專利名稱：用于治療和預(yù)防再狹窄的遠程缺血調(diào)節(jié)的制作方法
用于治療和預(yù)防再狹窄的遠程缺血調(diào)節(jié)相關(guān)申請本申請要求了 2010年2月I日提交的名稱是“再狹窄的治療和預(yù)防”的美國臨時申請序列號61/300，316的權(quán)益，該美國臨時申請的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合在此。
背景技術(shù)：
脈管或其他狹窄的生物結(jié)構(gòu)的再狹窄(restenosis)或再窄化(renarrowing)是擴張術(shù)或支架置入后一種常見的并發(fā)癥。它可能發(fā)生在大約10% -50%的患者的任何地方中。某些藥物洗脫支架據(jù)報道與較低的再狹窄發(fā)生率相關(guān)。然而，這些支架也因為再狹窄而變得復(fù)雜，并且具有其自身的缺點，絲毫不值其成本。發(fā)生再狹窄的患者典型地必須經(jīng)歷一種重復(fù)的程序以便使狹窄再膨脹或繞過狹窄。發(fā)明概述本發(fā)明總體上涉及使用遠程缺血調(diào)節(jié)(remote ischemic conditioning, RIC)來降低再狹窄的發(fā)生率和嚴重性。再狹窄可能在目的在于使血管或生物管(包括但不限于食管、膽系、支氣管等)打開或變寬的一種醫(yī)學(xué)程序(或干預(yù))之后發(fā)生。此類程序包括(但不限于)支架置入和球囊血管成形術(shù)，這兩種程序都可能導(dǎo)致脈管損傷。本發(fā)明因此還考慮了對已經(jīng)遭受脈管損傷或很可能遭受脈管損傷的受試者使用RIC，該脈管損傷可能導(dǎo)致再狹窄。在這些受試者中，RIC可以在很可能誘發(fā)脈管損傷的事件(如醫(yī)學(xué)程序)發(fā)生之前和之后執(zhí)行。可替代地，RIC可以在很可能誘發(fā)脈管損傷的事件發(fā)生之前(預(yù)調(diào)節(jié))、期間(同調(diào)節(jié))和/或之后(后調(diào)節(jié))，以任何組合或預(yù)調(diào)節(jié)、同調(diào)節(jié)以及后調(diào)節(jié)執(zhí)行。

在大多數(shù)情況下，本發(fā)明考慮了受試者將經(jīng)歷多于一個RIC方案。舉例來說，RIC可以在一天內(nèi)執(zhí)行多次和/或在多天內(nèi)執(zhí)行一次或多次。換句話說，本發(fā)明預(yù)想執(zhí)行多個RIC方案并且此類RIC方案可在一天內(nèi)(例如在事件之前或之后)或在多于一天內(nèi)(例如在事件之前和/或之后)發(fā)生，而不是在事件之前執(zhí)行單個RIC方案。因此在一個方面，本發(fā)明提供一種用于降低受試者中的再狹窄的方法，包括對已經(jīng)遭受再狹窄或有形成再狹窄的風(fēng)險的受試者執(zhí)行重復(fù)的遠程缺血調(diào)節(jié)(RIC)方案。在一個實施方案中，降低再狹窄可以包括使再狹窄的發(fā)病率與對照受試者或群體相比降低。在一個實施方案中，降低再狹窄可以包括降低受試者中的再狹窄的嚴重性。在一個實施方案中，降低再狹窄可以包括延遲受試者中的再狹窄的發(fā)作(例如與對照群體相比)。在一些實施方案中，可以延遲數(shù)月或數(shù)年時間的長度。在一個實施方案中，再狹窄在醫(yī)學(xué)干預(yù)之后發(fā)生。在不同的實施方案中，重復(fù)的RIC方案包括在一天內(nèi)執(zhí)行的多于一個RIC方案。在一些實施方案中，重復(fù)的Ric方案包括在一天內(nèi)執(zhí)行的兩個、三個、四個或五個RIC方案。在不同的實施方案中，重復(fù)的RIC方案包括多于一天內(nèi)的一個或多個RIC方案(例如，持續(xù)許多天每天一個RIC方案，或持續(xù)多于一天每天多于一個RIC方案)。在一些實施方案中，重復(fù)的RIC方案包括持續(xù)一個月或更長時間每天執(zhí)行的一個或多個RIC方案。在一些實施方案中，重復(fù)的RIC方案包括持續(xù)一個月或更長時間間歇地執(zhí)行的一個或多個RIC方案。在不同的實施方案中，重復(fù)的RIC方案包括多于一天內(nèi)的多于一個RIC方案。在重要的實施方案中，受試者是人類。在一個實施方案中，受試者將接受醫(yī)學(xué)干預(yù)。在一個實施方案中，重復(fù)的RIC方案是在醫(yī)學(xué)干預(yù)之前執(zhí)行的。在一個實施方案中，重復(fù)的RIC方案是在醫(yī)學(xué)干預(yù)之后執(zhí)行的。在一個實施方案中，重復(fù)的RIC方案是在醫(yī)學(xué)干預(yù)之前和之后執(zhí)行的。在再其他實施方案中，RIC方案是在醫(yī)學(xué)干預(yù)之前和期間、在醫(yī)學(xué)干預(yù)之前、期間以及之后，或在醫(yī)學(xué)干預(yù)期間和之后執(zhí)行的。在一個實施方案中，醫(yī)學(xué)干預(yù)是一種支架置入或插入(例如到身體內(nèi)的狹窄中)。在一個實施方案中，醫(yī)學(xué)干預(yù)是一種血管內(nèi)支架置入到狹窄中。在一個實施方案中，血管內(nèi)支架置入是一種動脈支架置入。在一個實施方案中，血管內(nèi)支架置入是一種靜脈支架置入。在一個實施方案中，血管內(nèi)支架置入是一種裸金屬支架置入。在一個實施方案中，血管內(nèi)支架置入是一種藥物洗脫支架置入。在一個實施方案中，醫(yī)學(xué)干預(yù)是血管成形術(shù)，如球囊血管成形術(shù)(例如用來使身體內(nèi)的狹窄擴張)。在一個實施方案中，醫(yī)學(xué)干預(yù)是一種非血管支架置入。在一個實施方案中，醫(yī)學(xué)干預(yù)是一種食管支架置入、一種氣管支架置入、一種尿道支架置入或一種膽管支架置入。在一個實施方案中，在醫(yī)學(xué)干預(yù)的24小時內(nèi)執(zhí)行至少一個RIC方案(在重復(fù)的RIC方案內(nèi))。在一個實施方案中,在醫(yī)學(xué)干預(yù)的2小時內(nèi)執(zhí)行至少一個RIC方案。在一個實施方案中，在醫(yī)學(xué)干預(yù)的I小時內(nèi)執(zhí)行至少一個RIC方案。此類RIC可以在醫(yī)學(xué)干預(yù)之前和/或之后執(zhí)行。各RIC方案可以包括兩個、三個、四個、五個或更多個超收縮壓接著再灌注的循環(huán)。各超收縮壓周期可以具有約30秒、約I分鐘、約2分鐘、約3分鐘、約4分鐘、約5分鐘或更長時間的持續(xù)時間。各再灌注周期可以具有約30秒、約I分鐘、約2分鐘、約3分鐘、約4分鐘、約5分鐘或更長時間的持續(xù)時間。超收縮壓周期的持續(xù)時間可以與再灌注周期的持續(xù)時間相同或不同。在一個實施方案中，至少一個RIC方案(在重復(fù)的RIC方案內(nèi))包括至少四個循環(huán)，各循環(huán)包括超收縮壓和再灌注。在一個實施方案中，至少一個RIC方案包括多于一個循環(huán)，這些循環(huán)包括5分鐘的超收縮壓和5分鐘的再灌注。超收縮壓可以超出收縮壓5、10、15、20、25、30、35或更多mm Hg。在一個實施方案中，超收縮壓是超出收縮壓至少15mmHg的壓力。在其他實施方案中，超收縮壓可以是160、170、180、190、200、210、220、230、240、250或更多mm Hg。在再其他實施方案中，超收縮壓可以表示為收縮壓的百分比，包括收縮壓的101%、102%、103%、104%、105%、106%、107%、108%、109%、110% 或更大。在一個實施方案中，重復(fù)的RIC方案是在同一部位執(zhí)行的。在一個實施方案中，重復(fù)的RIC方案是在一個肢體(例如一個上肢或一個下肢)上執(zhí)行的。在一個實施方案中，使用任選地定位在身體不同部位處的兩個或更多個裝置(如兩個或更多個袖帶)(例如每條臂一個袖帶或每條腿一個袖帶，或一個袖帶在一條臂上并且一個袖帶在一條腿上等)執(zhí)行單獨的RIC方案或重復(fù)的RIC方案。各袖帶(不管使用一個還是多個)可以包括單個氣囊或多個氣囊，包括兩個、三個或更多個氣囊。在一個實施方案中，該方法進一步包括向受試者給予一種抗血小板藥劑。在一個實施方案中，該方法進一步包括向受試者給予一種抗炎劑。在一個實施方案中，向受試者給予阿司匹林。在一個實施方案中，向受試者給予一種抗血小板藥劑，如氯批格雷。在一個實施方案中，向受試者給予一種抗凝劑，如肝素。在一個實施方案中，向受試者給予一種糖蛋白Ilb/IIIa抑制劑，如埃替非巴肽或替羅非班。在一個實施方案中，向受試者給予一種他汀。在又其他實施方案中，本發(fā)明進一步提供試劑盒，這些試劑盒包括用于執(zhí)行遠程缺血調(diào)節(jié)的裝置或裝置組件以及支架或?qū)Ч?。裝置組件可以是袖帶，如一次性袖帶；或用于此類袖帶的襯墊或套袖，優(yōu)選地其中此類襯墊或套袖是一次性的。試劑盒可以包括一個、兩個、三個、四個或更多個袖帶、襯墊或套袖以及一個或多個支架或?qū)Ч堋Ｔ诓煌膶嵤┓桨钢?，可以向受試者給予上述這些藥劑中的兩種或更多種。將在此更詳細地論述本發(fā)明的這些和其他方面和實施方案。附圖簡要說明附圖不規(guī)定為按比例繪制。在圖中，不同的圖中說明的各相同或接近相同的組件用類似的數(shù)字表示。出于清楚的目的，并不是每個組件都可能在每個圖中被標記出。現(xiàn)將參照附圖通過舉例的方式來描述本發(fā)明的不同的實施方案，其中



圖1是一種遠程缺血調(diào)節(jié)系統(tǒng)的一個實施方案的示意圖，該遠程缺血調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括一個可氣動式充氣的袖帶，該袖帶被配置成在受試者的肢體周圍收縮。圖2是RIC系統(tǒng)的一種操作流程的一個實施方案的框圖。圖3示出了被配置成在受試者的肢體周圍收縮的袖帶的一個替代性實施方案。圖4示出了在一個回腸動脈球囊損傷模型中在血管損傷之前和之后持續(xù)7天執(zhí)行的遠程調(diào)節(jié)的效應(yīng)。使用用于參數(shù)估計的最大似然方法，使用所有可供使用的單獨的測量來建立關(guān)于各參數(shù)的受試者-加權(quán)線性回歸模型。除了 P值之外還報導(dǎo)組平均值和標準誤差。發(fā)明詳細說明本發(fā)明涉及可以通過在受試者中故意地并且重復(fù)地執(zhí)行誘發(fā)的短暫性缺血和再灌注的循環(huán)來降低再狹窄的發(fā)病率和/或嚴重性的發(fā)現(xiàn)。這些受試者包括正在遭受再狹窄的受試者和有形成再狹窄的風(fēng)險的受試者。具體來說，這些受試者包括已經(jīng)經(jīng)歷了與再狹窄相關(guān)的一種醫(yī)學(xué)程序的受試者。因此，即使不顯現(xiàn)再狹窄的任何癥狀的受試者也可以根據(jù)本發(fā)明進行治療，特別是出于延遲發(fā)作、減緩(例如降低嚴重性)或完全預(yù)防再狹窄的目的。本發(fā)明在一些方面考慮了對受試者執(zhí)行重復(fù)的RIC方案。如在此所用，RIC方案(或單獨的RIC方案，因為這些術(shù)語在此可互換地使用)是指誘發(fā)的短暫性缺血事件或周期(在此還稱為超收縮壓周期)、接著為再灌注事件或周期的至少一個循環(huán)。單獨的RIC方案因此可以包括1、2、3、4、5個或更多個此類循環(huán)。例如圖4中所示，RIC還可以稱為RIPC。也如在此所用，重復(fù)的RIC方案是在一天內(nèi)發(fā)生的兩個或更多個單獨的RIC方案和/或在許多天內(nèi)發(fā)生的一個或多個RIC方案。舉例來說，重復(fù)的RIC方案可以包括在一天內(nèi)執(zhí)行多個RIC方案，或在許多天內(nèi)執(zhí)行單個RIC方案，或在許多天內(nèi)執(zhí)行多個RIC方案。如果重復(fù)的RIC方案在一天內(nèi)發(fā)生，那么單獨的方案之間的時間可以是例如至少10分鐘、至少20分鐘、至少40分鐘、至少I小時、至少2小時或至少6小時。應(yīng)該清楚的是，不要求重復(fù)的RIC方案中的任何或所有RIC方案在時間選擇、每一方案的循環(huán)數(shù)、超收縮壓、位置等方面相同。 RIC典型地在遠離正在接受醫(yī)學(xué)干預(yù)的區(qū)域的身體區(qū)域中執(zhí)行。典型地，RIC是在一個肢體(如一個上肢或下肢)上執(zhí)行的。可以在身體中的單一部位或多個部位執(zhí)行該重復(fù)的RIC方案。舉例來說，這種重復(fù)的RIC方案可以包括在右上臂上執(zhí)行的第一 RIC方案，接著在左上臂上執(zhí)行的第二 RIC方案。重復(fù)的RIC方案可以包括在身體上的多個部位之間輪流。在一些情況下，可以在重疊的時間(包括同時)在兩個不同部位對受試者執(zhí)行RIC方案。在此類情況下，如下所述，可以使用兩個裝置。本發(fā)明的受試者將優(yōu)選地是人類，但是也考慮了非人類受試者。基本上，可能遭受再狹窄的任何受試者都可以根據(jù)本發(fā)明進行治療。在一些情況下，受試者不具有心肌梗塞的風(fēng)險。醫(yī)學(xué)程序/干預(yù)本發(fā)明的醫(yī)學(xué)干預(yù)包括為了使受試者中的異常狹窄擴張所執(zhí)行的干預(yù)和/或誘發(fā)或很可能誘發(fā)受試者中的脈管損傷的那些干預(yù)。有待于根據(jù)本發(fā)明進行治療的受試者包括已經(jīng)遭受了(或正在遭受)脈管狹窄的受試者。有待于根據(jù)本發(fā)明進行治療的受試者包括已經(jīng)經(jīng)歷了誘發(fā)或很可能誘發(fā)脈管損傷的一種醫(yī)學(xué)干預(yù)的受試者。受試者還包括計劃經(jīng)歷這種醫(yī)學(xué)干預(yù)的受試者。這些干預(yù)可以是選擇性的或緊急程序。這些干預(yù)因此與再狹窄相關(guān)。在一些情況下，這些干預(yù)本身不會在受試者中產(chǎn)生缺血環(huán)境。已知誘發(fā)或很可能誘發(fā)脈管損傷的醫(yī)學(xué)干預(yù)可以是對身體中的任何脈管造成損傷的任何手術(shù)或非手術(shù)程序。脈管可以是血管，如動脈或靜脈。脈管可以是非血管(例如載運不同于血液或除血液之外的流體的脈管)，如膽管、食管、腸(包括大腸和小腸)、氣管、尿道、耳咽管等。這種干預(yù)的一個實例是支架置入(或插入或植入)。支架置入或插入可以在身體的任何脈管(包括在此論述的許多脈管)中，并且在身體的任何區(qū)域中(例如在腦中，如顱內(nèi)支架)發(fā)生，優(yōu)選地其條件是遠離支架位置執(zhí)行RIC方案。通常，支架置入在動脈中或在靜脈中在血管內(nèi)發(fā)生。支架置入還可以在其他脈管中(包括在膽管中、在食管中、在耳咽管中以及在氣管中)發(fā)生。可以在任何脈管中使用支架置入來矯正或改善脈管的狹窄。支架可以是任何類型的，包括“裸”支架(如裸金屬支架，作為血管支架使用)和藥物洗脫支架。如在此所用，藥物洗脫支架指的是涂有或通過另外的方式包括一種或多種治療劑的支架。另一方面，裸支架不包括此類藥劑。裸支架和藥物洗脫支架在本領(lǐng)域中是已知的。醫(yī)學(xué)干預(yù)的另一個實例是血管成形術(shù)(或經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈血管成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA))。再狹窄已被報導(dǎo)在30%-50%的已經(jīng)經(jīng)歷了簡單球囊血管成形術(shù)的受試者中發(fā)生。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員容易知道導(dǎo)致脈管損傷的和/或與再狹窄相關(guān)的其他醫(yī)學(xué)干預(yù)。應(yīng)了解本發(fā)明想要包括經(jīng)歷任何此類干預(yù)的受試者的治療。重復(fù)的RIC和時間選擇
可以在醫(yī)學(xué)干預(yù)之前和/或期間和/或之后(例如在醫(yī)學(xué)干預(yù)或很可能誘發(fā)脈管損傷的其他事件之前；之前和期間；之前和之后；之前、期間以及之后；期間；期間和之后；或之后)執(zhí)行這種重復(fù)的RIC方案。在一些實施方案中，重復(fù)的RIC方案是完全或部分地在醫(yī)學(xué)干預(yù)之前執(zhí)行的。在此類情況下，可以在醫(yī)學(xué)干預(yù)之前48小時內(nèi)、24小時內(nèi)、12小時內(nèi)、6小時內(nèi)、4小時內(nèi)、2小時內(nèi)、1小時內(nèi)、30分鐘內(nèi)、20分鐘內(nèi)、10分鐘內(nèi)、5分鐘內(nèi)或在即將進行醫(yī)學(xué)干預(yù)之前執(zhí)行至少一個RIC方案。在一些實施方案中，重復(fù)的RIC方案是完全或部分地在醫(yī)學(xué)干預(yù)之后執(zhí)行的。在此類情況下，可以在醫(yī)學(xué)干預(yù)之后48小時內(nèi)、24小時內(nèi)、12小時內(nèi)、6小時內(nèi)、4小時內(nèi)、2小時內(nèi)、1小時內(nèi)、30分鐘內(nèi)、20分鐘內(nèi)、10分鐘內(nèi)、5分鐘內(nèi)或立即執(zhí)行至少一個RIC方案。在一些實施方案中，重復(fù)的1 1(方案持續(xù)許多天，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或30天或更多天，或1、2、3、4、5、6個或更多個月。應(yīng)該了解在此類情況下，受試者可以例如每天、每2、3、4、5或6天、每周、每2、3、4周、每月、每2、3、4、5、6個月經(jīng)歷一個RIC方案。另夕卜，可以用一種非定期的或隨機的方式執(zhí)行RIC方案。降低再狹窄如在此所用，再狹窄指的是在為了減輕狹窄而執(zhí)行一種程序之后脈管(或其他結(jié)構(gòu))的再狹窄。在一些情況下，本發(fā)明目的在于降低受試者的再狹窄的發(fā)生率(或發(fā)病率)，和/或降低再狹窄的嚴重性或程度，和/或降低或改善與再狹窄相關(guān)的癥狀?？梢酝ㄟ^將接受治療的受試者與未曾接受重復(fù)的RIC方案但是在其他方面與接受治療的受試者醫(yī)學(xué)上類似的另一受試者或更優(yōu)選地受試者群體比較來測定降低的再狹窄發(fā)生率。將這個對照組中的再狹窄的平均時間與受治療的受試者的再狹窄的平均時間相t匕，接受治療的受試者相對于對照組再狹窄的延遲發(fā)作指示降低的發(fā)生率?？梢灾苯踊蜷g接地測量再狹窄的嚴重性或程度的降低。舉例來說，可以直接通過例如測量脈管直徑來測量再狹窄的嚴重性或程度。間接測量可以包括功能測量。功能測量的性質(zhì)將取決于受損傷的脈管的性質(zhì)和正常功能。功能測量的一個實例是通過脈管的流動速率和流動特性。這些測量優(yōu)選地在根據(jù)類似但未接受治療的受試者的歷史數(shù)據(jù)很可能發(fā)生再狹窄時進行。這種時間選擇可以是在治療之后數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年。與再狹窄有關(guān)的癥狀的分析也將取決于可能再狹窄的這個或這些脈管的性質(zhì)。如果再狹窄可能在脈管結(jié)構(gòu)中發(fā)生，那么癥狀包括與血流削弱有關(guān)的任何心血管癥狀，包括(但不限于)心臟和大腦癥狀。這些癥狀可能包括胸痛(心絞痛)，特別是在體力消耗、異常疲勞、呼吸短促以及胸部壓迫之后。還可以測量生物標記物作為再狹窄的指標。生物標記物的一個實例是肌鈣蛋白，其在再狹窄存在下增加。不同的測試可以用來檢測再狹窄，這些測試包括成像測試(例如CT、磁共振成像、放射性核素成像、血管造影術(shù)、多普勒超聲、MRA等)；和功能測試，如運動應(yīng)激試驗。另外的療法本發(fā)明的重復(fù)的RIC方案可以與目的在于降低再狹窄的其他療法或程序組合使用。這些療法包括局部血管內(nèi)放射(近距放射療法)；和不同的化學(xué)療法，如血小板功能的抑制劑、減少血小板計數(shù)的藥劑、抗凝劑、纖維蛋白溶解劑、抗炎劑、降脂劑、直接的凝血酶抑制劑、糖蛋白Ilb/IIIa受體抑制劑、結(jié)合到細胞黏附分子并且抑制白血球連接到此類分子的能力的藥劑、鈣通道阻斷劑、β -腎上腺素能受體阻斷劑、環(huán)加氧酶-2抑制劑以及血管緊張素系統(tǒng)抑制劑。取決于實施方案，可以在重復(fù)的RIC方案之前、同時或之后和/或在醫(yī)學(xué)干預(yù)之前、同時或之后給予這些藥劑中的一種或多種。纖維蛋白溶解劑是通常通過用酶催化作用使纖維蛋白溶解從而使血栓(例如血塊)溶解的藥劑。 實例包括(但不限于)安克洛酶、阿尼普酶、乳酸比索布啉、米曲溶纖酶(brinolase)、哈格曼因子(Hageman factor)(即因子XII)片段、嗎多明、血纖維蛋白溶酶原活化劑(如鏈激酶、組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(TPA)以及尿激酶)以及血纖維蛋白溶酶和血纖維蛋白溶酶原?？鼓齽┦峭ㄟ^對血塊形成中必需的因子的產(chǎn)生、沉積、分裂和/或活化產(chǎn)生負面影響來抑制凝結(jié)路徑的藥劑?？鼓齽┌?但不限于)維生素K拮抗劑，如香豆素和香豆素衍生物(例如華法林鈉)；糖氨聚糖，如呈未被分餾的形式和呈低分子量形式的肝素；阿地肝素鈉、比伐盧定、溴茚二酮、香豆素達肝素鈉、地西盧定、雙香豆素、阿樸酸鈉、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆醇、硫酯、亭扎肝素鈉、因子Xa、因子TFP1、因子Vila、因子IXc、因子Va、因子VIIIa的抑制劑、以及其他凝血因子的抑制劑。血小板功能的抑制劑是削弱成熟血小板執(zhí)行他們的正常生理任務(wù)(即他們的正常功能)的能力的藥劑。實例包括(但不限于)阿卡地新、阿那格雷、阿尼帕米、阿加曲班、阿司匹林、氯吡格雷、環(huán)加氧酶抑制劑(如非類固醇消炎藥和合成化合物FR-122047)、達那肝素鈉、鹽酸達唑氧苯、5'，5" ' -P1，P4-四磷酸二腺苷(Ap4A)類似物、去纖苷酸、二鹽酸地拉齊普、二硝酸1，2-甘油酯和二硝酸1，3-甘油酯、雙嘧達莫、多巴胺和3-甲氧酪胺、硫酸依非加群、依諾肝素鈉、胰高血糖素、糖蛋白Ilb/IIIa拮抗劑(如Ro-43-8857和L-700，462)、伊非曲班、伊非曲班鈉、伊洛前列素、異卡巴環(huán)素甲酯、異山梨醇-5-單硝酸酯、伊他格雷、酮色林和BM-13. 177、拉米非班、利法利嗪、嗎多明、硝苯地平、氧格雷酯、PGE、血小板活化因子拮抗劑(如來昔帕泛)、前列環(huán)素(PGI2)、吡嗪、氨基甲酸吡啶酚(pyridinolcarbamate)、ReoPro (即阿昔單抗)、磺吡酮、合成化合物 BN-50727、BN-52021、CV-4151、E-5510、FK-409、⑶-7、KB-2796、KBT-3022、KC-404、KF-4939、0P-41483、TRK-100、TA-3090、TFC-612以及ZK-36374、2，4，5，7-四硫雜辛烷、2，4，5，7-四硫雜辛烷2，2-二氧化物、2，4,5-三硫雜己烷、茶堿己酮可可堿、凝血噁烷和凝血噁烷合成酶抑制劑(如吡考他胺和磺曲苯)、噻氯匹定、替羅非班、曲匹地爾和噻氯匹定、三苯格雷、三亞油精、3-被取代的5，6-雙(4-甲氧基苯基)-1，2，4_三嗪、以及針對糖蛋白Ilb/IIIa的抗體以及在美國專利5，440，020中披露的抗體、以及抗血清素藥物氯吡格雷；磺吡酮；阿司匹林；雙嘧達莫；氯貝丁酯；氨基甲酸吡啶酚；PGE ;胰高血糖素；抗血清素藥物；咖啡因；茶堿己酮可可堿；噻氯匹定?？寡讋┌ò⒙确宜幔欢岚⒙让姿?；阿孕奈德；α淀粉酶；安西法爾；安西非特；氨芬酸鈉；鹽酸氨普立糖；阿那白滯素；阿尼羅酸；阿尼扎芬；阿扎丙宗；巴柳氮二鈉；芐達酸；苯噁洛芬；鹽酸芐達明；菠蘿蛋白酶；溴哌莫；布地奈德；卡洛芬；環(huán)洛芬；辛噴他宗；克利洛芬；丙酸氯倍他索；丁酸氯倍他松；氯批酸；丙酸氯硫卡松；乙酸可美薩松；可托多松；地夫可特；地奈德；去羥米松；二丙酸地塞米松；雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、二乙酸二氟拉松；二氟米酮鈉；二氟尼柳；二氟潑尼酯；地弗他酮；二甲亞砜；羥西奈德；恩甲羥松；恩莫單抗；依諾利康鈉；依匹唑；依托度酸；依托芬那酯；聯(lián)苯乙酸；非那莫；芬布芬；芬氯酸；苯克洛酸；芬度柳；奮匹帕??；芬替酸；夫拉扎酮；氟扎可特；氟芬那酸；氟咪唑；乙酸氟尼縮松；氟尼辛；氟尼辛葡甲胺；氟可丁丁酯；乙酸氟米龍；氟喹宗；氟比洛芬；氟瑞托芬；丙酸氟替卡松；呋喃洛芬；呋羅布芬；哈西奈德；丙酸鹵倍他索；乙酸鹵潑尼松；異丁芬酸；布洛芬；布洛芬鋁；皮考布洛芬；伊洛達普；吲哚美辛；吲哚美辛鈉；吲哚洛芬；吲哚克索；吲四唑；乙酸異氟潑尼龍；伊索克酸；伊索昔康；酮洛芬；鹽酸洛非咪唑；氯諾昔康；依碳氯替潑諾；甲氯滅酸鈉；甲氯滅酸；二丁酸甲氯松；甲芬那酸；美沙拉嗪；美西拉宗；磺庚甲潑尼龍；莫尼氟酯；萘丁美酮；萘普生；萘普生鈉；萘普索；尼馬宗；奧沙拉嗪鈉；奧古蛋白；奧帕諾辛；奧沙普嗪；羥布宗；鹽酸瑞尼托林；戊聚糖聚硫酸鈉；甘油保泰松鈉；吡非尼酮；批羅昔康；肉桂酸吡羅昔康；吡羅昔康乙醇胺；吡洛芬；潑那扎特；普立非酮；普羅度酸；普羅喹宗；普羅沙唑；檸檬酸普羅沙唑；利美索龍；氯馬扎利；柳膽來司；沙那西定；雙水楊酯；水楊酸酯；血根氯銨；司克拉宗；絲美辛；舒多昔康；舒林酸；舒洛芬；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；特丁非?。惶婺徇_普；替尼達普鈉；替諾昔康；替昔康；臺斯米德；四氫達明；硫平酸；特戊酸替可的松；托美丁 ；托美丁鈉；三氯奈德；三氟米酯；齊多美辛；糖皮質(zhì)激素；佐美酸鈉。一種優(yōu)選的抗炎劑是阿司匹林。降脂劑包括吉非貝齊、考來烯胺、考來替泊、煙堿酸、普羅布考洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀。直接的凝血酶抑制劑包括水蛭素、水蛭原、水蛭肽、阿加曲班、PPACK、凝血酶適體。糖蛋白Ilb/IIIa受體抑制劑既是抗體又是非抗體，并且包括(但不限于)ReoPro (阿昔單抗)、拉米非班、替羅非班。鈣通道阻斷劑是在控制多種疾病(包括數(shù)種心血管病癥，如高血壓、心絞痛以及心律不齊)中具有重要的治療價值的一類在化學(xué)上多樣的化合物(弗萊肯施泰因(Fleckenstein)，心血管研究(Cir. Res.)第 52 卷，(增刊 1)，第 13-16 頁(1983);弗萊肯施泰因，實驗事實與治療前景(Experimental Facts and Therapeutic Prospects ),約翰懷利(John Wiley)，紐約(New York) (1983);麥考爾，D. (McCall, D.)，當代心臟病學(xué)實踐(Curr Pract Cardiol ),第10卷,第1-11頁(1985))。I丐通道阻斷劑是一組不同種類的藥物，這些藥物通過調(diào)節(jié)細胞鈣通道來防止或減緩鈣進入到細胞中。(雷明頓(Remington )，制藥科學(xué)與實踐(The Science and Practice of Pharmacy),第十九版,麥克出版社(MackPublishing Company),伊頓(Eaton), PA,第963頁(1995))。大多數(shù)當前可供使用并且根據(jù)本發(fā)明有用的鈣通道阻斷劑屬于以下三個主要的化學(xué)藥物群組之一 二氫吡啶(如硝苯地平)、苯基烷基胺(如維拉帕米)以及苯并硫氮雜卓(如地爾硫卓)。根據(jù)本發(fā)明有用的其他鈣通道阻斷劑包括(但不限于)氨利酮、胺氯地平、芐環(huán)烷、非洛地平、芬地林、氟桂利嗪、伊拉地平、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、戈洛帕米、噻帕米和噻帕米類似物(如1993R0-11-2933)、苯妥英、巴比妥酸鹽、以及肽(強啡肽、ω-芋螺毒素以及ω-漏斗網(wǎng)蛛毒素)等和/或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。

β -腎上腺素能受體阻斷劑是拮抗兒茶酚胺在心絞痛、高血壓以及心律不齊中的心血管效應(yīng)的一類藥物。β-腎上腺素能受體阻斷劑包括(但不限于)阿替洛爾、醋丁洛爾、阿普洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、布尼洛爾、卡替洛爾、塞利洛爾、荷卓洛爾(hedroxalol)、茚諾洛爾、拉貝洛爾、左布諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、吲哚美辛(metindol)、美托洛爾、美三佐蘭洛爾(metrizOTanolol)、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、普拉洛爾、普拉洛爾、索他洛爾納多洛爾(sotalolnadolol)、替普洛爾、托馬洛爾(tomalolol)、噻嗎洛爾、布拉洛爾、噴布洛爾、三甲苯心安(trimepranol)、2_(3_(1，1- 二甲基乙基)-氨基_2_輕基丙氧基)_3_批P定甲臆鹽酸鹽、1- 丁基氨基-3- (2，5- 二氯苯氧基)-2-丙醇、1-異丙基氨基-3-(4-(2-環(huán)丙基甲氧基乙基)苯氧基)-2_丙醇、3_異丙基氛基_1_(7_甲基節(jié)滿-4-基氧基)-2- 丁醇、2-(3-叔丁基氨基-2-羥基-丙基硫基)-4-(5-氨甲?；?2-噻吩基)噻唑、7-(2-羥基-3-叔丁基氨基丙氧基)苯酞。以上確定的化合物可以用異構(gòu)混合物形式或以其相應(yīng)的左旋或右旋形式使用。本領(lǐng)域中已知許多選擇性“C0X-2抑制劑”。他們包括(但不限于)在以下專利中描述的C0X-2抑制劑美國專利5，474，995 “作為cox-2抑制劑的苯基雜環(huán)(Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors) ”；美國專利 5，521，213 “作為環(huán)加氧酶-2 的抑制劑的二芳基雙環(huán)雜環(huán)(Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitorsof cyclooxygenase-2) ”；美國專利 5，536，752 “作為 C0X-2 抑制劑的苯基雜環(huán)(Phenylheterocycles as C0X_2inhibitors) ”;美國專利 5，550，142 “作為 C0X-2 抑制劑的苯基雜環(huán)(Phenyl heterocycles as C0X_2inhibitors) ” ；美國專利 5，552，422 “作為抗炎劑的被芳基取代的 5，5 稠合芳香氮化合物(Aryl substituted 5，5fused aromatic nitrogencompounds as ant1-1nflammatory agents) ” ；美國專利 5，604，253 “作為環(huán)加氧酶抑制劑的 N-節(jié)基卩引哚 _3_ 基丙酸衍生物(N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivativesas cyclooxygenase inhibitors) ”；美國專利5，604，260 “作為環(huán)加氧酶-2抑制劑的5-甲石黃酉先氨基-1-節(jié)酮(5-methanesulfonamido-l-1ndanones as an inhibitor ofcyclooxygenase-2) ” ；美國專利5，639，780 “作為環(huán)加氧酶抑制劑的N-芐基吲哚_3_基丁酸衍生物(N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenaseinhibitors) ” ；美國專利 5，677，318 “作為抗炎劑的二苯基-1,2-3-噻二唑(Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as ant1-1nflammatory agents) ” ；美國專利 5，691，374 “作為 C0X-2抑制劑的二芳基 _5_ 氧化 _2_ (5H)-咲喃麗(Diaryl-5-oxygenated_2- (5H) -furanones as 0 -21他讓^01^)”；美國專利5，698，584 “作為C0X-2抑制劑的前藥的3，4-二芳基 _2_ 輕基 _2，5_ 二氫 呋喃(3，4-diaryl-2_hydroxy-2，5-dihydrofurans as prodrugsto C0X-2 inhibitors) ”；美國專利5，710，140 “作為C0X-2抑制劑的苯基雜環(huán)(Phenylheterocycles as C0X_2inhibitors) ” ；美國專利 5，733，909 “作為 C0X-2 抑制劑的前藥的二苯基甚(Diphenyl stilbenes as prodrugs to C0X_2inhibitors) ” ；美國專利5，789，413“作為C0X-2抑制劑的前藥的焼基化苯乙烯(Alkylated styrenes as prodrugsto C0X-2inhibitors) ” ；美國專利5，817，700 “作為環(huán)加氧酶抑制劑的雙芳基環(huán)丁烯衍生物(Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors)，，；美國專利5，849，943 “可用作環(huán)加氧酶-2抑制劑的甚衍生物(Stilbene derivatives useful ascyclooxygenase-2inhibitors) ”;美國專利5，861，419 “作為選擇性環(huán)加氧酶_2抑制劑的被取代的批唳(Substituted pyridines as selective cyclooxygenase_2inhibitors)，，；美國專利5，922，742 “作為選擇性環(huán)加氧酶_2抑制劑的吡啶基-2-環(huán)戊烯-1-酮(Pyridinyl-2-cyclopenten-l-ones as selective cyclooxygenase-2inhibitors)” ;美國專利5，925，631 “作為C0X-2抑制劑的前藥的烷基化苯乙烯(Alkylated styrenes asprodrugs to C0X-2inhibitors) ” ；所有這些專利共同轉(zhuǎn)讓給加拿大默克弗羅斯特公司(Merck Frosst Canada, Inc.)(加拿大柯克蘭(Kirkland, CA))。另外的 C0X-2 抑制劑也在轉(zhuǎn)讓給G. P.塞爾公司(G. P. Searle&Co.)(伊利諾斯州斯科基(Skokie，IL))、名稱是“作為環(huán)加氧酶-2和5-脂肪氧合酶抑制劑的被取代的磺?；交s環(huán)。(SubstitutedsulfonylphenylheterocycIes as cyclooxygenase-2and 5-lipoxygenase inhibitors.)”的美國專利5，643，933中描述。許多以上確定的C0X-2抑制劑是選擇性C0X-2抑制劑的前藥，并且通過活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性并且選擇性的C0X-2抑制劑來發(fā)揮他們的作用。由以上確定的C0X-2抑制劑前藥形成的活性并且選擇性的C0X-2抑制劑在1995年I月5日公開的WO 95/00501、1995年7月13日公開的WO 95/18799以及1995年12月12日頒布的美國專利5，474，995中詳細地描述。鑒于名稱是“人類環(huán)加氧酶_2cDNA與用于評估環(huán)加氧酶-2活性的分析(Humancyclooxygenase-2cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2activity)” 的美國專利5，543，297的傳授內(nèi)容，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將能夠確定一種藥劑是選擇性C0X-2抑制劑還是C0X-2抑制劑的前體，并且因此是本發(fā)明的一部分。血管緊張素系統(tǒng)抑制劑是干擾血管緊張素II的功能、合成或分解代謝的一種藥齊IJ。這些藥劑包括(但不限于)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素II受體拮抗劑、活化血管緊張素II的分解代謝的藥劑、以及防止血管緊張素I合成的藥劑，從血管緊張素I最終衍生出血管緊張素II。腎素-血管緊張素系統(tǒng)參與血液動力學(xué)以及水和電解質(zhì)平衡的調(diào)節(jié)。降低血容量、腎灌注壓力或血漿中的Na+濃度的因子傾向于活化該系統(tǒng)，而使這些參數(shù)增加的因子傾向于抑制系統(tǒng)的功能。血管緊張素II拮抗劑是通過結(jié)合到血管緊張素II受體并且干擾它的活性來干擾血管緊張素II的活性的化合物。血管緊張素II拮抗劑是熟知的并且包括肽化合物和非肽化合物。大多數(shù)血管緊張素II拮抗劑是稍作改變的同類物，其中通過用某一種其他氨基酸置換位置8上的苯丙氨酸來削弱激動劑活性；可以通過減緩活體內(nèi)退行性變的其他置換來增強穩(wěn)定性。血管緊張素II拮抗劑的實例包括肽類化合物(例如沙拉新，[(San1) (Val5)(Ala8)]血管緊張素-(1-8)八肽和相關(guān)類似物)；N-被取代的咪唑-2-酮(美國專利號5，087，634);乙酸咪唑衍生物，包括2-N-丁基-4-氯-1-(2-氯芐基)咪唑-5-乙酸(參見龍(Long )等人，藥理學(xué)與實驗治療學(xué)雜志(J. Pharmacol. Exp. Ther. )247(1) ,1-7(1988))；4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶_6_甲酸和類似衍生物(美國專利號4，816，463)；N2-四唑β-葡糖苷酸類似物(美國專利號5，085，992);被取代的吡咯、吡唑以及三唑(美國專利號5，081，127);酚和雜環(huán)衍生物，如1，3_咪唑(美國專利號5，073，566);咪唑-稠合7元環(huán)雜環(huán)(美國專利號5，064，825);肽(例如美國專利號4，772，684);針對血管緊張素II的抗體(例如美國專利號4，302，386);以及芳烷基咪唑化合物，如被聯(lián)苯-甲基取代的咪唑(例如1988年I月20日的EP號253，310) ;ES8891 (N-嗎啉基乙?；?(-1-萘基)-L-丙氨?；?(4，噻唑基)-L-丙氨酰基(35，45) -4-氨基-3-羥基-5-環(huán)六戍酰基-N-己基酰胺，日本東京三共株式會社(Sankyo Company, Ltd. , Tokyo, Japan))；SKF108566(E-a -2-[2- 丁基-1-(羧基苯基)甲基]IH-咪唑_5_基[亞甲基]-2-噻吩丙酸，賓夕法尼亞州史克必成制藥(Smith Kline Beecham Pharmaceuticals, PA));氯沙坦(DUP753/MK954,杜邦默克制藥公司(DuPont Merck Pharmaceutical Company));瑞米吉侖(R042-5892，豪夫邁羅氏股份公司(F. Hoffman LaRoche AG)) ;A2激動劑(瑪利安梅羅爾道(Marion Merrill Dow))以及某些非妝雜環(huán)(G. D.塞爾公司(G. D. Searle and Company))。ACE抑制劑包括氨基酸和其衍生物；肽，包括二肽和三肽；以及針對ACE的抗體，他們通過抑制ACE的活性，從而減少或消除收縮血管的物質(zhì)血管緊張素II的形成來干預(yù)腎素-血管緊張素系統(tǒng)。ACE抑制劑已經(jīng)被醫(yī)學(xué)上用來治療高血壓、充血性心臟衰竭、心肌梗塞以及腎病。已知可用作ACE抑制劑的多種化合物類別包括酰基巰基和巰基烷?；彼幔缈ㄍ衅绽?美國專利號4，105，776)和佐芬普利(美國專利號4，316，906);羧基烷基二肽，如依那普利(美國專利號4，374，829)、賴諾普利(美國專利號4，374，829)、喹那普利(美國專利號4，344，949)、雷米普利(美國專利號4，587，258)以及培哚普利(美國專利號4，508，729);羧基烷基二肽模擬物，如西拉普利(美國專利號4，512，924)和貝那普利(美國專利號4，410，520);氧膦基烷?；彼?，如福辛普利(美國專利號4，337，201)和群多普利。腎素抑制劑是干擾腎素活性的化合物。腎素抑制劑包括氨基酸和其衍生物、肽和其衍生物、以及針對腎素的抗體。作為美國專利的主題的腎素抑制劑的實例如下肽的脲衍生物(美國專利號5，116，835);通過非肽鍵連接的氨基酸(美國專利號5，114，937) ;二肽和三肽衍生物(美國專利號5，106，835);氨基酸和其衍生物(美國專利號5，104，869和5，095，119) ;二醇磺酰胺和亞磺酰(美國專利號5，098，924);被改性的肽(美國專利號5，095，006);肽基β-氨?；被及被姿狨?美國專利號5，089，471);吡咯咪唑酮(美國專利號5，075，451);含有氟和氯他汀或斯達酮(statone)的肽(美國專利號5，066，643);肽基氨基二醇(美國專利號5，063，208和4，845，079) ；Ν-嗎啉基衍生物(美國專利號5，055，466);抑肽素衍生物(美國專利號4，980，283) ;Ν_雜環(huán)醇(美國專利號4，885，292);針對腎素的單克隆抗體(美國專利號4，780，401);以及多種其他肽和其類似物(美國專利號 5，071，837,5 , 064，965,5, 063，207,5, 036，054,5, 036，053,5, 034，512 以及4，894，437)?？捎糜谂c本發(fā)明的藥劑共同給予的HMG-CoA還原酶抑制劑包括(但不限于)辛伐他汀(美國專利第4，444，784號)、洛伐他汀(美國專利第4，231，938號)、普伐他汀鈉(美國專利第4，346，227號)、氟伐他汀(美國專利第4，739，073號)、阿托伐他汀(美國專利第5，273，995號)、西立伐他汀、以及在以下專利中描述的眾多其他HMG-CoA還原酶抑制劑美國專利第5，622，985號、美國專利第5，135，935號、美國專利第5，356，896號、美國專利第4，920，109號、美國專利第5，286，895號、美國專利第5，262，435號、美國專利第5，260，332號、美國專利第5，317，031號、美國專利第5，283，256號、美國專利第5，256，689號、美國專利第5，182，298號、美國專利第5，369，125號、美國專利第5，302，604號、美國專利第5，166，171號、美國專利第5，202, 327號、美國專利第5，276，021號、美國專利第5，196，440號、美國專利第5，091，386號、美國專利第5，091，378號、美國專利第4，904，646號、美國專利第5，385,932號、美國專利第5，250,435號、美國專利第5，132,312號、美國專利第5，130, 306號、美國專利第5，116，870號、美國專利第5，112，857號、美國專利第5，102, 911號、美國專利第5，098，931號、美國專利第5，081，136號、美國專利第5，025，000號、美國專利第5，021，453號、美國專利第5，017，716號、美國專利第5，001，144號、美國專利第5，001，128號、美國專利第4，997，837號、美國專利第4，996，234號、美國專利第4，994，494號、美國專利第4，992，429號、美國專利第4，970，231號、美國專利第4，968，693號、美國專利第4，963，538號、美國專利第4，957，940號、美國專利第4，950，675號、美國專利第4，946，864號、美國專利第4，946，860號、美國專利第4，940，800號、美國專利第4，940，727號、美國專利第4，939，143號、美國專利第4，929，620號、美國專利第4，923，861號、美國專利第4，906，657號、美國專利第4，906，624號以及美國專利第4，897，402號，這些專利的披露內(nèi)容通過引用結(jié)合在此。應(yīng)該了解本發(fā)明考慮了與本發(fā)明的重復(fù)的RIC方案組合使用任何以上藥劑中的一種或多種。RIC 如在此所用，RIC方案是誘發(fā)的短暫性缺血事件接著為再灌注事件的至少一個循環(huán)。典型地，這些方案是通過限制受試者的一個肢體或一個外周組織中的血流并且隨后去除血流限制并且允許血液再灌注該肢體或組織來執(zhí)行的。一個方案可以包括單個循環(huán)或多個循環(huán)，包括2、3、4、5個或更多個循環(huán)。在一個重要的實施方案中，一個方案包括缺血和再灌注的4個循環(huán)。血流限制典型地采用向該肢體或組織的施加的壓力的形式，該施加的壓力超出收縮壓(即超收縮壓)。它可以超出(或大于)收縮壓約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35或更多mm Hg。因為受試者之間的收縮壓將不同，所以誘發(fā)缺血所需的絕對壓力將在受試者之間變化。在其他實施方案中，可以將壓力預(yù)設(shè)定在例如200mmHg下。在其他實施方案中，可以將它預(yù)設(shè)定在約160、約170、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、約250mm Hg或更高壓力下。可以使用任何方法來實現(xiàn)血流限制，因為本發(fā)明在這方面不受限制。典型地，可以用可充氣的袖帶來實現(xiàn)，但止血帶系統(tǒng)也是適合的。用于執(zhí)行RIC的自動化的裝置的其他實例描述如下。誘發(fā)的缺血事件是短暫性的。就是說，它可以具有約1、約2、約3、約4、約5或更多分鐘的持續(xù)時間。類似地，再灌注事件可以具有約1、約2、約3、約4、約5或更多分鐘的持續(xù)時間。實例證明了 5分鐘缺血接著5分鐘再灌注的4個循環(huán)對身體活動能力的效應(yīng)。如果使用一個肢體執(zhí)行，那么可以使用上肢或下肢，但在一些情況下上肢是優(yōu)選的。在一些情況下，以一種重疊或同時的方式在身體上的兩個不同部位執(zhí)行RIC?？梢允褂萌魏窝b置執(zhí)行RIC，其條件是它能夠誘發(fā)短暫性缺血和再灌注，不管是手動地還是自動地。在其最簡單的一種形式中，可以使用血壓計(即典型地用來測量受試者的血壓的儀器)來執(zhí)行該方法。將血壓計的袖帶放置在受試者的肢體(例如一個臂或腿)周圍并且對它進行充氣以達到大到足以堵塞通過肢體的血流的壓力(即大于受試者的收縮血壓的壓力)。維持袖帶處于充氣的狀態(tài)以阻止通過肢體的血流，持續(xù)規(guī)定的一段時間(在此稱為缺血持續(xù)時間)。在缺血持續(xù)時間之后，從袖帶釋放壓力以允許血液通過肢體再灌注持續(xù)一段時間，這段時間在此稱為再灌注持續(xù)時間。隨后對袖帶進行再充氣并且立即重復(fù)程序許多次?？梢允褂檬謩有椭寡獛ь愃频貓?zhí)行該方法。還可以使用如在公開的PCT申請WO83/00995和公開的美國申請20060058717中所描述的裝置?？梢允褂玫牧硪粋€系統(tǒng)在公開的美國申請20080139949中描述。這個系統(tǒng)的優(yōu)點是它可以獨立于醫(yī)學(xué)工作者使用，并且它自動地誘發(fā)所要求的RIC方案。這個系統(tǒng)在圖1中部分地例示，圖1展示了一個袖帶10、一個致動器12、一個控制器14以及一個用戶界面16。袖帶被配置成置放在受試者的肢體15 (如受試者的一個臂或腿)周圍。致動器在被致動時使得袖帶在肢體周圍收縮以堵塞通過肢體的血流?？刂破鬟\行一個方案，該方案包括重復(fù)一個循環(huán)一次或多次。循環(huán)本身包括致動袖帶以阻止血流、維持袖帶處于致動的狀態(tài)持續(xù)一個缺血持續(xù)時間、釋放袖帶、并且維持袖帶處于松弛的狀態(tài)以允許再灌注。
圖2示出了一個框圖，它表示可以被用來執(zhí)行RIC的一個流程。該流程從將袖帶放置在受試者的肢體周圍開始。隨后啟動系統(tǒng)并且通過控制器使方案開始。在一個實施方案中，由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員啟動系統(tǒng)。在另一個實施方案中，可以由受試者啟動系統(tǒng)。袖帶收縮以向受試者的肢體施加大于收縮壓的初始壓力。如在此論述，初始壓力可以是系統(tǒng)的一個默認值或可以被編程到一個具體的方案中。袖帶隨后放氣以確定受試者的收縮壓。這可以伴隨著監(jiān)測受試者的科羅特科夫氏音或振動的開始?？商娲鼗蛄硗?，可以使用末端遙感器(例如在指尖上的裝置，它對存在或不存在流量或流量的維持敏感)。一旦確定了收縮壓，那么系統(tǒng)就開始方案的第一個循環(huán)。在一些實施方案中，可以確定收縮壓作為方案的初始部分。如在此所用，術(shù)語方案(protocol)和方案(regimen)可互換地使用。循環(huán)開始，袖帶收縮以向受試者的肢體施加大于受試者的收縮壓達到方案中規(guī)定的一個量的目標壓力。由此堵塞通過受試者的肢體的血流。保持對受試者的肢體的外部壓力持續(xù)方案中規(guī)定的一個缺血持續(xù)時間。系統(tǒng)在缺血持續(xù)時間過程中針對壓力釋放指標對受試者進行監(jiān)測，該壓力釋放指標可以包括系統(tǒng)電源故障、系統(tǒng)功率峰值以及快速釋放機構(gòu)的手動式啟動。系統(tǒng)還在缺血持續(xù)時間過程中針對通過受試者的肢體的再灌注的任何跡象對受試者進行監(jiān)測，并且因此通過袖帶增加所施加的外部壓力以防止這種再灌注。再灌注的跡象可以包括科羅特科夫氏音或振動的開始。在經(jīng)過缺血持續(xù)時間之后，袖帶從受試者的肢體周圍釋放壓力以允許再灌注。允許再灌注持續(xù)循環(huán)中規(guī)定的一個再灌注持續(xù)時間。初始循環(huán)典型地在再灌注持續(xù)時間之后結(jié)束。此時，后一個循環(huán)可以如下開始，致動袖帶以在受試者的肢體周圍收縮以堵塞通過肢體的血流持續(xù)另一個缺血持續(xù)時間。圖1中所說明的袖帶被配置成定位在受試者的肢體周圍并且在被致動時在肢體周圍收縮。在一個實施方案中，套袖被包在受試者的上臂、小腿或大腿周圍并且被緊緊地固定在適當位置。袖帶的多個部分可能包括鉤和環(huán)型材料，它們可以用于將套袖固定在受試者的肢體周圍的適當位置。致動器對袖帶進行充氣這樣使得肢體被壓縮到堵塞通過受試者的肢體的血流的程度。所說明的袖帶包括一個可充氣的氣囊(未示出)，它接收一種流體(如空氣)以使得袖帶膨脹并且在受試者的肢體周圍收縮。氣囊是由一種不透氣的材料(如柔性塑料或橡膠)構(gòu)造的。氣囊的一端存在一個連接端口 18以允許空氣在充氣過程中進入氣囊或在放氣過程中排出氣囊。該端口可以包括多個接合特征以便于如通過空氣軟管連接到致動器。這些特征可以包括螺紋、夾子等。雖然所說明的實施方案包括被定位在袖帶內(nèi)的單個氣囊，但應(yīng)該意識到其他實施方案也是可行的。舉例來說，根據(jù)一些實施方案，織物套袖可能本身就是不透氣的，這樣使得不要求分開的氣囊。在其他實施方案中，可以將多個分開的可充氣的氣囊結(jié)合到一個共同的套袖中，因為本發(fā)明的多個方面在這方面不受限制。
經(jīng)歷RIC的受試者的總體大小可以極大地變化，特別是鑒于可以應(yīng)用這些方法的物種的范圍。鑒于此變化，可以希望的是袖帶的一些實施方案可以在較寬的范圍內(nèi)調(diào)整以適應(yīng)可預(yù)期到的受試者肢體圍長的多樣性。根據(jù)一些實施方案，袖帶包括一個可充氣的織物套袖，該可充氣的織物套袖具有大于三英尺的長度，這樣使得可以適應(yīng)最長達三英尺的圍長。袖帶的實施方案可以包括小到二英寸、一英寸或甚至更小的寬度，以便適應(yīng)很小的受試者(包括新生兒)的上臂或腿。然而，應(yīng)該意識到其他實施方案可以被配置成圍繞范圍小很多的肢體尺寸，因為本發(fā)明的多個方面在這方面不受限制。不同的裝置可以被用作致動器以將袖帶束縛在受試者的肢體周圍或釋放袖帶。如圖1的實施方案中展示的，致動器包括一個氣壓泵以通過一個空氣軟管向一個可充氣的袖帶提供加壓的空氣。致動器還包括一個釋放閥20，該釋放閥在被致動時在可充氣的袖帶與外部環(huán)境之間打開一個通道以允許加壓的空氣從袖帶中泄出，這樣使得袖帶在受試者的肢體周圍松開?？諝獗每梢园軌蜻f送壓縮的空氣的任何裝置。根據(jù)一些實施方案，空氣泵包括一個活塞式壓縮機，但還可以使用其他類型的泵(如離心泵和渦旋式壓縮機)。根據(jù)一些實施方案，泵可以被配置成 提供速率在O.1到20立方英尺/分鐘之間的氣流，其中壓頭高達50psi。然而，其他流動速率和/或壓力是可行的，因為本發(fā)明的多個方面在這方面不受限制。如以上所論述，致動器還可以包括一個釋放機構(gòu)以從受試者的肢體周圍釋放袖帶。在所說明的實施方案中，釋放包括一個釋放閥20，該釋放閥被定位在控制器外殼內(nèi)。如所示出，釋放閥可以是一個螺線管，它在完全閉合的位置和完全打開的位置之間快速地移動以從袖帶快速地釋放空氣并且從而使袖帶從受試者快速地釋放。根據(jù)一些實施方案，還可以致動同一釋放閥或另一個釋放閥以緩慢地打開，以便調(diào)整袖帶的壓力或允許更受控制的壓力釋放(如在測量受試者的血壓時可能是需要的)。系統(tǒng)的實施方案可以包括多個安全特征以允許袖帶從受試者的肢體快速地釋放。此外，如當受試者感覺不適時，可以由受試者容易地啟動這些實施方案中的一些。在一個實施方案中，安全釋放22包括被定位在袖帶上或附近的一個大按鈕。在這方面，安全釋放是受試者伸手可及的。在其他實施方案中，安全釋放可以包括一個分開的致動器，如受試者徒手可握的致動器。啟動安全釋放可以使得充氣袖帶的釋放閥打開，從而允許從袖帶快速去除空氣。系統(tǒng)還可以包括一個連續(xù)操作的袖帶釋放機構(gòu)。舉例來說，可以將一個緩慢釋放閥結(jié)合到充氣袖帶中以提供加壓的空氣從袖帶的連續(xù)的緩慢釋放。連續(xù)的緩慢釋放機構(gòu)可以提供受試者的肢體的安全釋放，即使在面對電源故障或可能阻止冗余的安全特征適當?shù)夭僮鞯钠渌录彩沁@樣?？梢詫㈩愃祁愋偷臋C構(gòu)結(jié)合到不利用可氣動式充氣的袖帶的實施方案中，因為連續(xù)的緩慢釋放機構(gòu)不限于充氣袖帶。系統(tǒng)的實施方案包括一個控制器，該控制器接收來自系統(tǒng)中的一個方案和任何其他傳感器的信息，從而控制致動器以執(zhí)行RIC?？梢杂帽姸喾椒ㄖ械娜魏我环N來實施控制器和方案組合。舉例來說，在一個實施方案中，可以使用硬件、軟件或其組合來實施控制器和方案組合。當在軟件中實施時，可以在任何適合的處理器或處理器集合(無論是提供在單個電腦中還是分布在多個電腦中)上運行軟件代碼。應(yīng)該意識到執(zhí)行在此所描述的功能的任何組件或組件集合從種屬上說可能被看作是控制在此所論述的功能的一個或多個控制器。這一個或多個控制器可以用眾多方法，如用專用硬件或用通用硬件(例如一個或多個處理器)來實施，該硬件使用微代碼或軟件來編程以執(zhí)行以上所敘述的功能。這一個或多個控制器可以包括在一個或多個主電腦、一個或多個存儲系統(tǒng)或任何其他類型的電腦中，該任何其他類型的電腦可以包括連接到一個或多個控制器上的一個或多個存儲裝置。在一個實施方案中，控制器包括一個通信線路以通過無線的方式或通過電纜或光纜傳播到一個遠程位置。在這方面，應(yīng)該意識到本發(fā)明的實施方案的一個實施包括用呈電腦程序(即多個指令)的形式的方案編碼的至少一個電腦可讀媒體(例如電腦存儲器、軟盤、光盤、磁帶等)，該電腦可讀媒體當由控制器運行時執(zhí)行本發(fā)明的實施方案的在此論述的功能。電腦可讀媒體可以是可傳送的，這樣使得存儲在它上面的方案可以被裝載到任何電腦系統(tǒng)資源上以實施在此所論述的本發(fā)明的多個方面。此外，應(yīng)該意識到提到一個方案或控制器(它在被運行時執(zhí)行在此論述的功能)不限于在一個主電腦上運行的一個應(yīng)用程序。事實上，術(shù)語方案在此以通用意義使用來提及任何類型的電腦代碼(例如軟件或微代碼)，這些任何類型的電腦代碼可以被用來對處理器進行編程以實施本發(fā)明的在此論述的多個方面。系統(tǒng)還可以包括一個或多個感測器26，這一個或多個感測器接收來自受試者和/或系統(tǒng)本身的多個部分的信息。此類感測器可以接收關(guān)于受試者的任何部分(包括正在接受治療的肢體)中的血流的信息。這些感測器還可以接收關(guān)于系統(tǒng)的其他操作參數(shù)(如充氣袖帶內(nèi)的空氣壓力、由袖帶施加的直接壓力讀數(shù)或張力帶的多個部分內(nèi)的張力)的信肩、O充氣袖帶可以包括一個感測器來測量袖帶內(nèi)的壓力。袖帶壓力經(jīng)常直接地指示袖帶下肢體的血管內(nèi)存在的壓力。如在此所論述，系統(tǒng)的控制器經(jīng)常被編程為把在一個循環(huán)的缺血持續(xù)時間過程中想要維持的一個特定的袖帶壓力作為目標。在包括一個充氣袖帶的實施方案中，可以將壓力感測器定位在袖帶的加壓的空間內(nèi)、空氣軟管內(nèi)或甚至致動器本身內(nèi)的任何位置。還可以將壓力感測器定位在袖帶的內(nèi)表面上以直接測量袖帶與受試者的肢體的外表面之間的壓力。在使用中，可以將袖帶定向為使得壓力感測器被直接定位在受試者的動脈上方，以便提供對所關(guān)注的血管處的壓力的更直接的測量。 在一個實施方案中，系統(tǒng)還可以包括一個或多個振動和/或超聲波感測器28以確定科羅特科夫氏音?？屏_特科夫氏音總體上被理解為當從外部向受試者的動脈施加介于收縮壓與舒張壓之間的壓力時將存在。收縮壓與完全地堵塞通過受試者的血管的血流的壓力值相關(guān)，并且在這方面可以由系統(tǒng)用作確定何時系統(tǒng)中的壓力低到足以允許血流或高到足以堵塞血流的反饋。可以包括一個或多個感測器以確認接受袖帶的肢體中的血流停止或再灌注。舉例來說，在一些實施方案中，可以將一個脈搏血氧計30定位在接受袖帶的肢體的一個遠端部分上，如在肢體的一個手指或腳趾上。脈搏血氧計可以提供關(guān)于通過受試者的血管的血液脈動(blood pulsing)和血紅蛋白(氧飽和的)的百分比的信息。脈搏血氧計將檢測當通過肢體的血流不存在時不存在脈搏以確認血流的堵塞。此外，脈搏血氧計還可以檢測氧飽和的血紅蛋白的百分比，當通過肢體的血流停止時該百分比將下降。應(yīng)該意識到還可以使用其他感測器來確認血流的停止，其他感測器如光體積描記傳感器、超聲波流量傳感器、溫度傳感器、紅外檢測器以及近紅外傳感器，因為本發(fā)明的多個方面在這方面不受限制。如以上所提到，系統(tǒng)包括通過控制器來指導(dǎo)系統(tǒng)操作的方案。該方案的實施方案包括一個循環(huán)，該循環(huán)包括袖帶致動、一個缺血持續(xù)時間、袖帶釋放以及一個再灌注持續(xù)時間。在方案的許多實施方案中，該循環(huán)可以重復(fù)多次。另外，方案的一些實施方案包括收縮壓確定。循環(huán)的袖帶致動部分包括使袖帶在受試者的肢體周圍收縮以堵塞通過肢體的血流。袖帶的收縮是通過控制器讀取來自方案的指令(如對于袖帶壓力的目標設(shè)定點)，并且隨后通過起始控制器以使袖帶達到目標設(shè)定點而實現(xiàn)的。達到目標設(shè)定點可以通過在此所描述的任一種感測器和技術(shù)來感測。在循環(huán)的缺血階段過程中，在受試者的肢體周圍維持壓力以防止通過肢體的血流的再灌注。缺血階段的長度(稱為缺血持續(xù)時間)典型地由醫(yī)生或其他醫(yī)學(xué)專業(yè)人員規(guī)定，并且被編程到方案中。缺血持續(xù)時間可以短到幾秒或長到20分鐘或甚至更長，因為本發(fā)明的多個方面在這方面不受限制。在一些實施方案中，缺血持續(xù)時間在同一方案期間的不同循環(huán)之間變化，但在其他實施方案中，缺血持續(xù)時間保持恒定。控制器發(fā)揮作用以將由袖帶所施加的壓力維持在超出受試者的收縮壓的一個設(shè)定點下。袖帶的實施方案可以隨時間相對于受試者的肢體而松馳，從而減小壓力并且最終允許再灌注。這可以由不同的因素導(dǎo)致，這些因素包括受試者的肢體中的肌肉的松弛、肢體周圍的袖帶的拉伸、漏氣(故意的或無意的)等。為此，感測器可以提供壓力讀數(shù)作為對控制器的反饋。控制器可以測量設(shè)定點與實際壓力讀數(shù)之間的任何差異并且可以向致動器提供任何必需命令以補償誤差?？梢允褂貌煌姆椒▉硪?guī)定在缺血持續(xù)時間過程中對于控制器的一個適當?shù)脑O(shè)定點。根據(jù)一個實施方案，設(shè)定點是由醫(yī)生(或其他醫(yī)學(xué)專業(yè)人員)手動地輸入到方案中的?？商娲兀t(yī)生可以根據(jù)受試者的收縮壓選擇一個設(shè)定點。在一個實施方案中，設(shè)定點可以被選擇為超過受試者的收縮壓固定壓力量，如超出受試者的收縮壓5_ Hg、10_ Hg、15mm Hg、20mm Hg、25mm Hg、30mm Hg或任何其他固定量。在其他實施方案中，設(shè)定點可以被定義為占受試者的收縮壓的百分比，如收縮壓的102 %、105 %、110 %、115 %以及其他百分t匕，因為本發(fā)明的多個方面在這方面不受限制。超出收縮壓的點可以由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員設(shè)定并且可能取決于幾個因素，包括(但不限于)受試者的大小、受試者的肢體的大小、受試者的血壓、血流停止的確認等。根據(jù)一些實施方案，方案包括確定受試者的收縮壓的多個階段?？梢栽试S袖帶在受試者的肢體周圍以一種系統(tǒng)性方式從被認為是超出收縮壓的一個點松開同時感測器監(jiān)測肢體科羅特科夫氏音或振動的開始。一旦確定了收縮壓，那么方案就可以繼續(xù)正常的過程。收縮壓的確定可以任選地在一個方案期間的任何時間發(fā)生，或根本不發(fā)生。根據(jù)一些實施方案，各循環(huán)以確定受試者的收縮壓開始。在其他實施方案中，可以僅在方案的初始部分期間確定收縮壓一次。在再其他實施方案中，可以在各循環(huán)的袖帶釋放部分過程中釋放袖帶時確定收縮壓。再者，如在此所論述，在一個方案期間可能根本不確定收縮壓，因為本發(fā)明的多個方面在這方面不受限制。系統(tǒng)可以被配置成在缺血持續(xù)時間期間調(diào)整壓力設(shè)定點。如在此所論述，系統(tǒng)可以包括對再灌注的開始進行檢測的感測器。作為一個實例，這可以通過檢測科羅特科夫氏音或振動的存在來實現(xiàn)。在一個缺血持續(xù)時間過程中科羅特科夫氏音的存在可能指示袖帶壓力已經(jīng)降到收縮壓以下或收縮壓已經(jīng)升到超出設(shè)定點，該設(shè)定點先前是超出收縮壓的?？梢粤硗饣蚩商娲厥褂闷渌b置，包括例如手指或腳趾上的裝置，這些裝置檢測流動的存在或不存在。在這種情形下，控制器可以根據(jù)新近確定的收縮壓和/或其他信息調(diào)整設(shè)定點，并且在這方面可以確定并且防止否則可能會發(fā)生的不需要的再灌注。循環(huán)的袖帶釋放部分在缺血持續(xù)時間結(jié)束時發(fā)生并且包括釋放袖帶達到低于舒張壓的一個點。根據(jù)一些實施方案，袖帶釋放包括釋放袖帶的壓力或張力。在利用充氣袖帶的實施方案中，這可能簡單地與移動空氣釋放閥到完全打開的位置以允許袖帶壓力的快速減小以及在受試者的肢體周圍的袖帶相應(yīng)的快速松弛相關(guān)聯(lián)。然而，應(yīng)該意識到在其他實施方案中，袖帶松弛可以用一種更慢更受控制的方式發(fā)生，因為本發(fā)明的多個方面在這方面不受限制。另外，如在此所論述，袖帶釋放可以伴隨著監(jiān)測科羅特科夫氏音或振動的開始以確定或確認受試者的收縮壓。在循環(huán)的多個實施方案中，再灌注持續(xù)時間跟在袖帶釋放之后。允許通過肢體的再灌注持續(xù)稱為再灌注持續(xù)時間的一段時間。很像缺血持續(xù)時間，可以允許再灌注持續(xù)不同的時間長度，短到五秒、一分鐘或更多分鐘、以及長到20分鐘或甚至更長時間。再灌注持續(xù)時間可以在一個共同方案期間的不同循環(huán)之間保持恒定，或可以在各循環(huán)之間變化，因為本發(fā)明的多個方面在這方面不受限制。該方案可以包括任何數(shù)目的循環(huán)。如在此所論述，一個共同循環(huán)可以簡單地被重復(fù)多次(如二、三、四次或更多次)以完成一個方案?？商娲?，可以用不同參數(shù)(如不同的缺血持續(xù)時間、再灌注持續(xù)時間、缺血持續(xù)時間期間的壓力設(shè)定點等)來對一個方案的多個循環(huán)進行編程。在一些實施方案中，系統(tǒng)可以包括一個數(shù)據(jù)記入特征，該數(shù)據(jù)記入特征記錄一個方案的所有階段期間的多個系統(tǒng)參數(shù)(如袖帶壓力或張力)。還可以記錄操作時的日期。還可以通過系統(tǒng)記錄其他特征(如個人信息用來確定受試者)。系統(tǒng)的實施方案可以結(jié)合不同的特征來告知受試者或醫(yī)學(xué)專業(yè)人員方案的進展。聽覺或視覺指示器可以伴隨方案的任何階段。舉例來說，時鐘可以示出方案的指定部分或整個方案已經(jīng)過去或剩余的時間的量。實施方案還可以包括其他特征以保持受試者和/或醫(yī)學(xué)專業(yè)人員知情，因為本發(fā)明的多個方面在這方面不受限制。根據(jù)一些實施方案，系統(tǒng)包括用以防止受試者篡改或意外的重編程序的多個特征。舉例來說，在一些實施方案中，可重編程序的特征僅在輸入密碼之后才可以進入。這可以防止受試者誤將方案重編程序或以其他方式干擾系統(tǒng)的操作。應(yīng)該意識到也可以使用其他裝置來防止意外的重編程序，其他裝置如電子鑰匙、機械鎖等。系統(tǒng)可以被配置成用在各種環(huán)境中。舉例來說，可以將系統(tǒng)安裝在具有多個腳輪的便攜式架子上以便于容易的移動。架子可以將控制器、用戶界面以及與袖帶的連接物定位在對于受試者來說方便的高度下。在其他實施方案中，系統(tǒng)被配置成供便攜式使用。在此類實施方案中，系統(tǒng)可以被配置成預(yù)先準備好放置到一個手提箱中以便于運輸。

系統(tǒng)也不限于圖1的實施方案中所展示的組件。舉例來說，根據(jù)其他實施方案(如圖3中所展示的實施方案)，袖帶可以被配置成通過可替代的機構(gòu)束縛受試者的肢體。在所說明的實施方案中，袖帶被配置成具有被定位在一端的棘輪機構(gòu)的一個帶子。在使用中，該帶子被包在受試者的肢體周圍，帶子的自由端穿過棘輪機構(gòu)。在這種實施方案中，致動器可以包括一個機構(gòu)，該機構(gòu)通過棘輪機構(gòu)更大程度地拉伸帶子的自由端以使袖帶在肢體周圍收縮，或解除棘輪機構(gòu)以釋放帶子從而使帶子從肢體釋放。再其他機構(gòu)(如止血帶機構(gòu))是可行的，因為本發(fā)明的多個方面在這方面不受限制。如以上參照圖3所描述，一些實施方案可以具有一個袖帶，該袖帶包括一個帶子，該帶子不充氣而是通過另一種機構(gòu)在受試者的肢體周圍收緊。在此類實施方案中，致動器可以包括被配置成使帶子的一端相對于帶子的其他部分移動以使帶子處于緊張狀態(tài)的一個張緊機構(gòu)。如所示出，該機構(gòu)可以包括在一個外殼內(nèi)固持成相互緊挨著的相對的輥。該外殼包括用于接收帶子的一個自由端的一條縫和用于固定地連接到帶子的相對端的一個固定點。帶子的自由端被穿到縫中和輥之間。輥可以如由電動機機械地致動以相對于彼此旋轉(zhuǎn)，從而拉伸自由端通過外殼并且因此使帶子在受試者的肢體周圍收緊。張緊機構(gòu)可以包括安裝在一個棘輪自由輪機構(gòu)上的相對的輥。自由輪機構(gòu)允許帶子沿具有最小阻力的一個方向拉伸通過縫，這樣使得帶子可以被快速地拉伸到受試者的肢體周圍的一個緊貼的位置。除非機構(gòu)被釋放或相對的輥被致動，否則自由輪機構(gòu)還防止帶子沿松開方向移動通過縫。應(yīng)該意識到不是所有的實施方案都將包括一個自由輪機構(gòu)，因為本發(fā)明的多個方面在這方面不受限制。相對的輥在使用過程中沿任一方向旋轉(zhuǎn)使帶子收緊和松開。當要求時，輥可以快速地旋轉(zhuǎn)直至帶子達到一個特定的張力?？梢赃M一步致動輥以在使用過程中對帶子中的張力作小幅調(diào)整。當要使袖帶從受試者的肢體釋放時，可以釋放棘輪機構(gòu)或接合器以便允許相對的輥自由地移動，因此快速地釋放張力。本發(fā)明進一步考慮了試劑盒，這些試劑盒包括用于執(zhí)行一種醫(yī)學(xué)干預(yù)的裝置(如例如支架或?qū)Ч?、和用于執(zhí)行遠程缺血調(diào)節(jié)的組件或整個裝置(如例如袖帶，如一次性袖帶，或用于袖帶的覆蓋物(例如套袖)，該覆蓋物允許袖帶重復(fù)使用而不受污染)。作為一個實例，本發(fā)明考慮了一種試 劑盒，它包括支架或?qū)Ч?、和一次性袖帶，或用于血壓袖帶的一次性襯墊或套袖。該試劑盒可以包括多于一個袖帶，包括二、三、四個或更多個袖帶。該試劑盒可以包括多于一個襯墊或套袖，包括二、三、四個或更多個襯墊或套袖。本發(fā)明的多個方面不限于在此所說明的袖帶的實施方案。實例方法12只新西蘭白兔(New Zealand White Rabbit)(平均體重為3.4千克)經(jīng)歷肌肉內(nèi)戍巴比妥接著氧化亞氮全身麻醉。在氣管內(nèi)插管之后，機械地控制通風(fēng)以維持32-35mmHg的PaCO2 (通過間歇性血液氣體分析)。在完成儀器操作之后，使動物穩(wěn)定5分鐘并且隨后執(zhí)行一個假性或真性缺血預(yù)調(diào)節(jié)刺激。缺血預(yù)調(diào)節(jié)刺激由5分鐘的左后肢缺血接著5分鐘的再灌注的4個循環(huán)組成。用針對同側(cè)腳的脈搏血氧定量法以及對缺血過程中的蒼白和再灌注時的發(fā)紅的目視檢查來檢驗止血帶有效性。假性組中的動物作同樣處理，具有一個類似的麻醉持續(xù)時間，在此期間執(zhí)行放置在后肢周圍的止血帶的假性收緊，但在假性缺血時期期間未進行血流的阻塞或恢復(fù)。在缺血預(yù)調(diào)節(jié)或假性程序之后，對隨機化不知情的外科醫(yī)生在所有動物中執(zhí)行右頸動脈切割。在直視下，將一個3French動脈鞘管置放在右頸動脈中，并且用線將一個3French賈金斯冠狀動脈導(dǎo)引導(dǎo)管前移到末端腹主動脈，在此它分叉到左和右回腸動脈中。這是通過使用操作套組中存在的c形臂照相機進行的直接螢光檢查而目測的。使用放射造影染料注射，指引一條O. 14”導(dǎo)引線沿右回腸動脈向下，并且用線將一個3或3. 5mm非順應(yīng)性球囊放置在右回腸動脈的中點。嘗試將此放置在距離末端主動脈約20mm處無側(cè)支脈并且具有線性內(nèi)徑的一個區(qū)域中。用30秒充氣和30秒放氣的3個重復(fù)充氣循環(huán)使球囊充氣到回腸動脈的大小的約1. 5倍。在球囊損傷之后以及在最終的血管造影術(shù)以確保少許順行流動之后，將球囊和導(dǎo)引導(dǎo)管連同頸動脈鞘管一起除去并且將右頸動脈打結(jié)并且對切割部位進行縫合。慢性調(diào)節(jié)方案在球囊損傷之前被隨機化而進行遠程預(yù)調(diào)節(jié)的那些動物在球囊損傷之后也每天以重復(fù)的調(diào)節(jié)處理，再持續(xù)6天。這是使用針對左后肢的5分鐘缺血接著5分鐘再灌注的4個循環(huán)的一個相同方案來達到的，其中評估與以上所描述的相同。動物不被麻醉，然而，使用簡單約束進行調(diào)節(jié)刺激。在血管損傷時假性組中的動物繼續(xù)在假性組中持續(xù)追蹤時期。代替接受遠程調(diào)節(jié)，他們經(jīng)歷每天的類似約束時期持續(xù)7天，在左后肢周圍放置一個止血帶但不將它收緊。接著在手術(shù)程序(index surgical procedure)之后對所有動物進行追蹤,持續(xù)30天。此時用戊巴比妥使他們麻醉并且處以安樂死。采集右和左回腸動脈。將他們固定并且染色以便由不知情的觀察員分析。對各動物執(zhí)行血管損傷程度的視覺評估和分等，并且獲得穿過各損傷區(qū)域的6個切片以進行詳細的形態(tài)測量。由對處理隨機化不知情的觀察員執(zhí)行血管組織學(xué)的評估。

結(jié)果詳細的形態(tài)測量的結(jié)果在圖4中給出。在被隨機化而接受慢性調(diào)節(jié)的動物中，在所研究的區(qū)域中，新生內(nèi)膜增生有很顯著(P = O. 02)的減少，沒有任何中層變化的跡象。因此，內(nèi)膜與中層厚度的比率有顯著(P = O. 04)的減小。結(jié)論這些數(shù)據(jù)表明，血管損傷的降低與慢性調(diào)節(jié)相關(guān)，在這些動物中可測量的血管損傷有約50%的降低。等效物以上書面說明書被認為是足以使本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠?qū)嵭斜景l(fā)明。本發(fā)明的范圍不受所提供的實例的限制，因為這些實例旨在僅作為對本發(fā)明的一個或多個方面的說明。其他功能上等效的實施方案被認為是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除了在此所示出并且描述的內(nèi)容之外，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說本發(fā)明的不同的修改從以上描述將變得很清楚。對于本發(fā)明的限制各自可以涵蓋本發(fā)明的不同的實施方案。因此，預(yù)期到涉及任何一個要素或要素組合的對于本發(fā)明的限制各自可以包括在本發(fā)明的各方面中。本發(fā)明在其應(yīng)用方面不限于圖中所陳列或說明的構(gòu)造詳情和組件的安排。本發(fā)明可以具有其他實施方案并且能以不同的方法被實行或執(zhí)行。同樣，在此所使用的措辭和術(shù)語是出于描述的目的而不應(yīng)該被看作是限制性的。在此使用的“包括"、“包含”或“具有”、“含有”、“涉及”以及其多種變體意欲涵蓋其后所列出的多個項目和其等效物以及另外的項目。
權(quán)利要求
1.一種用于降低受試者中的再狹窄的方法，包括對已經(jīng)遭受再狹窄或有形成再狹窄的風(fēng)險的受試者以足以降低再狹窄的發(fā)病率或嚴 重性的量和頻率執(zhí)行重復(fù)的遠程缺血調(diào)節(jié)(RIC)方案。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中再狹窄在醫(yī)學(xué)干預(yù)之后發(fā)生。
3.如權(quán)利要求1和2中任何一項所述的方法，其中該重復(fù)的RIC方案包括在一天內(nèi)執(zhí) 行的多于一個RIC方案。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中該重復(fù)的RIC方案包括在一天內(nèi)執(zhí)行的二、三、四或 五個RIC方案。
5.如權(quán)利要求1到4中任何一項所述的方法，其中該重復(fù)的RIC方案包括多于一天的 一個或更多個RIC方案。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中該重復(fù)的RIC方案包括持續(xù)一個月每天執(zhí)行的一個 或多個RIC方案。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中該重復(fù)的RIC方案包括持續(xù)一個月每隔一天執(zhí)行的 一個或多個RIC方案。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該重復(fù)的RIC方案包括經(jīng)過6個月的跨度的一個或 更多個RIC方案。
9.如權(quán)利要求1到4中任何一項所述的方法，其中該重復(fù)的RIC方案包括多于一天的 多于一個RIC方案。
10.如以上權(quán)利要求中任何一項所述的方法，其中該受試者是人類。
11.如以上權(quán)利要求中任何一項所述的方法，其中該受試者將接受醫(yī)學(xué)干預(yù)。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中該重復(fù)的RIC方案是在該醫(yī)學(xué)干預(yù)之前執(zhí)行的。
13.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中該重復(fù)的RIC方案是在該醫(yī)學(xué)干預(yù)期間執(zhí)行的。
14.如權(quán)利要求11、12或13所述的方法，其中該重復(fù)的RIC方案是在該醫(yī)學(xué)干預(yù)之后 執(zhí)行的。
15.如權(quán)利要求11所述的方法，其中該重復(fù)的RIC方案是在該醫(yī)學(xué)干預(yù)之前和之后執(zhí) 行的。
16.如權(quán)利要求11到15中任何一項所述的方法，其中該醫(yī)學(xué)干預(yù)是血管內(nèi)支架置入。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中該血管內(nèi)支架置入是動脈支架置入。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中該血管內(nèi)支架置入是靜脈支架置入。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其中該血管內(nèi)支架置入是裸金屬支架置入。
20.如權(quán)利要求16所述的方法，其中該血管內(nèi)支架置入是藥物洗脫支架置入。
21.如權(quán)利要求2、11到14或15所述的方法，其中該醫(yī)學(xué)干預(yù)是血管成形術(shù)。
22.如權(quán)利要求2、11到14或15所述的方法，其中該醫(yī)學(xué)干預(yù)是非血管支架置入。
23.如權(quán)利要求2、11到14或15所述的方法，其中該醫(yī)學(xué)干預(yù)是食管支架置入、氣管支 架置入、輸尿管支架置入或膽管支架置入。
24.如權(quán)利要求2、11到14或15所述的方法，其中在該醫(yī)學(xué)干預(yù)的24小時內(nèi)執(zhí)行至少 一個RIC方案。
25.如權(quán)利要求2、11到14或15所述的方法，其中在該醫(yī)學(xué)干預(yù)的2小時內(nèi)執(zhí)行至少一個RIC方案。
26.如權(quán)利要求2、11到14或15所述的方法，其中在該醫(yī)學(xué)干預(yù)的I小時內(nèi)執(zhí)行至少一個RIC方案。
27.如以上權(quán)利要求中任何一項所述的方法，其中所述至少一個RIC方案至少包括四個循環(huán)，各循環(huán)包括超收縮壓和再灌注。
28.如以上權(quán)利要求中任何一項所述的方法，其中所述至少一個RIC方案包括多于一個循環(huán)，這些循環(huán)包括5分鐘的超收縮壓和5分鐘的再灌注。
29.如權(quán)利要求27或28所述的方法，其中該超收縮壓是超出收縮壓至少15mmHg的壓力。
30.如以上權(quán)利要求中任何一項所述的方法，其中該重復(fù)的RIC方案是在同一部位執(zhí)行的。
31.如以上權(quán)利要求中任何一項所述的方法，其中該重復(fù)的RIC方案是在上肢上執(zhí)行的。
32.如以上權(quán)利要求中任何一項所述的方法，其中該重復(fù)的RIC方案是在下肢上執(zhí)行的。
33.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括向該受試者給予抗血小板藥。
34.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括向該受試者給予抗炎劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于通過使用遠程缺血調(diào)節(jié)來降低再狹窄的發(fā)病率和/或嚴重性的方法。
文檔編號A61H23/04GK103037829SQ201180016337
公開日2013年4月10日 申請日期2011年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月1日
發(fā)明者安德魯·雷丁頓, 克里斯托弗·卡爾達羅內(nèi) 申請人:兒童醫(yī)院