專利名稱：7-氮*雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物、其制備方法、及其制可藥用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及7-氮鍺雙環(huán)[2. 2. I]庚烷衍生物，該衍生物的藥物組合物，以及其治·療呼吸道的毒蕈堿性乙酰膽堿受體介導的疾病的用途。
背景技術：
從周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膽堿能神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿通過與兩種主要類別的乙酰膽堿受體-煙堿乙酰膽堿受體和毒蕈堿性乙酰膽堿受體-的相互作用而影響很多不同的生物學過程。毒蕈堿性乙酰膽堿受體(mAChR)屬于具有7個跨膜域的G-蛋白質連接受體的超家族。存在5個mAChR的亞類，稱為M1-M5,并且各自是不同基因的產(chǎn)物。這5個亞類各自顯示出獨特的藥理學性質。毒蕈堿性乙酰膽堿受體廣泛分布于其中它們介導很多生命功能的脊椎動物器官。毒蕈堿性受體同時可以介導抑制作用和興奮性作用。例如，在位于氣道中的平滑肌中，M3HiAChR介導收縮響應。關于綜述，參見Caufield, Pharmac.Ther. M，319 (1993)。在肺中，mAChR已經(jīng)局部化至氣管和支氣管、粘膜下腺和抗膽堿能中樞中的平滑肌。毒蕈堿性受體密度在抗膽堿能中樞中的密度最大，然后從粘膜下腺至氣管再至支氣管平滑肌密度依次降低。毒蕈堿性受體在肺泡中幾乎不存在。關于mAChR表達和在肺中的功能的綜述，參見 Fryer 和 Jacoby, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 158,154 (1998)。三種亞類的mAChR已經(jīng)確定為肺中重要的，M1, M2和M3mAChR。位于氣道平滑肌的M3HiAChR介導肌肉收縮。M3HiAChR的刺激經(jīng)由結合刺激性G蛋白質Gq/11 (Gs)活化酶磷脂酶C，導致釋放磷脂酰肌醇_4，5- 二磷酸，導致收縮性蛋白質的磷酸化作用。M3HiAChR也可見于肺部粘膜下腺。這種M3HiAChR集體的刺激產(chǎn)生粘液分泌。M2HiAChR占氣道平滑肌上膽堿能受體集合的約50-80%。盡管仍不知道準確的功能，但是它們經(jīng)由抑制cAMP的產(chǎn)生抑制氣道平滑肌的含有兒茶酚胺能釋放。神經(jīng)元^!^0^位于神經(jīng)節(jié)后抗膽堿能上。在正常的生理條件下，神經(jīng)元M2HiAChR提供對乙酰膽堿從抗膽堿能釋放的嚴格控制。抑制性M2HiAChR也已經(jīng)在一些物類的肺中的交感神經(jīng)上證實。這些受體抑制去甲腎上腺素的釋放，由此降低進入肺的交感神經(jīng)輸入。M1HiAChR發(fā)現(xiàn)于肺部抗膽堿能中樞，其中它們用于增強神經(jīng)傳遞。這些受體也已經(jīng)局部化至外周肺軟組織，但是它們在軟組織中的功能是未知的。肺中毒蕈堿性乙酰膽堿受體功能紊亂已經(jīng)以多種不同的病理生理狀態(tài)顯現(xiàn)。特別地，在哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中，發(fā)炎條件使得喪失抑制性M2毒蕈堿性乙酰膽堿自動受體對供應肺部平滑肌的抗膽堿能的作用，引起乙酰膽堿釋放增加然后刺激迷走神經(jīng)(Fryer等人,LifeSci. 64 449 (1999))。該mAChR功能紊亂導致由M3mAChR的增加刺激介導的氣道高敏性和高反應性。因此，有效mAChR拮抗劑的鑒定將用作這些mAChR-介導的疾病狀態(tài)的治療法。COPD是不精確的術語，其包括多種漸進性健康問題，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，并且它是全世界死亡率和發(fā)病率的主要原因。吸煙是形成CCffD的主要風險因素；美國差不多5千萬人僅吸煙，估計3，000人已經(jīng)養(yǎng)成每日習慣。因此，截止2020年，預計COPD會躍居成為全世界健康負擔的前5位。吸入性反抗膽堿能生理作用治療目前被認為是COPD的一線治療的“金本位”(Pauwels 等人，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163,1256 (2001))。盡管大量證據(jù)支持使用抗膽堿能治療法治療氣道反應過度疾病例如COPDJM是相對很少的抗膽堿能化合物可用于臨床的肺部指示。更具體地，在美國，抗乙酰膽堿(Atrovent ;也作為與沙丁胺醇組合的可必特(Combivent))和噻托溴銨(tiotropium)(Spiriva)目前是市場上用于治療反應過度性氣道疾病僅有的吸入性抗膽堿能物質。盡管后者是有效的和長效抗毒蕈堿試劑，但是它作為與其它藥理學試劑例如沙丁胺醇的組合是不可用的。這似乎是由于噻托溴銨在某些其它試劑存在下缺乏足夠的化學穩(wěn)定性。因此，仍需要新型抗膽堿能試劑，S卩，抑制乙酰膽堿與其受體結合的試劑，其可以與其它藥物共配制并且可以便利地施用，例如對于治療反應過度性氣道疾病例如哮喘和COPD時每日施用一次。由于mAChR廣泛分布于整個身體內，將抗膽堿能試劑局部和/或表面施用至呼吸道的能力是特別有利的，因為這允許使用較低劑量的藥物。而且，設計具有長期作用時間、特別是保留在受體上或由肺保留的局部活性藥物的能力，將避免不需要的副作用，該副作用在使用全身性抗膽堿能暴露時會出現(xiàn)。但是，其它毒蕈堿性乙酰膽堿受體-介導的疾病響應于全身性施用。因此，當適于治療呼吸疾病、或當適于治療非呼吸疾病時，用于呼吸疾病的藥物治療可以全身性施用。發(fā)明概述本發(fā)明提供用于治療毒蕈堿性乙酰膽堿受體(mAChR)介導的疾病的化合物，以及治療毒蕈堿性乙酰膽堿受體(mAChR)介導的疾病的方法，該方法包括施用有效量的立體化學純的式(I)或式(II)的化合物。本發(fā)明還涉及抑制乙酰膽堿與其受體結合的化合物。本發(fā)明還涉及在需要其的受試者中抑制乙酰膽堿與其受體結合的方法，該方法包括向前述受試者施用有效量的立體化學純的式(I)或式(II)的化合物。本發(fā)明還提供新型立體化學純的式(I)或式(II)的化合物，以及包含立體化學純的式(I)或式(II)的化合物、和可藥用賦形劑、載體、或稀釋劑的藥物組合物。在一種實施方案中，本發(fā)明提供具有由式(I)所示結構的化合物
權利要求
1.根據(jù)式(I)的立體化學純M3毒蕈堿性乙酰膽堿受體拮抗劑化合物
2.根據(jù)式(II)的立體化學純M3毒蕈堿性乙酰膽堿受體拮抗劑化合物
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中A是基團-C(R1) (R2) (R3)。
4.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中R1獨立地選自苯基，其任選地取代有烷基、烷氧基、齒素或 COOR基團，例如-C1-C8 燒基、-O-C1-C8 燒基、-F、-Cl、-Br、-I、或-C( = O) -O-C1-C4燒基。
5.根據(jù)權利要求4所述的化合物，其中R1是未取代的苯基。
6.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中R2是環(huán)戊基。
7.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中R3是服。
8.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中R4和R5獨立地選自C1-C4烷基。
9.根據(jù)權利要求8的化合物，其中R4和R5都是甲基。
10.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中所述化合物選自
11.權利要求ι- ο中任一項的化合物，其中選自乙酸根、苯磺酸根(苯磺酸根)、苯甲酸根、苯磺酸根、碳酸氫根、酒石酸氫根、溴離子、依地酸鈣、樟腦磺酸根(右旋樟腦磺酸根)、碳酸根、氯離子、氯茶堿、檸檬酸根、乙二胺四乙酸根、乙烷二磺酸根(乙二磺酸根)、乙烷磺酸根(乙磺酸根)、延胡索酸根、葡庚糖酸根(葡庚糖酸根)、葡萄糖酸根、葡糖醛酸根、谷氨酸根、己基間苯二酚酸根、羥基萘甲酸根、馬尿酸根、碘離子、羥乙基磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、月桂硫酸根(丙酸酯月桂硫酸根)、蘋果酸根、馬來酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、甲烷磺酸根、甲基硝酸根、甲基硫酸根、粘酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、十八烷酸根、油酸根、草酸根、雙羥萘酸根、泛酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、水楊酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水楊酸根、單寧酸根、酒石酸根、8-氯茶堿鹽、甲苯磺酸根(甲苯磺酸根)和三氟乙酸根。
12.權利要求1-10中任一項所述的化合物，其中Γ選自氯離子，溴離子，碘離子，硫酸根，甲烷磺酸根，苯磺酸根，和甲苯磺酸根。
13.權利要求2的化合物，其中所述化合物選自
14.權利要求1-13中任一項所述的化合物，其中所述化合物是分離的。
15.權利要求1-13中任一項所述的化合物，其中所述化合物結合毒蕈堿性乙酰膽堿受體的IC5tl小于約3納摩爾。
16.權利要求1-13中任一項所述的化合物，其中所述化合物是分離的并且結合毒蕈堿性乙酰膽堿受體的IC5tl小于約3納摩爾。
17.一種藥物組合物，基本上包含選自以下的化合物和任選的可藥用載體
18.—種組合物，基本上包含選自以下的兩種、三種、或四種化合物和任選的可藥用載體
19.根據(jù)權利要求18所述的組合物，其中所述組合物包含兩種化合物并且選自下組任何比例的化合物(I)和(4)，任何比例的化合物⑵和(3)，任何比例的化合物(I)和⑵，以及任何比例的化合物⑶和(4)。
20.根據(jù)權利要求1-19中任一項所述的化合物或組合物，其另外包含可藥用載體。
21.根據(jù)權利要求1-20中任一項所述的化合物或組合物，還包含另外的治療劑，條件是所述另外的治療劑不是化合物(5)、(6)、(7)或(8)，或化合物(5)、(6)、(7)或⑶的替代鹽。
22.根據(jù)權利要求1-20中任一項所述的化合物或組合物，還包含一種或多種另外的治療劑，條件是所述一種或多種另外的治療劑不是式(I)或式(II)的化合物。
23.一種治療患有毒蕈堿性乙酰膽堿受體-介導的疾病的患者的方法，包括向所述患者施用治療有效量的權利要求1-22中任一項所述的化合物或組合物。
24.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中所述毒蕈堿性乙酰膽堿受體-介導的疾病是呼吸疾病。
25.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中所述呼吸疾病選自呼吸道疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支氣管炎、哮喘、慢性呼吸道阻塞、肺纖維化、肺氣腫、鼻液溢、過敏性鼻炎、職業(yè)性肺疾病、肺塵癥、黑肺病、硅肺病、石棉肺、急性肺損傷(ALI)和急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)。
26.根據(jù)權利要求25所述的方法，其中所述呼吸疾病是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
27.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中所述疾病選自生殖泌尿道疾病、急迫性尿失禁、膀胱過動癥或逼尿肌活動過度以及它們的癥狀、胃食管反流病(GERD)、胃腸道紊亂、腸易激綜合征、憩室病、失弛緩癥、胃腸運動過度癥和痢疾。
全文摘要
提供了毒蕈堿性乙酰膽堿受體拮抗劑以及使用它們用于治療毒蕈堿性乙酰膽堿受體-介導的疾病，例如肺病。
文檔編號A61K31/407GK102947309SQ201180014164
公開日2013年2月27日 申請日期2011年1月27日 優(yōu)先權日2010年1月28日
發(fā)明者J·R·菲斯特, G·累死庫里歐, M·S·文卡特拉曼, 張曉明 申請人:西倫制藥公司