專利名稱：化合物和方法
化合物和方法發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及抑制組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)的化合物、制備這些化合物、這些化合物在治療通過抑制HDAC活性改善的疾病或病癥中的用途以及包括這些化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
染色質(zhì)組織參與形成核小體的組蛋白八聚體周圍的DNA創(chuàng)傷。具有從小型核小體核心顆粒延伸的N-末端尾部的核組蛋白可以在e賴氨酸殘基被乙?；虮蝗ヒ阴；?，影響組蛋白-DNA和組蛋白-非組蛋白蛋白質(zhì)的相互作用。組蛋白脫乙?；?HDAC)催化組蛋白和非組蛋白蛋白質(zhì)的去乙?；?，并在表觀遺傳調(diào)節(jié)中起重要作用。目前已知18種HDAC，分為三類:1型HDAC(HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8和HDAC11)主要集中于細(xì)胞核中；II型HDAC(HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10)，其穿梭于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間；以及III型HDAC(SIRT1-7)，其的細(xì)胞定位包括多種細(xì)胞器。II 型 HDAC 進一步 分為 IIa 型 HDAC 和 IIb 型 HDAC。HDAC9為在人Treg中高度表達(dá)的IIa型組蛋白脫乙酰基酶。HDAC9缺乏:1)增加Foxp3表達(dá)(以及其它Treg標(biāo)記)，2)增加Foxp3和組蛋白3乙?；?3)增加Foxp3 DNA結(jié)合，4)增加Treg數(shù)量，5)在體外和體內(nèi)增加抑制活性，以及6)改善鼠類結(jié)腸炎。Treg (在HDAC9中缺乏誘導(dǎo)對完全錯配的心臟異體移植物的持久耐受。另外，HDAC9抑制劑可以用于治療與異常細(xì)胞增殖、分化和存活有關(guān)的疾病和障礙，例如乳腺癌和前列腺癌。初步數(shù)據(jù)顯示靶向HDAC7(IIa型組蛋白脫乙?；?在體外和體內(nèi)增強Treg抑制。HDAC7增強F0XP3+Treg功能并誘導(dǎo)長期異體移植物的存活。抑制HDAC6 (IIb型HDAC)已經(jīng)顯示出在體外增加Treg抑制功能，以及增加F0XP3蛋白和Treg有關(guān)基因(包括CTLA、IL-1O、TNR18)的表達(dá)。在葡聚糖硫酸鈉(dextran sodiumsulfate)-誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型和結(jié)腸炎的⑶4+⑶62L高過繼轉(zhuǎn)移模型中，HDAC6在體內(nèi)抑制結(jié)腸炎的嚴(yán)重性降低。另外，用亞治療劑量的雷帕霉素抑制HDAC6產(chǎn)生延長的心臟異體移植物存活。基于上述證據(jù)，預(yù)期11型HDAC活性(更具體地HDAC9或HDAC7或HDAC6)的口服可利用的小分子選擇性抑制劑能夠經(jīng)過增大或增強Treg活性調(diào)節(jié)自身免疫性疾病。抑制其它II型HDAC (例如HDAC4和5)通過調(diào)節(jié)HDAC-MEF2復(fù)合物的穩(wěn)定性和活性損害肌生成，而且可以潛在地用于治療肌肉和心臟病，包括心臟肥大和心力衰竭。而且，抑制II型HDAC活性，代表了干擾和介入細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的新方法。II型HDAC抑制劑在研究和/或治療通過調(diào)節(jié)HDAC活性(尤其是，細(xì)胞增殖性疾病(例如癌癥)、糖尿病(I型和/或II型糖尿病)、炎癥、心臟疾病、肥胖癥、中風(fēng)、癲癇、抑郁癥、免疫性疾病或病毒或真菌感染)改善的疾病或病癥中具有治療潛力。然而，許多HDAC抑制劑抑制所有HDAC亞型。鑒定抑制一種或多種而非所有HDAC亞型的HDAC抑制劑是有利的。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物:
權(quán)利要求
1.式I化合物或其鹽:
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1為含有至少2個氟原子的氟-烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1為含有至少2個氟原子的(C1-C2)烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1為CHF2或CF3。
5.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1為CF3。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物或其鹽，其中當(dāng)Y為鍵時，X1為O，X2和X3為N，或X1 為 O，X2 為 CH，X3 為 N，或 X1 為 N 或 NH，X2 為 CH，X3 為 N 或 NH ;或 X1 為 N 或 NH，X2 為 N，X3為N或NH。
7.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物或其鹽，其中當(dāng)Y為鍵時，X1為O，X2且X3為N。
8.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物或其鹽，其中當(dāng)Y為-C(O)-時，X3為S，X1為CH且X2為N，或X3為S，X1為N且X2為CH，或X3為0，X1為CH且X2為N，或X3為0，X1為N且X2為CH，或X1和X2為CH，X3為S，或X1和X2為CH，X3為O。
9.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物或其鹽，其中當(dāng)Y為-C(O)-時，X3為S，X1為CH且X2為N，或X3為S，X1為N且X2為CH，或X3為0，X1為CH且X2為N，或X3為0，X1為N且X2為 CH，或 X1 和 X2SCH, X3S S。
10.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物或其鹽，其中當(dāng)Y為-C(O)-時，X1和X2為CH，X3為S。
11.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物或其鹽，其中當(dāng)Y為-C(O)-時，X1為0，X2和X3為CH,或X1為0，X2為CH，且X3為N，或X1為0，X2為N，且X3為CH，或X1為0，X2和X3為N。
12.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物或其鹽，其中當(dāng)Y為-C(O)-時，X1為0，X2和X3為CH0
13.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為苯基，其被1-2個獨立地選自以下的基團任選地取代= (C1-C4)烷基、齒素、氰基、齒代(c「c4)烷基、(c「c4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-NRaRa 和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
14.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為苯基，其被I個選自以下的基團任選地取代:甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa,其中各Ra獨立地為H或甲基。
15.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為未被取代的苯基或被乙基、氟、氰基或甲氧基取代的苯基。
16.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其被12獨立地選自以下的基團任選地取代:(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
17.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其被12獨立地選自以下的基團任選地取代:甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa,其中各Ra獨立地為H或甲基。
18.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
19.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為萘基，其被1-2個獨立地選自以下的基團任選地取代=(C1-C4)烷基、齒素、氰基、齒代(c「c4)烷基、(c「c4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-NRaRa 和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
20.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為4-7元雜環(huán)烷基，其被1-3個獨立地選自以下的基團任選地取代= (C1-C4)烷基、齒素、氰基、齒代(c「c4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、氧代、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
21.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為9-10元雜芳基，其被1-2個獨立地選自以下的基團任選地取代=(C1-C4)烷基、齒素、氰基、齒代(C「C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基 、氧代、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
22.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為異喹啉基、吲唑基、四氫異喹啉酮基、異吲哚酮基和二氫吲哚基。
23.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為5-6元雜芳基，其被1_2個獨立地選自以下的基團任選地取代=(C1-C4)烷基、齒素、氰基、齒代(c「c4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-NRaRa 和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
24.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為5-6元雜芳基，其被I個選自以下的基團任選地取代:甲基、乙基、氟、三氟甲基、-NRaRa和_((C「C4)烷基)NRaRa,其中各Ra獨立地為H或甲基，且所述5-6元雜芳基含有I個選自N、O和S的環(huán)雜原子且任選地含有I個其它環(huán)氮原子。
25.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為場唑基、吡唑基或噻吩基，其被甲基任選地取代。
26.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為吡啶基或吡啶基-N-氧化物基團，其被1-2個獨立地選自以下的基團任選地取代=(C1-C4)烷基、齒素、氰基、齒代(C1-C4)烷基、(C「C4)烷氧基、鹵代(C「C4)烷氧基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
27.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為吡啶基或吡啶基-N-氧化物基團，其被I個選自以下的基團任選地取代:甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa,其中各Ra獨立地為H或甲基。
28.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為噻吩基、*惡唑基或吡啶基。
29.權(quán)利要求1-28中任一項的化合物或其鹽，其中Z為-C(=0) NRx-, -NRxC (=0)NRx-, -NRxC (=0)-、-NRxSO2-, -SO2NRx-' -NHCH (CF3)-> -CH(CF3)NH-' -CH (CF3)-> - (C1-C4)烷基-或-(C「C3)烷基 NRx-。
30.權(quán)利要求29的化合物或其鹽，其中Rx或-NRxC(=0) NRx中的各Rx可以獨立地選自H、(C1-C4)烷基和任選取代的(C2-C4)烷基，其中所述任選取代的(C2-C4)烷基被羥基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基)NH-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-任選地取代。
31.權(quán)利要求29的化合物或其鹽，其中Rx為H、甲基或氰基乙基。
32.權(quán)利要求29的化合物或其鹽，其中Rx為H。
33.權(quán)利要求1-28中任一項的化合物或其鹽，其中Z為-NHCH(CF3) _、-CH (CF3)NH-、-CH (CF3)_、_ (C1-C4)燒基 _ 或-CH2NH-。
34.權(quán) 利要求1-28中任一項的化合物或其鹽，其中Z為-C(=0)NH-或-CH2NH_。
35.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其鹽，其中η為0_3。
36.權(quán)利要求1-35中任一項的化合物或其鹽，其中η為O或I。
37.權(quán)利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3之一不為氫。
38.權(quán)利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3二者均為CV4烷基。
39.權(quán)利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3之一為H且R2和R3的另一個為Cy烷基。
40.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其鹽，其中當(dāng)η為1-4時，R2選自氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C3)烷基)((C1-C3)烷基)氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基氨基(C1-C4)烷基、((C1-C3)烷基)((C1-C3)烷基)氨基(C1-C4)烷基、(取代的(C1-C3)烷基)((C1-C3)烷基)氨基(C1-C4)烷基(其中所述(取代的(C1-C3)烷基部分被-C(=0)0H、-C(=0)0(C1-C4)烷基或1-8個氟基團取代)、氨基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基氨基羰基(C1-C4)烷基、((C1-C3)烷基)((C1-C3)烷基)氨基羰基(C1-C4)烷基、羥基、羥基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基和(C「C4)烷氧基(C「C4)烷基-，其R3選自H和任選取代的(C「C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基-和(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基-O
41.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其鹽，其中當(dāng)η為1-4時，R2選自氨基、羥基和(C1-C4)烷氧基，且R3選自H和任選取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C2)烷基_。
42.權(quán)利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3獨立地選自H，和任選取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C2)烷基_。
43.權(quán)利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2選自H，和任選取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C2)烷基_，且R3選自H和甲基。
44.權(quán)利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3獨立地選自H，和任選取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C2)烷基其中所述任選取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C2)烷基-的苯基、環(huán)烷基和各(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷基部分被1、2或3個鹵素基團和/或I或2個獨立地選自以下的基團任選地取代:氰基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-NRaRa、- ((C1-C4)烷基)NRaRa 和羥基。
45.權(quán)利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3二者均為H或R2和R3 二者均為甲基。
46.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其鹽，其中R2為羥基且R3為H或甲基。
47.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其鹽，其中η為1，R2為羥基且R3為H或甲基。
48.權(quán)利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3與它們連接的原子一起形成任選取代的4、5或6元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基含有I個選自N、O和S的雜原子，且所述任選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基被選自以下的取代基任選地取代:(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵素、氰基、芳基(C1-C2)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C2)烷基-、-0RYa、-NRyaRyb, -C (=0) 0RYa、-C (=0) NRyaRyb, -NRybC (=0) RYa、-SO2NRyaRyb 和-NRYbS02RYa，其中RYa選自H、(C1-C4)烷基苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C2)烷基-，且各Ryb獨立地選自H和(C1-C4)烷基。
49.權(quán)利要求48的化合物或其鹽，其中Ry獨立地選自H、(C1-C4)烷基、苯基和-(C1-C4)烷基苯基。
50.權(quán)利要求46的化合物或其鹽，其中各Ry獨立地選自H、甲基、乙基、苯基、芐基和-乙基苯基。
51.權(quán)利要求1-36 中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3與它們連接的原子一起形成任選取代的4、5或6元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基含有I個選自N和O的雜原子，且所述任選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基被選自以下的取代基任選地取代=(C1-C4)烷基、芳基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C2)烷基_。
52.權(quán)利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3與他們連接的原子一起形成四氫吡喃基、2，2-二甲基-四氫吡喃基、環(huán)戊基、1-甲基-哌啶基、環(huán)丙基、環(huán)己基、1-乙基-哌啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1-甲基-吡咯烷基、1-芐基-吡咯烷基、1-環(huán)丙基甲基-吡咯烷基、環(huán)氧丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、1-甲基-氮雜環(huán)丁烷基、1-芐基-氮雜環(huán)丁烷基或1-環(huán)丙基甲基-氮雜環(huán)丁烷基。
53.權(quán)利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3與他們連接的原子一起形成四氫吡喃基、2，2- 二甲基-四氫吡喃基、環(huán)戊基、1-甲基-哌啶基。
54.權(quán)利要求1-53中任一項的化合物或其鹽，其中L為5-6元雜芳基或苯基，其被R4取代且任選被進一步取代，其中當(dāng)L被進一步取代時，L被I或2個獨立地選自以下的取代基取代:鹵素、氰基和甲基。
55.權(quán)利要求1-53中任一項的化合物或其鹽，其中L為5-元雜芳基、吡啶基或苯基，其被R4取代且任選被進一步取代，其中當(dāng)L被進一步取代時，L被I個選自以下的取代基取代:氯、氟、氰基和甲基。
56.權(quán)利要求1-53中任一項的化合物或其鹽，其中L為吡唑基、惡二唑基、1-甲基-咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯基、喝唑基或異p惡唑基，其被R4取代且任選被甲基進一步取代。
57.權(quán)利要求1-53中任一項的化合物或其鹽，其中L為噻唑基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯基或$惡唑基，其被甲基取代。
58.權(quán)利要求1-57中任一項的化合物或其鹽，其中R4為H、鹵素、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C2)烷基、(C1-C2)燒氧基、((C1-C2)燒基)((C1-C2)烷基)N(C1-C3)烷氧基 _、( (C1-C2)烷基)((C1-C2)烷基)N(C1-C3)烷基-、(C1-C2)鹵代烷基、(C1-C3)烷基氨基、任選取代的(C3-C6)環(huán)烷基、任選取代的苯基、任選取代的5-6元雜環(huán)烷基或任選取代的5-6元雜芳基，其中所述任選取代的環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)烷基或雜芳基被I或2個獨立地選自以下的基團任選地取代=(C1-C4)烷基、鹵素、氰基、鹵代(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、鹵代(C1-C2)烷氧基、羥基、-NRaRc 和-((C1-C4)烷基)NRaRc。
59.權(quán)利要求1-57中任一項的化合物或其鹽，其中R4為H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氨基乙氧基-、二甲基氨基丙基-，和任選取代的吡啶基、環(huán)己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基，其中所述吡啶基、環(huán)己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基被1-2個獨立地選自以下的取代基任選地取代:甲基、氯、溴、氟、三氟甲基、甲氧基和氰基。
60.權(quán)利要求1-57中任一項的化合物或其鹽，其中R4為H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氛基乙氧基-、苯基、4_氣苯基、2_漠苯基、4_氣苯基、4_氛基苯基、3_ 二氣甲基苯基、4_甲氧基苯基、環(huán)己基、咪唑基、噻吩基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
61.權(quán)利要求1-53中任一項的化合物或其鹽，其中L-R4—起形成1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、噻吩并嘧啶基、苯并-異噻唑基、2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、四氫異喹啉基、二氫吲哚基或異二氫吲哚基，其被I或2個獨立地選自以下的基團任選地取代:甲基、三氟甲基、氯、氟、氰基、甲氧基、苯基和嗎啉基丙基_。
62.權(quán)利要求1-53中任一項的化合物或其鹽，其中L-R4—起形成1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、四氫異喹啉基或異二氫吲哚基。
63.權(quán)利要求1-62中任一項的化合物或其鹽，其中各Ra和Rb獨立地選自H和(C1-C4)燒基。
64.權(quán)利要求1-62中任一項的化合物或其鹽，其中各Ra和Rb獨立地選自H、甲基和乙基。
65.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中:R1 為 CHF2 或 CF3 ； Y為鍵，X1為O，且X2和X3為N，或Y為-C (O) -，X1 和 X2 為 CH，且 X3 為 S，或Y為-C (O) -，X1 為 O，且 X2 和 X3 為 CH ; A為苯基，其被I個選自以下的基團任選地取代:甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa,或 A為環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其被1-2個獨立地選自以下的基團任選地取代:甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa,或 A為5-6元雜芳基或9-10元雜芳基，其被I個選自以下的基團任選地取代:甲基、乙基、氟、三氟甲基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa,其中所述5_6元雜芳基或9_10元雜芳基含有I個選自N、O和S的環(huán)雜原子，且任選含有I個其它環(huán)氮原子， 其中各Ra獨立地為H或甲基；Z 為-C ( = 0) NRX-、-NRxC ( = 0) NRX-、-NRxC ( = 0)-、-NHCH (CF3)-、-CH (CF3)NH-、-CH (CF3)-、-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基 NRX-，其中 Rx 為 H、(C1-C4)烷基或任選取代的(C2-C4)烷基，其中所述任選取代的(C2-C4)烷基被羥基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基)NH-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-任選地取代； η為0-3且R2和R3獨立地選自H和任選取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C2)烷基-，或 η為1-3, R2為輕基且R3為H或甲基,或 η為0-3且R2和R3與它們連接的原子一起形成任選取代的4、5或6元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基含有I個選自N、O和S的雜原子，且所述任選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基被選自以下的取代基任選地取代=(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵素、氰基、芳基(C1-C2)烷基 _、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C2)烷基 _、_ORYa、-NRyaRyb, -C(=0)0RY\ -C(=0)NRYaRYb、_NRYbc(=0)RYa、_S02NRYaRYb 和-NRYbSo2R'其中 RYa 選自 H、(C1-C4)烷基苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C2)烷基-，且各Ryb獨立地選自H和(C1-C4)烷基； L為5-6元雜芳基或苯基，其被R4取代且任選被進一步取代，其中當(dāng)L被進一步取代時，L被I或2個獨立地選自以下的取代基任選地取代:鹵素、氰基和甲基；且 R4 為 H、鹵素、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C2)烷基、(C1-C2)燒氧基、((C1-C2)烷基)((C「C2)烷基)N(C1-C3)烷氧基 _、((C1-C2)燒基 M(C1-C2)烷基)N(C1-C3)烷基 _、(C1-C2)鹵代烷基、(C1-C3)烷基氨基、任選取代的(C3-C6)環(huán)烷基、任選取代的苯基、任選取代的5-6元雜環(huán)烷基或任選取代的5-6元雜芳基，其中所述任選取代的環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)烷基或雜芳基被I或2個獨立地選自以下的基團任選地取代:(C1-C4)烷基、鹵素、氰基、鹵代(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、鹵代(C1-C2)烷氧基、羥基、-NRaRIP-((C1-C4)烷基)NRARe。
66.權(quán)利要求65的 化合物或其鹽，其中: η為0-3且R2和R3獨立地選自H和任選取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C2)烷基-，或 η為1-3, R2為輕基且R3為H或甲基,或 η為0-3且R2和R3與它們連接的原子一起形成任選取代的4、5或6元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基含有I個選自N和O的雜原子，且所述任選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基被選自以下的取代基任選地取代=(C1-C4)烷基、芳基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C2)烷基-； Rx為H、甲基或氰基乙基； L為5-元雜芳基、吡啶基或苯基，其被R4取代且任選被進一步取代，其中當(dāng)L被進一步取代時，L被I個選自以下的取代基取代:氯、氟、氰基和甲基；且 R4為H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氨基乙氧基-、二甲基氨基丙基-和任選取代的吡啶基、環(huán)己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基，其中所述吡啶基、環(huán)己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基被1-2個獨立地選自以下的取代基任選地取代:甲基、氯、溴、氟、三氟甲基、甲氧基和氰基。
67.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中:R1 為 CHF2 或 CF3 ； Y為鍵，X1為0，且X2和X3為N，或Y為-C (O) -，X1 和 X2 為 CH，且 X3 為 S，或Y為-C (O) -，X1 為 0，且 X2 和 X3 為 CH ; A為未被取代的苯基或被乙基、氣、氛基或甲氧基取代的苯基，或唾吩基、卩比卩定基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基； Z 為-C (=0) NH-或-CH2NH-；η為O或I且R2和R3 二者均為H或R2和R3 二者均為甲基，或 η為I且R2為輕基和R3為H或甲基,或 η為O或I且R2和R3與他們連接的原子一起形成四氫吡喃基、2，2- 二甲基-四氫吡喃基、環(huán)戊基、1-甲基-哌啶基； L為噻唑基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯基或惡唑基，其中任一被甲基任選地取代； R4為H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氨基乙氧基_、苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-氟苯基、4-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、環(huán)己基、咪唑基、噻吩基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；或 L-R4 一起形成1，3-苯并 二氧雜環(huán)戊烯基、四氫異喹啉基或異二氫吲哚基。
68.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，選自實施例1-142中任一個。
69.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中:R1 為 CHF2 或 CF3 ； Y為鍵，X1S O，且 X2 和X3SN; A為未被取代的苯基或吡啶基； Z 為-C (=0) NH-或-CH2NH-； η為I ; R2和R3 二者均為甲基，或 R2為羥基且R3為甲基，或 R2和R3 二者均為氫,或 R2為甲基和R3為氫，或 R2為輕基和R3為氫，或 R2為二甲基氨基且R3為H,或 R2為N，N- 二甲基氨基乙基且R3為H，或 R2和R3與他們連接的原子一起形成四氫吡喃基、2，2- 二甲基-四氫吡喃基或1-甲基-哌啶基； L為噻唑基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯基或惡唑基，其中任一被甲基任選地取代； R4為苯基，其被鹵素(氯或氟)、氰基、鹵代(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷氧基任選地取代。
70.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其具有下式:
71.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-70中任一項的化合物或其鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
72.抑制HDAC酶的方法，其包括將HDAC酶與式I化合物接觸:
73.抑制HDAC酶的方法，其包括將HDAC酶與權(quán)利要求1_70中任一項的化合物或其鹽接觸。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式化合物，其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、Y、A、Z、L和n如本文所定義，以及涉及制備和使用該化合物的方法。
文檔編號A61K31/497GK103221047SQ201180013827
公開日2013年7月24日 申請日期2011年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月13日
發(fā)明者E.巴洛格魯, S.戈什, M.洛貝拉, D.施密特 申請人:坦頗羅制藥股份有限公司