專(zhuān)利名稱(chēng)：具有2,5,7-取代的*唑并嘧啶環(huán)的雜環(huán)羧酸衍生物的制作方法
具有2，5，7-取代的嗝唑并嘧啶環(huán)的雜環(huán)羧酸衍生物本發(fā)明涉及具有2，5，7-取代的P惡唑并嘧啶環(huán)的雜環(huán)羧酸衍生物，以及涉及它們的生理學(xué)可接受的鹽。結(jié)構(gòu)相似的化合物已公開(kāi)于現(xiàn)有技術(shù)中(參見(jiàn)WO 2009/154775)，其適于治療多發(fā)性硬化。這些化合物的作用方式包括通過(guò)激活EDG I受體(所謂的超激動(dòng)作用(superagonism))引起EDG I信號(hào)通路脫敏,這相當(dāng)于EDG I信號(hào)通路的功能性拮抗。這種作用是全身性的特別是對(duì)于淋巴細(xì)胞，EDG I信號(hào)通路的永久抑制使得這些細(xì)胞不能再趨化性地遵循血液和淋巴液之間的SlP梯度。這意味著受影響的淋巴細(xì)胞不能再離開(kāi)次級(jí)淋巴組織(返回(homing)增加)，且血衆(zhòng)中自由循環(huán)的淋巴細(xì)胞數(shù)大幅減少。血楽;中淋巴細(xì)胞的缺乏(淋巴細(xì)胞減少癥)造成免疫抑制，這對(duì)于WO 2009/154775所述的EDG I受體調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)理而言是尤為必要的。本發(fā)明的目的在于提供化合物，其特別適于傷口愈合且尤其適于治療糖尿病患者的傷口愈合障礙。另外，需要提供適于治療糖尿病足綜合征(DFS)的化合物。 另外，需要實(shí)現(xiàn)EDG I受體信號(hào)通路的可重復(fù)激活，在藥理學(xué)意義上其允許了 EDGI信號(hào)通路的持續(xù)激活。本發(fā)明涉及式I的喝唑并嘧啶化合物。
權(quán)利要求
1.式I化合物，以任一立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，
2.權(quán)利要求I的式I化合物，以任一立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其中A選自O(shè)和S。
3.權(quán)利要求I和2中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，以任一立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其中X選自(C1-C6)-烷二基、(C2-C6)-烯二基和(C1-C6)-烷二基氧基。
4.權(quán)利要求I至3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，以任一立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其中 Y為4-元至7-元飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其除了如式I所示的環(huán)氮原子外，還含有O或I個(gè)選自N、O和S的環(huán)雜原子，其中所述的其他環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，且所述環(huán)硫原子可帶有一個(gè)或兩個(gè)氧代基，且其中所述雜環(huán)在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上任選地被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。
5.權(quán)利要求I至4中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，以任一立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其中 R1選自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基-CtH2t-,其中t選自O(shè)、I和2。
6.權(quán)利要求I至4中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，以任一立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其中R2選自亞苯基和吡啶二基，其中所述亞苯基和吡啶二基在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上任選地被相同或不同的取代基R22取代。
7.權(quán)利要求I至6中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，以任一立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其中 R3選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v選自I和2，或R3為飽和的或不飽和的3-元至10-元單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其含有O、I或2個(gè)相同或不同的選自N、0和S的環(huán)雜原子，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，環(huán)硫原子之一可帶有一個(gè)或兩個(gè)氧代基，且其中所述環(huán)基團(tuán)在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上任選地被相同或不同的取代基R31取代，條件是當(dāng)A表示S時(shí)，R3不能表示(C1-C6)-烷基； Het為飽和的4-元至6-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其含有一個(gè)選自N、0和S的環(huán)雜原子，其通過(guò)環(huán)碳原子連接，其中所述雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。
8.權(quán)利要求I至7中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，以任一立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其中A選自O(shè)和S ; X選自(C1-C6)-烷二基、(C2-C6)-烯二基和(C1-C6)-烷二基氧基； Y為4-元至7-元飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其除了如式I所示的環(huán)氮原子外，還含有O或I個(gè)選自N、O和S的環(huán)雜原子，其中所述的其他環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，環(huán)硫原子可帶有一個(gè)或兩個(gè)氧代基，且其中所述雜環(huán)在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上任選地被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代； R1 選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CtH2t-和 Het-CtH2t-,其中 t 選自 O、I 和 2 ; R2選自亞苯基和吡啶二基，其中所述亞苯基和吡啶二基在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上任選地被相同或不同的取代基R22取代； R3選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v選自I和2，或R3為飽和的或不飽和的3-元至10-元單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其含有O、I或2個(gè)相同或不同的選自N、0和S的環(huán)雜原子，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，環(huán)硫原子之一可帶有一個(gè)或兩個(gè)氧代基，且其中所述環(huán)基團(tuán)在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上任選地被相同或不同的取代基R31取代，條件是當(dāng)A表示S時(shí)，R3不能表示(C1-C6)-烷基； Het為飽和的4-元至6-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其含有I個(gè)選自N、O和S的環(huán)雜原子，且其通過(guò)環(huán)碳原子連接，其中所述雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。
9.權(quán)利要求1至8中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，以任一立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其中A為O ; X選自(C1-C6)-烷二基和(C1-C6)-烷二基氧基； Y為4-元至6-元飽和的單環(huán)雜環(huán)，其除了如式I所示的環(huán)氮原子外不含有其它環(huán)雜原子，其中該環(huán)在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上任選地被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代；R1選自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基-CtH2t-,其中t選自O(shè)和1 ; R2為亞苯基，其在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上任選地被相同或不同的取代基R22取代； R3選自(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v選自1和2，或R3為飽和的或不飽和的3-元至7-元單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其含有0、1或2個(gè)相同或不同的選自N、O和S的環(huán)雜原子，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，環(huán)硫原子之一可帶有一個(gè)或兩個(gè)氧代基，且其中所述環(huán)基團(tuán)在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上任選地被相同或不同的取代基R31取代，條件是當(dāng)A表示S時(shí)，R3不能表示(C1-C6)-烷基； R4選自氫和(C1-C4)-烷基； R22選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基氧基； R31選自齒素、(C1-C4)-燒基、(C3-C7)-環(huán)燒基、輕基和(C1-C4)-燒基氧基； Het為飽和的4-元至6-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其含1個(gè)選自O(shè)和S的環(huán)雜原子，且其通過(guò)環(huán)碳原子連接，其中所述雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代； 其中所有的環(huán)烷基彼此獨(dú)立，并獨(dú)立于其他取代基，任選地一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基； 所有的烷基、烷二基、CtH2t、CuH2u和CvH2v彼此獨(dú)立，并獨(dú)立于其他取代基，任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代。
10.權(quán)利要求I至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其選自 (S)-I-(2-{4-[5-(2，5-二氟苯氧基)-7-丙氧基-惡唑并[5，4_d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙?；?吡咯烷-2-甲酸 (S)-I-(2-{4-[5-(反式-2-氟環(huán)己基氧基)-7-丙氧基噹唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]_2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 (S)-I-(2-{4-[5-(2-氟苯氧基)-7-丙氧基噴唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 (S)-I-(2-{4-[5-(5-氟-2-甲基苯氧基)-7-丙氧基-惡唑并[5，4_d]嘧啶_2_基]-2，6- 二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 (S)-I-(2-{4-[5-(3-氟-4-甲基苯氧基)-7-丙氧基-惡唑并[5，4_d]嘧啶_2_基]-2，6- 二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 (5)-1-(2-{2，6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(吡啶-3-基氧基)喁唑并[5，4_d]嘧啶-2-基]苯氧基}乙?；?吡咯烷-2-甲酸 (S)-I-(2-{4-[5-(2，4-二氟苯氧基)-7-丙氧基P惡唑并[5，4_d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙?；?吡咯烷-2-甲酸 (S)-l-{2-[2，6-二甲基-4-(5-苯氧基-7-丙氧基0惡唑并[5，4_d]嘧啶_2_基)-苯氧基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲酸，和 (S)-I-(2-{4-[5-(3-氯苯氧基)-7-丙氧基P惡唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸。
11.一種制備權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的式I的化合物的方法，其中將式II化合物與式III化合物反應(yīng)，
12.藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的式I的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。
13.權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的式I的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽,或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其用作藥物。
14.權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的式I的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽,或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其用于治療傷口愈合障礙。
15.權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的式I的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽,或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其用于傷口愈合。
16.權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的式I的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽,或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其用于糖尿病中的傷口愈合。
17.權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的式I的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽,或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其用于治療糖尿病足綜合征。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的唑并嘧啶化合物，其中A、R1、R2、R3、R4、X和Y在權(quán)利要求中定義。式(I)化合物例如適用于傷口愈合。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102906098SQ201180013919
公開(kāi)日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2011年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月13日
發(fā)明者D·卡德賴(lài)特, M·謝弗, S·哈克特爾, A·迪特里希, T·許布希爾, A·吉爾, K·希斯 申請(qǐng)人:賽諾菲