專(zhuān)利名稱(chēng)：作為抗菌劑用于包括細(xì)菌生物膜的治療的生物醫(yī)學(xué)用途以及其它用途的鉍-硫醇的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開(kāi)發(fā)明的實(shí)施方案涉及用于治療微生物感染的組合物和方法。特別地，本實(shí)施方案涉及用于在上皮組織中(包括在傷口例如慢性傷口和急性傷口中)，以及在臨床、個(gè)人保健和其它情況下(包括細(xì)菌生物膜和其它病狀的治療中)控制細(xì)菌感染的改善的治療。相關(guān)領(lǐng)域的描 述促進(jìn)皮膚傷口愈合以及應(yīng)答于和抗微生物感染和/或促進(jìn)愈合或維持身體組織的一系列協(xié)同的細(xì)胞和分子相互作用的組合通常可受各種外部因素的不利影響，例如機(jī)會(huì)性感染和醫(yī)院感染(例如，可增加感染風(fēng)險(xiǎn)的臨床方案)、抗生素的局部或全身性施用(其可影響細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移或其它功能并且還可篩選抗生素抗性微生物)、頻繁的傷口敷料變化、曝露傷口以加速愈合、暫時(shí)性人工結(jié)構(gòu)支撐體基質(zhì)或支架材料的使用、對(duì)于清創(chuàng)和/或反復(fù)手術(shù)以切除感染或壞死組織的可能需求和/或其因素。因此傷口愈合對(duì)于世界上的臨床醫(yī)師仍然是巨大挑戰(zhàn)。當(dāng)前對(duì)于頑固性傷口的治療不實(shí)用并且無(wú)效，經(jīng)常需要多次手術(shù)以閉合傷口。例如，Regrtnex (貝卡普勒明，Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc.,可由 Ethicon, Inc.獲得，重組血小板衍生生長(zhǎng)因子)列舉了少數(shù)可用的治療慢性傷口的一種，但是生產(chǎn)昂貴并且臨床實(shí)用性有限。慢件和急件傷口以及傷口牛物膜當(dāng)組織內(nèi)細(xì)胞之間或組織之間的連續(xù)性受到例如，物理、機(jī)械、生物、病理和/或化學(xué)力(例如，燒傷、皮膚感染、刺傷、槍擊或彈片傷、皮膚潰瘍、輻射中毒、惡性腫瘤、壞疽、自身免疫病、免疫缺陷病、呼吸損傷(例如由吸入或感染)、胃腸損傷(例如由有害攝食或感染)、循環(huán)和血液紊亂(包括凝固缺陷))或其它外傷性損傷等的破壞時(shí)產(chǎn)生傷口。然而，傷口中有限水平的細(xì)菌污染或傷口的“集群”可能不一定妨礙傷口愈合的過(guò)程，但以足以壓倒宿主免疫防御的數(shù)量存在的細(xì)菌可導(dǎo)致急性傷口或慢性傷口或存在細(xì)菌生物膜的傷口，例如細(xì)菌生長(zhǎng)對(duì)宿主產(chǎn)生損害的傷口感染。Bryant和Nix，Acute andChronic Wounds:Current Management Concepts, 2006 Mosby(Elsevier), NY;Baronoski,Wound Care Essentials !Practical Principles (第二版)2007 Lippincott, Williams 和Wilkins, Philadelphia, PA)。例如，急性傷口例如可由損傷、外傷、夕卜科手術(shù)或其它原因引起，通常沒(méi)有潛在的健康缺陷(health deficit)并且快速愈合,但有時(shí)由于存在感染而不能迅速愈合；已描述了在急性傷口中快速形成細(xì)菌生物膜(例如，W0/2007/061942)?？纱龠M(jìn)慢性傷口發(fā)展的另外的因素包括活動(dòng)性的喪失(例如，其導(dǎo)致施加于傷口部位的持續(xù)的壓力)，感覺(jué)或智力缺陷，傷口部位不易接近(例如，在呼吸道或胃腸道)和循環(huán)缺陷?？赏ㄟ^(guò)皮膚發(fā)紅、水腫、化膿和/或不良?xì)馕兜呐R床征象，或者其它相關(guān)的臨床接受的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)檢測(cè)在慢性傷口部位的感染。在高等生物中(包括但不限于人和其他哺乳動(dòng)物)當(dāng)宿主的免疫系統(tǒng)己被傷口部位(例如，急性傷口)的細(xì)菌感染所壓倒，產(chǎn)生細(xì)菌入侵和進(jìn)一步破壞組織的允許條件時(shí)，可由此出現(xiàn)不能適當(dāng)愈合的急性傷口，并且慢性傷口由此可得到發(fā)展。通常，慢性傷口為三個(gè)月內(nèi)未愈合，并且不是變小而是隨著細(xì)菌滲入發(fā)展而趨向增長(zhǎng)的傷口。當(dāng)隨著傷口發(fā)展附近的神經(jīng)開(kāi)始受損(神經(jīng)病變)時(shí)，對(duì)于患者而言，慢性傷口可變得非常疼痛和令人緊張。這些傷口每年影響到四百萬(wàn)美國(guó)人并且治療費(fèi)花費(fèi)約90億美元。受累個(gè)體大多數(shù)超過(guò)60歲。在一些情況下慢性傷口可起因于急性傷口并因此可包括，例如，槍擊或彈片傷口、燒傷、刺傷、靜脈性潰瘍、壓力性潰瘍、糖尿病性潰瘍、輻射中毒、惡性腫瘤、皮膚感染、壞疽、外科手術(shù)傷口、糖尿病性足潰瘍、褥瘡性潰瘍、靜脈性下肢潰瘍、感染的和/或含生物膜的未愈合外科手術(shù)傷口、壞疽性膿皮病、外傷性傷口、急性動(dòng)脈功能不全、壞死性筋膜炎、骨髓炎(骨感染)和輻射性損傷，例如放射性骨壞死和軟組織放射性壞死或其它類(lèi)型的傷口。例如，靜脈性潰瘍主要發(fā)生于下肢，由循環(huán)不良(例如，局部缺血)、靜脈瓣機(jī)能障礙或反復(fù)物理外傷(例如，反復(fù)性損傷)而引起。當(dāng)施加在傷口部位處或附近的局部壓力大于血壓時(shí)可出現(xiàn)壓力性潰瘍，例如由此的循環(huán)不良、麻痹和/或褥瘡可促進(jìn)慢性傷口或使其惡化。糖尿病性潰瘍可發(fā)生于患有糖尿病的個(gè)體中，例如，其中不受控制的高血糖可促進(jìn)極端時(shí)的感覺(jué)喪失、導(dǎo)致反復(fù)性損傷和/或部分個(gè)體忽視對(duì)損傷的治療?？赡苁古R床發(fā)病和慢性傷口結(jié)果復(fù)雜化或其它有其它影響的因素包括受試者的免疫狀態(tài)(如，免疫抑制、病理上(例如HIV-AIDS)、放射治療上或藥理上受損的免疫系統(tǒng)；年齡；應(yīng)激)；皮膚老化(包括光化學(xué)老化)和傷口內(nèi)生物膜的發(fā)生和進(jìn)展。在呼吸道和/或胃腸道中上皮組織的情況下，難接近性、封閉、難以產(chǎn)生上皮表面清潔流體力或發(fā)展有利于微生物存活的局部微環(huán)境可以導(dǎo)致臨床并發(fā)癥。傷口相關(guān)的損傷可 能伴隨器官功能喪失或受損、休克、出血和/或血栓形成、細(xì)胞死亡(例如，壞死和/或凋亡)、應(yīng)激和/或微生物感染。這些事件任一或全部(特別是感染)可以延遲或阻止傷口愈合中所涉及的有效的組織修復(fù)過(guò)程。因此，重要的是在遭受傷口的個(gè)體中盡可能早地從傷口部位去除無(wú)活力組織，該過(guò)程被稱(chēng)為清創(chuàng)術(shù)，并且還有從傷口部位去除任何異物，亦稱(chēng)為傷口清潔。嚴(yán)重傷口、急性傷口、慢性傷口、燒傷和潰瘍可能受益于細(xì)胞傷口敷料。幾種人工皮膚產(chǎn)品可用于非愈合傷口或燒傷，例如:Apligraft (Norvartis)、Demagraft .Bbbrane 、Transcyte (Advance Tissue Science)、 IntegraCt DermalRegeneration Template (來(lái)自 Integra Life Sciences Technology)和OrCel 然而，這些產(chǎn)品并不是為解決細(xì)菌組織侵潤(rùn)和傷口擴(kuò)大的問(wèn)題而設(shè)計(jì)的。遺憾的是，全身性抗生素對(duì)于治療慢性傷口無(wú)效，并且一般不被使用，除非存在急性細(xì)菌感染。目前的方法包括施用或應(yīng)用抗生素，但此類(lèi)療法可能促進(jìn)抗生素抗性菌菌株的出現(xiàn)和/或可能對(duì)于對(duì)抗細(xì)菌生物膜無(wú)效。因此，當(dāng)檢測(cè)到耐藥菌(例如甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌((Staphylococcus aureus)或MRSA)時(shí),使用抗菌劑可能變得特別重要。有許多廣泛使用的抗菌劑，但是產(chǎn)生的細(xì)菌群或亞群可能對(duì)這些試劑不應(yīng)答，或者對(duì)任何其它目前可用的治療不應(yīng)答。另外，許多抗菌劑在可有效抵抗所產(chǎn)生的細(xì)菌感染所需的濃度下對(duì)宿主細(xì)胞可能是毒性的，因此這些抗菌劑是不適合的。這一問(wèn)題可能在嘗試從天然表面清除感染的情況下特別突出，所述天然表面包括內(nèi)上皮表面，例如呼吸道(例如，氣道、鼻咽喉通道、氣管、肺、支氣管、細(xì)支氣管、肺泡等)或胃腸道(例如，口腔、食管、胃、腸、直腸、肛門(mén)等)或其它上皮表面。特別有問(wèn)題的是由細(xì)菌生物膜(最近得以認(rèn)識(shí)的細(xì)菌組織)構(gòu)成感染，借此游離的單細(xì)胞(“浮游的”)細(xì)菌通過(guò)細(xì)胞間粘附聚集成有組織的多細(xì)胞群落(生物膜(biofilm))，所述多細(xì)胞群落具有顯著不同的行為模式、基因表達(dá)和對(duì)包括抗生素在內(nèi)的環(huán)境物質(zhì)的敏感性。生物膜可以采用未在浮游細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的生物防御機(jī)制，所述機(jī)制可以保護(hù)生物膜群落免受抗生素和宿主免疫應(yīng)答。已形成的生物膜可以阻止組織愈合過(guò)程。在持續(xù)和潛在的有害感染下常見(jiàn)的微生物污染物包括金黃色葡萄球菌(其包括MRSA(甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌))、腸球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、鏈球菌和鮑氏不動(dòng)桿菌。這些微生物有些表現(xiàn)出在非營(yíng)養(yǎng)性臨床表面上存活數(shù)月的能力。已經(jīng)顯示金黃色葡萄球菌在干燥玻璃上存活四周，并且在干血和棉纖維上存活3至6個(gè)月(Domenico等，1999 Infect.1mmun.67:664-669)。已經(jīng)顯示大腸桿菌和銅綠假單胞菌在干血和棉纖維上比金黃色葡萄球菌存活更長(zhǎng)時(shí)間(如前所述)。微生物生物膜與對(duì)消毒劑和抗生素明顯增加的抗性有關(guān)。當(dāng)細(xì)菌和/或真菌附著于表面時(shí)形成生物膜形態(tài)。該附著觸發(fā)基因轉(zhuǎn)錄改變，導(dǎo)致非常有彈性且難以穿透的多糖基質(zhì)的分泌，保護(hù)微生物。除了生物膜對(duì)抗生素非常顯著的抗性外，它們對(duì)哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的抗性強(qiáng)。生物膜一旦形成則非常難以根除，所以預(yù)防生物膜形成是非常重要的臨床優(yōu)先原則。最近研究已顯示，開(kāi)放性傷口可以被生物膜快速污染。這些微生物生物膜被認(rèn)為可延遲傷口愈合，并且很可能與嚴(yán)重傷口感染的產(chǎn)生相關(guān)。例如，目前護(hù)理軍 事傷口(military wound)的指導(dǎo)原則規(guī)定強(qiáng)力和完全地沖洗和清創(chuàng)術(shù)(Blankenship CL, Guidelines for care of open combat casualty wounds,FleetOperations and Support.U.S.Bureau ofMedicine and Surgery)。雖然該早期介入是重要的，但其不足以預(yù)防感染的發(fā)生。在清創(chuàng)術(shù)之后需要采取其它治療步驟以促進(jìn)愈合、減少微生物的生物負(fù)擔(dān)，從而減少形成傷口感染和傷口生物膜的機(jī)率。因?yàn)檐娛峦鈧詡诘膹?fù)雜性，感染的可能性很大，特別是考慮到外來(lái)物和其它環(huán)境污染物的引入。軍事和臨床環(huán)境(包括這兩種環(huán)境中的人)兩者充當(dāng)了潛在致病微生物的重要來(lái)源，特別是對(duì)于遭受開(kāi)放性傷口和/或復(fù)雜傷口的那些人。急性和慢性傷口(包括手術(shù)傷口和軍事傷口)已經(jīng)損害了機(jī)體抵抗感染的主要防御和屏障；皮膚。因此，傷口使機(jī)體內(nèi)部(濕潤(rùn)和營(yíng)養(yǎng)環(huán)境)暴露于機(jī)會(huì)性感染和病原體感染。這些感染中的許多感染，特別是持續(xù)性傷口感染，可能與生物膜形成有關(guān)，如慢性傷口已顯示是這種情況(James等，2008)。醫(yī)院中傷口的感染構(gòu)成醫(yī)院內(nèi)感染的最常見(jiàn)原因之一，并且軍事和天然災(zāi)害環(huán)境中產(chǎn)生的傷口對(duì)微生物污染特別敏感。軍事傷口因?yàn)橥ǔＥc組織損傷相關(guān)而易于感染，常常是廣泛且深入的，可以引入外來(lái)體并干擾局部血供應(yīng)，可以伴隨骨折和發(fā)燒，并且可以導(dǎo)致休克和免疫防御受損。
皮膚構(gòu)架和傷口愈合完整的功能性皮膚和其它上皮組織(例如，一般在微生物與其外部環(huán)境之間形成屏障的非血管上皮表面，例如皮膚中存在的那些以及呼吸道和胃腸道的襯膜、腺組織等中存在的那些)的維持對(duì)于人和其它動(dòng)物的健康和存活是重要的。皮膚是人和其它高等脊椎動(dòng)物(例如哺乳動(dòng)物)中最大的身體器官，通過(guò)其屏障功能、機(jī)械強(qiáng)度和不透水性來(lái)防御環(huán)境侵害。作為重要的環(huán)境界面，皮膚提供保護(hù)性的身體外層，使生理學(xué)平衡得以維持。皮膚構(gòu)架是熟知的。簡(jiǎn)言之，作為皮膚外層的表皮被角質(zhì)層覆蓋，角質(zhì)層是死亡的表皮皮膚細(xì)胞(例如角質(zhì)形成細(xì)胞)和細(xì)胞外結(jié)締組織蛋白的保護(hù)層。隨著表皮由從下面表面顆粒細(xì)胞、棘細(xì)胞和基底細(xì)胞層向上推出的新物質(zhì)所替代，表皮經(jīng)受連續(xù)的脫落過(guò)程，其中連續(xù)的細(xì)胞分裂和蛋白合成產(chǎn)生新的皮膚細(xì)胞和皮膚蛋白(例如，角蛋白、膠原)。真皮位于表皮之下，是由結(jié)締組織蛋白(例如，膠原、彈性蛋白等)的真皮成纖維細(xì)胞加工的部位，所述結(jié)締組織蛋白聚集成細(xì)胞外基質(zhì)和纖維狀結(jié)構(gòu)，該纖維狀結(jié)構(gòu)賦予皮膚柔性、強(qiáng)度和彈性。真皮中還存在神經(jīng)、血管、平滑肌細(xì)胞、毛囊和皮脂腺。作為身體的第一道防線(xiàn)，皮膚是下述臨床侵害(例如可改變皮膚結(jié)構(gòu)和功能的物理、機(jī)械、化學(xué)和生物(例如異生素、自身免疫)攻擊)的主要目標(biāo)。皮膚還被認(rèn)為是微生物免疫防御的重要組成部分 。皮膚中可以發(fā)現(xiàn)具有潛在抗原呈遞活性的遷移和駐留白血細(xì)胞(例如，淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞)和表皮樹(shù)突狀(朗格漢斯)細(xì)胞，它們促進(jìn)免疫保護(hù)。基底層中的色素黑素細(xì)胞吸收潛在有害的紫外線(xiàn)(UV)輻射。皮膚破壞為受試者帶來(lái)不期望的風(fēng)險(xiǎn)，包括與機(jī)會(huì)性感染、不完全或不適當(dāng)組織重塑、疤痕形成、活動(dòng)能力受損、疼痛和/或其它并發(fā)癥相關(guān)的那些風(fēng)險(xiǎn)。與皮膚一樣，其它上皮表面(例如，呼吸道、胃腸道和腺襯(glandular lining))在健康時(shí)具有確定的結(jié)構(gòu)屬性,使得感染或其它破壞可以帶來(lái)嚴(yán)重的健康風(fēng)險(xiǎn)。受損或破壞的皮膚可以源自例如傷口，例如割傷、刮傷、擦傷、刺傷、燒傷(包括化學(xué)燒傷)、感染、極端溫度、切口(例如，手術(shù)切口)、外傷和其它損傷。因此，在這些環(huán)境和類(lèi)似環(huán)境下，通過(guò)傷口愈合的有效皮膚修復(fù)顯然是期望的。盡管皮膚在許多類(lèi)型的損傷之后天然地表現(xiàn)出顯著的自我修復(fù)能力，但依然存在其中皮膚愈合不能足夠快地發(fā)生和/或其中不適當(dāng)?shù)慕M織修復(fù)機(jī)制導(dǎo)致不完全重塑皮膚的許多情況，結(jié)果，不完全重塑皮膚可能缺乏完整性、屏障性、機(jī)械強(qiáng)度、彈性、柔性或未受損皮膚的其它期望的性質(zhì)。因此，皮膚傷口愈合例如在慢性傷口環(huán)境中帶來(lái)此類(lèi)相關(guān)挑戰(zhàn)。傷口愈合以三個(gè)動(dòng)態(tài)且重疊的階段發(fā)生，開(kāi)始于纖維蛋白凝塊的形成。凝塊提供了臨時(shí)屏蔽和吸引細(xì)胞進(jìn)入傷口的生長(zhǎng)因子儲(chǔ)庫(kù)。它還用作修復(fù)期間細(xì)胞侵入的臨時(shí)性細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)。與凝塊形成重疊的是炎癥期，其特征為吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞侵潤(rùn)到傷口中，清理傷口的碎片和細(xì)菌，同時(shí)釋放生長(zhǎng)因子，放大早期愈合反應(yīng)?；謴?fù)裸露區(qū)域的過(guò)程在愈合的增殖期開(kāi)始，并且由免疫細(xì)胞分泌并聚集在凝塊中的趨化因子、細(xì)胞因子和蛋白酶驅(qū)動(dòng)。刺激角蛋白細(xì)胞增殖并遷移，形成覆蓋傷口的新上皮層，而傷口血管發(fā)生遞送氧、營(yíng)養(yǎng)素和炎癥細(xì)胞至傷口區(qū)域。重塑期是傷口修復(fù)的最后一個(gè)階段，并且通過(guò)肌纖維母細(xì)胞進(jìn)行，肌纖維母細(xì)胞促進(jìn)結(jié)締組織收縮，增加傷口強(qiáng)度，并沉積形成疤痕的 ECM (Martin, P.Wound Healing-Aiming for Perfect Skin Regeneration.Science1997;4:75-80)。
鉍硫醇-(BT)類(lèi)抗菌劑許多具有抗微生物、特別是抗菌性質(zhì)的天然產(chǎn)物(例如抗生素)和合成化學(xué)品是本領(lǐng)域已知的，并且已經(jīng)至少部分地由化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗微生物作用來(lái)表征，所述抗微生物作用例如殺傷微生物的能力(“殺滅”作用，例如殺菌性質(zhì))，阻止或損害微生物生長(zhǎng)的能力(“抑制”作用，例如抑菌性質(zhì))，或者干擾微生物功能，例如定植或感染部位、外泌多糖的細(xì)菌分泌和/或從浮游轉(zhuǎn)化為生物膜群體或生物膜形成的擴(kuò)展的能力。例如，U.S.6，582，719討論了抗生素、消毒劑、抗菌劑等(包括鉍-硫醇或BT化合物)，包括影響此類(lèi)組合物的選擇和使用的因素，包括例如殺菌或抑菌性質(zhì)、有效濃度和對(duì)宿主組織的毒性風(fēng)險(xiǎn)。鉍，V族金屬，是具有抗微生物性質(zhì)的元素(類(lèi)似銀)。鉍自身可能沒(méi)有治療作用并且可能表現(xiàn)出某些不適當(dāng)?shù)男再|(zhì)，因此取而代之，可通常與絡(luò)合劑、載體和/或其它媒介物一起遞送來(lái)施用，最常見(jiàn)的實(shí)例是Pepto Bwmol ,其中鉍與堿式水楊酸鹽組合(鰲合)。之前的研究已經(jīng)確定，某些含硫醇-(-SH，巰基)化合物例如乙二硫醇與鉍的組合提供示例性的鉍硫醇(BT)化合物，與目前可用的其它鉍制劑相比，改善了鉍的抗微生物功效。有許多可用于產(chǎn)生BTs的硫醇化合物(公開(kāi)于例如Domenico等，2001 Antimicrob.Agent.Chemotherap.45 (5):1417-1421，Domenico 等，1997Antimicrob.Agent.Chemother.41 (8): 1697-1703，和 U.S.RE37，793，U.S.6，248，371，U.S.6，086，921 和U.S.6，380，248;還參見(jiàn)例如U.S.6，582，719)，這些制劑中的幾種能夠抑制生物膜形成。已經(jīng)證明BT化合物抗以下菌的活性:MRSA(甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌)、MRSE (甲氧西林抗性表皮葡萄球菌(S.epidermidis))、結(jié)核絲桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鳥(niǎo)分枝桿菌(Mycobacterium avium)、藥物抗性銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)、腸產(chǎn)毒性大腸桿菌(enterotoxigenic E.coli)、腸出血性大腸桿菌(enterohemorrhagic E.coli)、月市炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、艱難梭狀芽胞桿菌(Clostridium difficile)、幽門(mén)螺桿菌(Heliobacter pylori)、嗜肺性軍團(tuán)病桿菌(Legionella pne umophila)、類(lèi)腸球菌(Enterococcus faecals)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、鼠傷寒沙門(mén)氏菌(Salmonella typhimurium)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌(Yersinia enterocolitica)、霍亂弧菌(Vibrio cholera)和弗氏志賀菌(Shigella flexneri) (Domenico 等，1997Antimicrob..Agents Chemother.41:1697-1703) o還有抗巨細(xì)胞病毒、I型單純性疤疹病毒(HSV-1)和HSV-2、以及酵母和真菌例如白色念珠菌的證據(jù)。已經(jīng)證明BT減少細(xì)菌致病性、抑制或殺傷廣譜抗生素抗性微生物(革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性)、預(yù)防生物膜形成、預(yù)防敗血性休克、治療敗血癥和增加對(duì)之前對(duì)之表現(xiàn)出抗性的抗生素的細(xì)菌敏感性的作用(參見(jiàn)例如，Domenico 等，2001 Agents Chemother.45:1417-1421; Domenico 等，2000 Infect.Med.17:123-127;Domenico 等，2003Res.Adv.1n Antimicrob.Agents &Chemother.3:79-85;Domenico 等，1997Antimicrob.Agents Chemother.41 (8):1697-1703;Domenico 等，1999Infect.1mmun.67:664-669:Huang 等 1999 J Antimicrob.Chemother.44:601-605;Veloira 等，2003 J Antimicrob.Chemother.52:915-919;Wu 等，2002Am J Respir Cell Mot Biol.26:731-738)。盡管BT化合物已經(jīng)存在超過(guò)十年了，但有效選擇用于特定感染疾病適應(yīng)癥的適當(dāng)BT化合物依然是難以實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，其中針對(duì)特定微生物的特定BT的行為不能被預(yù)測(cè)，其中針對(duì)特定微生物的特定BT和特定抗生素的協(xié)同活性不能被預(yù)測(cè)，其中體外BT作用可能不總是預(yù)測(cè)體內(nèi)BT作用，并且其中針對(duì)浮游(單細(xì)胞)微生物群體的BT作用可能不會(huì)預(yù)測(cè)針對(duì)微生物群落(例如組織成生物膜的細(xì)菌)的BT作用。此外，溶解度、組織通透性、生物利用度、生物分布等方面的限制可能在一些BT化合物中阻礙安全且有效遞送臨床益處的能力。本公開(kāi)發(fā)明實(shí)施方案解決了這些需要并提供了其它相關(guān)優(yōu)點(diǎn)。發(fā)明概述如本文首次公開(kāi)并且不期望受理論束縛，根據(jù)本文所述的某些實(shí)施方案，鉍-硫醇(BT)化合物可以用作用于治療多種臨床感染疾病和病狀以及用于個(gè)人健康的抗菌劑，同時(shí)還減少此類(lèi)感染治療所產(chǎn)生的費(fèi)用，包括節(jié)省通過(guò)至少部分由BTs介導(dǎo)的預(yù)防或預(yù)防來(lái)實(shí)現(xiàn)的那些費(fèi)用。另外，如本文所述，在某些實(shí)施方案中，涉及用于治療含有細(xì)菌生物膜或與生物膜形成相關(guān)的細(xì)菌(例如，能夠形成或其它促進(jìn)生物膜的細(xì)菌)的組織和/或表面的預(yù)期的制劑，所述制劑包含一種或多種BT化合物和一種或多種抗生素化合物，其中根據(jù)非限制性理論，基于本公開(kāi)內(nèi)容BT化合物和抗生素的適當(dāng)選定的組合物提供該制劑的迄今未預(yù)測(cè)的抗菌(包括抗生物膜)作用，和/或用于預(yù)防、預(yù)防和/或治療性有效治療針對(duì)包括含有細(xì)菌生物膜的感染在內(nèi)的微生物感染的未預(yù)測(cè)的增強(qiáng)作用。本發(fā)明還首次提供包含基本上單分散的微粒懸浮液的新鉍-硫醇組合物，及其合成和使用方法。根據(jù)本文所述的本發(fā)明的某些實(shí)施方案，由此提供一種鉍-硫醇組合物，其包含多個(gè)包含鉍-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有所述微粒具有約0.4 μ m至約5 μ m的體積平均直徑，其中所述BT化合物包含鉍或鉍鹽和含硫醇的化合物。另一實(shí)施方案提供了鉍-硫醇組合物，包括多個(gè)包含鉍-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有所述微粒具有約0.4 μ m至約5 μ m的體積平均直徑，并且通過(guò)包括以下步驟的方法形成:(a)在足以獲得基本上無(wú)固體沉淀的條件和 時(shí)間下混合:(i)包含鉍鹽(含至少50mM濃度的鉍)并且不含親水性、極性或有機(jī)增溶劑的酸性水溶液，與(ii)足以獲得包含按體積計(jì)至少約5%、10%、15%、20%、25%或30%乙醇的混合物的量的乙醇；(b)在足以形成包含含有所述BT化合物的微粒的沉淀的條件和時(shí)間下，向(a)的混合物中添加包含含硫醇的化合物的乙醇溶液以獲得反應(yīng)溶液，其中所述含硫醇的化合物在所述反應(yīng)溶液中以相對(duì)于鉍約1:3至約3:1的摩爾比存在。在某些實(shí)施方案中，所述鉍鹽是Bi (NO3) 3。在某些實(shí)施方案中，所述酸性水溶液包含按重量計(jì)至少5%、10%、15%、20%、22%或22.5%的鉍。在某些實(shí)施方案中，所述酸性水溶液包含按重量計(jì)至少0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%或5%的硝酸。在某些實(shí)施方案中，所述含硫醇的化合物包括一種或多種選自由以下組成的組的物質(zhì):1，2-乙二硫醇、2，3- 二疏基丙醇、疏氧批唳、二硫赤鮮糖醇、3，4- 二疏基甲苯、2，3- 丁二硫醇、1，3-丙二硫醇、2-羥基丙硫醇、1-巰基-2-丙醇、二硫赤蘚糖醇、α -硫辛酸和二硫蘇糖醇。在另一實(shí)施方案中提供了一種用于制備鉍-硫醇組合物的方法，所述鉍-硫醇組合物包含多個(gè)包含鉍-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有的所述微粒具有約0.4μπι至約5 μ m的體積平均直徑，所述方法包括以下步驟:(a)在足以獲得基本上不含固體沉淀的溶液的條件和時(shí)間下混合:(i)包含鉍鹽(含至少50mM濃度的鉍)并且不含親水性、極性或有機(jī)增溶劑的酸性水溶液，與(ii)足以獲得包含按體積計(jì)約5%、10%、15%、20%、25%或30%乙醇的混合物的量的乙醇；和(b)在足以形成包含含有所述BT化合物的微粒的沉淀的條件和時(shí)間下，向(a)的混合物中添加包含含硫醇的化合物的乙醇溶液以獲得反應(yīng)溶液，其中所述含硫醇的化合物在所述反應(yīng)溶液中以相對(duì)于鉍約1:3至約3:1的摩爾比存在。在某些實(shí)施方案中，所述方法還包括回收所述沉淀以去除雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，所述鉍鹽是Bi (NO3) 3。在某些實(shí)施方案中，所述酸性水溶液包含按重量計(jì)至少5%、10%、15%、20%、22%或22.5%的鉍。在某些實(shí)施方案中，所述酸性水溶液包含按重量計(jì)至少0.5%、1%、1.5%、2%、
2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%或5%的硝酸。在某些實(shí)施方案中，所述含硫醇的化合物包括一種或多種選自由以下組成的組的物質(zhì):1，2-乙二硫醇、2，3- 二巰基丙醇、巰氧吡啶、二硫赤蘚糖醇、3，4_ 二疏基甲苯、2，3_ 丁二硫醇、1，3_丙二硫醇、2_輕基丙硫醇、1-疏基-2-丙醇、二硫赤蘚糖醇、α-硫辛酸、二硫蘇糖醇、甲硫醇(CH3SH [m-硫醇])、乙硫醇(C2H5SH [e_硫醇])、1-丙硫醇(C3H7SH [n-P 硫醇])、2-丙硫醇(CH3CH (SH) CH3 [2C3 硫醇])、丁硫醇(C4H9SH ([η- 丁基硫醇])、叔丁基硫醇(C(CH3)3SH[t-丁基硫醇])、戊硫醇(C5H11SH[戊基硫醇])、輔酶A、硫辛酰胺、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、2-巰基乙醇、二硫蘇糖醇、二硫赤蘚糖醇、2-巰基吲哚、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶、(11-巰基十一烷基)六(乙二醇)、(11-巰基十一烷基)四(乙二醇)、(11-巰基十一烷基)四(乙二醇)官能化的金納米粒子、1，I'，4'，I"-三聯(lián)苯基-4-硫醇、1，11-十一燒二硫醇、1，16-十六燒二硫醇、1，2-乙二硫醇(工業(yè)級(jí))、1，3_丙二硫醇、
I,4-苯二甲硫醇、1，4- 丁二硫醇、1，4- 丁二硫醇二乙酸酯、1，5-戍二硫醇、1，6-己二硫醇、
I,8-羊二硫醇、1，9-壬二硫醇、金剛燒硫醇、1_ 丁硫醇、1_癸硫醇、1_十二燒硫醇、1_庚硫醇、1-庚硫醇(純)、1-十六烷硫醇、1-己硫醇、1-巰基-(三乙二醇)、1-巰基-(三乙二醇)甲醚官能化的金納米粒子、1-巰基-2-丙醇、1-壬硫醇、1-十八烷硫醇、1-辛硫醇、1-辛硫醇、1-十五烷硫醇、1-戊硫醇、1-丙硫醇、1-十四烷硫醇、1-十四烷硫醇(純)、1-1^一烷硫醇、11- (1H-吡咯-1-基)i^一烷-1-硫醇、11-氨基-1-1^一烷硫醇鹽酸鹽、11-溴-1-1^一燒硫醇、11_疏基_1_十一燒醇、11_疏基_1_十一燒醇、11_疏基十一燒酸、11_疏基十一燒酸、11-巰基十一烷基三氟乙酸鹽、11-巰基十一烷基磷酸、12-巰基十二烷酸、12-巰基十二烷酸、15-巰基十五烷酸、16-巰基十六烷酸、16-巰基十六烷酸、1H，1H，2H，2H-全氟癸硫醇、2，2’-(亞乙_■氧基)_■乙硫醇、2，3- 丁_■硫醇、2- 丁硫醇、2_乙基己硫醇、2_甲基-1-丙硫醇、2_甲基-2-丙硫醇、2_苯乙硫醇、3，3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 6-九氣-1-己硫醇(純)、3_ ( 二甲氧基甲基甲娃燒基)_1_丙硫醇、3-氯-1-丙硫醇、3-疏基-1-丙醇、3-疏基-2_ 丁醇、3-疏基_N_壬基丙酸胺、3-疏基丙酸、3-疏基丙基官能化的娃I父、3-甲基-1- 丁硫醇、4，4’ -雙(巰基甲基)聯(lián)苯、4，4’_ 二巰基均二苯代乙烯、4-(6-巰基己氧基)芐醇、4-氰基-1-丁硫醇、4-巰基-1- 丁醇、6- ( 二茂鐵基)己硫醇、6-巰基-1-己醇、6-巰基己酸、8-巰基-1-辛醇、8-巰基辛酸、9-巰基-1-壬醇、聯(lián)苯基-4，4' - 二硫醇、3-巰基丙酸丁酯、1- 丁硫醇銅(I)、環(huán)己硫醇、環(huán)戊硫醇、癸硫醇官能化的銀納米粒子、十二烷硫醇官能化的金納米粒子、十_■燒硫醇官能化的銀納米粒子、/K (乙_■醇)單_11-(乙酸基硫基)十一燒基釀、疏基玻拍酸、3-疏基丙酸甲酷、nanoTether BPA-HH>NanoThinks 18>NanoThinks 8>NanoThinks ACIDlUNanoThinks ACID16,NanoThinks ALCOlUNanoThinks TH108、辛硫醇官能化的金納米粒子、PEG 二硫醇平均Mn8 ，000、PEG 二硫醇平均摩爾分子量1，500、PEG 二硫醇平均摩爾分子量3，400、S-(ll-溴十一烷基)硫代乙酸酯、S-(4-氰基丁基)硫代乙酸酯、苯硫酚、三乙二醇單-11-巰基十一烷基醚、三羥甲基丙烷三(3-巰基丙酸酯)、[11-(甲基羰基硫基)十一烷基]四(乙二醇)、間碳硼烷-9-硫醇、對(duì)三聯(lián)苯基_4，4”- 二硫醇、叔十二烷基硫醇和叔壬基硫醇。在另一實(shí)施方案中提供了一種保護(hù)天然表面，包括生物組織表面例如上皮組織表面抵抗細(xì)菌病原體、真菌病原體和病毒病原體中的一種或多種的方法，包括使所述上皮組織表面與有效量的BT組合物在足以滿(mǎn)足以下中的一種或多種的條件和時(shí)間下接觸:(i)預(yù)防所述表面被所述細(xì)菌、真菌或病毒病原體感染，( )抑制所述細(xì)菌、真菌或病毒病原體的基本上所有浮游細(xì)胞的細(xì)胞活力或細(xì)胞生長(zhǎng)，(iii)抑制由所述細(xì)菌、真菌或病毒病原體的生物膜形成，和(iv)抑制所述細(xì)菌、真菌或病毒病原體的基本上所有形式生物膜的細(xì)胞的生物膜活力或生物膜生長(zhǎng)，其中所述BT組合物包含多個(gè)包含鉍-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有的所述微粒具有約0.4μπι至約5μπι的體積平均直徑。在某些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌病原體下述中的至少一種:(i) 一種或多種革蘭氏陰性菌；(ii) 一種或多種革蘭氏陽(yáng)性菌；(iii) 一種或多種抗生素敏感菌；(iv) —種或多種抗生素抗性菌；(V)選自金黃色葡萄球菌(S.aureus)、MRSA(甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌)、表皮葡萄球菌、MRSE (甲氧西林抗性表皮葡萄球菌)、結(jié)核分枝桿菌、鳥(niǎo)分枝桿菌、銅綠假單胞菌、藥物抗性銅綠假單胞菌、大腸桿菌、腸產(chǎn)毒性大腸桿菌、腸出血性大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、艱難梭狀芽胞桿菌、幽門(mén)螺桿菌、嗜肺性軍團(tuán)病桿菌、糞腸球菌、甲氧西林敏感糞腸球菌、陰溝腸桿菌、鼠傷寒沙門(mén)氏菌、普通變形桿菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌、霍亂弧菌、弗氏志賀菌、萬(wàn)古霉素抗性腸球菌(Enterococcus) (VRE)、洋蔥伯克霍爾德菌群(Burkholderia cepacia complex)、土拉弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、炭疽桿菌(Bacillus anthracis)、鼠疫耶爾森氏桿菌(Yersinia pestis)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、萬(wàn)古霉素抗性腸球菌、肺炎鏈球菌、青霉素抗性肺炎鏈球菌、大腸桿菌、洋蔥伯克霍爾德菌、多噬伯克霍爾德菌(Bukholderia multivorans)、恥垢分支桿菌(Mycobacterium smegmatis)和鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumannii)的細(xì)菌病原體。在某些實(shí)施方案中,所述細(xì)菌病原體表現(xiàn)出抗生素抗性。在某些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌病原體表現(xiàn)出對(duì)選自以下的抗生素的抗性:甲氧西林、萬(wàn)古霉素、萘夫西林(naficilin)、慶大霉素、氨芐西林、氯霉素、多西環(huán)素和妥布霉素。在某些實(shí)施方案中,所述天然表面包括口 /頰腔表面。在另外的實(shí)施方案中,天然表面包括生物學(xué)表面，例如 骨、關(guān)節(jié)、肌肉、韌帶或腱。在某些實(shí)施方案中，所述表面包括上皮組織表面，所述上皮組織包括選自以下的組織:表皮、真皮、呼吸道、胃腸道和腺襯。在某些實(shí)施方案中，接觸步驟進(jìn)行一次或多次。在某些實(shí)施方案中，至少一個(gè)接觸步驟包括噴霧、沖洗、浸潰和涂抹所述天然表面中的一者。在某些實(shí)施方案中，至少一個(gè)接觸步驟包括吸入、攝取和口腔沖洗中的一者。在某些實(shí)施方案中，至少一個(gè)接觸步驟包括通過(guò)選自局部、腹膜內(nèi)、口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、透皮、舌下、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)頰、鼻內(nèi)、經(jīng)吸入、眼內(nèi)、心房?jī)?nèi)、心室內(nèi)、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和鞘內(nèi)的途徑施用。在某些實(shí)施方案中，所述BT組合物包含選自由以下組成的組的BT化合物中的一種或多種:BisBAL、BisEDT,Bis- 二巰基丙醇、Bis-DTT、Bis-2-巰基乙醇、Bis-DTE, Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT、Bis-Pyr/EDT>Bis-Pyr/PDT>Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、鉍-1-巰基-2-丙醇和Bis-EDT/2-羥基-1-丙硫醇。在某些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌病原體表現(xiàn)出抗生素抗性。在某些其它實(shí)施方案中，上述方法還包括與所述表面和所述BT組合物接觸的步驟同時(shí)或依次且以任何順序，使所述天然表面與協(xié)同抗生素和/或與增強(qiáng)性抗生素接觸。在某些實(shí)施方案中，所述協(xié)同和/或增強(qiáng)性抗生素包括選自以下的抗生素:氨基糖苷類(lèi)抗生素、碳青霉烯類(lèi)抗生素、頭孢菌素類(lèi)抗生素、氟喹諾酮類(lèi)抗生素、糖肽類(lèi)抗生素、林肯酰胺類(lèi)抗生素、青霉素酶抗性青霉素類(lèi)抗生素和氨基青霉素類(lèi)抗生素。在某些實(shí)施方案中，所述協(xié)同和/或增強(qiáng)性抗生素為選自以下的氨基糖苷類(lèi)抗生素:阿米卡星、阿貝卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、紅鏈霉素(rhodostreptomycin)、鏈霉素、妥布霉素和阿泊拉霉素。在本文所述的本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了一種用于在存在抗生素抗性菌病原體的天然表面上克服抗生素抗性(例如，對(duì)于抗至少一種對(duì)抵抗相同細(xì)菌菌種的細(xì)菌具有抗菌作用的已知抗生素的至少一種抗菌作用的細(xì)菌病原體，提供對(duì)抗生素敏感的這種病原體)的方法，其包括在足以滿(mǎn)足以下一種或多種的條件和時(shí)間下，使所述表面同時(shí)或依次且以任何順序與有效量的(I)至少一種鉍-硫醇(BT)組合物和(2)至少一種通過(guò)和/或能夠與至少一種BT組合物協(xié)同作用而增強(qiáng)的至少一種抗生素接觸:(i)預(yù)防表面被所述細(xì)菌病原體感染，(ii)抑制所述細(xì)菌病原體的基本上所有浮游細(xì)胞的細(xì)胞活力或細(xì)胞生長(zhǎng)，(iii)抑制由所述細(xì) 菌病原體的生物膜形成，和(iv)抑制所述細(xì)菌病原體的基本上所有形式生物膜的細(xì)胞的生物膜活力或生物膜生長(zhǎng)，其中所述BT組合物包含多個(gè)包含鉍-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有的所述微粒具有約0.4 μ m至約5 μ m的體積平均直徑；并由此在上皮組織表面上克服抗生素抗性。在某些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌病原體下述中的至少一種:(i) 一種或多種革蘭氏陰性菌；(ii) 一種或多種革蘭氏陽(yáng)性菌；
(iii)一種或多種抗生素敏感菌；(iv) —種或多種抗生素抗性菌；(V)選自金黃色葡萄球菌(S.aureus)、MRSA(甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌)、表皮葡萄球菌、MRSE (甲氧西林抗性表皮葡萄球菌)、結(jié)核分枝桿菌、鳥(niǎo)分枝桿菌、銅綠假單胞菌、藥物抗性銅綠假單胞菌、大腸桿菌、腸產(chǎn)毒性大腸桿菌、腸出血性大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、艱難梭狀芽胞桿菌、幽門(mén)螺桿菌、嗜肺性軍團(tuán)病桿菌、糞腸球菌、甲氧西林敏感糞腸球菌、陰溝腸桿菌、鼠傷寒沙門(mén)氏菌、普通變形桿菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌、霍亂弧菌、弗氏志賀菌、萬(wàn)古霉素抗性腸球菌(Enterococcus) (VRE)、洋蔥伯克霍爾德菌群(Burkholderia cepacia complex)、土拉弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、炭疽桿菌(Bacillus anthracis)、鼠疫耶爾森氏桿菌(Yersinia pestis)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、萬(wàn)古霉素抗性腸球菌、肺炎鏈球菌、青霉素抗性肺炎鏈球菌、大腸桿菌、洋蔥伯克霍爾德菌、多噬伯克霍爾德菌(Bukholderia multivorans)、恥垢分支桿菌(Mycobacterium smegmatis)和鮑氏不動(dòng)桿菌((Acinetobacter baumannii)的細(xì)菌病原體。在某些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌病原體表現(xiàn)出對(duì)選自以下的抗生素的抗性:甲氧西林、萬(wàn)古霉素、萘夫西林、慶大霉素、氨芐西林、氯霉素、多西環(huán)素、妥布霉素、克林霉素和加
替沙星。在某些實(shí)施方案中,所述天然表面包括口 /頰腔表面。在另外的實(shí)施方案中,天然表面包括生物學(xué)表面，例如骨、關(guān)節(jié)、肌肉、韌帶或腱。在某些實(shí)施方案中，所述表面包括選自由表皮、真皮、呼吸道、胃腸道和腺襯組成的組的組織。在某些實(shí)施方案中，接觸步驟進(jìn)行一次或多次。在某些實(shí)施方案中，至少一個(gè)接觸步驟包括噴霧、沖洗、浸潰和涂抹所述天然表面中的一者。在某些實(shí)施方案中，至少一個(gè)接觸步驟包括吸入、攝取和口腔沖洗中的一者。在某些實(shí)施方案中，至少一個(gè)接觸步驟包括通過(guò)選自局部、腹膜內(nèi)、口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、透皮、舌下、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)頰、鼻內(nèi)、經(jīng)吸入、眼內(nèi)、心房?jī)?nèi)、心室內(nèi)、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和鞘內(nèi)的途徑施用。在某些實(shí)施方案中，所述BT組合物包含選自以下BT化合物中的一種或多種:BisBAL、BisEDT、Bis-二巰基丙醇、Bis-DTT、Bis-2-巰基乙醇、Bis-DTE, Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol, Bis-BDT,Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal>Bis-Pyr/BDT>Bis-Pyr/EDT>Bis-Pyr/PDT>Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/EryJ1-1-巰基-2-丙醇和Bis-EDT/2-羥基-1-丙硫醇。在某些實(shí)施方案中，所述協(xié)同和/或增強(qiáng)性抗生素包括選自以下的抗生素:克林霉素、加替沙星、氨基糖苷類(lèi)抗生素、碳青霉烯類(lèi)抗生素、頭孢菌素類(lèi)抗生素、氟喹諾酮類(lèi)抗生素、糖肽類(lèi)抗生素、林肯酰胺類(lèi)抗生素、青霉素酶抗性青霉素類(lèi)抗生素和氨基青霉素類(lèi)抗生素。在某些實(shí)施方案中，所述協(xié)同和/或增強(qiáng)性抗生素為選自以下的氨基糖苷類(lèi)抗生素:阿米卡星、阿貝卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、紅鏈霉素、鏈霉素、妥布霉素和阿泊拉霉素。轉(zhuǎn)向另一實(shí)施方案提供一種抗菌劑組合物，其包括(a)至少一種BT化合物；(b)至少一種通過(guò)和/或能夠與所述BT化合物協(xié)同作用的抗生素化合物；和(c)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，包括局部使用的載體。在某些實(shí)施方案中，所述BT化合物選自:Bi sBAL、BisEDT、Bi S-二巰基丙醇、Bi s-DTT、Bis-2-巰基乙醇、Bis-DTE、Bi s-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT, Bis-Pyr/Bal, Bis-Pyr/BDT, Bis-Pyr/EDT, Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/EryJi1-1-巰基 _2_ 丙醇和 Bis-EDT/2-羥基-1-丙硫醇。在某些實(shí)施方案中，所述BT組合物包含多個(gè)包含鉍-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有的所述微粒具有約0.4 μ m至約5 μ m的體積平均直徑。在某些實(shí)施方案中，所述BT化合物選自BisEDT和BisBAL。在某些實(shí)施方案中，所述抗生素化合物包括選自以下的抗生素:甲氧西林、萬(wàn)古霉素、萘夫西林、慶大霉素、氨芐西林、氯霉素、多西環(huán)素、妥布霉素、克林霉素、加替沙星和氨基糖苷類(lèi)抗生素。在某些實(shí)施方案中，所述氨基糖苷類(lèi)抗生素選自:阿米卡星、阿貝卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、紅鏈霉素、鏈霉素、妥布霉素和阿泊拉霉素。在某些實(shí)施方案中，所述氨基糖苷類(lèi)抗生素是阿米卡星。在某些其它實(shí)施方案中提供了一種用于治療支持或含有細(xì)菌生物膜的天然表面的方法，包括(a)將所述表面上或中的細(xì)菌感染鑒定為包括以下之一:(i)革蘭氏陽(yáng)性菌，( )革蘭氏陰性菌，和(iii)包括⑴和(ii)兩者；和(b)向所述表面施用包含一種或多種鉍硫醇(BT)組合物的制劑，其中(i)如果所述細(xì)菌感染包括革蘭氏陽(yáng)性菌，則所述制劑包含治療有效量的至少一種BT化合物和至少一種是利福霉素的抗生素，(ii)如果所述細(xì)菌感染包括革蘭氏陰性菌，則所述制劑包含治療有效量的至少一種BT化合物和阿米卡星，
(iii)如果所述細(xì)菌感染包括革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌兩者，則所述制劑包含治療有效量的一種或多種BT化合物、利福霉素和阿米卡星，并從而治療所述表面。在某些實(shí)施方案中，生物膜包含一種或多種抗生素抗性菌。在某些實(shí)施方案中，治療所述表面包括以下中的至少一種:(i)根除所述細(xì)菌生物膜，(ii)減少所述細(xì)菌生物膜，和(iii)減弱所述細(xì)菌生物膜的生長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，所述BT組合物包含多個(gè)包含鉍-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有所述微粒具有約0.4 μ m至約5 μ m的體積平均直徑。 本文所述的本發(fā)明的實(shí)施方案的這些方面和其它方面將參考以下具體描述和附圖而明顯。本說(shuō)明書(shū)中提到的和/或申請(qǐng)數(shù)據(jù)表中列出的所有美國(guó)專(zhuān)利、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)、外國(guó)專(zhuān)利、外國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)和非專(zhuān)利出版物，包括U.S.RE37, 793、U.S.6，248，371、U.S.6，086，921和U.S.6，380，248在此通過(guò)引用的方式整體并入本文，如同每一個(gè)單獨(dú)并入本文一樣。必要時(shí)，本發(fā)明的方面和實(shí)施方案可以被修改以采用各種專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)和專(zhuān)利公布的概念，以提供其它實(shí)施方案。附圖的幾個(gè)圖的簡(jiǎn)述

圖1顯示了在10%胰蛋白酶大豆瓊脂(TSA)上37°C培養(yǎng)24小時(shí)，隨后經(jīng)所示治療18小時(shí)，銅綠假單胞菌菌落生物膜的存活數(shù)目(log CFU;菌落形成單位)。所示抗生素治療是Τ0Β，妥布霉素10XMIC;AMK，阿米卡星100XMIC;IPM，亞胺培南(imipenem) 10 X MIC; CEF,頭孢吡月虧 10XMIC;CIP,環(huán)丙沙星 100 X MIC; Cpd 2B,化合物2B(Bis-BAL，1:1.5)。(MIC;最低抑制濃度，例如，預(yù)防細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度)。圖2顯示了在10%胰蛋白酶大豆瓊脂上培養(yǎng)24小時(shí)，隨后經(jīng)所示治療，金黃色葡萄球菌菌落生物膜的存活數(shù)目(log CFU)。所示抗生素治療劑是利福平，RIF 100XMIC;達(dá)托霉素，DAP 320XMIC;米諾環(huán)素，MIN 100XMIC;氨芐西林，AMC 10XMIC;萬(wàn)古霉素，VAN 10XMIC;Cpd 2B，化合物 2B(Bis-BAL,1:1.5)，Cpd 8-2，化合物 8-2 (Bis-Pyr/BDT (I: 1/0.5)。圖3顯示了暴露于生物膜的角質(zhì)形成細(xì)胞隨時(shí)間的刮傷閉合。(*)顯著不同于對(duì)照(Ρ〈0.001)。圖4Α和4Β顯示了逆轉(zhuǎn)對(duì)幾種抗生素的抗生素抗性的亞抑制性BisEDT。顯示了MRSA (甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌)菌苔上有或沒(méi)有BisEDT (0.05 μ g/ml)的抗生素的作用。平板A只顯示標(biāo)準(zhǔn)抗生素滲透盤(pán)，平板B顯示與BisEDT(BE)組合的盤(pán)。[GM=慶大霉素，CZ=頭孢霉素，F(xiàn)EP=頭孢吡B, IPM=亞胺培南，SAM=氨節(jié)西林/舒巴坦，LVX=左氧氟沙
星。 圖5顯示了 BisEDT和抗生素對(duì)生物膜形成的作用。將表皮葡萄球菌在37°C下在TSB+2%葡萄糖的聚苯乙烯板中生長(zhǎng)48h。加替沙星(GF)、克林霉素(CM)、米諾環(huán)素(MC)、慶大霉素(GM)、萬(wàn)古霉素(VM)、頭孢唑林(CZ)、萘夫西林(NC)和利福平(RP)。結(jié)果表示為在0.25 μ MBisEDT時(shí)BPC (連續(xù)2倍稀釋步驟)的平均變化(η=3)。圖6顯示了 BisEDT和抗生素對(duì)表皮葡萄球菌在37°C的TSB+2%葡萄糖中生長(zhǎng)48h的作用。結(jié)果表示為MIC(稀釋步驟)隨著B(niǎo)isEDT增加的平均變化(n=3)。參見(jiàn)圖5中對(duì)于抗生素定義的圖例。圖7為顯示在用含有或不含頭孢唑林抗生素治療的三種BT制劑、Bis-EDT、MB_11和MB-8-2治療后，來(lái)自活體大鼠模型中的開(kāi)放骨折的骨和硬件(hardware)樣品上檢出的平均金黃色葡萄球菌水平的柱狀圖。平均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤差顯示為誤差線(xiàn)。早期安樂(lè)死的動(dòng)物排除在分析之外，然而，由于嚴(yán)重污染排除來(lái)自組2中的一個(gè)動(dòng)物的樣品。發(fā)明詳述本文公開(kāi)的具體實(shí)施方案基于以下令人驚訝的發(fā)現(xiàn):本文提供的某些鉍-硫醇(BT)化合物(在某些實(shí)施方案中包括具有約0.4μπι至約5μπι體積平均直徑的BT微粒)而非某些其它BT化合物(即使作為微粒提供)表現(xiàn)出針對(duì)特定細(xì)菌的強(qiáng)的抗菌(antiseptic)、抗菌(antibacterial)和/或抗生物膜活性,所述細(xì)菌包括與許多臨床上嚴(yán)重感染(包括可含有細(xì)菌生物膜的感染)相關(guān)的細(xì)菌。出人意料的是，不是所有BT化合物一致地以可預(yù)測(cè)方式有效對(duì)抗此類(lèi)細(xì)菌，而是取決于靶細(xì)菌菌種表現(xiàn)出不同的功效。具體而言，如本文所描述，發(fā)現(xiàn)某些BT化合物(優(yōu)選包括具有約0.4 μ m至約5 μ m體積平均直徑的BT微粒)對(duì)革蘭氏陰性菌表現(xiàn)出較高功效，而發(fā)現(xiàn)某些其它BT化合物(優(yōu)選包括具有約0.4 μ m至約5 μ m體積平均直徑的BT微粒)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌表現(xiàn)出較高功效，根據(jù)非限制性理論，方式可以是首次提供用于細(xì)菌感染(包括細(xì)菌生物膜感染)的處理的臨床相關(guān)策略。此外，如下文所更詳細(xì)描述，本文所述的本發(fā)明的某些方面涉及由新型鉍-硫醇(BT)組合物提供的令人驚訝的優(yōu)點(diǎn)，如本文所述，所述鉍-硫醇(BT)組合物可以被制成包括多個(gè)就粒度而言基本上單分散(例如具有約0.4 μ m至約5 μ m的體積平均直徑)的BT微粒的制劑。在某些這些和相關(guān)實(shí)施方案中，微粒BT并非提供為脂質(zhì)囊泡或脂質(zhì)體例如多層磷酸膽堿-膽留醇脂質(zhì)體或其它多層或單層脂質(zhì)體囊泡的組分。亦如本文某些實(shí)施方案所公開(kāi)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，之前發(fā)現(xiàn)對(duì)此類(lèi)細(xì)菌感染沒(méi)有治療作用的某些抗生素的抗菌和抗生物膜功效可以通過(guò)用這些抗生素的一種或多種與選擇的BT化合物一起、同時(shí)或依次治療感染(例如通過(guò)直接應(yīng)用于感染部位例如天然表面上或天然表面中)而被顯著增強(qiáng)(例如，以統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的方式增加)。以本公開(kāi)之前不能預(yù)測(cè)的方式，某些BT化合物可以與某些抗生素組合提供針對(duì)某些細(xì)菌菌種或細(xì)菌菌株的抗菌和/或抗生物膜活性的協(xié)同或增強(qiáng)性組合。如下文更詳細(xì)描述的此類(lèi)組合的未預(yù)測(cè)性質(zhì)由以下觀察所證明:雖然某些BT/抗生素 組合物協(xié)同作用或顯示出對(duì)抗某些細(xì)菌的增強(qiáng)，但是某些其它BT/抗生素組合物未能表現(xiàn)出協(xié)同或增強(qiáng)抗菌和/或抗生物膜活性。根據(jù)這些和相關(guān)實(shí)施方案，抗生素和BT化合物可以同時(shí)或依次且以任何順序施用，并且值得注意的是，本文公開(kāi)的用于治療特定感染(例如，革蘭氏陰性或革蘭氏陽(yáng)性菌形成的生物膜)的一種或多種抗生素和一種或多種BT化合物的具體組合物不表現(xiàn)出可預(yù)測(cè)(例如，僅加合的)活性，而是以預(yù)料之外地協(xié)同或增強(qiáng)(超加合的)方式作用，作為選定抗生素、選定BT化合物和特別鑒定的靶細(xì)菌的函數(shù)。例如，作為示例說(shuō)明而非限制，在多種實(shí)際或潛在微生物感染的天然表面的環(huán)境中，并且進(jìn)一步在改良的基本單分散微粒BT制劑環(huán)境中，本文公開(kāi)的特定抗生素化合物和特定BT化合物的任何一個(gè)或兩者在單獨(dú)使用時(shí)可能針對(duì)特定細(xì)菌菌株或菌種發(fā)揮有限的抗菌作用，但是所述抗生素化合物和所述BT化合物兩者的組合針對(duì)相同的細(xì)菌菌株或菌種發(fā)揮強(qiáng)抗菌作用，該作用在強(qiáng)度上大于(具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性)單獨(dú)使用時(shí)每種化合物作用的簡(jiǎn)單加合，因此根據(jù)非限制性理論認(rèn)為反映了 BT對(duì)抗生素功效和/或抗生素對(duì)BT功效的抗生素-BT協(xié)同性(例如，F(xiàn)ICI ( 0.5)或增強(qiáng)作用(例如，0.5<FICI <1.0)。因此，不是任何BT化合物都可以與任何抗生素協(xié)同或增強(qiáng)任何抗生素，并且不是任何抗生素可以與任何BT化合物協(xié)同，或增強(qiáng)任何BT化合物，使得抗生素-BT協(xié)同性和BT-抗生素增強(qiáng)一般是不可預(yù)測(cè)的。相反，根據(jù)本文公開(kāi)的某些實(shí)施方案，協(xié)同或增強(qiáng)的抗生素和BT化合物的具體組合驚人地賦予針對(duì)特定細(xì)菌的強(qiáng)抗菌作用，所述抗菌作用包括在特定環(huán)境，例如本文所述的天然表面，并且在某些情況下還包括針對(duì)由特定細(xì)菌形成的生物膜的抗菌作用。也就是說(shuō)，本文所述了某些BT協(xié)同抗生素，其包括能夠與包括本文提供的至少一種BT化合物的至少一種BT組合物協(xié)同作用(FICK0.5)的抗生素，其中這種協(xié)同性顯示為可檢測(cè)的作用，其強(qiáng)度大于(即，以相對(duì)于適當(dāng)對(duì)照條件的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的方式)存在抗生素而不存在BT化合物和/或存在BT化合物而不存在抗生素時(shí)可檢測(cè)的作用。類(lèi)似地，某些BT-抗生素組合物顯示增強(qiáng)(0.5<FICI (1.0)，其中該增強(qiáng)顯示為可檢測(cè)作用，其強(qiáng)度大于(即，以相對(duì)于適當(dāng)對(duì)照條件統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的方式)存在抗生素而不存在BT化合物和/或存在BT化合物而不存在抗生素時(shí)可檢測(cè)的作用。在某些實(shí)施方案中，此類(lèi)可檢測(cè)的作用的實(shí)例可包括(i)預(yù)防細(xì)菌病原體的感染，(ii)抑制細(xì)菌病原體的基本上所有浮游細(xì)胞的細(xì)胞活力或細(xì)胞生長(zhǎng)，(iii)抑制細(xì)菌病原體的生物膜形成，和(iv)抑制細(xì)菌病原體的基本上所有生物膜形式細(xì)胞的生物膜活力或生物膜生長(zhǎng)，但本發(fā)明不是意圖被如此限制，使得在其它預(yù)期的實(shí)施方案中，抗生素-BT協(xié)同性可以顯示為一種或多種可檢測(cè)的作用，所述可檢測(cè)的作用可包括改變(例如統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的增加或減少)一種或多種其它臨床上顯著的參數(shù)，例如細(xì)菌病原體對(duì)一種或多種抗生素或其它藥物或化學(xué)劑的抗性或敏感性程度，細(xì)菌病原體對(duì)一種或多種化學(xué)、物理或機(jī)械條件(例如，pH、離子強(qiáng)度、溫度、壓力)的抗性或敏感性程度，和/或細(xì)菌病原體對(duì)一種或多種生物劑(例如，病毒、另一種細(xì)菌、生物活性多核苷酸、免疫細(xì)胞或免疫細(xì)胞產(chǎn)物例如抗體、細(xì)胞因子、趨化因子、包括降解酶在內(nèi)的酶、膜破壞蛋白、自由基例如活性氧類(lèi)等)的抗性或敏感性程度。 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解這些標(biāo)準(zhǔn)和許多其它標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)所述標(biāo)準(zhǔn)特定物質(zhì)對(duì)細(xì)菌群體的結(jié)構(gòu)、功能和/或活性的作用可以被測(cè)定(例如，Coico等(編輯)，CurrentProtocols in Microbiology,2008, John Wiley & Sons, Hoboken, NJ ；Schwalbe 等，Antimicrobial Susceptibility Testing Protocols, 2007, CRC Press, Boca Raton, FL),目的是確定抗生素-BT協(xié)同性或增強(qiáng)性，該協(xié)同性或增強(qiáng)性如本文提供在協(xié)同的或增強(qiáng)的抗生素-BT組合的作用超過(guò)組合的一個(gè)組分不存在時(shí)觀察到的作用的簡(jiǎn)單加合時(shí)存在。例如，在某些實(shí)施方案中，協(xié)同性可以通過(guò)使用各種濃度的候選劑(例如，單獨(dú)和組合的BT和抗生素)測(cè)定抗菌作用(例如本文所述的那些)來(lái)測(cè)定，以計(jì)算分級(jí)抑制濃度指數(shù)(FICI)和分級(jí)殺菌濃度指數(shù)(FBCI)，根據(jù)Eliopoulos等(Eliopoulos和 Moellering, (1996)Antimicrobial combinations.1n Antibiotics in LaboratoryMedicine (Lorian, V.編輯)，第 330-96 頁(yè),Williams 和 Wilkins,Baltimore,MD,USA)。協(xié)同性可以定義為FICI或FBCI指數(shù)彡0.5, >4時(shí)為拮抗作用(例如，Odds，F(xiàn)C (2003) Synergy,antagonism,and what the chequerboard puts between them.Journal of AntimicrobialChemotherapy 52:1)。協(xié)同性還可以常規(guī)定義為抗生素濃度> 4倍的減少，或者可選地，使用例如 Hollander 等(1998 Antimicrob.Agents Chemother.42:744)描述的分級(jí)抑制濃度(FIC) 0在某些實(shí)施方案中，協(xié)同性可定義為組合兩種藥物(例如，抗生素和BT組合物)產(chǎn)生的作用，其中組合的作用大于(例如，以統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的方式)如果第二藥物的濃度被第一藥物替換時(shí)的作用。因此，如本文所述及在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，BT和抗生素的組合應(yīng)被理解為當(dāng)觀察到小于或等于0.5的FICI值時(shí)的協(xié)同化(Odds, 2003)。亦如本文所述，在某些其它優(yōu)選實(shí)施方案中并根據(jù)非限制性理論，公開(kāi)了某些BT-抗生素組合物可顯示0.5和1.0之間的FICI值，其表示該協(xié)同性的高潛能，并且可使用顯示單獨(dú)或共同增強(qiáng)的合作的抗微生物功效的至少一種BT和至少一種抗生素的非最佳濃度來(lái)觀察FICI值。該作用在本文還可稱(chēng)“增強(qiáng)的”抗菌活性或“增強(qiáng)的” BT活性。當(dāng)存在下述兩者時(shí)，可根據(jù)某些實(shí)施方案來(lái)檢測(cè)增強(qiáng)的抗生素和/或BT活性:。(i)至少一種BT，其濃度低于(以統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著方式)BT對(duì)給定靶微生物(例如，給定細(xì)菌菌種或菌株)的特征性最低抑制濃度(MIC)，(ii)至少一種抗生素，其濃度低于(以統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著方式)特征性IC5tl(抑制50%微生物群體生長(zhǎng)的濃度；例如，Soothill等，1992 JAntimicrob Chemother 29 (2): 137)和/或低于抗生素對(duì)給定祀微生物的生物膜預(yù)防濃度(BPC)，導(dǎo)致BT-抗生素組合物相對(duì)于如果在相同濃度使用任一抗微生物劑(例如，BT或抗生素)而缺少其它抗微生物劑(例如，抗生素或BT)將觀察到的抗微生物作用的增強(qiáng)的(以統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著方式)抗微生物功效。在優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)測(cè)定到FICI值小于或等于1.0，以及大于0.5時(shí)，存在“增強(qiáng)的”抗生素和/或BT活性。技術(shù)人員基于本公開(kāi)應(yīng)理解，在某些實(shí)施方案中，可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法來(lái)測(cè)定協(xié)同或增強(qiáng)的抗生素和/或BT活性，例如使用Loewe相加模型(例如，F(xiàn)IC指數(shù)，Greco模型)，或Bliss獨(dú)立模型(例如，非參數(shù)和半?yún)?shù)模型)或本文所述和本領(lǐng)域已知的其它方法(例如，Meletiadis等，2005 Medical Mycology 43:133-152)。用于測(cè)定協(xié)同或增強(qiáng)的抗生素和/或BT活性的說(shuō)明性方法由此描述于,例如Meletiadis等,2005 Medical Mycology43:133-152以及本文所引用的參考文獻(xiàn)(還參見(jiàn)，Meletiadis等，2002Rev Med Microbiol13:101-117 ;White等，1996Antimicrob Agents Chemother 40:1914-1918 ;Mouton等，1999Antimicrob Agents Chemother 43:2473-2478)。某些其它實(shí)施方案預(yù)期如本文所述的一種或多種抗生素和一種或多種BT化合物的特定組合物，其在特定感染(例如，由革蘭氏陰性菌或革蘭氏陽(yáng)性菌形成的生物膜)的體內(nèi)治療中可顯示協(xié)同化或增強(qiáng)的作用，即使其中BT化合物和抗生素未顯示可預(yù)測(cè)的(例如，僅加合的)體內(nèi)活性，而相反以未預(yù)測(cè)的協(xié)同或增強(qiáng)(例如，超加合；或賦予當(dāng)兩種或更多種該物質(zhì)組合存在時(shí)的作用大于(例如，以統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著方式)如果第二試劑的濃度被第一試劑所替換時(shí)獲得的作用)方式，作為選定抗生素、選定BT化合物和一種或多種特別鑒定的包含感染的靶細(xì)菌菌種的函數(shù)。因此應(yīng)理解，根據(jù)這些和相關(guān)的實(shí)施方案，在某些體內(nèi)情況下FICI或FBCI值(其被體外測(cè)定)可能不易獲得，而與BT-抗生素協(xié)同性或增強(qiáng)作用相反，可能以由感染的可量化量度給予的方式來(lái)測(cè)定。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，例如在如實(shí)施例11所述的體內(nèi)開(kāi)放性骨折的大鼠(Rattus norvegicus)股骨臨界缺損模型中，與抗生素治療或單獨(dú)的BT化合物相比,BT-抗生素組合后的治療觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的細(xì)菌計(jì)數(shù)減少，是協(xié)同性或增強(qiáng)作用的指示。可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法測(cè)定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在某些其它實(shí)施方案中，在該體內(nèi)模型或其它體內(nèi)模型中觀察到在用于BT-抗生素組合損傷治療后中所觀察到的細(xì)菌計(jì)數(shù)與考慮抗生素治療或單獨(dú)的BT化合物為協(xié)同性或增強(qiáng)作用的指數(shù)相比減少至少5%、10%、20%、30%、40% 或 50%。體內(nèi)感染的其它示例性征候可根據(jù)已開(kāi)發(fā)用于定量感染嚴(yán)重度的確立的方法學(xué)，例如，各種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的傷口得分系統(tǒng)來(lái)測(cè)定(參見(jiàn)，例如，歐洲傷口管理協(xié)會(huì)(EWMA)評(píng)論的得分 系統(tǒng)，Position Document:1dentifying criteria forwound infection.London:MEP Ltd, 2005) 可用于評(píng)價(jià)本文所述的BT-抗生素組合物的協(xié)同性或增強(qiáng)活性的說(shuō)明性傷口得分系統(tǒng)包括ASEPSIS (Wilson AP, J Hosp Infect1995;29(2):81-86;Wilson 等，Lancet 1986; 1:311-13)，南安普敦傷口評(píng)價(jià)等級(jí)(Bailey
IS,Karran SE, Toyn K 等。BMJ 1992;304:469-71)。還參見(jiàn)，Horan TC, Gaynes P, MartoneWJ 等，1992 Infect Control Hosp Epidemiol 1992;13:606-08。另外，本領(lǐng)域臨床醫(yī)師已知的傷口愈合的公認(rèn)臨床征候(例如傷口大小、深度、肉芽組織狀況、感染等)還可在BT化合物和/或抗生素存在或不存在時(shí)測(cè)量。因此，基于本公開(kāi)內(nèi)容，技術(shù)人員應(yīng)容易理解用于確定是否BT組合物-抗生素的組合改變體內(nèi)傷口愈合的各種方法(例如，相對(duì)于適當(dāng)?shù)膶?duì)照以統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著方式的增強(qiáng)或降低)?？紤]到這些和相關(guān)實(shí)施方案，本文提供用有效量(例如，在某些實(shí)施方案中治療有效量)的如本文提供的組合物或制劑來(lái)治療微生物感染的天然表面(例如提供或包含細(xì)菌生物膜的表面)的各種方法，所述組合物或制劑包含一種或多種BT化合物，并任選地包含一種或多種抗生素化合物，例如一種或多種協(xié)同化抗生素，或一種或多種增強(qiáng)性抗生素。應(yīng)理解，基于本公開(kāi)內(nèi)容，某些抗生素現(xiàn)在預(yù)期用于治療給定類(lèi)型的感染，其中該抗生素之前已被本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員認(rèn)為對(duì)相同類(lèi)型的感染無(wú)效。某些實(shí)施方案由此嚴(yán)重度包含一種或多種用作抗菌劑的BT化合物的組合物?？咕鷦┦菤⑸锘蝾A(yù)防微生物生長(zhǎng)的物質(zhì)，通常可應(yīng)用于活組織，這將此類(lèi)物質(zhì)與通常應(yīng)用于無(wú)生命物體的消毒劑區(qū)別開(kāi)(Goodman and Gilman’ s" The PharmacologicalBasis of Therapeutics",第七版，GiIman等編輯，1985，Macmillan Publishing C0.,(下文，Goodman and Gilman")第959-960頁(yè))?？咕鷦┑某Ｒ?jiàn)實(shí)例是乙醇和碘酊。殺菌劑包括殺傷微生物(例如微生物病原體)的抗菌劑。本文所述的某些實(shí)施方案預(yù)期包含一種或多種BT化合物和一種或多種抗生素化合物(例如，如本文所提供的協(xié)同性抗生素和/或增強(qiáng)性抗生素)的組合物。抗生素是本領(lǐng)域內(nèi)已知的并且通常包括由通過(guò)殺傷另一種屬的微生物的一種種屬的微生物所生產(chǎn)的化合物制備的藥物，或具有相同或類(lèi)似化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的合成產(chǎn)物，例如，在微生物內(nèi)或微生物上破壞微生物的藥物 ，包括當(dāng)局部應(yīng)用時(shí)的此藥物。本文公開(kāi)的實(shí)施方案中的是其中抗生素可屬于下述類(lèi)型之一的那些:氨基糖苷類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、糖肽類(lèi)抗生素、林可酰胺類(lèi)(例如，克林霉素)、青霉素酶抗性青霉素和氨基青霉素。因此抗生素可包括，但不限于，青霉素、哌拉西林、頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢吡肟、亞胺培南、氨曲南、鏈霉素、妥布霉素、四環(huán)素、米諾環(huán)素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、紅霉素、利奈唑胺、磷霉素、卷曲霉素、異煙肼、安沙霉素(ansamycin)、碳頭孢烯、單胺菌素、硝基呋喃、青霉素、喹諾酮、磺酰胺、氯法齊明、氨苯砜、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸、乙胺丁醇、乙硫異煙胺、異煙肼、吡嗪酰胺、利福平(Rifampicin)、利福平(Rifampin)、利福布汀、利福噴丁、鏈霉素、胂凡納明、氯霉素、磷霉素、夫西地酸、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹羅星、平板霉素、奎奴普丁、達(dá)福普汀、利福昔明、甲砜霉素、替硝唑、氨基糖苷、內(nèi)酰胺、青霉素、頭孢霉素、碳青霉烯、氟喹諾酮、酮內(nèi)酯、林肯(酰)胺、大環(huán)內(nèi)酯、噁唑烷酮、鏈陽(yáng)菌素(stretogramin)、磺胺、四環(huán)素、甘氨酰環(huán)素、甲氧西林、萬(wàn)古霉素、萘夫西林、慶大霉素、氨芐西林、氯霉素、多西環(huán)素、妥布霉素、阿米卡星、阿貝卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、紅鏈霉素、鏈霉素、妥布霉素、阿泊拉霉素、克林霉素、加替沙星、氨基青霉素及本領(lǐng)域內(nèi)已知的其他抗生素。這些及其它臨床可用的抗生素一覽表是本領(lǐng)域技術(shù)人員可獲得的和已知的(例如，WashingtonUniversity School of Medicine,The Washington Manual of Medical Therapeutics(第32 版)，2007 Lippincott, Williams和 Wilkins, Philadelphia, PA:Hauser, AL,AntibioticBasics for Clinicians, 2007Lippincott, Williams 和 Wilkins, Philadelphia, PA)。本文公開(kāi)的某些實(shí)施方案中與一種或多種BT化合物一起使用的示例性的一類(lèi)抗生素是氨基糖苷類(lèi)抗生素，其被綜述于Edson RS, Terrell CL.Theaminoglycosides.MayoClin Proc.1999年5月；74 (5): 519-28。該類(lèi)抗生素通過(guò)結(jié)合并失活細(xì)菌核糖體亞基減少細(xì)菌蛋白合成而抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。除了此類(lèi)抑菌性質(zhì)，氨基糖苷類(lèi)還通過(guò)破壞革蘭氏陰性菌中的細(xì)胞壁而表現(xiàn)出殺菌作用。氨基糖苷類(lèi)抗生素包括慶大霉素、阿米卡星、鏈霉素和其它，并且一般被認(rèn)為用于治療革蘭氏陰性菌、分支桿菌和其它微生物病原體，盡管已經(jīng)報(bào)道了抗性菌株的病例。氨基糖苷類(lèi)不是通過(guò)消化道吸收的，因此一般被認(rèn)為不適于口服制劑。例如阿米卡星，盡管常常有效對(duì)抗慶大霉素抗性細(xì)菌菌株，但通常在靜脈內(nèi)或肌內(nèi)施用，這可以導(dǎo)致患者疼痛。此夕卜，與氨基糖苷類(lèi)抗生素(例如阿米卡星)相關(guān)的毒性可以導(dǎo)致腎損傷和/或不可逆的聽(tīng)力喪失。盡管有這些性質(zhì)，本文公開(kāi)的某些實(shí)施方案預(yù)期口服施用例如用于治療沿口腔、胃腸道/消化道的一個(gè)或多個(gè)位置的上皮組織表面的協(xié)同BT/抗生素組合物(例如，其中抗生素不必限于氨基糖苷)。某些其它實(shí)施方案還可以預(yù)期本文所述的組合物和方法作為消毒劑的用途，消毒劑是指殺傷無(wú)生命物體外表面上微生物或阻止其生長(zhǎng)的制劑。亦如本文其它地方所描述，BT化合物可以是包括鉍或鉍鹽和含硫醇(例如-SH或巰基)化合物的組合物，其包括在以下中描述的那些(包括其制備方法)=Domenico等，1997 Antimicrob.Agent.Chemother.41 (8):1697-1703, Domenico 等，2001 Antimicob.Agent.Chemother.45 (5): 1417-1421，和 U.S.RE37, 793、U.S.6，248，371、U.S.6，086，921 和U.S.6，380，248 ;還參見(jiàn)例如U.S.6，582，719。然而某些實(shí)施方案不是如此限制的，并且可以預(yù)期其它包含鉍或鉍鹽和含硫醇的化合物的BT化合物。含硫醇的化合物可以含有1、2、3、4、5、6個(gè)或更多個(gè)硫醇(例如-SH)基團(tuán)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，BT化合物包含通過(guò)離子鍵合和/或作為配位絡(luò)合物與含硫醇的化合物締合的鉍，而在一些其它實(shí)施方案中，鉍可以通過(guò)例如可以存在于有機(jī)金屬化合物中的共價(jià)鍵與含硫醇的化合物締合。然而，某些預(yù)期的實(shí)施方案明確排除是有機(jī)金屬化合物的BT化合物，例如其中發(fā)現(xiàn)鉍與有機(jī)部分共價(jià)鍵合的化合物。示例性的BT化合物顯示于表1:M I 示例件BT化合物！
權(quán)利要求
1.一種鉍-硫醇組合物，其包含: 多個(gè)包含鉍-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有的所述微粒具有約0.4μπι至約5 μ m的體積平均直徑，其中所述BT化合物包含鉍或鉍鹽和含硫醇的化合物。
2.一種鉍-硫醇組合物，其包含: 多個(gè)包含鉍-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有所述微粒具有約0.4 μ m至約5 μ m的體積平均直徑，并且通過(guò)包括以下步驟的過(guò)程產(chǎn)生: (a)在足以獲得基本上不含固體沉淀的溶液的條件和時(shí)間下混合:(i)包含鉍濃度至少50mM的鉍鹽并且不含親水性 、極性或有機(jī)增溶劑的酸性水溶液，與(ii)足以獲得包含按體積計(jì)約25%乙醇的混合物的量的乙醇；和 (b)在足以形成包含含有所述BT化合物的微粒的沉淀的條件和時(shí)間下，向(a)的混合物中添加包含含硫醇的化合物的乙醇溶液以獲得反應(yīng)溶液，其中所述含硫醇的化合物在所述反應(yīng)溶液中以相對(duì)于鉍約1:3至約3:1的摩爾比存在?！?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鉍-硫醇組合物，其中所述鉍鹽是Bi(NO3) 3。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鉍-硫醇組合物，其中所述酸性水溶液包含按重量計(jì)至少5%、10%、15%、20%、22% 或 22.5% 的鉍。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鉍-硫醇組合物，其中所述酸性水溶液包含按重量計(jì)至少0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5% 或 5% 的硝酸。
6.權(quán)利要求2所述的鉍-硫醇組合物，其中所述含硫醇的化合物包括一種或多種選自由以下組成的組的物質(zhì):1，2_乙二硫醇、2，3-二巰基丙醇、巰氧吡啶、二硫赤蘚糖醇、·3,4- 二疏基甲苯、2，3- 丁二硫醇、1，3-丙二硫醇、2_輕基丙硫醇、1_疏基-2-丙醇、二硫赤蘚糖醇、α-硫辛酸、二硫蘇糖醇、甲硫醇(CH3SH [m-硫醇])、乙硫醇(C2H5SH [e_硫醇])、1-丙硫醇(C3H7SH[n-P 硫醇])、2-丙硫醇(CH3CH (SH) CH3 [2C3 硫醇])、丁硫醇(C4H9SH ([η- 丁基硫醇])、叔丁基硫醇(C (CH3) 3SH[t- 丁基硫醇])、戊硫醇(C5H11SH [戊基硫醇])、輔酶A、硫辛酰胺、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、2-巰基乙醇、二硫蘇糖醇、二硫赤蘚糖醇、2-巰基吲哚、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶、(11-巰基十一烷基)六(乙二醇)、(11-巰基十一烷基)四(乙二醇)、(11-巰基十一烷基)四(乙二醇)官能化的金納米粒子、1，I'，4'，1"-三聯(lián)苯基-4-硫醇、1，11-十一燒二硫醇、1，16-十六燒二硫醇、工業(yè)級(jí)1，2-乙二硫醇、1，3-丙二硫醇、1，4-苯二甲硫醇、1，4- 丁二硫醇、1，4- 丁二硫醇二乙酸酯、1，5-戍二硫醇、1，6-己二硫醇、1，8-羊二硫醇、1，9-壬二硫醇、金剛燒硫醇、1- 丁硫醇、1_癸硫醇、1_十二燒硫醇、1_庚硫醇、純1-庚硫醇、1-十六烷硫醇、1-己硫醇、1-巰基-(三乙二醇)、1-巰基-(三乙二醇)甲醚官能化的金納米粒子、1-巰基-2-丙醇、1-壬硫醇、1-十八烷硫醇、1-辛硫醇、1-辛硫醇、1-十五烷硫醇、1-戊硫醇、1-丙硫醇、1-十四烷硫醇、純1-十四烷硫醇、1-1^一烷硫醇、·11-(1H-吡咯-1-基)i^一烷-1-硫醇、11-氨基-1-1^一烷硫醇鹽酸鹽、11-溴-1-1^一燒硫醇、11_疏基_1_十一燒醇、11_疏基_1_十一燒醇、11_疏基十一燒酸、11_疏基十一燒酸、11-巰基十一烷基三氟乙酸鹽、11-巰基十一烷基磷酸、12-巰基十二烷酸、12-巰基十二烷酸、15-巰基十五烷酸、16-巰基十六烷酸、16-巰基十六烷酸、1H，1H，2H，2H-全氟癸硫醇、·2，2’-(亞乙_■氧基)_■乙硫醇、2，3- 丁_■硫醇、2- 丁硫醇、2-乙基己硫醇、2_甲基-1-丙硫醇、2_甲基-2-丙硫醇、2_苯乙硫醇、純3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 6-九氣-1-己硫醇、3- ( 二甲氧基甲基甲娃燒基)_1_丙硫醇、3_氣-1-丙硫醇、3_疏基_1-丙醇、3_疏基-2- 丁醇、3_疏基-N-壬基丙酸胺、3-疏基丙酸、3-疏基丙基官能化的娃I父、3-甲基-1- 丁硫醇、4，4’ -雙(巰基甲基)聯(lián)苯、4，4’_ 二巰基均二苯代乙烯、4-(6-巰基己氧基)芐醇、4-氰基-1-丁硫醇、4-巰基-1-丁醇、6-( 二茂鐵基)己硫醇、6-巰基-1-己醇、6-巰基己酸、8-巰基-1-辛醇、8-巰基辛酸、9-巰基-1-壬醇、聯(lián)苯基-4，4' - 二硫醇、3-巰基丙酸丁酯、1- 丁硫醇銅(1)、環(huán)己硫醇、環(huán)戊硫醇、癸硫醇官能化的銀納米粒子、十二烷硫醇官能化的金納米粒子、十_■燒硫醇官能化的銀納米粒子、7K (乙_■醇)單_11-(乙酸基硫基)十一燒基釀、疏基玻拍酸、3-疏基丙酸甲酷、nanoTether BPA-HH、NanoThinks 18、NanoThinksTM8、NanoThinks ACID ll、NanoThinks ACID 16、NanoThinks ALCO lUNanoThinks TH108、辛硫醇官能化的金納米粒子、PEG 二硫醇平均Mn8，000、PEG 二硫醇平均摩爾分子量1，500、PEG 二硫醇平均摩爾分子量3，400、S-(ll-溴十一烷基)硫代乙酸酯、S-(4-氰基丁基)硫代乙酸酯、苯硫酚、三乙二醇單-11-巰基十一烷基醚、三羥甲基丙烷三(3-巰基丙酸酯)、[11-(甲基羰基硫基)十一烷基]四(乙二醇)、間碳硼烷-9-硫醇、對(duì)三聯(lián)苯基_4，4”- 二硫醇、叔十二燒基硫醇和叔壬基硫醇。
7.一種用于制備鉍-硫醇組合物的方法，所述鉍-硫醇組合物包含多個(gè)包含鉍-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有的所述微粒具有約0.4 μ m至約5 μ m的體積平均直徑，所述方法包括以下步驟: (a)在足以獲得基本上不含固體沉淀的溶液的條件和時(shí)間下混合:(i)包含鉍濃度至少50mM的鉍鹽并且不含親水性、極性或有機(jī)增溶劑的酸性水溶液，與(ii)足以獲得包含按體積計(jì)約25%乙醇的混合物的量的乙醇；和 (b)在足以形成包含含有所述BT化合物的微粒的沉淀的條件和時(shí)間下，向(a)的混合物中添加包含含硫醇的化合物的乙醇溶液以獲得反應(yīng)溶液，其中所述含硫醇的化合物在所述反應(yīng)溶液中以相對(duì)于鉍約1:3至約3:1的摩爾比存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，還包括回收所述沉淀以去除雜質(zhì)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述鉍鹽是Bi(NO3) 3。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述酸性水溶液包含按重量計(jì)至少5%、10%、15%、20%、22% 或 22.5% 的鉍。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述酸性水溶液包含按重量計(jì)至少0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5% 或 5% 的硝酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述含硫醇的化合物包括一種或多種選自由以下組成的組的物質(zhì):1，2-乙二硫醇、2，3- 二巰基丙醇、巰氧吡啶、二硫赤蘚糖醇、3，4- 二巰基甲苯、2，3- 丁二硫醇、1，3-丙二硫醇、2-羥基丙硫醇、1-巰基-2-丙醇、二硫赤蘚糖醇、二硫蘇糖醇、ct -硫辛酸、甲硫醇(CH3SH[m-硫醇])、乙硫醇(C2H5SH[e-硫醇])、1-丙硫醇(C3H7SH [n-P 硫醇])、2-丙硫醇(CH3CH (SH) CH3 [2C3 硫醇])、丁硫醇(C4H9SH ([η- 丁基硫醇])、叔丁基硫醇(C(CH3)3SH[t- 丁基硫醇])、戊硫醇(C5HnSH[戊基硫醇])、輔酶A、硫辛酰胺、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、2-巰基乙醇、二硫蘇糖醇、二硫赤蘚糖醇、2-巰基吲哚、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶、(I1-巰基十一烷基)六(乙二醇)、(I1-巰基十一烷基)四(乙二醇巰基十一烷基)四(乙二醇)官能化的金納米粒子、1，I'，4'，I"-三聯(lián)苯基-4-硫醇、1,1l-十一燒二硫醇、1，16-十六燒二硫醇、工業(yè)級(jí)1，2-乙二硫醇、1，3-丙二硫醇、1，4-苯二甲硫醇、1，4- 丁二硫醇、1，4- 丁二硫醇二乙酸酯、1，5-戊二硫醇、1，6-己二硫醇、1，8-辛二硫醇、1，9-壬二硫醇、金剛烷硫醇、1-丁硫醇、1-癸硫醇、1-十二烷硫醇、1-庚硫醇、純1-庚硫醇、1-十六烷硫醇、1-己硫醇、1-巰基-(三乙二醇)、1-巰基-(三乙二醇)甲醚官能化的金納米粒子、1-巰基-2-丙醇、1-壬硫醇、1-十八烷硫醇、1-辛硫醇、1-辛硫醇、1-十五烷硫醇、1-戊硫醇、1-丙硫醇、1-十四烷硫醇、純1-十四烷硫醇、1-1^一烷硫醇、11-(1H-吡咯-1-基)i^一烷-1-硫醇、11-氨基-1-1^一烷硫醇鹽酸鹽、11-溴-1-1^一燒硫醇、11_疏基_1_十一燒醇、11_疏基_1_十一燒醇、11_疏基十一燒酸、11_疏基十一燒酸、11-巰基十一烷基三氟乙酸鹽、11-巰基十一烷基磷酸、12-巰基十二烷酸、12-巰基十二烷酸、15-巰基十五烷酸、16-巰基十六烷酸、16-巰基十六烷酸、1H，1H，2H，2H-全氟癸硫醇、.2，2’-(亞乙二氧基)二乙硫醇、2，3- 丁二硫醇、2- 丁硫醇、2_乙基己硫醇、2_甲基-1-丙硫醇、2_甲基-2-丙硫醇、2_苯乙硫醇、純3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 6-九氣-1-己硫醇、3- ( 二甲氧基甲基甲娃燒基)_1_丙硫醇、3_氣-1-丙硫醇、3_疏基_1-丙醇、3_疏基-2- 丁醇、3_疏基-N-壬基丙酸胺、3-疏基丙酸、3-疏基丙基官能化的娃I父、3-甲基-1- 丁硫醇、4，4’ -雙(巰基甲基)聯(lián)苯、4，4’_ 二巰基均二苯代乙烯、4-(6-巰基己氧基)芐醇、4-氰基-1-丁硫醇、4-巰基-1-丁醇、6-( 二茂鐵基)己硫醇、6-巰基-1-己醇、6-巰基己酸、8-巰基-1-辛醇、8-巰基辛酸、9-巰基-1-壬醇、聯(lián)苯基-4，4' - 二硫醇、3-巰基丙酸丁酯、1- 丁硫醇銅(1)、環(huán)己硫醇、環(huán)戊硫醇、癸硫醇官能化的銀納米粒子、十二烷硫醇官能化的金納米粒子、十二燒硫醇官能化的銀納米粒子、7K (乙二醇)單_11-(乙酸基硫基)十一燒基釀、疏基玻拍酸、3-疏基丙酸甲酷、nanoTether BPA-HH、NanoThinks 18、NanoThinksTM8、NanoThinks ACID ll、NanoThinks ACID 16、NanoThinks ALCO lUNanoThinks TH108、辛硫醇官能化的金納米粒子、PEG 二硫醇平均Mn8，000、PEG 二硫醇平均摩爾分子量1，500、PEG 二硫醇平均摩爾分子量3，400、S-(ll-溴十一烷基)硫代乙酸酯、S-(4-氰基丁基)硫代乙酸酯、苯硫酚、三乙二醇單-11-巰基十一烷基醚、三羥甲基丙烷三(3-巰基丙酸酯)、[11-(甲基羰基硫基)十一烷基]四(乙二醇)、間碳硼烷-9-硫醇、對(duì)三聯(lián)苯基_4，4”- 二硫醇、叔十二燒基硫醇和叔壬基硫醇。
13.一種保護(hù)天然表面抵抗細(xì)菌病原體、真菌病原體和病毒病原體中的一種或多種的方法，其包括: 使所述表面與有效量的BT組合物在足以滿(mǎn)足以下一種或多種的條件和時(shí)間下接觸: (i)預(yù)防所述表面被所述細(xì)菌、真菌或病毒病原體感染， (ii)抑制所述細(xì)菌、真菌或病毒病原體的基本上所有浮游細(xì)胞的細(xì)胞活力或細(xì)胞生長(zhǎng)， (iii)抑制由所述細(xì)菌、真菌或病毒病原體的生物膜形成，和 (iv)抑制所述細(xì)菌、真菌或病毒病原體的基本上所有生物膜形式細(xì)胞的生物膜活力或生物膜生長(zhǎng)， 其中所述BT組合物包含多個(gè)包含鉍-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有的所述微粒具有約0.4 μ m至約5 μ m的體積平均直徑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述細(xì)菌病原體包括以下中的至少一種: (i)一種或多種革蘭氏陰性菌； (ii)一種或多種革蘭氏陽(yáng)性菌； (iii)一種或多種抗生素敏感菌；(iv)—種或多種抗生素抗性菌； (V)選自由以下組成的組的細(xì)菌病原體:金黃色葡萄球菌(S.aureus), MRSA(甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌)、表皮葡萄球菌、MRSE(甲氧西林抗性表皮葡萄球菌)、結(jié)核分枝桿菌、鳥(niǎo)分枝桿菌、銅綠假單胞菌、藥物抗性銅綠假單胞菌、大腸桿菌、腸產(chǎn)毒性大腸桿菌、腸出血性大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、艱難梭狀芽胞桿菌、幽門(mén)螺桿菌、嗜肺性軍團(tuán)病桿菌、糞腸球菌、甲氧西林敏感糞腸球菌、陰溝腸桿菌、鼠傷寒沙門(mén)氏菌、普通變形桿菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌、霍亂弧菌、弗氏志賀菌、萬(wàn)古霉素抗性腸球菌(VRE)、洋蔥伯克霍爾德菌群、土拉弗朗西斯氏菌、炭疽桿菌、鼠疫耶爾森氏桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌、青霉素抗性肺炎鏈球菌、大腸桿菌、洋蔥伯克霍爾德菌、多噬伯克霍爾德菌、恥垢分支桿菌和鮑氏不動(dòng)桿菌。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述細(xì)菌病原體表現(xiàn)出抗生素抗性。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述細(xì)菌病原體表現(xiàn)出對(duì)選自由以下組成的組的抗生素的抗性:甲氧西林、萬(wàn)古霉素、萘夫西林、慶大霉素、氨芐西林、氯霉素、多西環(huán)素和妥布霉素。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述表面包括選自由表皮、真皮、呼吸道、胃腸道和腺襯組成的組的上皮組織表面。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述接觸步驟進(jìn)行一次或多次。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中至少一個(gè)接觸步驟包括噴霧、沖洗、浸潰和涂抹所述表面中的一者。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中至少一個(gè)接觸步驟包括吸入、攝取和口腔沖洗中的一者。
21.根據(jù)權(quán)利要 求18所述的方法，其中至少一個(gè)接觸步驟包括通過(guò)選自以下的途徑施用于受試者:局部、腹膜內(nèi)、口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、透皮、舌下、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)頰、鼻內(nèi)、經(jīng)吸入、眼內(nèi)、心房?jī)?nèi)、心室內(nèi)、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和鞘內(nèi)。
22.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述BT組合物包含選自由以下組成的組的一種或多種 BT 化合物:BisBAL、BisEDT, Bis- 二巰基丙醇、Bis-DTT, Bis-2-巰基乙醇、Bis-DTE,Bis-Pyr>Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT、Bis-Pyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、鉍-1-巰基-2-丙醇和 Bis-EDT/2-羥基-1-丙硫醇。
23.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述細(xì)菌病原體表現(xiàn)出抗生素抗性。
24.權(quán)利要求13-23任一項(xiàng)所述的方法，所述方法還包括與所述表面和所述BT組合物接觸的步驟同時(shí)或依次且以任何順序，使所述表面與(i)協(xié)同抗生素和(ii)合作性抗微生物功效增強(qiáng)抗生素中的至少一者接觸。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述協(xié)同抗生素或合作性抗微生物功效增強(qiáng)抗生素包括選自由以下組成的組的抗生素:氨基糖苷類(lèi)抗生素、碳青霉烯類(lèi)抗生素、頭孢菌素類(lèi)抗生素、氟喹諾酮類(lèi)抗生素、糖肽類(lèi)抗生素、林肯酰胺類(lèi)抗生素、青霉素酶抗性青霉素類(lèi)抗生素和氨基青霉素類(lèi)抗生素。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述協(xié)同抗生素或合作性抗微生物功效增強(qiáng)抗生素是選自由以下組成的組的氨基糖苷類(lèi)抗生素:阿米卡星、阿貝卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、紅鏈霉素、鏈霉素、妥布霉素和阿泊拉霉素。
27.一種用于克服其中存在抗生素抗性的細(xì)菌病原體的天然表面上的抗生素抗性的方法，其包括: 在足以滿(mǎn)足以下一種或多種的條件和時(shí)間下，使所述上皮組織表面同時(shí)或依次且以任何順序與有效量的(I)至少一種鉍-硫醇(BT)組合物和(2)至少一種能夠增強(qiáng)或與所述至少一種BT組合物協(xié)同作用的抗生素接觸: (i)預(yù)防所述上皮組織表面被所述細(xì)菌病原體感染， (ii)抑制所述細(xì)菌病原體的基本上所有浮游細(xì)胞的細(xì)胞活力或細(xì)胞生長(zhǎng)， (iii)抑制由所述細(xì)菌病原體的生物膜形成，和 (iv)抑制所述細(xì)菌病原體的基本上所有生物膜形式細(xì)胞的生物膜活力或生物膜生長(zhǎng)， 其中所述BT組合物包含多個(gè)包含鉍-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有的所述微粒具有約0.4 μ m至約5 μ m的體積平均直徑；并從而克服在所述上皮組織表面上的抗生素抗性。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述細(xì)菌病原體選自由以下組成的組:金黃色葡萄球菌(S.aureus)、MRSA (甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌)、表皮葡萄球菌、MRSE (甲氧西林抗性表皮葡萄球菌)、結(jié)核分枝桿菌、鳥(niǎo)分枝桿菌、銅綠假單胞菌、藥物抗性銅綠假單胞菌、大腸桿菌、腸產(chǎn)毒性大腸桿菌、腸出血性大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、艱難梭狀芽胞桿菌、幽門(mén)螺桿菌、嗜肺性軍團(tuán)病桿菌、糞腸球菌、甲氧西林敏感糞腸球菌、陰溝腸桿菌、鼠傷寒沙門(mén)氏菌、普通變形桿菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌、霍亂弧菌、弗氏志賀菌、萬(wàn)古霉素抗性腸球菌(VRE)、洋蔥伯克霍爾德菌群、土拉弗朗西斯氏菌、炭疽桿菌、鼠疫耶爾森氏桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌、青霉素抗性肺炎鏈球菌、大腸桿菌、洋蔥伯克霍爾德菌、多噬伯克霍爾德菌、恥垢分支桿菌和鮑氏不動(dòng)桿菌。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述細(xì)菌病原體表現(xiàn)出對(duì)選自由以下組成的組的抗生素的抗性:甲氧西林、萬(wàn)古霉素、萘夫西林、慶大霉素、氨芐西林、氯霉素、多西環(huán)素、妥布霉素、克林霉素和加替沙星。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述表面包括選自由表皮、真皮、呼吸道、胃腸道和腺襯組成的組的組織的上皮表面。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述接觸步驟進(jìn)行一次或多次。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中至少一個(gè)接觸步驟包括噴霧、沖洗、浸潰、涂布和涂抹所述表面中的一者。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中至少一個(gè)接觸步驟包括吸入、攝取和口腔沖洗中的一者。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中至少一個(gè)接觸步驟包括通過(guò)選自以下的途徑施用于受試者:局部、腹膜內(nèi)、口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、透皮、舌下、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)頰、鼻內(nèi)、經(jīng)吸入、眼內(nèi)、心房?jī)?nèi)、心室內(nèi)、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和鞘內(nèi)。
35.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述BT組合物包含選自由以下組成的組的一種或多種 BT 化合物:BisBAL、BisEDT、Bis- 二巰基丙醇、Bis-DTT、Bis_2-巰基乙醇、Bis-DTE、Bis-Pyr>Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal> Bis-Pyr/BDT>Bis-Pyr/EDT>Bi s-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、鉍-1-巰基-2-丙醇和 Bis-EDT/2-羥基-1-丙硫醇。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述協(xié)同或增強(qiáng)抗生素包括選自由以下組成的組的抗生素:克林霉素、加替沙星、氨基糖苷類(lèi)抗生素、碳青霉烯類(lèi)抗生素、頭孢菌素類(lèi)抗生素、氟喹諾酮類(lèi)抗生素、青霉素酶抗性青霉素類(lèi)抗生素和氨基青霉素類(lèi)抗生素。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述協(xié)同或增強(qiáng)抗生素是選自由以下組成的組的氨基糖苷類(lèi)抗生素:阿米卡星、阿貝卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、紅鏈霉素、鏈霉素、妥布霉素和阿泊拉霉素。
38.一種用于治療含有細(xì)菌生物膜的天然表面的抗菌劑組合物，其包含: (a)至少一種BT組合物，所述BT組合物包含多個(gè)含鉍-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有的所述微粒具有約0.4 μ m至約5 μ m的體積平均直徑；和(b)至少一種能夠與所述BT化合物協(xié)同作用或增強(qiáng)所述BT化合物的抗生素化合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述BT化合物選自由以下組成的組:BisBAL,BisEDT,Bis- 二巰基丙醇、Bis-DTT、Bis_2_ 巰基乙醇、Bis-DTE、Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT, Bis-Pyr/Bal, Bis-Pyr/BDT、Bis-Pyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/EryJi1-1-巰基 _2_ 丙醇和 Bis-EDT/2-羥基-1-丙硫醇。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述BT化合物選自由BisEDT和BisBAL組成的組。
41.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述抗生素化合物包括選自以下的抗生素:甲氧西林、萬(wàn)古霉素、萘夫西林、慶大霉素、氨芐西林、氯霉素、多西環(huán)素、妥布霉素、克林霉素、加替沙星、頭孢唑林和氨基糖苷類(lèi)抗生素。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中所述氨基糖苷類(lèi)抗生素選自由以下組成的組:阿米卡星、阿 貝卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、紅鏈霉素、鏈霉素、妥布霉素和阿泊拉霉素。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中所述氨基糖苷類(lèi)抗生素是阿米卡星。
44.一種用于治療含有細(xì)菌生物膜的天然表面的方法，其包括: (a)將所述表面中或表面上的細(xì)菌感染鑒定為包括以下之一:(i)革蘭氏陽(yáng)性菌，(ii)革蘭氏陰性菌，和(iii)包括(i)和(ii)兩者；和 (b)向所述表面施用包含一種或多種鉍硫醇(BT)組合物的制劑，其中: (i)如果所述細(xì)菌感染包括革蘭氏陽(yáng)性菌，則所述制劑包含有效量的至少一種BT化合物和至少一種是利福霉素的抗生素， (ii)如果所述細(xì)菌感染包括革蘭氏陰性菌，則所述制劑包含有效量的至少一種BT化合物和阿米卡星， (iii)如果所述細(xì)菌感染包括革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌兩者，則所述制劑包含有效量的一種或多種BT化合物、利福霉素和阿米卡星，并從而治療所述表面。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述細(xì)菌感染包括一種或多種抗生素抗性菌。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述治療包括下述中的至少一者:(i)根除所述細(xì)菌生物膜，( )減少所述細(xì)菌生物膜，和(iii)減弱所述細(xì)菌生物膜的生長(zhǎng)。
47.根據(jù)權(quán)利要求44-46任一項(xiàng)所述的方法，其中所述BT組合物包含多個(gè)包含鉍-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有所述微粒具有約0.4 μ m至約5 μ m的體積平均直徑。
全文摘要
本發(fā)明描述包括新型均勻微粒懸浮液的組合物和方法用于治療包含細(xì)菌生物膜的天然表面，其包括鉍-硫醇(BT)化合物和某些抗生素之間預(yù)料之外的協(xié)同性或增強(qiáng)作用，以提供包括抗菌制劑在內(nèi)的制劑。本發(fā)明還描述了公開(kāi)的BT化合物和BT化合物+抗生素組合的之前未預(yù)測(cè)的抗菌性質(zhì)和抗生物膜性質(zhì)，其包括某些這種組合物對(duì)治療某些革蘭氏陽(yáng)性菌感染的優(yōu)先功效和某些這種組合物對(duì)治療某些革蘭氏陰性菌感染的不同的優(yōu)先功效。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK103079557SQ201180015305
公開(kāi)日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2011年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月3日
發(fā)明者B·H·J·貝克 申請(qǐng)人:微生物公司