專(zhuān)利名稱：表面活性劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及表面活性劑組合物及其用于治療或預(yù)防一種或多種與肺表面活性物質(zhì)障礙或缺乏相關(guān)的疾病或病癥，或者用于增強(qiáng)在治療其它疾病或病癥中使用的藥物化合物的膜滲透性或者用于充當(dāng)該藥物化合物的藥物載體的用途。
背景技術(shù)：
肺表面活性物質(zhì)見(jiàn)于肺泡表面并且對(duì)于呼吸而言是必不可少的。它們由磷脂(85%)、中性脂質(zhì)(5%)和幾種特殊的表面活性蛋白(5%)的復(fù)雜混合物組成，所述表面活性蛋白降低肺泡表面的表面張力，允許迅速的氣體交換。肺表面活性物質(zhì)獨(dú)特的擴(kuò)散性質(zhì)降低了表面張力，從而在吸氣過(guò)程中促進(jìn)肺擴(kuò)張(也被稱為順應(yīng)性)，并且在呼氣過(guò)程中避免肺萎陷。沒(méi)有表面活性物質(zhì)，肺的氣囊或肺泡會(huì)萎陷并且不能夠吸收充足的氧氣。這可以表現(xiàn)為肺中氣體交換的抑制，引發(fā)被稱為肺透明膜疾病(HMD)，也被稱為呼吸窘迫綜合癥(RDS)的病癥。該病癥最頻繁發(fā)生于早產(chǎn)兒當(dāng)中，但是也經(jīng)常發(fā)生于大齡兒童和成人當(dāng)中。大齡兒童和成人可以伴有廣譜的肺部癥狀，所述癥狀包括(但不限于)烴類(lèi)(例如石蠟)中毒、接近溺死、HIV/AIDS相關(guān)的肺部疾病、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)或急性肺損傷(ALI)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、結(jié)核病(TB)和嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)。對(duì)于患有RDS的早產(chǎn)兒患有肺泡表面活性材料缺乏的觀察引起用外源性表面活性物質(zhì)替代物治療病癥，并且各種肺表面活性劑目前是商購(gòu)可獲得的，如下表I中所列出的那些。這些包括衍生自哺乳動(dòng)物的或者天然的包含表面活性蛋白的表面活性劑以及合成的不含蛋白質(zhì)的脂質(zhì)混合物表I :商購(gòu)可獲得的肺表面活性劑的選集
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含脂質(zhì)類(lèi)載體；多聚-L-賴氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；和多聚-L-谷氨酸、多聚-L-天冬氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述多聚-L-賴氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽與多聚-L-谷氨酸、多聚-L-天冬氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽彼此形成肽復(fù)合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述多聚-L-賴氨酸的鹽是多聚-L-賴氨酸氫溴酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述多聚-L-賴氨酸氫溴酸鹽是式(I)并且η 是從大約100至大約135
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中η是從大約103至大約135。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中η是從大約103至大約119。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述多聚-L-谷氨酸的鹽是多聚-L-谷氨酸鈉鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述多聚-L-谷氨酸鈉鹽是式(II)并且X至少
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中X至少是68。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中X至少是86。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述多聚-L-賴氨酸鏈比所述多聚-L-谷氨酸或多聚-L-天冬氨酸鏈長(zhǎng)出至少17個(gè)殘基。
12.根據(jù)權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述多聚-L-賴氨酸鏈比所述多聚-L-谷氨酸或多聚-L-天冬氨酸鏈長(zhǎng)出至少50個(gè)殘基。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述多聚-L-賴氨酸鏈比所述多聚-L-谷氨酸或多聚-L-天冬氨酸鏈長(zhǎng)出至少85個(gè)殘基。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述脂質(zhì)類(lèi)載體包含二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、磷脂酰甘油(PG)、十六烷醇、膽固醇、泰洛沙泊或氯化鈉的一種或多種。
15.根據(jù)權(quán)利要求I至14中任一項(xiàng)所述的組合物，其包含二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)；磷脂酰甘油(PG);十六烷醇；泰洛沙泊；多聚-L-賴氨酸氫溴酸鹽；多聚-L-谷氨酸鈉鹽；和氯化鈉。
16.根據(jù)權(quán)利要求I至15中任一項(xiàng)所述的組合物，其進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體。
17.根據(jù)權(quán)利要求I至16中任一項(xiàng)所述的組合物，其用于預(yù)防或治療與肺表面活性物質(zhì)障礙或缺乏相關(guān)的疾病。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述疾病是肺透明膜疾病(HMD)、呼吸窘迫綜合征(RDS)、烴類(lèi)中毒、接近溺死、HIV/AIDS相關(guān)的肺部疾病、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS) 或急性肺損傷(ALI)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、結(jié)核病(TB)或嚴(yán)重急性呼吸綜合征 (SARS)0
19.根據(jù)權(quán)利要求I至16中任一項(xiàng)所述的組合物，其進(jìn)一步包含用于預(yù)防、治療或緩解疾病或醫(yī)學(xué)病癥的藥物化合物或組合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求I至19中任一項(xiàng)所述的組合物，其是用于在增加藥物化合物或組合物穿過(guò)受試者的膜的滲透性的方法中使用。
21.根據(jù)權(quán)利要求I至19中任一項(xiàng)所述的組合物，其是用作藥物化合物或組合物的載體。
22.根據(jù)權(quán)利要求19至21中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述藥物化合物或組合物是抗癌劑、抗炎劑、免疫抑制劑、抗利尿劑、載體肽、殺微生物的肽、ACTH抑制劑、皮質(zhì)醇類(lèi)似物或激素替代療法劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求I至22中任一項(xiàng)所述的組合物，其適合于通過(guò)吸入法、插管法或直接肺部施用來(lái)施用。
24.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求I至23中任一項(xiàng)所述的組合物的方法，所述方法包含下列步驟在有機(jī)溶劑中混合二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、十六烷醇和磷脂酰甘油(PG)；除去有機(jī)溶劑并且獲得磷脂膜；在水溶液中混合多聚-L-賴氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以及多聚-L-谷氨酸或者多聚-L-天冬氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且獲得肽復(fù)合物；將肽復(fù)合物添加到磷脂膜中；攪拌混合物，和添加泰洛沙泊。
25.根據(jù)權(quán)利要求I至23中任一項(xiàng)所述的組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在預(yù)防或治療與受試者肺表面活性物質(zhì)障礙或缺乏相關(guān)的疾病的方法中使用，所述方法包含向受試者施用有效量的所述組合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途，其中所述疾病是肺透明膜疾病(HMD)、呼吸窘迫綜合征(RDS)、烴類(lèi)中毒、接近溺死、HIV/AIDS相關(guān)的肺部疾病、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS) 或急性肺損傷(ALI)、哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、結(jié)核病(TB)或嚴(yán)重急性呼吸綜合征 (SARS)0
27.一種治療或預(yù)防與受試者肺表面活性物質(zhì)障礙或缺乏相關(guān)的疾病的方法，所述方法包含向受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至23中任一項(xiàng)所述的組合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述疾病是肺透明膜疾病(HMD)、呼吸窘迫綜合征(RDS)、烴類(lèi)中毒、接近溺死、HIV/AIDS相關(guān)的肺部疾病、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS) 或急性肺損傷(ALI)、哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、結(jié)核病(TB)或嚴(yán)重急性呼吸綜合征 (SARS)0
29.一種向受試者施用藥物化合物或組合物的方法，所述方法包含向受試者施用有效量的藥物化合物或組合物和有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至16中任一項(xiàng)所述的組合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種組合物，所述組合物包含脂質(zhì)類(lèi)載體和由多聚-L-賴氨酸或其鹽；和或者多聚-L-谷氨酸或者多聚-L-天冬氨酸或其鹽形成的肽復(fù)合物。所述組合物能夠被用于預(yù)防或治療與肺表面活性物質(zhì)障礙或缺乏相關(guān)的疾病，如肺透明膜疾病(HMD)、呼吸窘迫綜合征(RDS)、烴類(lèi)中毒、接近溺死(near-drowning)、HIV/AIDS相關(guān)的肺部疾病、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)或急性肺損傷(ALI)、哮喘、結(jié)核病(TB)或嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)。作為選擇地，所述組合物能夠被用于增加藥物化合物或組合物穿過(guò)受試者的膜的滲透性或被用于充當(dāng)載體。所述多聚-L-賴氨酸或其鹽長(zhǎng)于所述多聚-L-谷氨酸或多聚-L-天冬氨酸以便其形成的復(fù)合物具有一個(gè)電中性的區(qū)域和一個(gè)帶正電的區(qū)域。所述肽復(fù)合物的電中性的區(qū)域與所述脂質(zhì)類(lèi)載體發(fā)生相互作用，而所述帶正電的區(qū)域與水性的和/或極性的環(huán)境發(fā)生相互作用。
文檔編號(hào)A61P11/00GK102933225SQ201180013887
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2011年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月27日
發(fā)明者J·史密斯, J·M·范澤爾, P·范德比哲, A·O·霍特里 申請(qǐng)人:斯坦陵布什大學(xué)