專利名稱：吡嗪衍生物的制作方法
吡嗪衍生物本發(fā)明涉及某些新穎吡嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有骨形成活性且因此可用于治療人或動(dòng)物體的方法中。本發(fā)明還涉及制備所述吡嗪衍生物的方法、包含所述吡嗪衍生物的藥物組合物以及所述吡嗪衍生物在治療方法，例如在制備用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游?例如人)中的骨相關(guān)性疾病或病癥的藥物中的用途。本發(fā)明尤其涉及為糖原合酶激酶3 (GSK3)抑制劑的吡嗪衍生物。GSK3是由兩種同工型(a和￠)構(gòu)成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，所述同工型由不同基因編碼，但在催化域內(nèi)是高度同源的。GSK3在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá)。GSK3為多功能激酶，其調(diào)節(jié)在重要細(xì)胞功能、結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)、遷移及存活中所涉及的多種不同信號(hào)傳導(dǎo)途徑(Jope等，Neurochem Res. 2007，32，577-595)。GSK3使若干底物磷酸化，包括tau、￠-連環(huán)蛋白(cetenin)、糖原合酶、丙酮酸脫氫酶及延長起始因子2b(eIF2b)。胰島素及生長因子活化蛋白激酶B，蛋白激酶B可在第9位絲氨酸殘基上磷酸化GSK3并使其滅活(Kannoji 等，Expert Opin. Ther. Targets 2008,12,1443-1455)。 GSK3為組成性活性激酶，現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到其可調(diào)節(jié)包括Wnt/P -連環(huán)蛋白、Notch及PI3K及hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)途徑在內(nèi)的途徑且在調(diào)節(jié)包括骨生成、軟骨發(fā)生及脂肪生成在內(nèi)的過程中起作用(Kulkarni等，J Cell Biochem，2007，102，1504-1518)。已在體外和體內(nèi)證實(shí)GSK3P (GSK3的一種同工型)調(diào)節(jié)骨形成。抑制GSK3防止￠-連環(huán)蛋白磷酸化，從而導(dǎo)致￠-連環(huán)蛋白穩(wěn)定、積聚以及從細(xì)胞質(zhì)易位至核。認(rèn)為此過程導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子活化并使骨形成中涉及的特定基因轉(zhuǎn)錄，例如誘導(dǎo)堿性磷酸酶mRNA及蛋白質(zhì)(早期成骨細(xì)胞分化標(biāo)志物)表達(dá)(Bain 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. , 2003, 301 :84-91)。鼠類間充質(zhì)干細(xì)胞中的GSK3抑制在體外誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化及骨形成的標(biāo)志物(Kulkarni等，JBMR，2006，6，910-920) XSK3P的抑制在體外保護(hù)成骨細(xì)胞培養(yǎng)物的存活及分化免受糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性抑制(MC3T3-E1 細(xì)胞，Wang 等，Life Sciences，2009，85，685-692)。雜合 GSK3 0-缺陷型小鼠表現(xiàn)出增加的骨形成(Kugimiya F等，PLoS One，2007，2 (9)，e837，1-9)。另外，已證實(shí)GSK3的特定抑制劑在骨丟失的卵巢切除動(dòng)物模型中增加骨質(zhì)量并改善骨強(qiáng)度(Kulkarni等，JBMR，2006，21，910-920)并且減少動(dòng)物的糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性骨丟失(Wang等，LifeSciences，2009，85，685-692)。另外，GSK3的抑制在骨髓瘤的5T2MM模型中防止骨形成的骨髓瘤誘導(dǎo)性抑制及溶骨性疾病的進(jìn)展(Abdul等，Bone，2009，44 (增刊I)，S53摘要103)。遺傳研究已確定人類的骨質(zhì)量與Wnt信號(hào)傳導(dǎo)之間的關(guān)聯(lián)(Gong等，Am. J. Hum.Genet 1996，59，146-51 :Little 等，N. Engl. J. Med.，2002，347，943-4)。然后，小鼠中 Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的遺傳及藥理學(xué)操作已證實(shí)此途徑在調(diào)節(jié)骨形成中的關(guān)鍵作用。由Wnt活化的途徑是通過經(jīng)典(即fct/70-連環(huán)蛋白)途徑來進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，所述經(jīng)典途徑通過多種機(jī)制來增加骨質(zhì)量，包括干細(xì)胞的更新、前成骨細(xì)胞復(fù)制的刺激、成骨細(xì)胞發(fā)生的誘導(dǎo)及成骨細(xì)胞的抑制及骨細(xì)胞凋亡。因此，利用GSK3抑制劑來增強(qiáng)Wnt途徑信號(hào)傳導(dǎo)可用于治療骨相關(guān)性疾病、或涉及需要新的且增多的骨形成的其它病癥，例如骨質(zhì)疏松(遺傳性、醫(yī)源性或因衰老/激素失衡而產(chǎn)生)、由于損傷或手術(shù)的骨折修復(fù)、導(dǎo)致骨丟失的慢性炎性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、導(dǎo)致骨病變的癌癥(例如乳癌、前列腺癌及肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing' s sarcoma)、軟骨肉瘤、脊索瘤、骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤、骨纖維肉瘤)、癌癥誘導(dǎo)的骨疾病、醫(yī)源性骨疾病、良性骨疾病以及佩吉特氏病(Paget' sdisease)。這些發(fā)現(xiàn)表明GSK3酶的藥理學(xué)抑制劑應(yīng)具有治療各種形式的骨相關(guān)性疾病或病癥的治療價(jià)值，所述疾病或病癥為例如骨質(zhì)疏松(遺傳性、醫(yī)源性或因衰老/激素失衡而產(chǎn)生)、由于損傷或手術(shù)的骨折修復(fù)、導(dǎo)致骨丟失的慢性炎性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、導(dǎo)致骨病變的癌癥(例如乳癌、前列腺癌及肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤、骨纖維肉瘤)、癌癥誘導(dǎo)的骨疾病、醫(yī)源性骨疾病、良性骨疾病以及佩吉特氏病。除骨相關(guān)性疾病或病癥以外，有證據(jù)表明GSK3酶還在其它疾病中起作用。GSK3抑制可在阿爾茨海默病(Alzheimer, s disease)、癡呆癥及taupathies、急性神經(jīng)退化性疾病、雙相性精神障礙(dipolar disorder)、精神分裂癥、糖尿病、脫發(fā)、炎性疾病、癌癥、青光眼及再生性醫(yī)學(xué)中具有有益效果。因此，預(yù)期GSK3酶抑制劑在預(yù)防及治療眾多種除骨相關(guān) 性疾病或病癥外的疾病方面具有價(jià)值。現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物(即吡嗪衍生物)具有強(qiáng)效骨形成活性，可用于預(yù)防或治療骨相關(guān)性疾病或病癥。不希望暗示本發(fā)明中所公開化合物僅借助于對單一生物過程的效應(yīng)而具有藥理學(xué)活性，而是認(rèn)為所述化合物通過對GSK3酶的抑制來產(chǎn)生骨形成效應(yīng)。眾所周知，如果一種藥物的血漿濃度會(huì)因另一藥物的聯(lián)合給藥而改變，則可出現(xiàn)諸如毒性或功效減低的嚴(yán)重問題。如果存在通過具有肝酶抑制或誘導(dǎo)性質(zhì)的另一物質(zhì)的聯(lián)合給藥所造成一種藥物的代謝變化，則可出現(xiàn)通常稱為藥物-藥物相互作用的此種現(xiàn)象。細(xì)胞色素P450是主要的肝生物異源物質(zhì)代謝酶且通常CYP (細(xì)胞色素P450)3A4同工型被視為人類肝中最重要的酶之一，這是因?yàn)榇蠖鄶?shù)氧化藥物已通過此酶進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。因此，不期望采用具有顯著程度的此類肝酶抑制或誘導(dǎo)性質(zhì)的藥物。這在諸如那些可使用本發(fā)明化合物治療的疾病方面尤為重要。例如，導(dǎo)致骨病變的癌癥所用的抗癌藥物通常將需要與用于預(yù)防或治療骨相關(guān)性疾病或病癥的化合物聯(lián)合給藥。許多抗癌藥物具有窄治療窗(即介于有效劑量與毒性劑量之間的小窗寬)，因此小心控制此類藥物的血漿濃度以避免毒性或功效減低是至關(guān)重要的。用作多發(fā)性骨髓瘤的初步治療的這種抗癌藥物的一個(gè)實(shí)例為蛋白酶體抑制劑硼替佐米(bortezomib)(稱作萬河(Velcade)),其具有極窄的治療窗寬。此藥物被CYP3A4充分代謝，使得接收可誘導(dǎo)或抑制此酶的任一化合物的聯(lián)合給藥的患者需要進(jìn)行密切監(jiān)視(參見 Highlights of Prescribing Information for Velcade http://www. accessdata. fda. gov/drugsatfda_docs/labe 1/2008/021602s 0151bl. pdf)。因此，需要對肝酶(例如CYP3A4)表現(xiàn)出低活性的用于預(yù)防或治療骨相關(guān)性疾病或病癥的新化合物?，F(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的特定化合物，即3-氨基-6-(4-{3-[(3-甲氧基丙基)氨基]丙基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺三鹽酸鹽，對CYP3A4具有此低活性。3-氨基-6-(4-{3-[(3-甲氧基丙基)氨基]丙基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺三鹽酸鹽的另一有利性質(zhì)在于其對心臟Na+通道hNavl. 5不表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制活性。此外，當(dāng)與其它特定激酶比較時(shí)，本發(fā)明的某些化合物還對GSK3表現(xiàn)出有用選擇性。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供式I的吡嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為3-氨基-6-(4-{3-[(3-甲氧基丙基)氨基]丙基}苯基吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的式I化合物，其為3-氨基-6-(4-{3-[(3-甲氧基丙基)氨基]丙基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺三鹽酸鹽。
4.據(jù)權(quán)利要求I所述的式I化合物，其為3-氨基-6-(4- {3- [ (3-甲氧基丙基)氨基]丙基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺單苯磺酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的式I化合物，其為3-氨基-6-(4-{3-[(3-甲氧基丙基)氨基]丙基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺單甲苯磺酸鹽。
6.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防諸如人的溫血?jiǎng)游镏械膶SK-3酶的抑制敏感的骨相關(guān)性疾病或病癥的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的式I的吡嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于預(yù)防或治療諸如人的溫血?jiǎng)游镏械膶SK-3酶的抑制敏感的骨相關(guān)性疾病或病癥。
10.一種用于治療或預(yù)防患有對GSK-3酶的抑制敏感的骨相關(guān)性疾病或病癥的諸如人的溫血?jiǎng)游锏姆椒ǎ龇椒òńo予所述動(dòng)物有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于促進(jìn)諸如人的溫血?jiǎng)游镏械墓切纬傻乃幬镏械挠猛尽?br> 12.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的式I的吡嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于促進(jìn)諸如人的溫血?jiǎng)游镏械墓切纬伞?br> 13.一種用于促進(jìn)諸如人的溫血?jiǎng)游镏械墓切纬傻姆椒?，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療諸如人等溫血?jiǎng)游镏械囊韵虏“Y的藥物中的用途諸如乳癌、前列腺癌和肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤、骨纖維肉瘤等癌癥中的骨病變、癌癥誘導(dǎo)的骨疾病、醫(yī)源性骨疾病、良性骨疾病以及佩吉特氏病。
15.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療諸如人的溫血?jiǎng)游镏械囊韵虏“Y諸如乳癌、前列腺癌及肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤、骨纖維肉瘤等癌癥中的骨病變、癌癥誘導(dǎo)的骨疾病、醫(yī)源性骨疾病、良性骨疾病以及佩吉特氏病。
16.一種用于治療諸如人等溫血?jiǎng)游镏械囊韵虏“Y的方法諸如乳癌、前列腺癌及肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤、骨纖維肉瘤等癌癥中的骨病變、癌癥誘導(dǎo)的骨疾病、醫(yī)源性骨疾病、良性骨疾病以及佩吉特氏病，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求14或權(quán)利要求15所述的用途，其中所述癌癥為多發(fā)性骨髓瘤。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的所述方法，其中所述癌癥為多發(fā)性骨髓瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的吡嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中n、m及R各自具有說明書的上文中所定義的任一含義；其制備方法、含它們的藥物組合物及它們在制備用于治療骨相關(guān)性疾病或病癥的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P25/00GK102812017SQ201180014575
公開日2012年12月5日 申請日期2011年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月19日
發(fā)明者T.馮, H.J.桑加尼, H.瓦達(dá) 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司