專利名稱：氨基脲敏感性胺氧化酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為SSAO活性抑制劑的化合物。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，以及涉及這些化合物在治療或預(yù)防抑制SSAO活性對(duì)其有益的醫(yī)學(xué)病癥(例如炎性疾病、免疫病癥)以及在抑制腫瘤生長(zhǎng)中的用途。
背景技術(shù)：
氨基服敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitiveamine oxidase, SSA0)活性是由血管粘附蛋白-1 (Vascular Adhesinon Protein-1, VAP-1)或含銅胺氧化酶(AmoneOxidase, Copper Containing 3, A0C3)所表現(xiàn)的酶活性,所述酶屬于含銅胺氧化酶家族(EC.1.4.3.6)。因此，SSAO酶的抑制劑也可調(diào)節(jié)VAP-1蛋白的生物學(xué)功能。該酶家族的成員對(duì)氨基脲的抑制敏感，并且將二價(jià)銅離子和來(lái)源于蛋白質(zhì)的羥基多巴醌(topa quinone,TPQ)輔因子用于根據(jù)以下反應(yīng)的從伯胺到醛、過(guò)氧化氫和氨的氧化脫氨:r-ch2-nh2+o2 — r-cho+h2o2+nh3人SSAO的已知底物包括內(nèi)源性甲胺和氨基丙酮，以及一些外源性胺例如芐胺(Lyles, Int.J.Biochem.Cell Biol.1996,28,259-274 ；Klinman, Biochim.Biophys.Acta 2003，1647(1-2)，131-137 ;Matyus 等，Curr.Med.Chem.2004,11 (10),1285-1298 ；0' Sullivan 等，Neurotoxicology 2004, 25 (1-2), 303-315)。與其他含銅胺氧化酶類似，DNA序列分析和結(jié)構(gòu)測(cè)定表明，與組織結(jié)合的人SSAO為同型二聚體糖蛋白，其由兩個(gè)90至IOOkDa的亞基組成,通過(guò)單個(gè)N端跨膜結(jié)構(gòu)域錨定于質(zhì)膜(Morris等,J.Biol.Chem.1997,272,9388-9392 ；Smith 等，J.Exp.Med.1998，188，17-27 ；Airenne 等，Protein Science2005，14，1964-1974;Jakobsson 等，Acta Crystallogr.D Biol.Crystallogr.2005,61 (Ptll),1550-1562)。在多種組織(包括血管和非血管平滑肌組織、內(nèi)皮和脂肪組織)中已發(fā)現(xiàn)SSAO活性(Lewinsohn, Braz.J.Med.Biol.Res.1984, 17, 223-256 ;Nakos&Gossrau, FoliaHistochem.Cytobiol.1994, 32, 3-10 ；Yu 等，Biochem.Ph armacol.1994,47,1055-1059 ；Castillo 等，Neuroch em.1nt.1998, 33, 415-423 ；Lyles&Pino, J.Neural.Transm.Supp1.1998，52，239-250 Jaakkola 等，Am.J.Pathol.1999，155，1953-1965 ；Morin 等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,297,563-572 ；Salmi&Jalkanen, Trends Tmmunol.2001,22,211-216)。此外，SSAO蛋白還發(fā)現(xiàn)于血漿中并且這種可溶形式似乎與組織結(jié)合形式具有類似的性能(Yu 等，Biochem.Pharmacol.1994,47,1055-1059 ；Kurki jarvi 等，J.1mmunol.1998，161，1549-1557)。最近已表明，人和嚙齒類動(dòng)物的循環(huán)中SSAO來(lái)源于組織結(jié)合形式(Gokturk 等，Am.J.Pathol.2003，163 (5)，1921-1928 ；Abella 等，Diabetologia 2004，47 (3)，429-438 ；Stolen 等，Circ.Res.2004，95 (I)，50-57)，而在其他哺乳動(dòng)物中，血漿/血清SSAO也由被稱為A0C4的獨(dú)立基因所編碼(SchweIberger，J.Neural.Transm.2007,114 (6)，757-762)。
這種豐富的酶的精確生理作用尚未被完全確定，但是似乎SSAO及其反應(yīng)產(chǎn)物在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)節(jié)中可能有數(shù)種功能。例如，最近的發(fā)現(xiàn)表明，SSAO在GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取(Enrique-Tarancon 等，J.Biol.Chem.1998, 273,8025-8032 ；Morin 等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001, 297, 563-572)和脂肪細(xì)胞分化(Fontana 等，Biochem.J.2001，356，769-777 ;Mercier 等，Biochem.J.2001，358，335-342)中都發(fā)揮作用。此外，SSAO還表現(xiàn)出參與炎癥過(guò)程,其中SSAO充當(dāng)白細(xì)胞的粘著蛋白(Salmi&Jalkanen, TrendsImmunol.2001, 22, 211-216 ;Salmi&Jalkanen, in " Adhesion Molecules !Functions andInhibition" K.Ley編輯，2007，第237-251頁(yè))，并且還可能在結(jié)締組織基質(zhì)產(chǎn)生和維持中發(fā)揮作用(Langford 等，Cardiovasc.Toxicol.2002, 2 (2)，141-150 ；Goktiirk 等，Am.J.Pathol.2003，163 (5)，1921-1928)。而且，最近已發(fā)現(xiàn)了 SSAO與血管發(fā)生之間的聯(lián)系(Noda等，F(xiàn)ASEB J.2008, 22 (8)，2928-2935)，并且基于該聯(lián)系，預(yù)計(jì)SSAO抑制劑具有抗血管發(fā)生作用。對(duì)人類的許多研究已證實(shí)，在諸如充血性心力衰竭、糖尿病、阿爾茲海默病和炎癥的病癥中，血衆(zhòng)中的 SSAO 活性升高(Lewinsohn, Braz.J.Med.Biol.Res.1984,17,223-256 ；Boomsma 等，Cardiovasc.Res.1997,33, 387-391 ；Ekblom, Pharmacol.Res.1998,37,87-92 ；Kurkijarvi 等，J.Tmmunol.1998,161, 1549-1557 ；Boomsma 等，DIabetologia1999,42,233-237 ；Meszaros 等，Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.1999, 24, 299-302 ；Yu等，Biochim.Biophys.Acta 2003,1647 (1-2)，193-199 ；Matyus 等，Curr.Med.Chem.2004,11(10),1285-1298 ；0 ' Sullivan 等，Neurotoxicology 2004,25(1-2),303-315 ；delMarHernandez 等，Neurosc1.Lett.2005, 384(1-2), 183-187)。這些酶活性改變背后的機(jī)制并不清楚。有人提出，由內(nèi)源性胺氧化酶產(chǎn)生的活性醛和過(guò)氧化氫促進(jìn)心血管疾病、糖尿病并發(fā)癥和阿爾茲海默病的發(fā)展(Callingham等，Prog.BrainRes.1995,106, 305-321 ；Ekblom, Pharmacol.Res.1998, 37,87-92 ；Yu 等，Biochim.Biophys.Acta 2003,1647 (1-2)，193-199 ; Jiang 等，Neuropathol Appl Neurobiol.2008，34 (2)，194-204)。此外，SSAO 的酶活性涉及炎癥部位的白細(xì) 胞外滲過(guò)程，其中SSAO已表現(xiàn)出在血管內(nèi)皮上高表達(dá)(Salmi等，Immunity 2001,14(3),265-276 ;Salmi&Jalkanen, in " Adhesion Molecules !Functionsand Inhibition" K.Ley編輯，2007，pp.237-251)。因此，已表明SSAO的抑制劑在預(yù)防糖尿病并發(fā)癥和炎性疾病中具有治療價(jià)值(Ekblom，Pharmacol.Res.1998，37，87-92 ；Salmi等，Immunity 2001,14 (3), 265-276 ；Salter-Cid 等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005, 315 (2),553-562)。SSAO敲除動(dòng)物的表型表面上是正常的，但是表現(xiàn)出響應(yīng)于多種炎癥刺激而引起的炎癥應(yīng)答明顯減少(Stolen等，Immunity 2005，22 (I)，105-115)。此外，在多種人類疾病動(dòng)物模型(如角叉菜膠誘導(dǎo)的爪的炎癥7惡唑酮誘導(dǎo)的結(jié)腸炎、脂多糖誘導(dǎo)的肺部炎癥、膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎、內(nèi)毒素誘導(dǎo)的葡萄膜炎)的野生型動(dòng)物中，通過(guò)使用抗體和/或小分子拮抗SSAO功能已顯示出在減少白細(xì)胞浸潤(rùn)、降低疾病表型的嚴(yán)重程度以及降低炎癥細(xì)胞因子和趨化因子水平方面具有保護(hù)作用(Kirton等，Eur.J.1mmunol.2005，35 (11)，3119-3130 ；Salter-Cid 等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005, 315 (2), 553-562 ；McDonald 等，AnnualReports in Medicinal Chemistry 2007，42，229-243 ;Salmi&Jalkanen， in " AdhesionMolecules !Functions and Inhibition" K.Ley (Ed.)，2007，pp.237-251 ;Noda 等，F(xiàn)ASEBJ.2008，22 (4)，1094-1103 ；Noda 等，F(xiàn)ASEB J.2008，22 (8)，2928-2935)。似乎在具有獨(dú)立致病機(jī)制的多種炎癥模型中均提供了這種抗炎保護(hù)，而不是僅限于一種具體的疾病或疾病模型。這表明SSAO可能是調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，因此SSAO抑制劑可能將是針對(duì)多種人疾病的有效抗炎藥物。SSAO(VAP-1)在胃癌中上調(diào)并且已在人類黑素瘤、肝細(xì)胞瘤、和頭頸腫瘤的腫瘤脈管系統(tǒng)中被鑒定到(Yoong KF, McNab G, Hubscher SG, Adams DH.(1998)，J Tmmunol 160,3978-88.；Irjala H, Salmi M, Alanen K, Grenman R, Jalkanen S(2001), Immunol.166,6937-6943 ；Forster-Horvath C, Dome B, Paku S,等(2004), Melanoma Res.14,135-40.)?！獋€(gè) 艮道(MarttiIa-1chihara F, Castermans K, Auvinen K, OudeEgbrink MG, JalkanenS，Griffioen AW, Salmi M.(2010)，J Immunol.184，3164-3173.)已表明在具有酶失活的VAP-1的小鼠中黑素瘤生長(zhǎng)較為緩慢，并且其腫瘤血管數(shù)目和直徑減少。這些腫瘤的生長(zhǎng)減少也表現(xiàn)在髓樣抑制細(xì)胞浸潤(rùn)的減少(減少60%至70% )。令人鼓舞的是，VAP-1缺陷對(duì)正常組織中血管或淋巴的形成沒(méi)有影響。先前已公開(kāi)了作為SSAO抑制劑的不同結(jié)構(gòu)種類的小分子，例如在WO02/38153(四氫咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物)中，在WO 03/006003 (2-二氫茚基肼衍生物)中，在WO 2005/014530(烯丙基肼和羥胺(氨氧基)化合物)中，以及在WO2007/120528(烯丙基氨基化合物)中。PCT/EP2009/062011 和 PCT/EP2009/062018 中公開(kāi)了另外的SSAO抑制劑。這里描述的本發(fā)明涉及一類新的SSAO抑制劑，其生物學(xué)、藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征使得它們適于用作多種人類炎性疾病和免疫病癥中的預(yù)防劑或治療劑。這種治療能力被設(shè)計(jì)成阻斷SSAO酶作用、降低促炎性酶產(chǎn)物(醛、過(guò)氧化氫和氨)的水平，同時(shí)還降低免疫細(xì)胞的粘著能力以及其相應(yīng)的活化作用和最終外滲。預(yù)計(jì)該活性對(duì)其治療有益的疾病包括免疫細(xì)胞在發(fā)病的初始、維持或解決中發(fā)揮顯著作用的所有疾病，例如多發(fā)性硬化、關(guān)節(jié)炎和血管炎。發(fā)明詳述`
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出乎意料地發(fā)現(xiàn)，下式(I)的化合物是SSAO抑制劑。因此其可用于治療或預(yù)防SSAO活性的抑制對(duì)其有益的疾病(例如炎癥、炎性疾病、免疫或自身免疫性病癥)以及抑制腫瘤生長(zhǎng)。根據(jù)本發(fā)明，提供了式(I)的化合物或者其可藥用鹽或N氧化物:
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物:
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X具有式1，并且其中R1、R2、Y、Z和W如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X具有式2，并且其中R1、R2、Y、Z和W如權(quán)利要求1所定義。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X具有式3，并且其中R^R^Y和Z如權(quán)利要求1所定義。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X具有式4，并且其中R^R^Y和W如權(quán)利要求1所定義。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X具有式5，并且其中R1、R2和Y如權(quán)利要求1所定義。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X具有式6，并且其中R^R^Y和Z如權(quán)利要求1所定義。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是_B-Q-[R3]n。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是-B-R3。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中B是鍵、-C(O)-或亞甲基。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中B是鍵。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是氫。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是H、OH或NH2。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是氫。
15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1任選地被選自以下的一個(gè)或更多個(gè)取代基取代:鹵素、氰基、羥基、Cy-烷基、鹵代-CV4-烷基、Cy烷氧基-Cy烷基、羥基_〇卜4_燒基、氰基-C^4-燒基、氨基_。卜4_燒基、C1^4-燒基氨基_〇卜4_燒基、二(CV4-燒基)氨基-Cm-烷基、-NR4aR4b。
16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是任選地被選自氟、氯和Cy-烷基中的一個(gè)或更多個(gè)取代基取代的雜芳基。
17.權(quán)利要求16所述的化合物，其中R1是任選地被選自氟、氯和Cy-烷基中的一個(gè)或更多個(gè)取代基取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
18.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是苯基，其任選地在對(duì)位、間位和鄰位被選自以下的一個(gè)或更多個(gè)取代基取代:氫、氟、氯、氰基、羥基、CV4-烷基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
19.權(quán)利要求18所述的化合物，其中R1是在對(duì)位被選自以下的取代基取代的苯基:氟、氯、氰基、輕基、Cu-烷基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
20.權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述對(duì)位取代基選自氟、氯或甲基。
21.權(quán)利要求18所述的化合物，其中R1是在間位被氫取代的苯基。
22.權(quán)利要求18所述的化合物，其中R1是在鄰位被選自以下的取代基取代的苯基:氫、氟、甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
23.權(quán)利要求18所述的化合物，其中R1是在鄰位被氫、氟或甲基取代的苯基。
24.除權(quán)利要求9以外的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是-B-Q-[R3]n，Q是7元飽和或部分不飽和的7元雜環(huán)或環(huán)烷基環(huán)。
25.權(quán)利要求24所述的化合物，其中Q是高嗎啉環(huán)或橋聯(lián)高嗎啉環(huán)，其中所述橋由亞乙基或亞丙基形成。
26.除權(quán)利要求10以外的權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是-B-Q-[R3]n, Q是5或6元飽和或者部分不飽和的5或6元雜環(huán)或環(huán)燒基環(huán)。
27.權(quán)利要求26所述的化合物，其中Q選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基或包含由亞乙基或亞丙基形成的橋的任意前述環(huán)。
28.權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是嗎啉-4-基、嗎啉-4-基-甲基、氧雜環(huán)戊-3-基、氧雜環(huán)戊-3-基-甲基，氧雜環(huán)己-4-基甲基、氧雜環(huán)己-4-基或四氫吡啶基。
29.權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-4-基-甲基、氧代哌嗪或哌嗪-1-基甲基，以上任意項(xiàng)任選地在環(huán)上或者在I位環(huán)氮上被R3取代。
30.權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
31.權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是嗎啉。
32.權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
33.權(quán)利要求9所述的化合物，其中R2是單-或二取代的氨基，所述取代基選自CV4-烷基、輕基-CV4-燒基、齒代-Ci_4-燒基、氰基-Ci_4-燒基、氨基-CV4-燒基、CV4-燒基氨基-Ci_4-烷基、羥基-CV4-烷基氨基-CV4-烷基、二(Ci_4-烷基)氨基-CV4-烷基或CV4烷氧基C^4-燒基。
34.權(quán)利要求9所述的化合物，其中R2是Cy烷氧基-CV4烷基、羥基-CV4-烷基、氰基_Ch_燒基、氨基_Ch_燒基、Ch_燒基氨基_。卜4_燒基或二(。卜4_燒基)氨基_Ch_燒基。
35.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2選自:嗎啉-4-基、嗎啉-4-基-甲基、4-甲氧基環(huán)己基、4-氨基環(huán)己基、4-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)己基、氧雜環(huán)戊-3-基、氧雜環(huán)戊-3-基甲基、氧雜環(huán)己-4-基甲基、氧雜環(huán)己-4-基、3，6_ 二氫氧雜環(huán)己-4-基、二甲基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基、1-羥基乙基氨基甲基、哌啶-4-基、1-羥基哌啶-4-基、1-羥基哌啶-4-基甲基、1-羥基甲基哌啶-4-基、1-羥基乙基哌啶-4-基、1-(3-氰基丙基)哌啶-4-基、1-(3-氰基乙基)哌啶-4-基、1-(1H-吡唑-4-基)甲基-哌啶-4-基、1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基-哌啶-4-基、1-(3-氨基丙-1-酮+基)哌啶-4-基、1-(2-氨基乙-1-酮-1-基)哌啶-4-基、1-(2- 二甲基氨基乙-1-酮-1-基)哌啶-4-基、1-(2-羥基乙-1-酮-1-基)哌啶-4-基、1- (3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-酮-1-基)-哌啶-4-基、1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙-1-酮-1-基)-哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基-甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基、4-甲氧基羰基-哌嗪-1-基-甲基、羥基甲基、2-羥基乙基、1，2，3，6-四氫吡啶-4-基、高嗎啉-4-基、2，2-二甲基-嗎啉-4-基、3，3- 二甲基-嗎啉-4-基、哌嗪-2-酮-4-基、哌嗪-2-酮_5_基、8_氧雜_3_氣雜雙環(huán)[3.2.1]羊燒、4_叔丁氧基擬基喊嚷_1-基-甲基、3, 3_ 二氣卩比略烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基、3-甲氧基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4-羥基哌啶-1-基、4-氨基羧基哌啶-1-基、3-甲基嗎啉-4-基、2-仲丁基嗎啉-4-基、(2S，6R)-二甲基嗎啉-4-基、3-甲基氧基羰基嗎啉-4-基、1-甲氧基乙基氨基甲基、2-氨基甲基嗎啉-4-基、1-甲氧基乙基氨基、1-(3-氨基乙基丙-1-酮)-哌嗪-4-基、3-氨基羧基嗎啉-4-基、3-(嗎啉-4-羧基)-嗎啉-4-基、3- (1-氨基乙基-2-氨基羧基)-嗎啉-4-基、嗎啉-3-基、嗎啉-2-基、1- 丁基哌啶-4-基、1- 二甲基氨基羧基哌啶-4-基、1-乙氧基羧基哌啶-4-基、1-(4-氨基丁-1-酮)哌啶-4-基、1-(2-氨基乙氧基羧基)哌啶-4-基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基、甲酰基。
36.權(quán)利要求1所述的化合物，其為: 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]環(huán)己+胺 1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶_3_基]哌啶_1_基}_2_羥基乙-1-酮 2-氨基-1-{4-[1-(4-氯苯基)-1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶_3_基]哌啶_1_基}乙_1_酮 3-氨基-1-{4-[1-(4-氯苯基)-1Η-吡咯并[2，3-c]吡啶_3_基]哌啶_1_基}丙_1_酮 4-[3-(4-甲基苯基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基]嗎啉 4-[3-(4-氯苯 基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基]嗎啉 3-(4-氯苯基)-1-(氧雜環(huán)己-4-基)咪唑并[1,5-a]卩比嗪1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(氧雜環(huán)己-4-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶 1-[1-(4_氯苯基)-1Η-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吡咯烷_(kāi)3_醇 3-甲氧基-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吡咯烷 1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-醇 1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-甲酰胺 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]嗎啉 ·2，2，2_三氟乙酸；4-[1-(4_甲基苯基)-1Η-吡唑并[3，4_c]批啶_3_基]嗎啉 4-[1-(2-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]嗎啉 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-2-甲基嗎啉 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-3-甲基嗎啉 3-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛燒 · 2，2-二甲基-4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]批啶_3_基]嗎啉 4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]嗎啉_3_羧酸甲酯 4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷 4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌嗪_2_酮 1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-醇 1-(4-氯苯基)-3-(氧雜環(huán)己-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶 1-(4-甲基苯基)-3-(氧雜環(huán)己-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]嗎啉 4-氨基-1-{4-[1-(4-氯苯基)-1Η-吡咯并[2，3-c]吡啶_3_基]哌啶_1_基} 丁_1_酮 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶_1_羧酸2-氨基乙酯 3-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2，3_c]吡啶或者它們的可藥用鹽或N-氧化物。
37.一種藥物組合物，其包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，以及一種或更多種可藥用載體和/或賦形劑。
38.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療炎癥、炎性疾病、免疫或自身免疫病癥，或者用于抑制腫瘤生長(zhǎng)。
39.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的化合物在生產(chǎn)用于治療炎癥、炎性疾病、免疫或自身免疫病癥或者用于抑制腫瘤生長(zhǎng)的組合物中的用途。
40.一種用于治療炎癥、炎性疾病、免疫或自身免疫病癥或者抑制腫瘤生長(zhǎng)的方法，其包括向患有所述疾病的對(duì)象施用有效量的權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物。
41.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的化合物，或者權(quán)利要求39所述的用途，或者權(quán)利要求40所述的方法，其中所述炎癥或炎性疾病或者免疫或自身免疫病癥是關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎)、滑膜炎、血管炎、與腸的炎癥相關(guān)的病癥(包括克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病和腸易激綜合征)、動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、血管性癡呆、肺部炎性疾病(包括哮喘、慢性阻塞性肺病和急性呼吸窘迫綜合征)、纖維化疾病(包括特發(fā)性肺纖維化、心肌纖維化和系統(tǒng)性硬化(硬皮病))、皮膚的炎性疾病(包括接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎和銀屑病)、全身性炎癥應(yīng)答綜合征、敗血癥、肝的炎性和/或自身免疫性病癥(包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、酒精性肝病、硬化性膽管炎和自身免疫性膽管炎)、糖尿病(I或II型)和/或其并發(fā)癥、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病(包括中風(fēng)和缺血-再灌注損傷)或心肌梗死和/或其并發(fā)癥。
42.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的化合物，或權(quán)利要求39所述的用途，或權(quán)利要求40所述的方法，其中所述炎性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病或特應(yīng)性皮炎。
43.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的化合物，或權(quán)利要求39所述的用途，或權(quán)利要求40所述的方法，其用于 抑制腫瘤生長(zhǎng)。
全文摘要
式(I)的化合物是氨基脲敏感性胺氧化酶的抑制劑，其中，R1、A、X和R2如權(quán)利要求書(shū)中所定義。
文檔編號(hào)A61P37/06GK103180319SQ201180014021
公開(kāi)日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2011年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月15日
發(fā)明者大衛(wèi)·埃文斯, 阿莉森·卡利, 阿莉森·斯圖爾特, 邁克爾·希金博特姆, 愛(ài)德華·薩沃里, 伊恩·辛普森, 瑪麗安娜·尼爾森, 馬丁·哈拉爾德松, 埃里克·努德林, 托比亞斯·科爾邁斯特 申請(qǐng)人:普羅克斯馬根有限公司