專利名稱：3-(雜芳基-氨基)-1,2,3,4-四氫-9h-咔唑衍生物及其作為前列腺素d2受體調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的3-(雜芳基-氨基-1，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-乙酸衍生物及其作為前列腺素受體調(diào)節(jié)劑，最特別作為前列腺素D2受體(“DP受體”)調(diào)節(jié)劑在治療各種前列腺素介導(dǎo)的疾病及病癥中的用途，涉及含有這些化合物的醫(yī)藥組合物及其制備方法。詳言之，該等衍生物可單獨(dú)或以醫(yī)藥組合物形式用于治療慢性及急性過敏性/免疫疾病/病癥，諸如哮喘、過敏性哮喘、嗜伊紅血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、過敏性鼻炎、血管性水腫、昆蟲毒液過敏、藥物過敏、過敏性竇炎、過敏性腎炎、過敏性結(jié)膜炎、異位性皮膚炎、支氣管哮喘、食物過敏、全身性肥大細(xì)胞病癥、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、發(fā)炎性腸病及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；嗜伊紅血球相關(guān)疾病,包含小血管炎，如謝格-司托司癥候群(Churg-Strauss syndrome)、韋格納氏肉芽腫(Wegener’sgranulomatosis)、顯微性多血管炎(及器官特異性顯微性多血管炎)，嗜伊紅血球增多癥候群，如嗜伊紅血球性肺炎、嗜伊紅血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊紅血球性心內(nèi)膜炎 (呂佛勒氏心內(nèi)膜炎(Loeffler’ s endocarditis))、嗜伊紅血球增多-肌痛癥候群、嗜伊紅血球性筋膜炎、嗜伊紅血球性膿皰型毛囊炎(太藤氏病(Ofuji' s disease))、嗜伊紅血球性潰瘍、血管淋巴樣增生并發(fā)嗜伊紅血球增多癥(ALHE)、嗜伊紅血球性蜂窩組織炎(維爾斯癥候群(Wells syndrome))、慢性嗜伊紅血球性白血病及DRESS癥候群(藥物疹并發(fā)嗜伊紅血球增多癥及全身性癥狀)；及嗜堿性血球相關(guān)疾病,包含嗜堿性白血病及嗜堿性白血球增多癥。
背景技術(shù)：
作為過敏性病狀中對過敏原曝露的反應(yīng)，肥大細(xì)胞經(jīng)活化且釋放如組織胺、凝血脂素A2(TxA2)、半胱胺?；兹?CysLTs)及前列腺素D2(POT2)的介體。這些介體與其各別受體相互作用且引起諸如以下生理作用血管滲透性增加、水腫、瘙癢、鼻充血及肺充血、支氣管收縮及黏液分泌。舉例而言，血管滲透性增加使嗜伊紅血球性白血球及嗜堿性白血球過量滲入組織中且因此放大過敏反應(yīng)。過敏性疾病的當(dāng)前治療包含可阻斷或另外中斷該等相互作用的藥劑，例如抗組織胺(組織胺Hl受體拮抗劑)、白三烯受體拮抗劑、3 -腎上腺素受體促效劑及皮質(zhì)類固醇。一般而言，用抗組織胺及白三烯拮抗劑治療的功效有限，且長期使用皮質(zhì)類固醇通常與不合需要的副作用相關(guān)。POT2為已知作用于兩種G蛋白質(zhì)偶合受體，亦即POT2受體DPl及近來所鑒別的CRTH2(表現(xiàn)于Th2細(xì)胞上的化學(xué)引誘劑受體同源分子)受體(亦稱為“DP2受體”)的促效劑。認(rèn)為高PGD2含量會引起如諸如過敏性鼻炎、過敏性哮喘、過敏性結(jié)膜炎、異位性皮膚炎及其類似疾病的過敏性疾病中所觀測到的炎癥。因此，認(rèn)為阻斷PGD2與其受體的相互作用為治療該等疾病的有用治療策略。
WO 01/79169揭示作為POT2受體拮抗劑的(四氫咔唑_1_基)乙酸衍生物。GB 2388540揭示另外對CRTH2具有拮抗活性的TxA2受體(亦稱為“TP受體”)拮抗劑雷馬曲班(ramatroban) ((3R)-3-(4-氟苯-磺酰氨基)-1，2, 3, 4-四氫咔唑_9_丙酸)用于預(yù)防及治療諸如哮喘、過敏性鼻炎或過敏性結(jié)膜炎的過敏性疾病的用途。T. Ishizuka等人,Cardiovascular Drug Rev. 2004，22 (2)，71-90中描述雷馬曲班對晚期炎癥的作用。此夕卜，已報(bào)導(dǎo)雷馬曲班的口服生物可用性及其活體外抑制前列腺素D2誘導(dǎo)的嗜伊紅血球遷移的倉泛力(Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics, 305(I),第 347—352頁(2003))。WO 03/097598及WO 03/097042揭示具有CRTH2拮抗活性的雷馬曲班類似物。Ulven等人，J. Med. Chem. 2005, 48 (4)，897-900揭示其他雷馬曲班類似物。WO 08/017989揭示具有CRTH2拮抗活性的(3-氨基-1，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-乙酸衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
I)本發(fā)明涉及式⑴的3-(雜芳基-氨基)_1，2，3，4-四氫-9H-咔唑衍生物，
R2
RN-r3
Ix
^CO2H
(I)其中R1表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵素、三氟甲氧基或三氟甲基；R2 表不氧、(C「C4)燒基、(C「C2)燒氧基-(C2-C3)燒基、(C1-C4)氣燒基或(C3-C6)環(huán)燒基-(C1-C2)燒基；及R3表示未經(jīng)取代或經(jīng)單取代、二取代或三取代的雜芳基，其中該等取代基是獨(dú)立地選自由以下組成的群滷素、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及苯基;及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。實(shí)施例I)的式(I)化合物可含有一或多個立體對稱中心或不對稱中心，諸如一或多個不對稱碳原子。除非另外指示，否則雙鍵處的取代基可呈(Z)-或(E)-構(gòu)型。因此式I化合物可以立體異構(gòu)體的混合物或優(yōu)選以純立體異構(gòu)體形式存在。立體異構(gòu)體的混合物可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式分離。以下段落提供本發(fā)明化合物的各種化學(xué)部分的定義，且除非另外特別陳述的定義提供較寬或較窄的定義，否則以下定義意欲一致地應(yīng)用于整篇說明書及申請專利范圍。單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“烷基”是指含有I至4個碳原子的直鏈或分支鏈烷基。術(shù)語“ (Cx-Cy)烷基” (x及y各為整數(shù))是指含有X至y個碳原子的如先前所定義的烷基。舉例而言，(C1-C4)烷基含有I至4個碳原子。烷基的代表性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基及叔丁基。若“R1 ”表示IC1-C4)烷基”，則該術(shù)語意謂如上文所定義的(C「C4)烷基。該等基團(tuán)的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基及叔丁基。優(yōu)選為甲基。若“R2”表示IC1-C4)烷基”，則該術(shù)語意謂如上文所定義的(C「C4)烷基。該等基團(tuán)的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基及叔丁基。優(yōu)選為甲基、乙基及正丙基；最優(yōu)選為甲基。若“R3”表示“經(jīng)(C1-C4)烷基取代的雜芳基”，則該術(shù)語“(C1-C4)烷基”意謂如上 文所定義的(C1-C4)燒基。該等基團(tuán)的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基及叔丁基。優(yōu)選為甲基。單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“烷氧基”是指烷基-0-基團(tuán)，其中該烷基是如先前所定義。術(shù)語“ (Cx-Cy)烷氧基” (x及y各為整數(shù))是指含有X至y個碳原子的如先前所定義的烷氧基。舉例而言，(C1-C4)烷氧基含有I至4個碳原子。烷氧基的代表性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。若“R1 ”表示IC1-C4)烷氧基”，則該術(shù)語意謂如上文所定義的(C「C4)烷氧基。該等基團(tuán)的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。優(yōu)選為甲氧基。若“R3”表示“經(jīng)(C1-C4)烷氧基取代的雜芳基”，則該術(shù)語“(C1-C4)烷氧基”意謂如上文所定義的(C1-C4)燒氧基。該等基團(tuán)的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。優(yōu)選為甲氧基。術(shù)語“(C「C2)烷氧基-(C2-C3)烷基”是指一個氫原子已經(jīng)如上文所定義的(C1-C2)烷氧基置換的如上文所定義的(C2-C3)烷基。(C1-C2)烷氧基-(C2-C3)烷基的實(shí)例為甲氧基_乙基(尤其為2-甲氧基-乙基)、甲氧基-丙基(尤其為2-甲氧基-丙基及3-甲氧基_丙基)、乙氧基_乙基(尤其為2-乙氧基乙基)及乙氧基_丙基(尤其為2-乙氧基_丙基及3_乙氧基-丙基)。優(yōu)選為2_甲氧基-乙基。單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“(C3-C6)環(huán)烷基”意謂具有3至6個碳原子的環(huán)烷基。(C3-C6)環(huán)烷基的實(shí)例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基。優(yōu)選為環(huán)丙基。術(shù)語“(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C2)烷基”是指一個氫原子已經(jīng)如上文所定義的(C3-C6)環(huán)烷基置換的如上文所定義的(C1-C2)烷基。(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C2)烷基的實(shí)例為環(huán)丙基-甲基、環(huán)丁基-甲基、環(huán)戊基-甲基、環(huán)己基-甲基、環(huán)丙基-乙基(尤其為I-環(huán)丙基-乙基及2-環(huán)丙基-乙基)、環(huán)丁基-乙基(尤其為I-環(huán)丁基-乙基及2-環(huán)丁基-乙基)、環(huán)戊基-乙基(尤其為I-環(huán)戊基-乙基及2-環(huán)戊基-乙基)及環(huán)己基-乙基(尤其為I-環(huán)己基-乙基及2-環(huán)己基-乙基)。優(yōu)選為環(huán)丙基-甲基。術(shù)語“(Cx-Cy)氟烷基”(X及y各為整數(shù))是指含有x至y個碳原子且一或多個(及可能所有)氫原子已經(jīng)氟置換的如先前所定義的烷基。舉例而言，(C1-C4)氟烷基含有I至4個碳原子，其中I至9個氫原子已經(jīng)氟置換。若“Rb表示“(C1-C4)氟烷基”，則該術(shù)語意謂如上文所定義的(C1-C4)氟烷基。該等基團(tuán)的實(shí)例為二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基及2，2，2-三氟乙基。優(yōu)選實(shí)例為2，2-二氟乙基及2，2，2-三氟乙基。最優(yōu)選為2，2-二氟乙基。
若“R3”表示“經(jīng)(C1-C4)氟烷基取代的雜芳基”，則術(shù)語“(C1-C4)氟烷基”意謂如上文所定義的(C1-C4)氟烷基。該等基團(tuán)的實(shí)例為二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基及2，2，2-三氟乙基。優(yōu)選實(shí)例為二氟甲基及三氟甲基。最優(yōu)選為三氟甲基。術(shù)語鹵素意謂氟基、氯基、溴基或碘基。若“R1 ”表示“鹵素”，則該術(shù)語優(yōu)選意謂氟及氯，且最優(yōu)選為氟。若“R3”表示“經(jīng)鹵素取代的雜芳基”，則術(shù)語“鹵素”優(yōu)選意謂氟、氯及溴，更優(yōu)選為氟及氯且最優(yōu)選為氯。單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“雜芳基”意謂含有1、2或3個獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的5至10元單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)。術(shù)語“雜芳基”優(yōu)選意謂含有I個氮原子及任選I個選自氧、氮及硫的其他雜原子的5至10元單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)。最優(yōu)選為含有I或2個氮原子的6元單環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)。該等雜芳基的實(shí)例為呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻 吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[2，1，3]噻二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基及酞嗪基。該等雜芳基的優(yōu)選實(shí)例為吡啶基(尤其為吡啶-2-基)、嘧啶基(尤其為嘧啶-2-基)、苯并噁唑基(尤其為苯并噁唑-2-基)、苯并噻唑基(尤其為苯并噻唑-2-基)及喹唑啉基(尤其為喹唑啉-2-基及喹唑啉-4-基)。其他優(yōu)選實(shí)例為異噁唑基(尤其為異噁唑-3-基)、噻唑基(尤其為噻唑-2-基)、噻二唑基(尤其為噻二唑-2-基)、吡唑基(尤其為吡唑-3-基)及喹喔啉基(尤其為喹喔啉-2-基)。更優(yōu)選為嘧啶基(尤其為嘧啶-2-基)、苯并噁唑基(尤其為苯并噁唑-2-基)及苯并噻唑基(尤其為苯并噻唑-2-基)。最優(yōu)選為嘧啶基(尤其為嘧啶-2-基)。雜芳基可未經(jīng)取代或經(jīng)單取代、二取代或三取代(優(yōu)選未經(jīng)取代或經(jīng)單取代且最優(yōu)選經(jīng)單取代)，其中該等取代基是獨(dú)立地選自由以下組成的群1 素、(C「C4)燒基、(C3-C6)環(huán)燒基、(C「C4)燒氧基、(C1-C4)氟烷基及苯基(且尤其為鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及苯基)。該等未經(jīng)取代、經(jīng)單取代、二取代或二取代的雜芳基的實(shí)例為5-氟-卩比唳-2-基、5-氯-批啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、5-氟-嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、
4-甲基-嘧啶-2-基、4，6-二甲基-嘧啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基、4-三氟甲基-嘧啶-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、5-苯基-嘧啶-2-基、苯并噁唑-2-基、5-氟-苯并噁唑-2-基、5-氯-苯并噁唑-2-基、6-氯-苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、5-氟-苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、5-氯-苯并噻唑-2-基、6-氯-苯并噻唑-2-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、2-甲基-喹唑啉-4-基及2-三氟甲基-喹唑啉-4-基。其他實(shí)例為異噁唑-3-基、5-甲基-異噁唑-3-基、5-叔丁基-異噁唑-3-基、4-甲基-噻唑-2-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、5-甲基-噻二唑-2-基、I -甲基-吡唑-3-基、5-環(huán)丙基-嘧啶-2-基、6-氟-苯并噁唑-2-基及喹喔啉-2-基。優(yōu)選實(shí)例為5-氟-卩比唳-2-基、5-氯-卩比唳-2-基、5-氟-喃唳-2-基、5-氯-喃唳~2~基、
5-三氟甲基-嘧啶-2-基、5-氟-苯并噁唑-2-基、5-氯-苯并噁唑-2-基、5-氯-苯并噻唑-2-基及6-氯-苯并噻唑-2-基。其他優(yōu)選實(shí)例為6-氟-苯并噁唑-2-基、5-氟-苯并噻唑-2-基及6-氟-苯并噻唑-2-基。最優(yōu)選為5-氯-嘧啶-2-基。
2)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)的化合物，其中R1表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵素、三氟甲氧基或三氟甲基；R2 表不氧、(C「C4)燒基、(C「C2)燒氧基-(C2-C3)燒基、(C1-C4)氣燒基或(C3-C6)環(huán)燒基-(C1-C2)燒基；及R3表示未經(jīng)取代或經(jīng)單取代、二取代或三取代的雜芳基，其中該等取代基是獨(dú)立地選自由以下組成的群滷素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及苯基；及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。3)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)的化合物，其中R1表示氫、甲基、甲氧基、鹵素(尤其為氟或氯)或三氟甲基；

R2 表不氧、(C「C4)燒基、(C「C2)燒氧基-(C2-C3)燒基、(C1-C4)氣燒基或(C3-C6)環(huán)燒基-(C1-C2)燒基；及R3表示未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或二取代(尤其未經(jīng)取代或經(jīng)單取代)的雜芳基，其中該等取代基是獨(dú)立地選自由以下組成的群鹵素、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及苯基；及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。4)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)或2)中任一者的化合物，其中R1表示氫、鹵素(尤其為氟)或三氟甲基；R2 表不氧、(C「C4)燒基、(C「C2)燒氧基-(C2-C3)燒基、(C1-C4)氣燒基或(C3-C6)環(huán)燒基-(C1-C2)燒基；及R3表示未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或二取代的雜芳基，其中該等取代基是獨(dú)立地選自由以下組成的群鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及苯基；及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。5)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至4)中任一者的化合物，其中R1表示鹵素(尤其為氟)；R2表示氫、甲基、乙基、正丙基、2-甲氧基-乙基、2，2-二氟乙基或環(huán)丙基-甲基；及R3表示未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素(尤其氟或氯)、甲氧基、三氟甲基或苯基單取代的雜芳基;及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。6)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至4)中任一者的化合物，其中R1表示氟、氯或三氟甲基；R2表示氫、甲基、2-甲氧基-乙基或環(huán)丙基-甲基；及R3表示經(jīng)氟或氯單取代的雜芳基；及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。7)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至6)中任一者的化合物，其中R1表示氟；R2表示甲基或2-甲氧基-乙基；及R3表示經(jīng)氟或氯單取代的雜芳基；及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。
8)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至6)中任一者的化合物，其中R1表示氟；R2表示氫或甲基；及R3表示未經(jīng)取代或經(jīng)氟、氯或三氟甲基(尤其為氟或氯)單取代的雜芳基；及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。9)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至4)中任一者的化合物，其中R1表示氫、鹵素(尤其為氟)或三氟甲基；

及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。10)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至6)中任一者的化合物，其中R1表示鹵素(尤其為氟)；及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。11)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至4)、9)或10)中任一者的化合物，其中 R2 表示氫、(C「C4)烷基、(C「C2)烷氧基-(C2-C3)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C2)燒基;及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。12)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至5)或9)至10)中任一者的化合物，其中R2表示氫、甲基、乙基、正丙基、2-甲氧基-乙基、2，2-二氟乙基或環(huán)丙基-甲基；及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。13)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至6)或8)至10)中任一者的化合物，其中R2表示氫或甲基；及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。14)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至10)中任一者的化合物，其中R2表示(C1-C4)烷基(尤其甲基)；及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。15)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至4)或9)至14)中任一者的化合物，其中R3表示未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或二取代的雜芳基，其中該等取代基是獨(dú)立地選自由以下組成的群鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及苯基；及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。16)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至5)或9)至14)中任一者的化合物，其中R3表示未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素(尤其氟或氯)、甲氧基、三氟甲基或苯基單取代的雜芳基;及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。17)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)、3)或9)至14)中任一者的化合物，其中
R3表示未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、(C3-C6)環(huán)烷基或(C1-C4)氟烷基(且尤其為氟、氯、環(huán)丙基或三氟甲基)單取代的雜芳基；及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。18)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至5)或8)至14)中任一者的化合物，其中R3表示未經(jīng)取代或經(jīng)氟、氯或三氟甲基單取代的雜芳基；及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。19)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至14)中任一者的化合物，其中R3表示未經(jīng)取代或經(jīng)氟、氯或三氟甲基單取代(尤其經(jīng)氟或氯單取代)的雜芳基， 其中該雜芳基是選自由以下組成的群嘧啶基(尤其為嘧啶-2-基)、苯并噁唑基(尤其為苯并噁唑-2-基)及苯并噻唑基(尤其為苯并噻唑-2-基)；及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。20)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至5)或8)至14)中任一者的化合物，其中R3表示嘧啶-2-基，其未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、甲氧基、三氟甲基或苯基單取代(且尤其未經(jīng)取代或在5位置經(jīng)氟、氯或三氟甲基單取代)；及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。21)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至14)中任一者的化合物，其中R3表不5-氣-卩密淀~2~基；及該等化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。22)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至14)中任一者的化合物，其中R3表示苯并噁唑-2-基或苯并噻唑-2-基，該等基團(tuán)任選經(jīng)氟或氯單取代；及所述化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。23)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至22)中任一者的化合物，其中立體對稱中心的絕對構(gòu)型是如式Istl所述
Rf
R1.fS) N~R3
XxO
N
vCO2H
(Isu)及所述化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。24)本發(fā)明的另一實(shí)施例是涉及實(shí)施例I)至22)中任一者的化合物，其中立體對稱中心的絕對構(gòu)型是如式Ist2所述
權(quán)利要求
1.一種式⑴化合物
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中 R1表示氟、氯或三氟甲基； R2表示氫、甲基、2-甲氧基-乙基或環(huán)丙基-甲基；及 R3表示經(jīng)氟或氯單取代的雜芳基； 或該化合物的鹽。
3.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中 R1表不氟； R2表示氫或甲基；及 R3表示未經(jīng)取代或經(jīng)氟、氯或三氟甲基單取代的雜芳基； 或該化合物的鹽。
4.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中 R1表示鹵素； 或該化合物的鹽。
5.如權(quán)利要求I或4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 R2表示氫、甲基、乙基、正丙基、2-甲氧基-乙基、2，2-二氟乙基或環(huán)丙基-甲基； 或該化合物的鹽。
6.如權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 R2表示甲基； 或該化合物的鹽。
7.如權(quán)利要求I或4至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 R3表示未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、甲氧基、三氟甲基或苯基單取代的雜芳基； 或該化合物的鹽。
8.如權(quán)利要求I或3至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3表示未經(jīng)取代或經(jīng)氟、氯或三氟甲基單取代的雜芳基，其中該雜芳基是選自由嘧啶基、苯并噁唑基及苯并噻唑基組成的群； 或該化合物的鹽。
9.如權(quán)利要求I所述的化合物，其是選自由以下組成的群 (3S) -2- (6-氟-3- ((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3，4- 二氫-IH-咔唑-9- (2H)-基)乙酸； (3R) -2- (6-氟-3- ((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3，4- 二氫-IH-咔唑-9- (2H)-基)乙酸； (3S) -2- (6-氟-3- ((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3，4- 二氫-IH-咔唑-9- (2H)-基)乙酸； (3R) -2- (6-氟-3- ((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3，4- 二氫-IH-咔唑-9- (2H)-基)乙酸； (3R)-2-(6-氟-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)_3，4_ 二氫-IH-咔唑-9-(2H)_基)乙酸； (3R)-2-(6-氟-3-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)_3，4_ 二氫-IH-咔唑-9-(2H)_基)乙酸； (3S) -2- (6-氟-3- ((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3，4- 二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3R) -2- (6-氟-3- ((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3，4- 二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3S) -2- (3- ((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3R) -2- (3- ((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-(甲基(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)_3，4-二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3R)-2-(6-氟-3-(甲基(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)_3，4-二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-(甲基(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)_3，4-二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3R)-2-(6-氟-3-(甲基(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)_3，4-二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-(甲基(嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3S) -2- (3- ((4，6- 二甲基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S) -2- (6-氟-3-(甲基(4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3，4- 二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3S)-2-(3-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4-二氫-IH-咔唑-9(2H)-基)乙酸； (3S)-2-(3-(苯并[d]噁唑-2-基(甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基(甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-(甲基(喹唑啉-4-基)氨基)-3,4-二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-(甲基(2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)-3,4-二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-(甲基(2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-3，4- 二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S) -2- (3- ((5-氯嘧啶-2-基)(乙基)氨基)-6-氟-3，4- 二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3S) -2- (3- ((5-氯嘧啶-2-基)(丙基)氨基)-6-氟-3，4- 二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3S) -2-(3-((5-氯卩密卩定-2-基)(異丙基)氨基)-6_氟-3,4- 二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S) -2- (3- ((5-氯嘧啶-2-基)(環(huán)丙基甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-(甲基(喹唑啉-2-基)氨基)-3,4-二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)_3，4-二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S) -2- (6-氟-3-(甲基(5-苯基嘧啶-2-基)氨基)-3，4- 二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-((5-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3，4- 二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(3-((6-氯苯并[d]噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4-二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4-二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(3-((5-氯卩密唳-2-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-6_氟-3，4- 二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S) -2- (6-氟-3-(甲基(5- (二氟甲基)批卩定~2~基)氨基)-3，4- 二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S) -2- (6-氟-3- ((5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基)-3，4- 二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸；(3S) -2- (3- ((5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸；(3S)-2-(6-氟-3-((6-氟苯并[d]噻唑-2-基)(甲基)氨基)-3,4-二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)(甲基)氨基)_3，4-二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-((6-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-3,4-二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸；及 (3S)-2-(3-((5-氯卩密卩定-2-基)(2，2-二氟乙基)氨基)-6-氟-3，4- 二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸；或該化合物的鹽。
10.如權(quán)利要求I所述的化合物，其是選自由以下組成的群 (3S)-2-(3-((5-環(huán)丙基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氫-IH-咔 唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-((6-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-3,4-二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-(甲基(喹喔啉-2-基)氨基)-3,4-二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； 2-(6-氟-3-(甲基(4-甲基噻唑-2-基)氨基)-3,4-二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； 2-(3-((4-(叔丁基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； 2-(6-氟-3-(甲基(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)-3，4- 二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； 2-(3-((5-(叔丁基)異噁唑-3-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； 2-(6-氟-3-(甲基(I-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基)-3,4-二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； 2-(6-氟-3-(甲基(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)_3，4- 二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； 2-(6-氟-3-(異噁唑-3-基(甲基)氨基)-3,4-二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸；2-(6-氟-3-(甲基(5-甲基異噁唑-3-基)氨基)-3,4-二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； 2-(3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3，4_ 二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； 2-(6-氯-3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3,4-二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； 2-(3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6-甲基-3，4-二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； 2-(3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； 2-(3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氫-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸 '及2-(3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6-(三氟甲基)-3，4_ 二氫-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； 或該化合物的鹽。
11.一種醫(yī)藥組合物，其包含如權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。
12.如權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)所述的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其是用作藥劑。
13.一種如權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其是用于制備用以預(yù)防及/或治療選自由以下組成的群的疾病的藥劑慢性及急性過敏性/免疫疾病/病癥，包含哮喘、過敏性哮喘、嗜伊紅血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、過敏性鼻炎、血管性水腫、昆蟲毒液過敏、藥物過敏、過敏性竇炎、過敏性腎炎、過敏性結(jié)膜炎、異位性皮膚炎、支氣管哮喘、食物過敏、全身性肥大細(xì)胞病癥、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、發(fā)炎性腸病及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；嗜伊紅血球相關(guān)疾病，包含小血管炎，如謝格-司托司癥候群(Churg-Strauss syndrome)、韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)、顯微性多血管炎(及器官特異性顯微性多血管炎)，嗜伊紅血球增多癥候群，如嗜伊紅血球性肺炎、嗜伊紅血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊紅血球性心內(nèi)膜炎(呂佛勒氏心內(nèi)膜炎(Loeffler’s endocarditis))、嗜伊紅血球增多-肌痛癥候群、嗜伊紅血球性筋膜炎、嗜伊紅血球性膿皰型毛囊炎(太藤氏病(Ofuji’s disease))、嗜伊紅血球性潰瘍、血管淋巴樣增生并發(fā)嗜伊紅血球增多癥(ALHE)、嗜伊紅血球性蜂窩組織炎(維爾斯癥候群(Wells syndrome))、慢性嗜伊紅血球性白血病及DRESS癥候群(藥物疹并發(fā)嗜伊紅血球增多癥及全身性癥狀)；及嗜堿性血球相關(guān)疾病，包含嗜堿性白血病及嗜堿性白血球增多癥。
14.如權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其是用于預(yù)防及/或治療選自由以下組成的群的疾病慢性及急性過敏性/免疫疾病/病癥，包含哮喘、過敏性哮喘、嗜伊紅血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、過敏性鼻炎、血管性水腫、昆蟲毒液過敏、藥物過敏、過敏性竇炎、過敏性腎炎、過敏性結(jié)膜炎、異位性皮膚炎、支氣管哮喘、食物過敏、全身性肥大細(xì)胞病癥、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、發(fā)炎性腸病及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；嗜伊紅血球相關(guān)疾病,包含小血管炎,如謝格-司托司癥候群、韋格納氏肉芽腫、顯微性多血管炎(及器官特異性顯微性多血管炎)，嗜伊紅血球增多癥候群，如嗜伊紅血球性肺炎、嗜伊紅血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊紅血球性心內(nèi)膜炎(呂佛勒氏心內(nèi)膜炎)、嗜伊紅血球增多-肌痛癥候群、嗜伊紅血球性筋膜炎、嗜伊紅血球性膿皰型毛囊炎(太藤氏病)、嗜伊紅血球性潰瘍、血管淋巴樣增生并發(fā)嗜伊紅血球增多癥(ALHE)、嗜伊紅血球性蜂窩組織炎(維爾斯癥候群)、慢性嗜伊紅血球性白血病及DRESS癥候群(藥物疹并發(fā)嗜伊紅血球增多癥及全身性癥狀)；及嗜堿性血球相關(guān)疾病，包含嗜堿性白血病及嗜堿性白血球增多癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的3-(雜芳基-氨基)-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑衍生物，其中R1、R2及R3是如說明書所述；及其作為前列腺素受體調(diào)節(jié)劑，最特別作為前列腺素D2受體調(diào)節(jié)劑在治療各種前列腺素介導(dǎo)的疾病及病癥中的用途；并涉及含有這些化合物的醫(yī)藥組合物及其制備方法。
文檔編號A61K31/403GK102791689SQ201180013742
公開日2012年11月21日 申請日期2011年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月22日
發(fā)明者哈馬德·艾斯奧維, 朱利安·阿澤曼, 海因茨·弗雷茨, 羅曼·西格里斯特, 西爾維婭·里卡德-比爾德斯滕 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司