專利名稱：治療腦的出血性病狀的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
所述發(fā)明涉及治療腦的出血性病狀的方法和組合物。
背景技術(shù)：
中樞神經(jīng)系統(tǒng)是雙側(cè)和基本上対稱的結(jié)構(gòu)，具有以下7個(gè)部分脊髄、延髄、腦橋、小腦、中腦、間腦和大腦半球。圖I顯示來(lái)自Stedman’s Medical Dictionary,第27版，plate 7at A7 (2000)的人腦側(cè)視圖。 脊髄，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的最尾端部分，接收并處理來(lái)自肢體和軀干的皮膚、關(guān)節(jié)和肌肉的感覺(jué)信息并且控制肢體和軀干的運(yùn)動(dòng)。它再細(xì)分為頸區(qū)、胸區(qū)、腰區(qū)和骶區(qū)。脊髄向前延續(xù)為由髓質(zhì)、腦橋和中腦組成的腦干。腦干接收來(lái)自頭部皮膚和肌肉的感覺(jué)信息且為頭部肌肉提供運(yùn)動(dòng)控制。它還將信息從脊髓傳輸至腦并且從腦傳輸至脊髄，并且通過(guò)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)覺(jué)醒和清醒的水平。腦干含有幾種細(xì)胞體集合(顱神經(jīng)核)。這些集合中的ー些接收來(lái)自頭部皮膚和肌肉的信息；其他控制面部、頸部和眼部肌肉的運(yùn)動(dòng)輸出。其他集合專用于來(lái)自特殊感覺(jué)聽覺(jué)、平衡感和味覺(jué)的信息。(Kandel，E.等人，Principles of NeuralScience,第 4 版，第 8 頁(yè)，2000)。延髄，直接位于脊髓前部，包括負(fù)責(zé)重要自主功能(如消化、呼吸和心率對(duì)照)的幾個(gè)中心(Kande I，E.等人，Principles of Neural Science,第 4版，第 8 頁(yè)，2000)。腦橋，位于髓質(zhì)前部，將關(guān)于運(yùn)動(dòng)的信息從大腦半球傳輸至小腦(Kandel，E.等人,Principles of Neural Science,第 4 版，第 8 頁(yè)，2000)。小腦位于腦橋之后并且通過(guò)稱作腳的幾個(gè)主要纖維束與腦干連接。小腦調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)的力量和范圍，并且參與運(yùn)動(dòng)技巧的學(xué)習(xí)。它還對(duì)學(xué)習(xí)和認(rèn)知有貢獻(xiàn)(Kandel，E.等人,Principles of Neural Science,第 4 版，第 8 頁(yè)，2000)。中腦，位于腦橋前部，控制許多感覺(jué)功能和運(yùn)動(dòng)功能，包括眼運(yùn)動(dòng)和視反射和聽反射的協(xié)調(diào)(Kande I，E.等人，Principles of Neural Science,第 4版，第 8 頁(yè)，2000)。間腦位于中腦前部并且含有兩個(gè)結(jié)構(gòu)。一個(gè)結(jié)構(gòu)，丘腦，處理從中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其余部分抵達(dá)大腦皮層的大部分信息并且參與其他功能，包括運(yùn)動(dòng)控制、自主功能和認(rèn)知。另一個(gè)結(jié)構(gòu)，下丘腦，調(diào)節(jié)自主功能、內(nèi)分泌功能和內(nèi)臟功能(Kandel，E.等人，Principles ofNeural Science,第 4 版，第 8 頁(yè)，2000)。大腦半球由高度褶皺的外層(大腦皮層)和三個(gè)深埋的結(jié)構(gòu)ー參與參與調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)性能的基底神經(jīng)節(jié)；參與學(xué)習(xí)和記憶儲(chǔ)存各方面的海馬；和協(xié)調(diào)情緒狀態(tài)的自主反應(yīng)和內(nèi)分泌反應(yīng)的杏仁核一組成(Kandel，E.等人，Principles of Neural Science,第4版，第8 頁(yè)，2000)。
大腦皮層分成4個(gè)葉額葉、頂葉、顳葉和枕葉。大腦半球的表面含有許多凹線或溝槽，稱作裂隙和溝。位于這些凹線之間的腦部分稱作腦回或回(gyri)。大腦側(cè)裂隙(西爾維厄斯裂隙)將顳葉與額葉分開。中央溝(Rolandic sulcus)將額葉與頂葉分開(Kande I, E.等人,Principles of Neural Science,第 4 版，第 8 頁(yè)，2000)。I.腦的腦膜腦膜(包圍和保護(hù)腦及脊髄的三層不同結(jié)締組織膜)命名為(從外層至內(nèi)層)硬膜、蛛網(wǎng)膜和軟膜。圖2顯示人腦的圖示性矢狀面(J. G. Chusid, Correlative Neuroanatomy& Functional Neurology,第 18 版，第 46 頁(yè)，1982)。I. I.硬膜硬膜是覆蓋腦和脊髄的致密纖維結(jié)構(gòu)。它具有內(nèi)腦膜層和外骨膜層或骨內(nèi)膜層。在腦上的硬膜層總體上是融合的，除了它們分開以提供靜脈竇腔隙的地方和內(nèi)層在腦部分之間形成間隔的地方之外。外層牢固地附著至顱骨的內(nèi)表面并且發(fā)送血管狀和纖維狀延長(zhǎng) 部分至骨本身中。在枕大孔(在頭蓋骨基部中從顱腔至脊髄腔的通道的巨大開ロ)的邊緣周圍，它緊密粘附于骨，并且與硬脊膜無(wú)間斷。硬顱腦膜由排列于扁平層中的成纖維細(xì)胞、豐富的胞外膠原蛋白和少量弾性纖維組成，所述扁平層由腔隙空間和血管不完全地分割成緊密連接在一起的兩個(gè)層內(nèi)層(腦膜層)和外層(骨內(nèi)膜層)，在某些情況下例外，此時(shí)它們分開以形成用于靜脈血通過(guò)的竇或形成腦部分之間的間隔。硬膜的外表面是粗糙和原纖維化的(由纖維組成)，并且緊密地附著至骨的內(nèi)表面，粘附作用在顱縫(頭顱或顱部的各骨之間的不動(dòng)關(guān)節(jié))對(duì)面是最明顯的。骨內(nèi)膜層是顱骨的內(nèi)骨膜，并且含有供應(yīng)它們的血管。腦膜層在其內(nèi)表面上村有ー層獨(dú)特的修長(zhǎng)扁平的成纖維細(xì)胞，它們已經(jīng)稱作硬腦膜邊緣層細(xì)胞。在這個(gè)層中不存在膠原蛋白并且細(xì)胞不由細(xì)胞連接進(jìn)行連接。它們經(jīng)常被填充有無(wú)定形非絲狀物質(zhì)的胞外空間分隔。腦膜層進(jìn)ー步包含兩個(gè)層致密層和疏松層；前者總體上含有堅(jiān)固的纖維組織和少許血管，但是后者含有ー些血管。圖3是覆蓋腦的這3個(gè)腦膜層的截面圖(Haines，D.E. , Anatomical Record 230:3-21，1991)。硬膜向內(nèi)發(fā)送四個(gè)突起,所述突起將盧頁(yè)腔分成一系列自由交通的區(qū)室并且為腦的不同部分進(jìn)ー步提供保護(hù)。突入顱腔的硬顱腦膜突起通過(guò)該膜的內(nèi)(或腦膜)層的再重復(fù)形成。這些突起包括(I)大腦錸、⑵小腦幕、⑶小腦錸和⑷鞍膈。大腦錸是ー個(gè)具有錸刀樣形式的強(qiáng)大弧形突起，該突起在大腦半球之間的縱裂垂直下降。它在前部狹窄，在這里它與篩骨(在顱基部和鼻根處的骨)在雞冠(篩骨的三角形中線突起)處連接；和在后部寬闊，在這里它與小腦的上表面(覆蓋小腦上表面的弧形硬膜折疊)連接。它的上邊緣是凸出的，并且與顱骨的內(nèi)表面在中線連接，如枕內(nèi)隆凸那樣盡可能靠后；它含有上矢狀竇。其下緣是游離和凹陷的，并且含有下矢狀竇。小腦幕是ー個(gè)弧形層，在中部升高并且向周邊往下傾斜。它覆蓋小腦的上表面并且支撐腦的枕葉。其前緣是游離和凹陷的，并且結(jié)合大橢圓形開ロ(幕切跡)用于大腦腳(在中線的每ー側(cè)上在中腦腹面方縱向通過(guò)的粗大離皮層神經(jīng)纖維束)以及下行感覺(jué)纖維和自主纖維和其他纖維束的通過(guò)。小腦幕由其凸出緣在后方連附至枕骨內(nèi)表面上的橫嵴，并且在那里圍繞橫竇；并且在前方連附至任何一側(cè)上顳骨巖部的上角，圍繞巖上竇。在顳骨巖部的頂點(diǎn)，游離緣和附著緣吻合，并且彼此交叉，向前延續(xù)以分別固定至前床突和后床突。大腦錸的后緣連附至其上表面的中線。直竇位于大腦錸和小腦幕的交界處。小腦錸是硬膜的分隔兩個(gè)小腦半球的小三角形突起。其基部在上方連附至該幕下部和背部；并且其后緣連附至枕骨內(nèi)表面上的垂直嵴下部分裂。隨著它下降，小腦錸有時(shí)分裂成兩個(gè)較小折疊，它們?cè)谡泶罂椎膫?cè)面上消失。鞍膈是ー個(gè)小的圓形水平折疊，其在蝶鞍(在頭蓋骨的蝶骨的上表面上、位于顱中窩內(nèi)并且將顱中窩分成兩半的鞍樣隆凸)中覆蓋并且?guī)缀跬耆采w腦垂體(腦下垂體)；尺寸可變的中央開ロ透過(guò)漏斗(將腦垂體連接至腦基部的下丘腦的漏斗形延長(zhǎng)部分)。硬膜的動(dòng)脈是眾多的。前和后篩骨動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈的腦膜支和來(lái)自腦膜中動(dòng)脈的分支供應(yīng)顱前窩的硬膜。頜內(nèi)動(dòng)脈的腦膜中動(dòng)脈和附屬動(dòng)脈；來(lái)自咽升動(dòng)脈的經(jīng)破裂孔進(jìn)入顱骨的分支；來(lái)自頸內(nèi)動(dòng)脈的分支和來(lái)自淚腺動(dòng)脈的返支供應(yīng)顱中窩的硬膜。來(lái)自枕動(dòng)脈的腦膜支，一條經(jīng)頸靜脈孔進(jìn)入顱骨并且另一條經(jīng)乳突孔進(jìn)入顱骨；來(lái)自椎動(dòng)脈的腦膜后動(dòng)脈；來(lái)自咽升動(dòng)脈的經(jīng)頸靜脈孔和舌下神經(jīng)管進(jìn)入顱骨的腦膜不定支；和來(lái)自腦膜中動(dòng)脈的分支供應(yīng)顱后窩的硬膜。
使來(lái)自硬顱腦膜的血液返回的靜脈與板障靜脈吻合或止于多個(gè)竇中。許多腦膜靜脈不直接開ロ于竇中，但是通過(guò)一系列壺腹(稱作靜脈陷窩)間接地開放。這些壺腹存在于上矢狀竇的任何ー側(cè)上，尤其在其中央部分，并且經(jīng)常被蛛網(wǎng)膜顆粒套疊；它們也存在于橫竇和直竇附近。它們與下方的大腦靜脈交通并且還與板障靜脈和導(dǎo)靜脈交通。硬顱腦膜神經(jīng)是源自三叉神經(jīng)節(jié)、舌咽神經(jīng)節(jié)、迷走神經(jīng)神經(jīng)節(jié)、第二及第三脊神經(jīng)節(jié)、蝶腭骨神經(jīng)節(jié)、耳神經(jīng)節(jié)和頸上神經(jīng)節(jié)的纖絲(filament)并且提供無(wú)髓鞘和有髓鞘的感覺(jué)纖維和自主纖維。I. 2.蛛網(wǎng)膜中腦膜層(蛛網(wǎng)膜)是位于軟膜和硬膜之間的脆弱的無(wú)血管膜。它通過(guò)硬膜下腔與上方的硬膜分隔并且通過(guò)含有腦脊液的蛛網(wǎng)膜下腔與下方的軟膜分隔。蛛網(wǎng)膜由低立方間皮(low cuboidal mesothelium)的外細(xì)胞層組成。存在可變厚度的空間，該空間填充有腦脊液并且被小梁和由膠原蛋白纖絲和類似于成纖維細(xì)胞的細(xì)胞組成的膜橫穿。內(nèi)層和小梁被或多或少地低類型的立方間皮覆蓋，這種立方間皮在多處平化成鋪路石型(pavement type)并且在深內(nèi)層上與軟膜的細(xì)胞混合。蛛網(wǎng)膜還含有源自三叉神經(jīng)、面神經(jīng)和顱副神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)根中的神經(jīng)叢。蛛網(wǎng)膜的顱部分(腦蛛網(wǎng)膜)疏松地傾入腦，并且不下陷入腦回(腦表面上升起的折疊或高地)之間的溝(腦表面上的凹陷或裂隙)中，也不下陷至裂隙中，除縱裂和幾個(gè)其他較大的溝和裂隙之外。在腦的表面上，蛛網(wǎng)膜是薄且透明的；在基部，它較厚。它朝向腦的中央部分時(shí)略微不透明，在此，它在腦橋之前的兩個(gè)顳葉之間延伸，從而在腦橋和腦之間留下巨大的空間。蛛網(wǎng)膜圍繞顱神經(jīng)和脊神經(jīng)，并且將它們包圍在疏松的鞘內(nèi)直至它們的端頭離開顱骨。蛛網(wǎng)膜蛛網(wǎng)膜下腔(subarachnoidcavity)或蛛網(wǎng)膜下腔(subarachnoid space),作為蛛網(wǎng)膜外細(xì)胞層和軟膜之間的空間，被由脆弱的結(jié)締組織小梁和其中含有腦脊液的互通通道組成的組織占據(jù)。這種腔體在腦半球的表面上是小的；在每個(gè)回的頂端上，軟膜和蛛網(wǎng)膜緊密接觸，但是三角間隙留在腦回之間的存在蛛網(wǎng)膜下小梁組織的溝中，因?yàn)檐浤は孪葜猎摐现校刖W(wǎng)膜在腦回之間橋接這些三角間隙。在腦基部的某些部分，蛛網(wǎng)膜由寬間隙與軟膜分隔，這些寬間隙彼此自由交通并且命名為蛛網(wǎng)膜下池；這些池中的蛛網(wǎng)膜下組織是較不豐富的。蛛網(wǎng)膜下池(cisternaesubarachnoidales)小腦延髓池(小腦延髓池(cisterna magna))在矢狀切面上是三角形的，并且因蛛網(wǎng)膜跨越這些間隙在延髓和小腦半球表面之間橋接產(chǎn)生；它在枕大孔的水平與脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔銜接。橋池是在腦橋腹面上的巨大腔隙。它含有基底動(dòng)脈，并且在腦橋后與脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔銜接，并且與小腦延髓池銜接；在腦橋前，它與腳間池銜接。腳間池(基底池)是其中蛛網(wǎng)膜跨越兩個(gè)顳葉延伸的寬闊腔體。它包圍大腦腳和腳間窩中所含的結(jié)構(gòu)，并且含有大腦動(dòng)脈環(huán)。在前部，腳間池前向延伸穿過(guò)視交叉，形成交叉池，并且直到胼胝體的上表面上。蛛網(wǎng)膜緊鄰大腦鐮游離緣下方伸展橫跨一個(gè)大腦半球 至另一個(gè)大腦半球，并且因此留下其中含有大腦前動(dòng)脈的腔隙。大腦外側(cè)窩池在任一個(gè)顳葉的前方由跨越外側(cè)裂橋接的蛛網(wǎng)膜形成。這個(gè)腔體含有大腦中動(dòng)脈。大腦大靜脈池占據(jù)胼胝體壓部和小腦上表面之間的間距；它在第三腦室的脈絡(luò)膜組織層之間延伸并且含有大腦大靜脈。蛛網(wǎng)膜下腔與腦的總室腔(general ventricular cavity)通過(guò)3個(gè)開口交通；一個(gè)開口(馬讓迪孔)處于第四腦室的室頂下部處的中線內(nèi)；其他兩個(gè)(盧施卡孔)在這個(gè)腦室的側(cè)隱窩末端處，在舌咽神經(jīng)的上根之后。蛛網(wǎng)膜絨毛是軟膜蜘蛛膜的簇集延長(zhǎng)部分，其穿過(guò)硬膜的腦膜層凸出并且具有薄的界膜。由穿透硬膜靜脈竇并且引起腦脊液轉(zhuǎn)移至靜脈系統(tǒng)的眾多蛛網(wǎng)膜絨毛組成的軟膜蜘蛛膜的簇集延長(zhǎng)部分稱作蛛網(wǎng)膜顆粒。蛛網(wǎng)膜絨毛代表硬膜被蛛網(wǎng)膜侵入，因此蛛網(wǎng)膜間皮細(xì)胞在大硬膜竇的血管內(nèi)皮正下方存在。每個(gè)絨毛由以下部分組成(I)在內(nèi)部是蛛網(wǎng)膜下組織的核芯，其經(jīng)狹蒂與總蛛網(wǎng)膜下組織的網(wǎng)狀組織銜接，絨毛通過(guò)所述狹蒂連附至蛛網(wǎng)膜；(2)在這種組織周圍是界定和包圍蛛網(wǎng)膜下組織的蛛網(wǎng)膜層；(3)在這個(gè)蛛網(wǎng)膜層是變薄的陷窩壁，它由潛在腔隙與蛛網(wǎng)膜分隔，所述潛在腔隙對(duì)應(yīng)于并且銜接于潛在的硬膜下腔；和(4)如果絨毛突入矢狀竇中，它將被明顯變薄的竇壁覆蓋，竇壁可以僅由內(nèi)皮組成。注射入蛛網(wǎng)膜下腔的流體將進(jìn)入這些絨毛。這種流體從絨毛進(jìn)入這些絨毛突入的靜脈竇中。I. 3.軟膜軟膜是施加至腦和脊髓表面的薄的結(jié)締組織膜。供應(yīng)腦的血管經(jīng)軟膜進(jìn)入腦中。軟膜在馬讓迪孔和兩個(gè)盧施卡孔處不存在并且在全部血管進(jìn)入或離開神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)被它們穿過(guò)并且因此認(rèn)為是不完整的膜。在血管周隙中，軟膜表面上作為該腔隙的外表面的間皮襯層進(jìn)入；與外部相隔可變距離，這些細(xì)胞變得不可識(shí)別并且明顯地缺少，被神經(jīng)膠質(zhì)單元替換。血管周隙的內(nèi)壁通常似乎由間皮細(xì)胞覆蓋一定距離，反映為當(dāng)這些血管通道橫穿蛛網(wǎng)膜下腔時(shí)來(lái)自這些血管通道的蛛網(wǎng)膜覆蓋層的血管。軟盧頁(yè)腦膜(軟腦膜(piamater encephali);腦軟膜(pia of the brain))覆蓋腦的整個(gè)表面，下陷在大腦回和小腦層之間，并且套疊以形成第三腦室的脈絡(luò)膜組織和側(cè)腦室及第三腦室的脈絡(luò)叢。當(dāng)軟顱腦膜在第四腦室的室頂上通過(guò)時(shí)，它形成第四腦室的脈絡(luò)膜組織和脈絡(luò)叢。在小腦上，該膜更脆弱；來(lái)自其深表面的血管較短，并且其與皮層的關(guān)系不是這樣密切。軟膜形成顱神經(jīng)的鞘。2.腦的循環(huán)在腦基部的威利斯環(huán)是腦的主要?jiǎng)用}吻合干。血液主要經(jīng)脊動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈抵達(dá)它(見(jiàn)圖4);吻合在大腦半球上的Willis環(huán)各動(dòng)脈分支之間并且借助顱外動(dòng)脈出現(xiàn)，這些顱外動(dòng)脈經(jīng)多個(gè)孔穿透顱骨。Willis環(huán)由頸內(nèi)動(dòng)脈、基底動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、前交通動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈和后交通動(dòng)脈之間吻合的形成。頸內(nèi)動(dòng)脈止于大腦前動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈內(nèi)。接近其終點(diǎn)，頸內(nèi)動(dòng)脈產(chǎn)生后交通動(dòng)脈，它在尾部接合大腦后動(dòng)脈。大腦前動(dòng)脈經(jīng)前交通動(dòng)脈連接。抵達(dá)大腦皮層的血液供應(yīng)主要借助大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈和大腦后動(dòng)脈的皮層 支，所述皮層支抵達(dá)軟膜中的皮層。圖5顯示大腦皮層的動(dòng)脈供應(yīng)的示意圖，其中I是眶額動(dòng)脈；2是Rolando前動(dòng)脈；3是Rolando動(dòng)脈；4是頂骨前動(dòng)脈；5是頂骨后動(dòng)脈；6是內(nèi)眥動(dòng)脈；7是顳后動(dòng)脈；8是顳前動(dòng)脈；9是眶動(dòng)脈；10是額極動(dòng)脈；11是胼胝體緣的動(dòng)脈；12是額后內(nèi)動(dòng)脈；13 是胼周動(dòng)脈。(Correlative Neuroanatomy & Functional Neurology,第18版，第50頁(yè)，1982)。每個(gè)大腦半球的外側(cè)面主要由大腦中動(dòng)脈供應(yīng)。大腦半球的內(nèi)側(cè)面和膈面供應(yīng)主要由大腦前動(dòng)脈和大腦后動(dòng)脈供應(yīng)。大腦中動(dòng)脈(頸內(nèi)動(dòng)脈的末端分支)進(jìn)入大腦側(cè)裂隙并且分裂成相鄰額葉、顳葉、頂葉和枕葉的皮層支。穿透性小動(dòng)脈(豆紋動(dòng)脈)源自大腦中動(dòng)脈的基部以供應(yīng)內(nèi)囊結(jié)構(gòu)和相鄰結(jié)構(gòu)。大腦前動(dòng)脈從其來(lái)自頸內(nèi)動(dòng)脈的起點(diǎn)內(nèi)側(cè)地延伸入大腦縱裂中至胼胝體膝，在此它后轉(zhuǎn)接近于胼胝體。它產(chǎn)生沿內(nèi)側(cè)額葉和頂葉的內(nèi)側(cè)面抵達(dá)這些腦葉和抵達(dá)相鄰皮層的分支。腦后動(dòng)脈在其前端通常在中腦水平源自基底動(dòng)脈，圍繞大腦腳背向彎曲，并且發(fā)送分支至顳葉的內(nèi)側(cè)面和膈面并至內(nèi)側(cè)枕葉。分支包括至后丘腦和底丘腦的距動(dòng)脈和穿孔分支?；讋?dòng)脈由椎動(dòng)脈的交界形成。它經(jīng)旁正中短支、短旋支和長(zhǎng)旋支供應(yīng)上腦干。中腦由基底動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈和小腦上動(dòng)脈供應(yīng)。腦橋由基底動(dòng)脈、小腦前動(dòng)脈、小腦下動(dòng)脈和小腦上動(dòng)脈供應(yīng)。延髓由椎動(dòng)脈、脊髓前動(dòng)脈、脊髓后動(dòng)脈、小腦后下動(dòng)脈和基底動(dòng)脈供應(yīng)。小腦由小腦動(dòng)脈(小腦上動(dòng)脈、小腦前下動(dòng)脈和小腦后下動(dòng)脈)供應(yīng)。第三腦室和側(cè)腦室的脈絡(luò)叢由頸內(nèi)動(dòng)脈的和大腦后動(dòng)脈的分支供應(yīng)。第四腦室的脈絡(luò)叢由小腦后下動(dòng)脈供應(yīng)。來(lái)自腦的靜脈流出主要至硬膜竇(位于硬膜堅(jiān)固結(jié)構(gòu)內(nèi)部的血管通道)。硬膜竇不含瓣膜并且對(duì)于大部分而言，在形狀上為三角形。上矢狀竇位于大腦鐮中。3.腦的出血性病狀每年，世界范圍內(nèi)超過(guò)2，000，000人患有自發(fā)性或創(chuàng)傷性腦內(nèi)出血(“ICH”)，這
兩種疾病均具有不良用藥結(jié)果，難以治療并且具有高死亡率和發(fā)病率。自發(fā)性ICH具有全部中風(fēng)的最高發(fā)病率和死亡率。慢性硬膜下血腫(“SDH”)也是常見(jiàn)的神經(jīng)外科問(wèn)題。幾乎沒(méi)有關(guān)于其發(fā)生率的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但是神經(jīng)外科實(shí)踐表明發(fā)病率超過(guò)每年每100，000人群30例。出血性腦病的治療包括通過(guò)開顱術(shù)或侵入性更小地通過(guò)鉆孔手術(shù)清除，它們的有效性均不定。這些出血形式的一個(gè)重要并發(fā)癥是手術(shù)后再出血，這在10-30%的病例中出現(xiàn)并且增加發(fā)病率和死亡率。手術(shù)后出血也可以在針對(duì)其他病狀(如腦腫瘤、癲癇、感染和腦血管畸形)的顱內(nèi)手術(shù)后出現(xiàn)。3. I.腦內(nèi)出血(ICH)如本文所用的術(shù)語(yǔ)“非創(chuàng)傷性ICH”指由創(chuàng)傷并且尤其創(chuàng)傷性損傷引起或與之相關(guān)的至腦實(shí)質(zhì)中出血，這可以擴(kuò)展至腦室中和在一些情況下，擴(kuò)展至蛛網(wǎng)膜下腔。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“創(chuàng)傷性ICH”指由創(chuàng)傷并且尤其創(chuàng)傷性損傷引起或與之相關(guān)的這種出血。自發(fā)性和創(chuàng)傷性ICH是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率的重要病因。自發(fā)性ICH的 估計(jì)年發(fā)生率是15-30/100，000人群。治療由精心護(hù)理支持、處置增加的顱內(nèi)壓和在選擇的病例中手術(shù)清除血腫組成。這些治療不是十分有效；死亡率超過(guò)50%并且幸存者經(jīng)常具有嚴(yán)重的發(fā)病率。不良用藥結(jié)果的一個(gè)原因是在手術(shù)清除血腫之前或之后或在手術(shù)切除腫瘤、感染或血管畸形后再出血。血腫生長(zhǎng)在直到70%的ICH三小時(shí)內(nèi)成像的患者中出現(xiàn)。另夕卜，出血擴(kuò)展是死亡和殘疾的獨(dú)立決定因素。除ICH生長(zhǎng)之外，不良用藥結(jié)果的其他預(yù)測(cè)物包括年齡、出血的基線體積、格拉斯哥昏迷量表評(píng)分、心室內(nèi)出血和幕下定位。術(shù)后再出血還在直到6%的患者中出現(xiàn)，但是更常見(jiàn)于早期手術(shù)中(在沖擊4小時(shí)內(nèi)40%)。然而，在早期接受手術(shù)的患者可以從手術(shù)中獲益最多，從而降低早期再出血的風(fēng)險(xiǎn)可能是關(guān)鍵的。醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中存在施用防止已經(jīng)接受手術(shù)的患者出血的藥物以除去ICH的報(bào)道。全身性(靜脈內(nèi)或通常意指身體)施用抗纖維蛋白溶解劑或激活因子VIIa以減少再出血并不改善用藥結(jié)果，部分地歸因于藥物的全身副作用。例如，用重組因子VII治療過(guò)的ICH患者存在增加的動(dòng)脈血栓栓塞性并發(fā)癥(最常見(jiàn)的大腦梗死和心肌局部缺血)風(fēng)險(xiǎn)，如升高的肌鈣蛋白I 濃度所示(Diringer, MN 等人，Stroke 13:850-56，2008)。由創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)引起的創(chuàng)傷性ICH甚至比自發(fā)性ICH更常見(jiàn)。大約10%TBI (I, 400, 000個(gè)美國(guó)年度病例)伴發(fā)需要手術(shù)的ICH。文獻(xiàn)沒(méi)有充分記錄復(fù)發(fā)性出血在創(chuàng)傷后于挫傷的腦內(nèi)多常見(jiàn)地發(fā)生。根據(jù)一些估計(jì)，創(chuàng)傷后再出血在直到10%的患者中出現(xiàn)，因此是神經(jīng)外科醫(yī)師的嚴(yán)重顧慮。3. 2. ICH的發(fā)病機(jī)理ICH常見(jiàn)地出現(xiàn)在基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、腦干(優(yōu)勢(shì)地是腦橋)、大腦半球和小腦中。進(jìn)入腦室的擴(kuò)展部分伴隨深部巨大的血腫出現(xiàn)?？梢?jiàn)經(jīng)常因血紅蛋白的降解產(chǎn)物變色的水腫性實(shí)質(zhì)，與血塊相鄰。組織學(xué)切片以繞血腫的區(qū)域內(nèi)存在水腫、神經(jīng)元損害、巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞為特征。出血在白質(zhì)切割平面之間擴(kuò)展，造成腦結(jié)構(gòu)的一些破壞，并且在血腫內(nèi)部留下多圈完好的神經(jīng)組織和圍繞血腫。這種擴(kuò)展模式解釋了緊鄰血腫處存在有活力和可恢復(fù)的神經(jīng)組織。實(shí)質(zhì)內(nèi)出血常見(jiàn)地因源自基底動(dòng)脈或源自大腦前、中或后動(dòng)脈的小型穿透性小動(dòng)脈破裂產(chǎn)生。由慢性高血壓所致的小動(dòng)脈壁的變性性改變降低順從性、削弱小動(dòng)脈壁并且增加自發(fā)破裂的可能性。研究表明大部分出血出現(xiàn)在受影響動(dòng)脈的分叉處或附近，在那里可以見(jiàn)到中膜和平滑肌的明顯變性。ICH隨時(shí)間推移擴(kuò)展。使用計(jì)算機(jī)斷層(CT)掃描的研究已經(jīng)顯示血腫在初始CT掃描后I小時(shí)內(nèi)在26%的患者中擴(kuò)展和在20小時(shí)內(nèi)在另外12%的患者中擴(kuò)展。其他研究已經(jīng)顯示，血腫在20%的ICH患者中擴(kuò)展，在于出血發(fā)作后3小時(shí)內(nèi)呈現(xiàn)的36%的患者中和在于發(fā)作后超過(guò)3小時(shí)呈現(xiàn)的11%的患者中出現(xiàn)。這種擴(kuò)展已經(jīng)歸咎于繼續(xù)從最初來(lái)源出血和歸咎于機(jī)械破壞周圍血管。急性高血壓、局部凝血缺陷或這兩者可以伴隨血腫的擴(kuò)展。血腫的存在啟動(dòng)周圍實(shí)質(zhì)內(nèi)的水腫和神經(jīng)元損傷。流體開始在血腫周圍的區(qū)域內(nèi)立即聚集，水腫通常增加直到5天，并且已經(jīng)在中風(fēng)后觀察到水腫長(zhǎng)達(dá)2周。血腫周圍的早期水腫因來(lái)自血塊的滲透活性血清蛋白的釋放和積累產(chǎn)生。血管源性水腫和細(xì)胞毒性水腫隨之而來(lái)，原因在于血腦屏障破壞、鈉泵失效和神經(jīng)元死亡。ICH后血腦屏障破壞的延遲和大腦水腫的形成表明可能存在神經(jīng)損傷和水腫的次生介質(zhì)。通常認(rèn)為血液和血漿產(chǎn)物介導(dǎo)ICH后啟動(dòng)的大部分次生過(guò)程。不確定腦缺血癥是否因出血在環(huán)繞血腫的區(qū)域內(nèi)的機(jī)械壓迫或一些化學(xué)作用而出現(xiàn)。血腫周圍區(qū)域內(nèi)的神經(jīng) 元死亡優(yōu)勢(shì)地是壞死性的(一些研究表明也存在程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡))。3. 3. ICH 的分類根據(jù)出血的潛在病因，將ICH劃分為原發(fā)性或繼發(fā)性。占78-88%病例的原發(fā)性ICH源自因慢性高血壓、淀粉樣血管病或某種其他原因受損的小血管自發(fā)破裂。繼發(fā)性ICH在少數(shù)患者中伴隨血管異常(如動(dòng)靜脈畸形和動(dòng)脈瘤)、腫瘤或受損的凝血作用而出現(xiàn)。3. 4. ICH的生物標(biāo)記身體內(nèi)全部細(xì)胞的表面被覆有特化蛋白質(zhì)受體，所述蛋白質(zhì)受體具有選擇性結(jié)合至或粘附于其他信號(hào)傳導(dǎo)分子的能力(Weiss和Littman，Cell, 76:263-74, 1994)。這些受體和與它們結(jié)合的分子用于與其他細(xì)胞通訊并且用于在身體內(nèi)實(shí)施正確的細(xì)胞功能。每個(gè)細(xì)胞類型在表面上具有使它們可區(qū)別于其他類型細(xì)胞的特定受體組合或標(biāo)記。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“生物標(biāo)記”(或“生物標(biāo)簽”)指用作生物狀態(tài)指示物的肽、蛋白質(zhì)、核酸、抗體、基因、代謝物、或任何其他物質(zhì)。它是這樣的一項(xiàng)特征，即被客觀度量和評(píng)價(jià)為正常生物過(guò)程、致病過(guò)程或治療性介入的藥理學(xué)應(yīng)答的細(xì)胞或分子指示物。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“指示物”指源自一系列所觀察事實(shí)的可以揭示作為時(shí)間函數(shù)的相對(duì)變化的任何物質(zhì)、數(shù)目或比率；或可見(jiàn)或證實(shí)其生存在或存在的信號(hào)、體征、標(biāo)記、標(biāo)志或癥狀。一旦提出的生物標(biāo)記已經(jīng)驗(yàn)證，它可以用來(lái)診斷疾病風(fēng)險(xiǎn)、個(gè)體中疾病的存在或在個(gè)體中定制疾病療法(藥物治療或施用方案的選擇)。在評(píng)價(jià)潛在的藥物療法時(shí)，生物標(biāo)記可以用作天然終點(diǎn)(如存活或不可逆性發(fā)病率)的代用品。如果一種治療改變這種生物標(biāo)記并且改變與改進(jìn)的健康直接關(guān)聯(lián)，則這種生物標(biāo)記可以充當(dāng)評(píng)價(jià)臨床益處的代用品。臨床終點(diǎn)是可以用來(lái)度量患者感覺(jué)如何、功能或存活的變量。代理終點(diǎn)可以是意在替換臨床終點(diǎn)的生物標(biāo)記；這些生物標(biāo)記經(jīng)證實(shí)以管理機(jī)構(gòu)和臨床界可接受的置信度水平預(yù)測(cè)臨床終點(diǎn)。研究已經(jīng)表明ICH在出血首日內(nèi)影響人血腫周圍組織中炎癥系統(tǒng)、抗炎系統(tǒng)和神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)內(nèi)協(xié)調(diào)的基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)。血腫周圍組織包括灰質(zhì)結(jié)構(gòu)和白質(zhì)結(jié)構(gòu)。具有顯著影響的血腫周圍水腫是ICH的幾乎普遍的并發(fā)癥。促炎信號(hào)傳導(dǎo)的分子網(wǎng)絡(luò)始于細(xì)胞因子白介素 I β (IL-1 β )、IL-8、IL-6 受體、CCR1、CXCL2/MIP2 和 CXCL3。這些分子向 IL 和Toll樣受體發(fā)送信號(hào)以激活涉及Fas配體、核因子(NF- κ B)和MEKK/JNK途徑的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)。在ICH中，抗炎信號(hào)傳導(dǎo)在從膜聯(lián)蛋白Al和A2、IL-IO和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (TGF-β)經(jīng)下游鈣結(jié)合蛋白、細(xì)胞骨架蛋白和核糖體蛋白以及c-Myc推進(jìn)的級(jí)聯(lián)中激活。ICH下調(diào)血腫周圍組織中的平行神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)。這些下調(diào)的神經(jīng)元基因包括在谷氨酸信號(hào)傳導(dǎo)、突觸前結(jié)構(gòu)、突觸后結(jié)構(gòu)和眾多離子通道和鈣信號(hào)傳導(dǎo)蛋白中發(fā)揮作用的分子。在細(xì)胞水平，特殊的細(xì)胞類型應(yīng)答于ICH，伴以這些基因的表達(dá)改變。在血腫周圍邊緣中的星形細(xì)胞表達(dá)水通道蛋白9和金屬蛋白酶-Ι( ΜΡ-Ι)的組織抑制劑。膜聯(lián)蛋白Α2在出血時(shí)在炎癥細(xì)胞中和在位于出血部位邊緣的神經(jīng)元中被誘導(dǎo)。在受損傷的白質(zhì)中的少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)炎性趨化因子CCRl。緊靠血腫周圍邊緣和出血部位的炎癥細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)IL受體ILlRl0在蛋白質(zhì)水平，ICH后在血腫周圍組織中所誘導(dǎo)的分子級(jí)聯(lián)的選擇成員與不同膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞類型一起定位于這兩個(gè)組織間隔中。因此，ICH誘導(dǎo)幾種可以用來(lái)研究ICH的生物標(biāo)記(i)以腫瘤壞死因子(TNF- a )、IL-I β和IL_6為中心的炎癥細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)；(ii)膠質(zhì)細(xì)胞水腫相關(guān)基因，包括水通道蛋白4和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF);和(iii)作為次生胞外基質(zhì)損傷之介質(zhì)的基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)和血清蛋白酶(纖維蛋白溶酶原)的表達(dá)。
腫瘤壞死因子(TNF- a，TNF, cachexin, cachectin)是參與全身性炎癥、免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)、凋亡性死亡和腫瘤形成抑制作用的細(xì)胞因子。兩種受體(TNF-R1和TNF-R2)與TNF-α結(jié)合。TNF-Rl在大部分組織中表達(dá)，而TNF-R2存在于免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中。TNF-α與TNF受體的結(jié)合導(dǎo)致該受體的構(gòu)象變化，這允許啟動(dòng)起始幾個(gè)級(jí)聯(lián)，包括Q)激活NF-κ B(其介導(dǎo)種類多樣的參與細(xì)胞存活及增殖、炎癥反應(yīng)和抗凋亡因子的蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄)；(ii)激活MAPK途徑(包括參與細(xì)胞分化、增殖并且通常促凋亡的JNK途徑)；和(iii)誘導(dǎo)死亡信號(hào)傳導(dǎo)。白介素(IL-6)( 一種具有促炎和抗炎特性的細(xì)胞因子)由T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞連同其他細(xì)胞分泌以刺激針對(duì)創(chuàng)傷的免疫應(yīng)答，并且由許多血管的血管中層中的平滑肌細(xì)胞分泌。IL-6是發(fā)熱和急性期反應(yīng)的重要介質(zhì)。IL-6通過(guò)細(xì)胞I型細(xì)胞因子受體(由IL-6Ra (配體結(jié)合鏈)和gpl30(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分)發(fā)送信號(hào)。當(dāng)IL-6與其受體相互作用時(shí)，它觸發(fā)gp130和IL-6R蛋白質(zhì)以形成復(fù)合物，因此活化該受體。這些復(fù)合物使gp 130的胞內(nèi)區(qū)域集合起來(lái)以通過(guò)某些轉(zhuǎn)錄因子、Janus激酶(JAK)和轉(zhuǎn)錄的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白及激活蛋白(STAT)啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)。白介素1β (IL-Ιβ)是由活化的巨噬細(xì)胞作為前蛋白產(chǎn)生的細(xì)胞因子,所述這種前蛋白由胱天蛋白酶1(CASP/ICE)以蛋白酶解方式加工為其活性形式。IL-I β是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，并且參與幾種細(xì)胞活動(dòng)，包括但不限于細(xì)胞增殖、分化和凋亡。水通道蛋白4是引導(dǎo)水通過(guò)細(xì)胞膜的整合型膜蛋白。它在腎臟中主要集合管細(xì)胞的基底外側(cè)細(xì)胞膜中組成型表達(dá)。水通道蛋白4也在星形細(xì)胞中表達(dá)并且因中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接損傷而上調(diào)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)刺激新血管的生長(zhǎng)。VEGF家族的全部成員均通過(guò)以下方式刺激細(xì)胞應(yīng)答與細(xì)胞表面上的酪氨酸激酶受體(VEGFR)結(jié)合，引起它們二聚化并且借助轉(zhuǎn)磷酸化作用變得活化(雖然位點(diǎn)、時(shí)間和程度不同)。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是能夠降解多種胞外基質(zhì)蛋白的鋅依賴性內(nèi)肽酶。MMP分享共同的結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)，包括前肽、催化性結(jié)構(gòu)域和通過(guò)柔性鉸鏈區(qū)與催化性結(jié)構(gòu)域連接的血凝乳酶樣C端結(jié)構(gòu)域。MMP已知參與細(xì)胞表面受體的切割、凋亡性配體(如FAS配體)的釋放和趨化因子/細(xì)胞因子失活/激活。通常認(rèn)為MMP在細(xì)胞增殖、移行(粘附/分散)、分化、血管生成、凋亡和宿主防御方面發(fā)揮作用。3. 5. ICH治療和模型系統(tǒng)的需求自發(fā)性ICH比蛛網(wǎng)膜下出血(SAH)更常見(jiàn)兩倍并且比腦梗死或SAH更有可能導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重殘疾。手術(shù)或醫(yī)學(xué)治療自發(fā)性ICH患者的益處仍無(wú)定論。年齡增長(zhǎng)年齡和高血壓是自發(fā)性ICH的顯著風(fēng)險(xiǎn)因子。ICH的最重要原因總體上認(rèn)為是因持續(xù)高血壓所致的小動(dòng)脈和微動(dòng)脈的病理生理變化。另外，越來(lái)越多地將腦淀粉樣血管病認(rèn)為是老年人中腦葉出血的原因。ICH的其他原因包括血管畸形、破裂的動(dòng)脈瘤、凝血障礙、使用抗凝血?jiǎng)┖腿芩▌?、大腦梗死出血、中腦腫瘤出血和藥物濫用。雖然醫(yī)學(xué)治療和手術(shù)移除ICH的指南是可獲得的，但是神經(jīng)學(xué)家和神經(jīng)外科醫(yī)師對(duì)ICH的處置在世界各處變化巨大。盡管缺少經(jīng)證明的手術(shù)除去ICH的益處，估計(jì)在美國(guó)每年進(jìn)行超過(guò)7，000例此類手術(shù)。主要的并發(fā)癥是再出血。手術(shù)后再出血在直到30%的病 例中出現(xiàn)并且增加發(fā)病率和死亡率。迫切需要用于防止ICH中出血復(fù)發(fā)的新治療劑和新治療方法。另外，缺少ICH的精確和可重復(fù)模型系統(tǒng)已經(jīng)損害用于防止再出血的潛在新治療劑和新治療方法的研究與開發(fā)。4. I.硬膜下血腫(SDH)硬膜下血腫(SDH)是創(chuàng)傷性腦損傷的一種形式，其中血液聚集在硬膜和蛛網(wǎng)膜之間。硬膜下腔是因硬腦膜邊緣細(xì)胞層中細(xì)胞分離而形成的潛在腔隙。外壁是硬膜，一層血管化不良的致密纖維狀膜，并且內(nèi)壁是沒(méi)有毛細(xì)血管床的血管化蛛網(wǎng)膜。硬膜的內(nèi)層和剩余的硬腦膜邊緣層細(xì)胞具有細(xì)胞形成的高反應(yīng)潛力并且含有十分細(xì)的互聯(lián)毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)。不同于硬膜外血腫，它通常由動(dòng)脈撕裂引起，導(dǎo)致血液在硬膜和顱骨之間堆積，硬膜下出血通常因穿過(guò)硬膜下腔的靜脈撕裂產(chǎn)生，從而引起血液聚集在硬膜的內(nèi)腦膜層或硬腦膜邊緣細(xì)胞層內(nèi)部。這種出血?jiǎng)t經(jīng)常使硬膜和蛛網(wǎng)膜層分開。根據(jù)其發(fā)作的速度，硬膜下血腫劃分成急性、亞急性和慢性。急性SDH通常歸因于創(chuàng)傷并且是全部頭部損傷中最致命的。如果不以外科減壓術(shù)迅速治療ASDH，它們具有高死亡率。當(dāng)急性血腫局限于硬膜下腔而無(wú)蛛網(wǎng)膜撕裂時(shí)，血腫在硬腦膜邊緣細(xì)胞層內(nèi)部裂開。亞急性SDH通常被描述為在頭部創(chuàng)傷2周至6周內(nèi)形成的那些血腫。慢性SDH源自硬膜和蛛網(wǎng)膜之間“潛在”腔隙內(nèi)出現(xiàn)的出血，并且通常被描述為需要約6周來(lái)形成。這種“潛在”腔隙之所以這樣描述，是因?yàn)樵谡－h(huán)境下，腦和其蛛網(wǎng)膜和軟膜覆蓋層直接靠著硬膜接觸。然而，隨著年齡增長(zhǎng)，大腦皮層萎縮出現(xiàn)和真“硬膜下腔”可以因硬腦膜邊緣細(xì)胞層中細(xì)胞的分離而形成。隨后，流出皮層的小靜脈可以是粘附于硬膜，并且這些“橋接”靜脈橫貫現(xiàn)在膨大的這個(gè)硬膜下腔。因此，這些“橋接”靜脈易于因?qū)?duì)腦施加慣性力的任何創(chuàng)傷而撕裂和出血。這可以在相當(dāng)小的事故后出現(xiàn)，如老年人滑倒或跌倒、頭部磕碰門道或一些其他相對(duì)小的事故。急性出血通常在撕裂的靜脈凝固時(shí)或在因擴(kuò)大的血塊所形成的壓力超過(guò)出血靜脈的壓力時(shí)停止。出血可以隨其他創(chuàng)傷或因?yàn)槲辞宄斫獾脑驈?fù)發(fā)，血塊本身可以在最初事故后的隨后幾周內(nèi)擴(kuò)大尺寸。
4. 2.慢性SDH的發(fā)病機(jī)理慢性SDH的發(fā)病機(jī)理已經(jīng)爭(zhēng)議超過(guò)一個(gè)世紀(jì)，并且仍在推測(cè)中。最占優(yōu)勢(shì)的理論包括從血腫囊中復(fù)發(fā)性出血和相關(guān)的過(guò)度纖維蛋白溶解?？傮w上認(rèn)為慢性SDH在血腫腔的硬腦膜邊緣細(xì)胞層中形成，所述血腫腔隨后繼續(xù)形成特征性外膜和內(nèi)膜。盡管在主要源自蛛網(wǎng)膜的內(nèi)膜中存在少量血管，但是外膜含有許多脆弱的大毛細(xì)血管(也稱作“竇樣血管”)，它們經(jīng)常是反復(fù)多灶性出血的起源。因此認(rèn)為來(lái)自外膜的這種反復(fù)出血是血腫進(jìn)行性擴(kuò)大的病因因素。慢性SDH往往伴隨增加的纖維蛋白溶解活性，這種活性使止血性血塊去穩(wěn)定，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性出血和血腫囊。通常，當(dāng)接觸時(shí)，身體內(nèi)漿液腔的表面吸收任何外來(lái)物質(zhì)。雖然硬膜下腔不完全地類同身體內(nèi)其他地方的漿液腔，但是總體上認(rèn)為它類似地行事，并且因此，血液、纖維蛋白和纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)在硬膜下腔內(nèi)的積累可以導(dǎo)致細(xì)胞形成伴隨硬膜下聚集物的再吸收或?qū)е轮饾u擴(kuò)大的SDH形成。低腦反壓、過(guò)大的硬膜下聚集物或生理性腦萎縮可以 是慢性SDH緩慢、進(jìn)行性擴(kuò)大的病因因素。硬膜邊界細(xì)胞通常在第二周期間或稍后形成血腫、增殖并且產(chǎn)生假膜(外膜和內(nèi)膜)，并且最終血腫被膠原蛋白及彈性纖維和出芽的毛細(xì)血管(竇樣血管)貫穿。這些血管是脆弱的并且已知容易出血。血腫的內(nèi)表面形成其自身的偽膜，從而將血塊與蛛網(wǎng)膜分隔。因此，只要增生性變化繼續(xù)，假膜格外地仍易受牽引損壞。雖然膠原蛋白的增加將強(qiáng)化假膜并且在病灶的纖維化愈合時(shí)達(dá)到頂點(diǎn)，但是可以形成一種惡性循環(huán)，其中微小創(chuàng)傷以及血腫流體中的纖維蛋白溶解活性觸發(fā)硬腦膜邊緣層細(xì)胞的進(jìn)一步增殖和從外膜中的脆弱竇樣新血管出血，導(dǎo)致更多假膜形成、SDH出血和SDH的擴(kuò)展。血腫外膜的組織學(xué)研究已經(jīng)展示了眾多大毛細(xì)血管的巨大增生潛力和脆弱性。慢性SDH的外膜的最優(yōu)特征性的臨床病理學(xué)方面似乎至是其大毛細(xì)血管發(fā)生反復(fù)、多灶性出血的傾向性。大毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞的總體特征是大管腔、衰減或扁平的內(nèi)皮細(xì)胞、胞質(zhì)相嵌缺乏、較不緊密的細(xì)胞連接、縫隙連接和基膜厚度較小或不存在。這些性狀表明大毛細(xì)血管是十分脆弱的，易出血并導(dǎo)致異常高的血管通透性。內(nèi)皮細(xì)胞之間大小范圍從0.6 μ m至Sym的間隙的數(shù)目和程度表明它們可能是向外膜組織和血腫腔中的大部分泄漏的原因。一些研究已經(jīng)表明相鄰的內(nèi)皮細(xì)胞可以暫時(shí)地分開，允許紅細(xì)胞以及血漿至從大毛細(xì)血管的管腔中逃逸。不完全了解內(nèi)皮間隙借以形成的機(jī)制；升高的管腔內(nèi)靜水壓力或內(nèi)皮收縮可能誘導(dǎo)相鄰內(nèi)皮細(xì)胞分開，和/或血液物質(zhì)從具有此類內(nèi)皮間隙的大毛細(xì)血管中的血管周圍泄漏和不完整的基膜可能對(duì)慢性SDH的擴(kuò)大有貢獻(xiàn)。另外，一些研究已經(jīng)表明實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的慢性SDH的生長(zhǎng)內(nèi)容物與大毛細(xì)血管層的厚度和泄漏的程度成正比。一些研究已經(jīng)顯示慢性SDH擴(kuò)大的發(fā)病機(jī)理因大毛細(xì)血管直接出血、竇周水腫液滲入血腫腔內(nèi)和/或外膜中形成的出血性腔破裂引起。4. 3.慢性SDH的分類已經(jīng)提出了慢性SDH的幾種分類方案。Nomura (Nomura, S.等人，J.Neurosurg. 81:910-13, 1994)提出一種基于CT掃描結(jié)果的分類方案(高密度、等密度、低密度、混合密度和分層型血腫)。Nakaguchi (Nakaguchi, H.等人，J.Neurosurg. 95:256-62, 2001)基于CT掃描結(jié)果定義了血腫的四種神經(jīng)成像類別；1)均勻密度型；2)分層型，定義為均勻密度亞型，伴以沿內(nèi)膜的高密度層；3)分層或分離型，含有兩個(gè)具有不同密度的部分，在其之間存在交界；和4)小梁密度型，其中內(nèi)膜和外膜之間的高密度隔膜被襯低密度至等密度背景出現(xiàn)。Frati (J. Neurosurg. 100:24-32, 2004)提出Nomura分類方案和Nakaguchi分類方案的組合,該組合將血腫劃分為4個(gè)不同類別類別1，分離或分層型；類別2，分層或混合型；類別3，小梁型(由Nomura劃分至混合密度血腫類別內(nèi))；和類別4，由Nomura描述的高密度、低密度或等密度型，這也由Nakaguchi定義為均勻密度型。4. 4.慢性SDH的生物標(biāo)記一些研究已經(jīng)提出慢性SDH的病理生理學(xué)與炎癥反應(yīng)相似。根據(jù)一種理論，在創(chuàng)傷后并且一旦硬膜下腔已經(jīng)產(chǎn)生，則CSF或血液聚集在硬腦膜邊緣細(xì)胞層內(nèi)部。血液聚集物可以由創(chuàng)傷后橋接靜脈的撕裂引起。在老年患者中，由于腦萎縮，硬腦膜邊緣細(xì)胞層和橋接靜脈拉伸并且可以因創(chuàng)傷事件容易受損。一旦這種硬膜內(nèi)腔已經(jīng)產(chǎn)生，硬腦膜邊緣層中的細(xì)胞開始增殖，這代表慢性SDH發(fā)病中的第一步驟。間充質(zhì)細(xì)胞增殖、分化并且在血凝塊 或CSF周圍形成外部膜或外膜(一種炎性囊或膜)。慢性SDH的外膜由肉芽組織組成，其中幾種類型炎癥細(xì)胞(肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞)被活化和持續(xù)招募。這種膜還含有不成熟血管和結(jié)締組織纖維和總體上構(gòu)成炎癥因子、生血管因子、纖維蛋白溶解因子和凝血因子的來(lái)源。免疫組織化學(xué)分析已經(jīng)顯示細(xì)胞因子VEGF在浸潤(rùn)慢性SDH假膜的炎癥細(xì)胞中、主要在血漿細(xì)胞和組織巨噬細(xì)胞中的表達(dá)。一些已檢查VEGF在血管新生和血管通透性過(guò)高中的作用的研究提出炎癥負(fù)責(zé)外膜的血管生成(意指涉及新血管從預(yù)先存在的血管中生長(zhǎng)的生理過(guò)程)。因此，在創(chuàng)傷后，在慢性SDH天然過(guò)程中的一系列事件包含局部炎癥、血管生成、血管泄漏或通透性(歸因于不成熟的新血管)、出血、高凝血活性、高纖維蛋白溶解活性和持續(xù)的血管通透性(歸因于緩激肽，它由來(lái)自高分子量激肽原的纖溶酶激活)。這導(dǎo)致由促炎因子如細(xì)胞因子和緩激肽釋放引起的進(jìn)一步炎癥，產(chǎn)生自我增強(qiáng)的惡性循環(huán)，后者造成頻繁的再出血和慢性SDH的擴(kuò)大。因此，一些人提出生物標(biāo)記IL-6和IL-8可以適用于慢性SDH的研究。通常，IL-6和IL-8是炎癥過(guò)程的標(biāo)記。IL_6和IL_8由許多不同的細(xì)胞類型產(chǎn)生，包括受刺激的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、肥大細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。簡(jiǎn)而言之，IL-6影響免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)并且急性期反應(yīng)的主要生理介質(zhì)之一。在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的炎癥，經(jīng)常可以在細(xì)菌性或病毒性腦膜炎患者的CSF中以及在攜帶膠質(zhì)瘤的患者中觀察到極高水平的IL-6。IL-8在炎癥過(guò)程中的作用是充分確立的。IL-8不同于全部其他細(xì)胞因子，在于其增強(qiáng)黏附分子針對(duì)嗜中性粒細(xì)胞的親和力、活化嗜中性粒細(xì)胞和介導(dǎo)中性粒細(xì)趨化作用的特殊能力。另外，IL-8支持血管生成并且可以在血管生成過(guò)程如肉芽組織、傷口愈合和腫瘤生長(zhǎng)中發(fā)揮作用。慢性SDH總體上存在慢性炎癥過(guò)程的一些特征。在血腫中，IL-6和IL_8由成纖維細(xì)胞并由浸潤(rùn)外膜的內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞分泌。IL-6和IL-8的產(chǎn)生因出血后釋放的促炎因子如血小板激活因子、緩激肽和凝血酶而增加。4. 5.慢性SDH治療和模型系統(tǒng)的需求
慢性SDH的推定性風(fēng)險(xiǎn)因子包括年齡；酒精中毒；醫(yī)學(xué)疾病如肝功能障礙、腎疾病、糖尿病、癡呆或凝血病；血液透析；使用抗凝血藥、抗血小板藥或化療藥；存在腦脊髓液分流術(shù)或治療過(guò)的腦積水；腦脊液術(shù)后引流；和/或腦尺寸相對(duì)于顱骨固定尺寸而言下降的其他病因。慢性SDH在CT或磁共振圖像(MRI)上的出現(xiàn)(與其他類型相比，分層血腫)和治療慢性SDH的方法(鉆孔、開顱術(shù)和旋鉆環(huán)鋸術(shù)伴隨或不伴隨灌洗)可以影響慢性SDH的發(fā)展。慢性SDH是老年人中的常見(jiàn)疾病并且其發(fā)生率在年齡超過(guò)65年的人中最高(每100，000位個(gè)體58例)。在大約60%至80%的病例中，據(jù)報(bào)道輕微創(chuàng)傷性事件先具有出血；然而，有時(shí)可能覺(jué)察不到輕微創(chuàng)傷性發(fā)作。已經(jīng)在其中爭(zhēng)議性研究結(jié)果并不罕見(jiàn)的幾篇報(bào)道中就言討論了復(fù)發(fā)的這些推定性風(fēng)險(xiǎn)因子。手術(shù)是慢性SDH的治療選項(xiàng)。已經(jīng)了幾種不同形式的手術(shù)開顱術(shù)、伴以或不伴有灌洗和/或封閉引流系統(tǒng)的鉆孔術(shù)和在血腫最大厚度的位點(diǎn)處直接進(jìn)入血腫的旋鉆環(huán)鋸術(shù)。然而，伴隨慢性SDH的共生性疾病可以損害其預(yù)后和手術(shù)用藥結(jié)果。另外，手術(shù)后慢性SDH的復(fù)發(fā)率在3. 7%和30%之間。復(fù)發(fā)增加因慢性SDH所致的死亡概率和發(fā)病率。
缺少慢性SDH的精確和可重復(fù)模型系統(tǒng)已經(jīng)損害了研究和開發(fā)用于防止慢性SDH復(fù)發(fā)的新治療劑和新治療方法的工作。開發(fā)慢性SDH的動(dòng)物模型的現(xiàn)有嘗試具有展示出顯著的局限性，包括，但不限于缺少重復(fù)性。5.凝血止血是血液從受損血管中丟失的停止。血小板首先粘附至受損血管的內(nèi)皮下區(qū)域內(nèi)的大分子；它們隨后聚集以形成初級(jí)止血栓子。血小板刺激血漿凝血因子的局部激活，導(dǎo)致產(chǎn)生強(qiáng)化血小板聚集物的纖維蛋白凝塊。稍后，隨著傷口愈合出現(xiàn)，血小板聚集物和纖維蛋白凝塊降解(Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics, Joel G. Hardman 和 Lee E. Limbird (編著)，McGraw-Hill, 2001，第 1519-20頁(yè))。凝血涉及一系列酶原激活反應(yīng)。在每個(gè)階段，前體蛋白或酶原因切割前體分子中的一個(gè)或多個(gè)肽鍵而轉(zhuǎn)變成活性蛋白酶。在每個(gè)階段可以涉及的組分包括來(lái)自先前階段的蛋白酶、酶原、非酶促蛋白質(zhì)輔因子、鈣離子和由體內(nèi)受損血管和血小板提供的形成表面。待產(chǎn)生的最終蛋白酶是凝血酶(因子IIa)。纖維蛋白原是330，000道爾頓的蛋白質(zhì)，由二硫鍵共價(jià)連接的三對(duì)被多肽鏈(命名為α、β和Y)組成。通過(guò)分別從α和β鏈的氨基末端切去纖維蛋白肽Α(16個(gè)氨基酸殘基)和B (14個(gè)氨基酸殘基)，凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白單體(因子IA)。移去纖維蛋白肽允許纖維蛋白單體形成凝膠。最初，纖維蛋白單體彼此非共價(jià)地結(jié)合。隨后，因子X(jué)IIIa催化了使相鄰纖維蛋白單體交聯(lián)以增強(qiáng)凝塊強(qiáng)度的鏈間轉(zhuǎn)谷氨酰胺反應(yīng)。纖維蛋白參與凝血酶激活因子X(jué)III和纖維蛋白溶酶原激活物(t-PA)的激活。纖維蛋白特異性結(jié)合激活的凝血因子，因子X(jué)a和凝血酶，并且將它們包埋于纖維網(wǎng)絡(luò)內(nèi)，因此充當(dāng)這些酶的臨時(shí)抑制劑，這些酶仍有活性并且可以在纖維蛋白溶解期間釋放。最近的研究已經(jīng)顯示，纖維蛋白在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。參與凝血的蛋白酶酶原包括因子II (凝血酶原)、VII、IX、X、XI、XII和前激肽釋放酶。因子V和因子VIII是350，000道爾頓的同源蛋白。因子VIII在血漿中循環(huán)，與vonWillebrand因子結(jié)合，而因子V既在血漿中游離存在，又作為血小板的組分存在。凝血酶切割V和VIII以產(chǎn)生激活的因子(Va和VIIIa)，它們具有前體形式的至少50倍促凝劑活性。因子Va和VIIIa本身沒(méi)有酶活性，但是分別充當(dāng)Xa和IXa的蛋白酶解效率的輔因子。組織因子(TF)是大大增加VIIa的蛋白酶解效率的非酶性脂蛋白輔因子。它存在于通常不與血漿接觸細(xì)胞(例如，成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞)的表面上并且在破損血管外部啟動(dòng)凝血。確認(rèn)了兩條凝血途徑內(nèi)源凝血途徑(如此稱呼的原因在于全部組分是血漿固有的)和外源凝血途徑。外源系統(tǒng)和內(nèi)源系統(tǒng)會(huì)聚以激活造成纖維蛋白形成的最終共同途徑。圖6顯示經(jīng)典凝血級(jí)聯(lián)的示意圖?？傮w上認(rèn)為這些系統(tǒng)在體內(nèi)一起發(fā)揮作用并且相互作用。外源系統(tǒng)(組織因子途徑)產(chǎn)生凝血酶驟增并且組織促凝血酶原激酶激活因子VII時(shí)啟動(dòng)。一旦血管損傷，TF暴露于血液和血液中循環(huán)的酶凝血因子VII (前轉(zhuǎn)變素)。一 旦與TF結(jié)合，F(xiàn)VII由不同的蛋白酶激活成FVIIa，所述蛋白酶包括凝血酶(因子IIa)、因子X(jué)a、IXa、XlIa和FVIIa-TF復(fù)合物本身。FVIIa-TF復(fù)合物激活因子IX和因子X(jué)。FVIIa-TF對(duì)FXa的活化幾乎立即地被組織因子途徑抑制劑(TFPI)抑制。因子X(jué)a和其輔因子Va形成了激活凝血酶原向凝血酶轉(zhuǎn)化的凝血酶原復(fù)合物。凝血酶隨后激活這個(gè)凝血級(jí)聯(lián)的其他組分，包括FV和FVIII(其激活FXI，F(xiàn)XI轉(zhuǎn)而激活FIX)，并且激活FVIII和使其從與VWF (vonWillebrand因子)結(jié)合中釋放出來(lái)。FVIIa和FIXa連同它們一起形成“tenase”復(fù)合物，這種復(fù)合物激活FX，并且如此循環(huán)繼續(xù)。當(dāng)血液接觸除正常內(nèi)皮細(xì)胞和血液細(xì)胞之外的任何表面時(shí)，內(nèi)源系統(tǒng)(接觸激活途徑)啟動(dòng)。內(nèi)源系統(tǒng)始于由高分子量激肽原(HMWK)、前激肽釋放酶和FXII (Hageman因子)在膠原蛋白上形成初級(jí)復(fù)合物。前激肽釋放酶被轉(zhuǎn)變成激肽釋放酶，并且FXII變成FXIIa0 FXIIa將FXI轉(zhuǎn)變成FXIa。因子X(jué)Ia激活FIX，F(xiàn)IX連同其輔因子FVIIIa —起形成tenase復(fù)合物，這種復(fù)合物激活FX成為FXa。如目前所理解，體內(nèi)凝血是一個(gè)以細(xì)胞表面為中心的3步驟過(guò)程。圖7顯不基于細(xì)胞表面的體內(nèi)凝血模型的圖不(Monroe Arterioscler Thromb VaseBiol. 2002;22:1381-1389)。在第一步驟中，凝血主要因采用組織因子啟動(dòng)而開始，在被炎癥激活時(shí)，所述組織因子在內(nèi)皮下膜(正常情況下不暴露于血液、激活的單核細(xì)胞和內(nèi)皮的組織)上存在。因子VII和因子VIIa與組織因子和相鄰的膠原蛋白結(jié)合。因子VIIa-組織因子復(fù)合物激活因子X(jué)和因子IX。因子X(jué)a激活因子V，在表達(dá)組織因子的細(xì)胞上形成凝血酶原復(fù)合物(因子X(jué)a、因子Va和鈣)。在第二步驟中，當(dāng)血小板粘附于血管中的損傷部位時(shí)，凝血作用放大。凝血酶因血小板粘附而激活并且隨后發(fā)揮作用以充分活化血小板，增強(qiáng)它們的粘附作用，并且使因子V從血小板α顆粒釋放。在活化的血小板的表面上的凝血酶激活因子V、VIII和XI，隨后激活因子IX。tenase復(fù)合物(因子IXa、VIIIa和鈣)現(xiàn)在存在于可以在此產(chǎn)生因子X(jué)a的血小板上，并且可以在血小板上產(chǎn)生另一種凝血酶原酶復(fù)合物，從而可以大規(guī)模產(chǎn)生凝血酶。增殖是第三步驟并且是允許從凝血酶原產(chǎn)生大量凝血酶的凝血酶原酶復(fù)合物活化的組合。可以招募更多的血小板，以及纖維蛋白聚合物和因子X(jué)III活化。天然抗凝血機(jī)制血小板活化和凝血正常情況下不在血管內(nèi)發(fā)生。血栓形成(意指其中血小板聚集和/或纖維蛋白凝塊堵塞血管的病理過(guò)程)受到要求正常血管內(nèi)皮的幾種調(diào)節(jié)機(jī)制阻止。前列環(huán)素(PGI2)，一種由內(nèi)皮細(xì)胞合成的花生四烯酸代謝物，抑制血小板聚集和分泌。抗凝血酶是抑制內(nèi)源途徑和共同途徑的凝血因子的血漿蛋白。由內(nèi)皮細(xì)胞合成的硫酸類肝素蛋白聚糖刺激抗凝血酶的活性。蛋白C是與因子II、VII、IX和X同源的血漿酶原。與其非酶促輔因子(蛋白S)組合的激活的蛋白C降解輔因子Va和VIIIa并且從而大大降低激活凝血酶原和因子X(jué)的速率。蛋白C僅在凝血調(diào)節(jié)蛋白(內(nèi)皮細(xì)胞的一種膜整合型膜蛋白)存在下由凝血酶激活。如同抗凝血酶，蛋白C似乎在完整內(nèi)皮細(xì)胞附近產(chǎn)生抗凝血作用。與因子X(jué)a結(jié)合時(shí)，存在于血漿的脂蛋白部分中的組織因子途徑抑制劑(TFPI)抑制因子X(jué)a和因子VIIa-組織因子復(fù)合物。纖維蛋白溶解纖維蛋白的降解稱作“纖維蛋白溶解”。纖維蛋白溶解系統(tǒng)因纖溶酶(一種消化纖維蛋白的酶)的作用而溶解血管內(nèi)凝塊。纖維蛋白溶酶原(一種無(wú)活性的前體)因單肽鍵的切割而轉(zhuǎn)變成纖溶酶。纖維蛋白溶酶原(EC 3. 4. 21. 7 ；PLG)降解許多血液血漿蛋白，包括纖維蛋白凝塊。 纖維蛋白溶解系統(tǒng)受到調(diào)節(jié)，從而除去不想要的纖維蛋白血栓，而傷口中的纖維蛋白存留以維持止血。圖8是纖維蛋白溶解途徑的示意圖(Meltzer等人，SeminarsThrombosis Hemostasis 2009,35:469-77)。應(yīng)答于多種信號(hào)，包括因血管閉塞產(chǎn)生的淤滯，絲氨酸蛋白酶組織纖維蛋白溶酶原激活物(t-PA)從內(nèi)皮細(xì)胞釋放。t-PA從血液中被迅速清除或被正在循環(huán)的抑制劑(纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑-I和纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑-2)抑制，并且因此對(duì)正在循環(huán)的纖維蛋白溶酶原產(chǎn)生微小影響。tPA與纖維蛋白結(jié)合并且將還與纖維蛋白結(jié)合的纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶。纖維蛋白溶酶原和纖溶酶與纖維蛋白在位于其富含賴氨酸(Lys，K)殘基N末端附近的結(jié)合位點(diǎn)處結(jié)合。還需要這些位點(diǎn)用于纖溶酶與抑制劑α 2-抗纖溶酶結(jié)合。α 2-抗纖溶酶與纖溶酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而使纖溶酶失活。因此，保護(hù)結(jié)合纖維蛋白的纖溶酶免遭抑制(Goodman & Gilman’sThe Pharmacological Basis of Therapeutics, Joel G. Hardman 和 Lee E. Limbird(編著)，McGraw-Hill, 2001，第 1531-32 頁(yè))。纖維蛋白溶酶原含有高親和力、含有氨基端賴氨酸的結(jié)合位點(diǎn)，所述位點(diǎn)介導(dǎo)纖維蛋白溶酶原(或纖溶酶)與纖維蛋白的結(jié)合；這增強(qiáng)纖維蛋白溶解。這些位點(diǎn)位于與纖維蛋白(原)的賴氨酸殘基和精氨酸殘基特異性結(jié)合的氨基端二級(jí)結(jié)構(gòu)基序(稱作“kringles”)；從纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶時(shí)，纖溶酶通過(guò)切削氨基酸C端的鏈至這些賴氨酸殘基和精氨酸殘基作為絲氨酸蛋白酶發(fā)揮作用。因此，在血塊上的纖溶酶作用最初在纖維蛋白中產(chǎn)生切口，并且進(jìn)一步的消化導(dǎo)致增溶。這些位點(diǎn)還促進(jìn)纖溶酶與α2-抗纖溶酶(主要生理性纖溶酶抑制劑)的復(fù)合物形成。6.抗纖維蛋白溶解劑“抗纖維蛋白溶解劑”(意指用來(lái)防止纖維蛋白凝塊溶解的藥物)已經(jīng)用于治療一些出血性病癥。這些藥物(一般是賴氨酸類似物)是參與纖維蛋白溶解途徑的酶的有效抑制劑。在施用至人時(shí)，已經(jīng)用來(lái)減少手術(shù)期間出血的抑肽酶(牛胰胰蛋白酶抑制劑，或BPTI，商業(yè)上作為Trasylol 出售)(一種抑制纖溶酶的牛蛋白質(zhì))伴隨致命的變態(tài)反應(yīng)。6. I.氨基己酸
氨基己酸(AMICAR、6_氨基己酸、ε -氨基己酸)是氨基酸賴氨酸(Lys，K)的衍生
物和類似物并且是結(jié)合賴氨酸殘基的酶的有效抑制劑。
OO
_/ν^ΛΟΗ ·
NH2氨基己酸賴氨酸AMICAR與纖維蛋白溶酶原的三環(huán)結(jié)構(gòu)域(折疊成由3個(gè)二硫鍵穩(wěn)定的大環(huán)的自動(dòng)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域)可逆結(jié)合。通過(guò)這種結(jié)合，它阻止纖維蛋白溶酶原由其激活物激活成為纖 溶酶，并且阻止纖溶酶作用于纖維蛋白。在纖維蛋白溶解有助于出血時(shí),AMICAR用于增強(qiáng)止血。纖維蛋白溶解出血經(jīng)?？梢园殡S心臟及其他類型手術(shù)(伴有或不伴有心臟搭橋術(shù))和門腔分流術(shù)后的手術(shù)并發(fā)癥；血液學(xué)病癥如無(wú)巨核細(xì)胞性血小板減少癥(伴發(fā)再生障礙性貧血)；急性和威脅生命的前置胎盤；肝硬化；顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂；腦內(nèi)和SDH ;和腫瘤疾病如前列腺、肺、胃和子宮頸的癌。尿纖維蛋白溶解(通常是一種正常生理現(xiàn)象)可以有助于伴隨手術(shù)血尿(在前列腺切除術(shù)和腎切除術(shù)后)或非手術(shù)血尿(伴隨生殖泌尿系統(tǒng)的多囊性疾病或腫瘤疾病)的尿路過(guò)多纖維蛋白溶解性出血。AMICAR抑制纖維蛋白溶酶原激活物的作用，并且更小程度地抑制纖溶酶活性。AMICAR抑制纖維蛋白溶解可以在理論上導(dǎo)致凝固或血栓形成。一些研究已經(jīng)顯示，與治療蛛網(wǎng)膜下出血(SAH)時(shí)使用抗纖維蛋白溶解劑相關(guān)的某些神經(jīng)系統(tǒng)缺損(如腦積水、腦缺血或腦血管痙攣)的發(fā)病率增加。藥物相關(guān)性仍不清楚，但是一種理論認(rèn)為這些并發(fā)癥歸因于促進(jìn)因這些藥物所致的血栓形成。因此，建議AMICAR不應(yīng)當(dāng)隨因子IX復(fù)合物濃縮物或隨抗抑制劑凝血濃縮物一起施用，因?yàn)檠ㄐ纬傻娘L(fēng)險(xiǎn)可能增加。6. 2.氨甲環(huán)酸氨甲環(huán)酸(Cyk]okapronK'_,Transami_n'R__，EspercilR)(賴氨酸的一種合成
衍生物)是纖維蛋白溶酶原激活的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，并且在高得多的濃度時(shí)，是纖溶酶的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。
O
Il
.sc
'、OH氨甲環(huán)酸它在體外比AMICAR更強(qiáng)約10倍。與AMICAR相比，氨甲環(huán)酸以對(duì)應(yīng)于這些化合物之間效力差異的比率更強(qiáng)烈地與纖維蛋白溶酶原分子的強(qiáng)受體部位和弱受體部位結(jié)合。使用氨甲環(huán)酸作為功能障礙性子宮出血、與子宮纖維瘤相關(guān)的重度出血的一線非激素療法并且作為針對(duì)血友病中因子VIII的二線療法。6. 3.因子 VII重組激活的因子VIIa在北美和歐洲經(jīng)批準(zhǔn)用于血友病(連同抑制劑)。因子VII通過(guò)與組織因子結(jié)合，因此產(chǎn)生足以活化血小板的少量凝血酶而組織損傷和血管壁破壞的部位局部地發(fā)揮作用。在藥理學(xué)劑量上，因子VII直接激活在活化血小板的表面上的因子X(jué)，導(dǎo)致凝血酶爆發(fā)和凝固的加速(Mayer, S.等人，NEJM, 2008, 358:2127-2138)。6.4.抑蛋白酶肽抑蛋白酶肽，一種由58個(gè)氨基酸殘基組成的分子量6，512道爾頓的牛蛋白質(zhì)，因激肽釋放酶和胰蛋白酶抑制作用而在二十世紀(jì)30年代分離并且自1959以來(lái)用于臨床。通過(guò)抑制纖維蛋白溶解并保護(hù)血小板功能，抑蛋白酶肽顯示在心臟外科、肺移植及肝移植和髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)中減少失血喪失和輸血要求。其他的疾病相關(guān)性適應(yīng)癥是血栓溶解療法的過(guò)度溶纖性止血障礙和并發(fā)癥。最常見(jiàn)的市售制備物是TraSyl0lTM(BayerAG,Leverkusen,德國(guó))和 Antagosan (AventisPharma, Frarikfurt/M,德國(guó))(Beierlein, W.等人,Ann. Thorac. Surg. , 2005, 79:741-748)。歸因于其抗纖維蛋白溶解作用，將抑蛋白酶肽添加至纖維蛋白密封劑以便實(shí)現(xiàn)止血，甚至當(dāng)纖維蛋白溶解活性是增加時(shí)也是如此。即用型纖維蛋白密封劑試劑 盒已經(jīng)自1974年以來(lái)在歐洲市售并且自1998年以來(lái)在美國(guó)市售。最常見(jiàn)試劑盒是Beriplast (Centeon,馬爾堡，德國(guó))、Tissucol/Tisseel (Baxter Hyland TmmunoDivision,維也納，奧地利)和 Hemaseel (Hemacure，Montreal,加拿大)。TachoComb (Nycomed, Roskilde, Denmark), 一種止血性固態(tài)馬膠原蛋白羊毛狀物，也含有少量的抑蛋白酶肽(Beierlein, W.等人,Ann. Thorac. Surg. , 2005, 79:741-748)。7.從生物再吸收性聚合物遞送藥物生物可降解聚合物與藥物或藥物活性化合物的組合可以允許在身體中注射至或插入時(shí)能夠持續(xù)釋放藥物的制劑。如果身體內(nèi)制劑沉積至其中的位置是充滿流體的腔隙或某種類型的腔體，例如，蛛網(wǎng)膜下腔、慢性SDH的硬膜下腔或手術(shù)清除腦中血腫、腫瘤或血管畸形后留下的腔體，則位點(diǎn)特異性活性總體上有效。這在需要活性的位點(diǎn)提供高濃度的藥物，并且在身體的其余部分提供較低的濃度，因此降低不想要的全身副作用的風(fēng)險(xiǎn)。位點(diǎn)特異性遞送體系例如包括使用微粒子(直徑約I μ m至約100 μ m)、熱可逆性凝膠(例如，PGA/PEG)和可以為薄膜形式的生物可降解聚合物(例如，PLA、PLGA)。還可以修飾藥物的遞送特征和聚合物體內(nèi)降解。例如，聚合物綴合可以用來(lái)改變藥物在身體內(nèi)的循環(huán)并且用來(lái)實(shí)現(xiàn)組織靶向、減少刺激作用并改善藥物穩(wěn)定性。盡管全部這些可能性均存在，沒(méi)有人應(yīng)用過(guò)此類聚合物以局部地在人腦內(nèi)部遞送治療劑來(lái)治療出血性腦病。所述發(fā)明提供了治療性組合物、用于鑒定用以治療腦的出血性病狀的治療劑的方法、用于治療腦的出血性病狀的方法以及慢性SDH和ICH的精確和可重復(fù)模型系統(tǒng)。簡(jiǎn)述根據(jù)一個(gè)方面，所述發(fā)明提供了用于治療因腦內(nèi)出血性病狀產(chǎn)生的血腫擴(kuò)大或復(fù)發(fā)性再出血的方法，所述方法包括(a)提供包含(i)治療有效量的抗纖維蛋白溶解劑和( )可藥用載體的藥物組合物；(b)將這種藥物組合物施用至腦內(nèi)血腫中或在靠近腦內(nèi)血腫的某個(gè)距離處施用；并且(C)改善患者用藥結(jié)果。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，出血性病狀因創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)產(chǎn)生。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，出血性病狀是手術(shù)清除血腫后再出血。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，出血性病狀是慢性硬膜下血腫。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，出血性病狀是腦內(nèi)血腫。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，腦內(nèi)血腫是自發(fā)性腦內(nèi)血腫。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，腦內(nèi)血腫是創(chuàng)傷性腦內(nèi)血腫。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，出血性病狀是開顱手術(shù)后再出血。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，進(jìn)行開顱手術(shù)以治療腦癌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，進(jìn)行開顱手術(shù)以治療腦內(nèi)血管畸形。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，進(jìn)行開顱手術(shù)以治療腦動(dòng)脈瘤。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，施用是植入法。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑是ε-氨基己酸(AMICAR)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑是因子VII。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，因子VII是重組因子VII。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑是氨甲環(huán)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑是抑蛋白酶肽。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，可藥用載體是控釋載體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，可藥用載體是持續(xù)釋放載體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑嵌入持續(xù)釋放載體中。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑涂覆在持續(xù)釋放載體上。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體在施用后釋放抗纖維蛋白溶解劑至少21天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體在施用后釋放抗纖維蛋白溶解劑約3至5天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案持續(xù)釋放載體是微粒子。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體是納米粒子。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體包含生物可降解聚合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，生物可降解聚合物是合成聚合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，生物可降解聚合物是天然存在聚合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，合 成聚合物選自聚酯、聚酯聚乙二醇聚合物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)、光聚合性生物聚合物及其組合。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，合成聚合物是聚乙醇酸(PGA)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，合成聚合物是與三亞甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)或聚己內(nèi)酯形成的聚乙醇酸共聚物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體是水凝膠。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，天然存在生物聚合物是蛋白質(zhì)聚合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，天然存在聚合物包含透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，天然存在聚合物包含少于2. 3%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 5mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，藥物組合物顯示局限性藥理學(xué)效應(yīng)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，藥物組合物顯示透過(guò)腦的藥理學(xué)效應(yīng)。根據(jù)另一個(gè)方面，所述發(fā)明提供了用于治療因腦內(nèi)出血性病狀產(chǎn)生的血腫擴(kuò)大或復(fù)發(fā)性再出血的位點(diǎn)特異性、持續(xù)釋放藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)治療有效量的抗纖維蛋白溶解劑和(b)可藥用載體，其中所述可藥用載體是持續(xù)釋放載體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，出血性病狀是創(chuàng)傷性腦損傷后再出血。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，出血性病狀是慢性硬膜下血腫。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，出血性病狀是腦內(nèi)血腫。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，腦內(nèi)血腫是自發(fā)性腦內(nèi)血腫。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，腦內(nèi)血腫是創(chuàng)傷性腦內(nèi)血腫。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，出血性病狀是開顱手術(shù)后再出血。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，進(jìn)行開顱手術(shù)以治療腦癌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，進(jìn)行開顱手術(shù)以治療腦內(nèi)血管畸形。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，進(jìn)行開顱手術(shù)以治療腦動(dòng)脈瘤。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑是ε-氨基己酸(AMICAR)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑是因子VII。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，因子VII是重組因子VII。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑是氨甲環(huán)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑是抑蛋白酶肽。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，可藥用載體是控釋載體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，可藥用載體是持續(xù)釋放載體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑嵌入持續(xù)釋放載體中。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑涂覆在持續(xù)釋放載體上。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體在施用后釋放抗纖維蛋白溶解劑至少21天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體在施用后釋放抗纖維蛋白溶解劑約3至5天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體包含微粒子。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體包含納米粒子。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體包含生物可降解聚合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，生物可降解聚合物是合成聚合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，生物可降解聚合物是天然存在聚合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，合成聚合物選自聚酯、聚酯聚乙二醇聚合物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)、光聚合性生物聚合物及其組合。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，合成聚合物是聚乙醇酸(PGA)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，合成聚合物是與三亞甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)或聚己內(nèi)酯形成的聚乙醇酸共聚物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體是水凝膠。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，天然存在聚合物是蛋白質(zhì)聚合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，蛋白質(zhì)聚合物從自裝配的蛋白質(zhì)聚合物合成。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，天然存在聚合物是天然存在的多糖。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，天然存在聚合物包含透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，天然存在聚合物包含少于2. 3%的透明質(zhì)酸。


圖I 顯不人腦的圖不性側(cè)視圖(Stedman’s Medical Dictionary,第27版，plate7at A7(2000)。圖2 顯不人腦的圖不性矢狀視圖(Correlative Neuroanatomy & FunctionalNeurology,第 I8 版，第站頁(yè)(I982))。圖3顯示從顱骨內(nèi)表面(上部)至腦外表面(下部)的完整腦膜截面的示圖。膠原蛋白存在于骨膜層和腦膜層(大圓點(diǎn)，未顯示纖絲的方向)中并且存在于蛛網(wǎng)膜下腔(SAS)中，通常存在于小梁細(xì)胞的折疊中。硬腦膜邊緣細(xì)胞層沒(méi)有胞外膠原蛋白，具有少量細(xì)胞連接、擴(kuò)展的胞外空間(但是無(wú)基膜)和與硬膜外側(cè)部分的那些成纖維細(xì)胞不同的成纖維細(xì)胞。蛛網(wǎng)膜屏障細(xì)胞層基本上沒(méi)有胞外空間，具有眾多的細(xì)胞連接，更多外觀豐滿的細(xì)胞和在朝向SAS的表面上比較連續(xù)的基膜。注意細(xì)胞層從蛛網(wǎng)膜至硬膜的連續(xù)性(無(wú)居間腔隙)、蛛網(wǎng)膜小梁的特征性外觀和軟腦脊膜的關(guān)系(來(lái)自Haines DE :0n the questionof subdural space. Anat Rec 230:3-21,1991)。圖4顯不腦的Willis環(huán)和主要?jiǎng)用}的圖不性視圖(Correlative Neuroanatomy &Functional Neurology,第 I8 版，第 48 頁(yè)(I982))。圖5顯示大腦皮層的動(dòng)脈供應(yīng)的圖示性視圖。I :眶額動(dòng)脈；2 RoIando前動(dòng)脈；3 Rolando動(dòng)脈；4 :頂骨如動(dòng)脈；5 :頂骨后動(dòng)脈；6 :內(nèi)目此動(dòng)脈；7 :顏后動(dòng)脈；8 :顏如動(dòng)脈；9 眶動(dòng)脈；10 :額極動(dòng)脈；11 :胼胝體緣的動(dòng)脈；12 :額后內(nèi)動(dòng)脈；13 :胼周動(dòng)脈(CorrelativeNeuroanatomy & Functional Neurology,第 I8 版，第 δΟ 頁(yè)(I982))。圖6是凝血級(jí)聯(lián)的圖示性流程。圖7是基于細(xì)胞表面的體內(nèi)凝血模型的圖不(Monroe Arterioscler Thromb VaseBiol.2002;22:1381-1389)。圖8是纖維蛋白溶解途徑的圖不性流程(Meltzer, Seminars ThrombosisHemostasis 2009,35:469-77)。圖9顯示在通過(guò)單次注射6-氨基煙酰胺(25mg/kg體重)所形成的慢性硬膜下血腫小鼠模型中硬膜下血腫的組織學(xué)。
具體實(shí)施例方式詞匯解剖術(shù)語(yǔ)在提到動(dòng)物時(shí)(它一般具有帶頭和口的一個(gè)末端和經(jīng)常具有肛門和尾部的相對(duì)末端)，頭末端稱作顱端，而尾末端稱作尾端。在頭部本身內(nèi)部，喙的指朝向鼻末端的方向，并且尾的用來(lái)指尾部方向。遠(yuǎn)離重力牽拉的正常向上取向的動(dòng)物身體表面或側(cè)面是背側(cè)；對(duì)側(cè)，通常依賴全部腿部行走、游泳或飛行時(shí)最靠近地面的側(cè)面，是腹側(cè)。在肢體或其他附肢上，更靠近主要身體的點(diǎn)是“近端的”；更遠(yuǎn)離的點(diǎn)是“遠(yuǎn)端的”。動(dòng)物解剖學(xué)中使用三個(gè)基礎(chǔ)參考面?！笆笭睢逼矫鎸⑸眢w劃分成左和右部分?！罢惺笭睢逼矫嫣幱谥芯€，即，它經(jīng)通過(guò)中線結(jié)構(gòu)如脊椎，并且全部其他矢狀平面與之平行?！肮跔睢逼矫鎸⑸眢w劃分為背部分和腹部分。“橫斷”平面將身體劃分為顱部分和尾部分。
在提到人時(shí)，總是使用身體直立的假定，描述身體和其部分。更靠近頭端的身體部分是“上方的”(動(dòng)物中對(duì)應(yīng)于顱部)，而那些更遠(yuǎn)離的部分是“下方的”(動(dòng)物中對(duì)應(yīng)于尾部)。靠近身體前部的對(duì)象稱作“前方的”(動(dòng)物中對(duì)應(yīng)于腹部)；而那些靠近身體后部的對(duì)象稱作“后方的”(動(dòng)物中對(duì)應(yīng)于背部)。橫斷面、軸平面或水平面是X-Y平面，平行于地面，它將上方與下方/足部分開。冠狀平面或額平面是Y-Z平面，垂直于地面，它將前部與后部分開。矢狀平面是X-Z平面，垂直于地面和冠狀平面，它將左方與右方分開。正中矢狀平面是正好位于身體中央的特殊矢狀平面?？拷芯€的結(jié)構(gòu)稱作內(nèi)側(cè)的，并且靠近動(dòng)物側(cè)面的那些結(jié)構(gòu)稱作外側(cè)的。因此，內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)更靠近正中矢狀平面，外側(cè)結(jié)構(gòu)進(jìn)一步遠(yuǎn)離正中矢狀平面。身體中線內(nèi)的結(jié)構(gòu)是中位的。例如,人主體的鼻尖處于中線內(nèi)。同側(cè)意指在相同一側(cè)上，對(duì)側(cè)意指在另一側(cè)上并且雙側(cè)意指在兩側(cè)上。接近于身體中心的結(jié)構(gòu)是近側(cè)的或中心的，而距離更遠(yuǎn)的結(jié)構(gòu)是遠(yuǎn)側(cè)的或外周的。例如，手掌在臂的遠(yuǎn)端，而肩部在近端。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“活性”指具有藥理學(xué)或生物學(xué)活性或影響。術(shù)語(yǔ)“有效成分”(“Al”、“活性藥物成分”、“API”或“主要活性成分(bulk active)”)是藥物中有藥物活性的物質(zhì)。如本文所用，短語(yǔ)“額外的有效成分”指除所述組合物的化合物之外，產(chǎn)生藥理學(xué)活性或任何其他有益活性的物質(zhì)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“施用”意指給予或施加。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“施用”包括體內(nèi)施用以及直接施用至離體(ex vivo)組織。通常，組合物可以在根據(jù)需要含有常規(guī)無(wú)毒可藥用載體、佐劑和媒介物(vehicle)的劑量單位制劑中經(jīng)口、經(jīng)頰、腸胃外、局部、通過(guò)吸入或吹入(即，經(jīng)口或經(jīng)鼻吸入或吹入)或經(jīng)直腸全身施用，或者可以通過(guò)例如但不限于注射、植入、移植、局部施加進(jìn)行局部施用或腸胃外施用。本文所用的術(shù)語(yǔ)“激動(dòng)劑”指能夠激活受體以誘導(dǎo)全部或部分藥理學(xué)反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)。受體可以由內(nèi)源性或外源性激動(dòng)劑和拮抗劑激活或失活，導(dǎo)致刺激或抑制生物學(xué)反應(yīng)。生理激動(dòng)劑是產(chǎn)生相同身體應(yīng)答，但是不與相同受體結(jié)合的物質(zhì)。特定受體的內(nèi)源性激動(dòng)劑是身體天然產(chǎn)生的化合物，其結(jié)合至并激活該受體。超級(jí)激動(dòng)劑是一種化合物，它能夠產(chǎn)生比靶受體的內(nèi)源性激動(dòng)劑更大的最大應(yīng)答并且因此產(chǎn)生大于100%的效率。這實(shí)際上并不意指該化合物比內(nèi)源性激動(dòng)劑更有力，而是在受體結(jié)合后細(xì)胞內(nèi)可以產(chǎn)生的最大可能應(yīng)答的比較。完全激動(dòng)劑結(jié)合并激活受體，對(duì)該受體展現(xiàn)完全功效。部分激動(dòng)劑也結(jié)合并激活給定受體，但相對(duì)于完全激動(dòng)劑僅對(duì)該受體具有部分功效。反向激動(dòng)劑是作為該受體的激動(dòng)劑與相同受體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合并且逆轉(zhuǎn)受體的組成型活性的物質(zhì)。反向激動(dòng)劑產(chǎn)生相反的受體激動(dòng)劑藥理學(xué)效應(yīng)。不可逆性激動(dòng)劑是以如此方式與受體永久結(jié)合以至于該受體被永久激活的一種激動(dòng)劑。它與普通激動(dòng)劑的區(qū)別在于激動(dòng)劑與受體的結(jié)合是可逆的，而不可逆性激動(dòng)劑與受體的結(jié)合認(rèn)為是不可逆的。這使得該化合物產(chǎn)生激動(dòng)劑活性的短暫突釋，隨后受體脫敏和內(nèi)化，其在長(zhǎng)期處理的情況下產(chǎn)生更類似拮抗劑的作用。選擇性激動(dòng)劑對(duì)一種特定類型的受體是特異的。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“同種異型的”指雖然屬于相同物種或從同一物種獲得，但在遺傳上是不同的。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“類似物”指一種化合物，它有與另一種化合物相似的結(jié)構(gòu)，但是與這種化合物不同，例如，具有一個(gè)或多個(gè)原子、官能團(tuán)或亞結(jié)構(gòu)。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“拮抗劑”指抵消另一種物質(zhì)之效果的物質(zhì)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“抗體”包括，例如天然存在和非天然存在的抗體。具體而言，術(shù)語(yǔ)“抗體”包括多克隆抗體和單克隆抗體，及其片段。另外，術(shù)語(yǔ)“抗體”包括嵌合抗體和完全合成的抗體，及其片段。抗體是血清蛋白，其分子擁有與它們靶上的化學(xué)基團(tuán)互補(bǔ)的小表面區(qū)域。這些互補(bǔ)區(qū)(稱為抗體結(jié)合位點(diǎn)或抗原結(jié)合位點(diǎn))，其中每個(gè)抗體分子存在至少2個(gè)互補(bǔ)區(qū)并且在一些類型的抗體分子中存在10個(gè)、8個(gè)互補(bǔ)區(qū)或在一些種類中存在多達(dá)12個(gè)互補(bǔ)區(qū)，可以與抗原上其對(duì)應(yīng)的互補(bǔ)區(qū)(抗原決定簇或表位)反應(yīng)以將幾個(gè)多價(jià)抗原分子連結(jié)起來(lái)形成晶格。完整抗體分子的基本結(jié)構(gòu)單元由構(gòu)成4條多肽鏈即兩條相同的輕(L)鏈(每條鏈含有約220個(gè)氨基酸)和兩條相同的重(H)鏈(每條鏈通常含有約440個(gè)氨基酸)。兩條重鏈和兩條輕鏈由非共價(jià)鍵和共價(jià)(二硫)鍵的組合固定。該分子由相同的兩半組成，每一半具有由輕鏈N末端區(qū)域和重鏈N末端區(qū)域組成的相同抗原結(jié)合位點(diǎn)。輕鏈和重鏈通常協(xié)作以形成抗原結(jié)合表面。人抗體顯示兩種類型的輕鏈，K和λ ;單個(gè)免疫球蛋白分子一般僅是一種或另一種類型。在正常血清中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)60%的分子具有κ決定簇并且30%的分子具有λ決定簇。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多其他物種顯示兩種類型的輕鏈，但是它們的比例各異。例如，在小鼠和大鼠中，κ鏈占總量的少數(shù)百分比；在犬和貓中，κ鏈極少；馬似乎沒(méi)有任何κ鏈；兔可以具有5至40%的λ，這取決于品系和b-基因座同種異型；并且雞輕鏈與λ而非κ更同源。在哺乳動(dòng)物中，存在5個(gè)類型的抗體IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，每個(gè)類型具有自身類型的重鏈a (IgA)、δ (IgD)、ε (IgE)、Y (IgG)和μ (IgM)。此外，存在分別具有Y I、γ2、γ3和Y 4重鏈的4個(gè)IgG免疫球蛋白亞類(IgGl、IgG2、IgG3、IgG4)。在其分泌形式中，IgM是由5個(gè)四鏈單元組成的五聚體，從而賦予其總共10個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)。每個(gè)五聚體含有一個(gè)拷貝的J鏈，它共價(jià)地插在兩個(gè)毗鄰的尾部區(qū)域之間。全部5種免疫球蛋白類別與其他血清蛋白的不同之處在于，它們顯示寬范圍的電泳遷移率并且不是均質(zhì)的。這種異質(zhì)性一例如各個(gè)IgG分子在凈電荷方面彼此不同一是免疫球蛋白的內(nèi)在特性。經(jīng)常被比作鑰匙在鎖中配合的互補(bǔ)性原理涉及相對(duì)微弱的結(jié)合力(疏水鍵和氫鍵、范德瓦爾斯力和離子相互作用)，其中僅在兩個(gè)起反應(yīng)的分子可能極密切地相互靠近并且實(shí)際上如此密切靠近從而一個(gè)分子中突出的組成原子或基團(tuán)可以配合至另一個(gè)分子中的互補(bǔ)性凹槽或凹陷時(shí)，所述結(jié)合力能夠有效地發(fā)揮作用。抗原-抗體相互作用顯示高度的特異性，這在許多水平上是明顯的。就分子水平而言，特異性意指抗體針對(duì)抗原的結(jié)合位點(diǎn)具有與不相關(guān)抗原的抗原決定簇完全不相似的互補(bǔ)性。當(dāng)兩種不同抗原的抗原決定簇具有一些結(jié)構(gòu)相似性時(shí)，可能出現(xiàn)一個(gè)決定簇某種程度地配合入針對(duì)另一種抗原的一些抗體的結(jié)合位點(diǎn)，并且這種現(xiàn)象產(chǎn)生交叉反應(yīng)。交叉反應(yīng)在理解互補(bǔ)性或抗原-抗體反應(yīng)特異性方面是十分重要的。免疫學(xué)特異性或互補(bǔ)性使得檢測(cè)抗原當(dāng)中的少量雜質(zhì)/污染物成為可能。單克隆抗體(mAb)可以通過(guò)以下方式產(chǎn)生將源自永生化供體的小鼠脾細(xì)胞與小鼠骨髓瘤細(xì)胞系融合以產(chǎn)生在選擇性培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的穩(wěn)定小鼠雜交瘤克隆。雜交瘤細(xì)胞是 因分泌抗體的B細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞在體外融合產(chǎn)生的永生化雜合細(xì)胞。體外永生化，其指初始活化(primary activation)在培養(yǎng)中的抗原特異性B細(xì)胞,是另一個(gè)產(chǎn)生小鼠單克隆抗體的成熟方法。來(lái)自外周血淋巴細(xì)胞的免疫球蛋白重鏈(Vh)和輕鏈(Vk和VJ可變區(qū)基因的多樣性文庫(kù)也可以由聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴(kuò)增法擴(kuò)增?？梢酝ㄟ^(guò)使用PCR隨機(jī)組合重鏈V基因和輕鏈V基因，產(chǎn)生編碼其中重鏈可變結(jié)構(gòu)域和輕鏈可變結(jié)構(gòu)域由多肽間隔物連接的單一多肽鏈(單鏈Fv或scFv)的基因。隨后可以將組合文庫(kù)克隆以便通過(guò)與小衣殼蛋白在該噬菌體頂端處融合展示在絲狀噬菌體的表面上。定向選擇技術(shù)基于具有嚙齒類動(dòng)物免疫球蛋白V基因的人免疫球蛋白V基因改組。該方法需要(i)將人λ輕鏈的庫(kù)用與目的抗原反應(yīng)的小鼠單克隆抗體的重鏈可變區(qū)(VH)結(jié)構(gòu)域改組；(ii)在這種抗原上選擇半人Fab ; (iii)使用所選擇的λ輕鏈基因作為第二次改組中人重鏈文庫(kù)的“對(duì)接結(jié)構(gòu)域”以分離具有人輕鏈基因的克隆Fab片段；(V)采用含有所述基因的哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)載體，通過(guò)電穿孔法轉(zhuǎn)染小鼠骨髓瘤細(xì)胞；并且(vi)將與這種抗原反應(yīng)的Fab的V基因在小鼠骨髓瘤中表達(dá)為完整IgGl，λ抗體分子。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“抗纖維蛋白溶解劑”指用來(lái)防止或溶解纖維蛋白血塊的藥物?？估w維蛋白溶解劑是參與纖維蛋白溶解途徑的酶的有效抑制劑并且一般包括賴氨酸類似物。術(shù)語(yǔ)“抗原”及其多種語(yǔ)法形式指可以刺激抗體產(chǎn)生并且可以與這些抗體特異性結(jié)合的任意物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“表位”和“抗原決定簇”在本文中互換地用來(lái)指分子上抗體結(jié)合位點(diǎn)(ACS)識(shí)別并且抗體本身與之結(jié)合/附著的抗原性位點(diǎn)。給定的表位可以是一級(jí)序列、二級(jí)序列或三級(jí)序列相關(guān)的。順序抗原決定簇/表位基本上是線性鏈。在有序結(jié)構(gòu)物如螺旋狀聚合物或蛋白質(zhì)中，抗原決定簇/表位基本上是該結(jié)構(gòu)物內(nèi)部或其表面上涉及氨基酸側(cè)鏈的有限區(qū)域或小塊，其中所述氨基酸側(cè)鏈來(lái)自該分子可能彼此靠近的不同部分。它們是構(gòu)象決定簇?！翱寡獫{”定義為在用抗原免疫哺乳動(dòng)物或人后可以獲得的血漿。通過(guò)將粒子組分與分開全血獲得它?！翱寡濉笔菑拿庖叩牟溉閯?dòng)物(包括人)獲得的在凝血已經(jīng)發(fā)生后所回收的血液的液相?！奥樽硭帯敝笇?dǎo)致感官減弱或喪失的藥物。適于在本發(fā)明的上下文中使用的麻醉藥的非限制性實(shí)例包括利多卡因、布比卡因、氯普魯卡因、地布卡因、依替卡因、甲哌卡因、丁卡因、達(dá)克羅寧、?？丝ㄒ?、普魯卡因、可卡因、氯胺酮、普莫卡因和苯酚的可藥用鹽。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“動(dòng)脈瘤”意指身體內(nèi)血管(動(dòng)脈或靜脈)的異常膨大，這可以在生物一生期間的任何時(shí)間出現(xiàn)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“自身的”意指源自相同生物。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“生物相容性”指不引起臨床上相關(guān)的組織刺激、損傷、毒性反應(yīng)或針對(duì)活組織的免疫反應(yīng)。 如本文所用的術(shù)語(yǔ)“生物可降解的”指通過(guò)簡(jiǎn)單化學(xué)處理、通過(guò)身體酶的作用或通過(guò)其他相似的生物活性機(jī)制，主動(dòng)或隨時(shí)間推移被動(dòng)分解的材料。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“腦癌”指始于腦中的腫瘤或在身體內(nèi)其他地方開始并且移動(dòng)至腦的轉(zhuǎn)移性腦癌。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“腦癌”包括良性和惡性癌細(xì)胞。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“載體”描述了對(duì)生物不造成明顯刺激并且不削弱所述發(fā)明的組合物中化合物的生物學(xué)活性和特性的物質(zhì)。載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，以使它們適合施用至正在治療的哺乳動(dòng)物。載體可以是惰性的，或它可以擁有藥學(xué)益處。術(shù)語(yǔ)“賦形劑”、“載體”或“媒介物”互換地用來(lái)指適于配制和施用本文所述的可藥用組合物的載體物質(zhì)。本文中有用的載體和媒介物包括本領(lǐng)域已知無(wú)毒并且與其他組分相互作用的任何此類材料。術(shù)語(yǔ)“化療藥”在其最廣義的意思上指用于治療或控制疾病的化學(xué)物質(zhì)或藥物。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“池”意指充當(dāng)儲(chǔ)庫(kù)的腔體或封閉空間。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“相容性”指一種組合物的組分能夠以這樣的方式相互組合，從而在普通使用條件下本來(lái)將明顯降低這種組合物的功效的相互作用不存在。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“組分”指組分部分、要素或成分。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“病狀”涉及多種健康狀態(tài)，并且意圖包括由任何潛在機(jī)制或病癥、損害引發(fā)的病癥或疾病以及對(duì)健康組織和器官的促進(jìn)作用。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“接觸”及其全部語(yǔ)法形式指接觸或處于密切或局部接近的狀態(tài)或狀況。術(shù)語(yǔ)“控釋”意圖指任何含有藥物的制劑，其中藥物從該制劑釋放的方式和曲線受調(diào)節(jié)。這指速釋制劑及非速釋制劑，而非速釋制劑包括，但不限于持續(xù)釋放制劑和延遲釋放制劑。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“開顱術(shù)”指為了對(duì)下方組織手術(shù)，從顱骨中手術(shù)取下一段骨(例如，骨片)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞因子”指由細(xì)胞分泌的對(duì)其他細(xì)胞具有多種作用的可溶性小蛋白物質(zhì)。細(xì)胞因子介導(dǎo)許多重要的生理功能，包括生長(zhǎng)、發(fā)育、傷口愈合和免疫應(yīng)答。它們通過(guò)與其位于細(xì)胞膜中的細(xì)胞特異性受體結(jié)合起作用，這種結(jié)合允許不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)在細(xì)胞中啟動(dòng)，這最終將在靶細(xì)胞中導(dǎo)致生物化學(xué)變化和表型變化?？傮w上，細(xì)胞因子局部地發(fā)揮作用。它們包括I型細(xì)胞因子，這包括眾多白介素，以及幾種造血生長(zhǎng)因子；11型細(xì)胞因子，包括干擾素和白介素-10 ;腫瘤壞死因子(“TNF”)相關(guān)分子，包括TNF α和淋巴毒素；免疫球蛋白超家族成員，包括白介素I ( “IL-1”)；和趨化因子，一個(gè)在多種免疫和炎癥功能方面發(fā)揮關(guān)鍵作用的分子家族。相同的細(xì)胞因子可以對(duì)一種細(xì)胞產(chǎn)生不同作用，這取決于細(xì)胞的狀態(tài)。細(xì)胞因子經(jīng)常調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子的表達(dá)和觸發(fā)其他細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)。術(shù)語(yǔ)“延遲釋放”在本文中以其常規(guī)含義使用以指一種藥物制劑，其中在施用該制劑和該藥物從其中釋放之間存在時(shí)間延遲?！把舆t釋放”可以包括或可以不包括藥物在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)逐漸釋放，并且因此可以是或可以不是“持續(xù)釋放”。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“衍生物”意指可以按照一個(gè)或多個(gè)步驟從另一種具有相似結(jié)構(gòu)的化合物中產(chǎn)生的化合物。一種化合物的一種“衍生物”或“多種衍生物”至少保留某個(gè)程度的該化合物的所需的功能。因此，“衍生物”的替代形式可以是“有功能的衍生物”。本文所用的術(shù)語(yǔ)“疾病”或“病癥”指健康損傷或異常的機(jī)能狀況。 如本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥物”指治療劑或除食物之外用于預(yù)防、診斷、減輕、治療或治愈疾病中的任何物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“有效量”指為實(shí)現(xiàn)所需生物效果而必需或足夠的量。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“乳液”指通過(guò)合并兩種不溶混性液態(tài)載體所制備的雙相體系，所述載體之一均勻地分散于另一種載體中并且由直徑與最大膠粒的直徑相等或大于的小球組成。小球大小是關(guān)鍵的并且必須是這樣，從而這個(gè)體系實(shí)現(xiàn)最大的穩(wěn)定性。通常，除非摻入第三種物質(zhì)(乳化劑)，否則這兩個(gè)相的分離將出現(xiàn)。因此，基礎(chǔ)乳劑含有至少三種組分，兩種不溶混性液態(tài)載體和乳化劑以及有效成分。大部分乳劑使水相并入非水相(或者反之亦然)。然而，可以制備基本上為無(wú)水的乳劑，例如，無(wú)水不溶混性體系甘油和橄欖油的陰離子表面活性劑和陽(yáng)離子表面活性劑。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“窩”意指小腔或凹陷，如骨中那樣。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“血腫”指溢出血液的局限化團(tuán)塊，所述溢出血液已經(jīng)逃脫存在于周圍組織內(nèi)部的血管約束，所述周圍組織相對(duì)地或完全約束于器官、組織、腔隙或潛在腔隙內(nèi)部。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“血腫擴(kuò)大”指血腫的體積、大小、量或范圍增加。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“出血性病狀”指其中存在異常出血的病癥或疾病。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“水合物”指通過(guò)添加水或其元素至另一個(gè)分子所形成的化合物。水通?？梢酝ㄟ^(guò)加熱剝離,從而產(chǎn)生無(wú)水化合物。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“水凝膠”指一種物質(zhì)，它產(chǎn)生含有必需水性組分以產(chǎn)生凝膠狀或膠凍樣物質(zhì)的固態(tài)、半固態(tài)、假塑性或塑性結(jié)構(gòu)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“親水的”指對(duì)極性物質(zhì)(如水)具有親和力的材料或物質(zhì)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“身體內(nèi)”、“ ”空隙體積”、“切除袋”、“摘除”、“注射部位”、“沉積部位”或“植入部位”意在不限制地包括身體的全部組織，并且可以指因注射、外科切口、腫瘤或組織移除、組織損傷、膿腫形成在其中形成的空間或因此通過(guò)作為其非限制性實(shí)例的臨床評(píng)估行為、治療或?qū)膊』虿∽兊纳矸磻?yīng)所形成的任何其他相似腔體、腔隙或口袋。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“損傷”指由外部因素或力量所致的身體結(jié)構(gòu)或功能的破壞或傷害，這可以是物理或化學(xué)損傷。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“白介素”指由白細(xì)胞分泌的作為與其他白細(xì)胞通訊的手段的細(xì)胞因子。術(shù)語(yǔ)“分離的”在本文用來(lái)指下述物質(zhì)，如，但不限于核酸、肽、多肽或蛋白質(zhì)(I)基本上或?qū)嵸|(zhì)上不含有通常伴隨這種物質(zhì)或與之相互作用(如在這種物質(zhì)的天然存在環(huán)境中所存在那樣)的組分。術(shù)語(yǔ)“基本上不含有”或“實(shí)質(zhì)上不含有”在本文用來(lái)指大幅度或顯著地不含或多于約95%不含或多于約99%不含。分離的物質(zhì)任選地包含在自然界中不與該物質(zhì)在一起的物質(zhì)；或(2)如果這種物質(zhì)處于其天然環(huán)境中，則這種物質(zhì)已經(jīng)通過(guò)有意人類介入以合成(非天然)方式被改變成組合物和/或被置于細(xì)胞中相對(duì)于這種環(huán)境中存在的物質(zhì)而言并非天然的位置(例如，基因組或亞細(xì)胞細(xì)胞器)內(nèi)。產(chǎn)生這種合成物質(zhì)的改變可以對(duì)處于其天然狀態(tài)或從其天然狀態(tài)脫離的物質(zhì)進(jìn)行。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”指具有相同數(shù)目和類型的原子并且因此具有相同分子量，但是在化學(xué)結(jié)構(gòu)方面不同的兩種或更多種分子之一。異構(gòu)體可以在原子的連接性方面不同(結(jié)構(gòu)異構(gòu)體)或它們可以具有相同的原子連接性，但是在原子于空間中的排列或 構(gòu)型方面不同(立體異構(gòu)體)。立體異構(gòu)體可以包括，但不限于E/Z雙鍵異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。在適當(dāng)?shù)厝〈鷷r(shí)可以賦予立體異構(gòu)現(xiàn)象的結(jié)構(gòu)部分包括，但不限于烯烴雙鍵、亞胺雙鍵或肟雙鍵；四面體碳、硫、氮或磷原子；和丙二烯基團(tuán)。對(duì)映異構(gòu)體是不可疊加的鏡像。一種化合物的等份光學(xué)形式的混合物稱作外消旋混合物或消旋物。非對(duì)映異構(gòu)體是并非鏡像的立體異構(gòu)體。本發(fā)明提供本文所述的任何化合物的每種純的立體異構(gòu)體。此類立體異構(gòu)體可以包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或者E或Z烯烴、亞胺或肟異構(gòu)體。本發(fā)明還提供立體異構(gòu)混合物，包括消旋混合物、非對(duì)映異構(gòu)混合物或E/Z異構(gòu)混合物。立體異構(gòu)體可以按純形式合成(Nogradi, M. ；Stereoselective Synthesis, (1987)VCH,編者 Ebel, H.和 Asymmetric Synthesis,第 3-5 卷,(1983)Academic Press,編者M(jìn)orrison, J.),或者它們可以通過(guò)多種方法如結(jié)晶和層析技術(shù)拆分(Jaques, J.；Collet, A. ；Wilen, S. ;Enantiomer，Racemates，and Resolutions，1981，John Wiley andSons 和 Asymmetric Synthesis,第 2 卷，1983，Academic Press,編者 Morrison，J)。此外，所述發(fā)明的化合物可以作為對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體存在，或者兩種或更多種的所述化合物可以按消旋或非對(duì)映異構(gòu)混合物的形成存在。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“易變的”指易受增加的降解作用影響。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“親脂性”指與極性或含水環(huán)境相比，偏好非極性環(huán)境或擁有對(duì)非極性環(huán)境的親和力。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“長(zhǎng)期”釋放指構(gòu)建并且安置植入物以遞送治療水平的有效成分至少7天并且可能直到約30天至約60天。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“使進(jìn)展最小化”指減少一組或一系列事件的發(fā)展的量、范圍、大小或程度。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)”指調(diào)節(jié)、改變、改造或調(diào)整到某個(gè)量值或比例。這種調(diào)節(jié)作用可以是任何變化，包括檢測(cè)不到的變化。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“腸胃外”指通過(guò)注射法導(dǎo)入身體中(即，通過(guò)注射施用)，所述注射包括例如皮下(即，注射在皮膚下方)、肌內(nèi)(即，注射至肌肉內(nèi))；靜脈內(nèi)(即，注射至靜脈內(nèi))、鞘內(nèi)(即，注射至脊髓周圍或在腦的蛛網(wǎng)膜膜下的空間內(nèi))、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。腸胃外施用的組合物使用針(例如外科針)遞送。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“外科針”指適應(yīng)于遞送流體(即，能夠流動(dòng)的)組合物至選擇的解剖結(jié)構(gòu)的任何針。可注射制品，例如無(wú)菌可注射的水性或油性混懸劑，可以根據(jù)已知技術(shù)，使用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和助懸劑配制。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“粒子”指可以完整或部分地含有如本文所述的至少一種治療劑的極小組分，例如，納米粒子或微粒子。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“改善患者用藥結(jié)果”指不存在或減少伴隨全身性施用抗纖維蛋白溶解劑的至少一種副作用。副作用的實(shí)例包括，但不限于高血壓、心臟心律失常、水腫、橫紋肌溶解、血栓形成、腦梗死或中風(fēng)和心肌梗死或心臟病發(fā)作。術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”在本文中用來(lái)指用以防止、降低其強(qiáng)度、治愈或否則治療目標(biāo)病狀或疾病的組合物。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“可藥用載體”指可用于配制和施用本發(fā)明組合物的任何基本上無(wú)毒的載體，在所述載體中所述發(fā)明的產(chǎn)物將保持穩(wěn)定和生物有效的?？伤幱幂d體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，以使其適于施用至正在治療的哺乳動(dòng)物。它還應(yīng)當(dāng)維持活性劑的穩(wěn)定性和生物利用率。當(dāng)與給定組合物的活性劑和其他組分組合時(shí)，可藥用載體可以是液體或固體，并且根據(jù)頭腦中計(jì)劃的施用方式進(jìn)行選擇以提供需要的容積、一致性等。術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”意指這些鹽，其中它們?cè)诤侠淼尼t(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合與人類和低等動(dòng)物的組織接觸使用，而無(wú)不當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，并且與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“骨外膜”指骨的正常包圍物，由肌肉與之附著的致密纖維性外層和能夠形成骨的更脆弱內(nèi)層組成。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“防止”指保持、阻礙或防范某事件、行動(dòng)或作用發(fā)生、出現(xiàn)或浮現(xiàn)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“前藥”意指處于非活性形式并且在施用至受試者后通過(guò)生物轉(zhuǎn)化作用轉(zhuǎn)變成活性形式的肽或衍生物。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”指通過(guò)溶劑分子附著于溶質(zhì)所形成的絡(luò)合物。術(shù)語(yǔ)“溶劑”指能夠溶解另一種物質(zhì)(稱作“溶質(zhì)”)以形成均勻分散的混合物(溶質(zhì))的物質(zhì)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“重組”指通過(guò)基因工程產(chǎn)生的物質(zhì)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“減少”或“以減少”指程度、強(qiáng)度、范圍、大小、量、密度或數(shù)目的減小、降低、衰減或減弱。術(shù)語(yǔ)“相似”可互換地與術(shù)語(yǔ)“類似”、“可比較的”或“類同”使用，意指具有共同的性狀或特征。術(shù)語(yǔ)“竇”及其多種語(yǔ)法形式意指管道(canal)或管中擴(kuò)張的區(qū)域。術(shù)語(yǔ)“可溶性”和“溶解性”指易于溶解在指定流體(溶劑)中的特性。術(shù)語(yǔ)“不溶性”指在指定溶劑中具有最小或有限溶解性的物質(zhì)的特性。在溶液中，溶質(zhì)(或溶解物質(zhì))的分子均勻分布于溶劑的分子之間?！盎鞈乙骸笔且环N分散體(混合物)，其中精細(xì)分開的種類與另一種類組合，前者被如此精細(xì)地分散和混合，從而它不會(huì)迅速沉下來(lái)。在日常生活中，最常見(jiàn)的混懸液是固體在液體中的那些混懸液。在可以使用的可接受溶媒和溶劑中有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“易感的”指存在風(fēng)險(xiǎn)的群體的成員。術(shù)語(yǔ)“受試者”或“個(gè)體”或“患者”可互換地用來(lái)指哺乳動(dòng)物類動(dòng)物物種的成員，包括人類。短語(yǔ)“具有硬膜下血腫的受試者”指呈現(xiàn)與SDH相關(guān)的診斷標(biāo)記和癥狀的受試者。術(shù)語(yǔ)“持續(xù)釋放”(也稱作“延長(zhǎng)的釋放”)在本文中以其常規(guī)含義使用，以指一種藥物制劑，它在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)提供藥物的逐漸釋放，并且優(yōu)選地，盡管并非必然地，在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)產(chǎn)生藥物的基本上恒定的血液水平?？蛇x地，腸胃外施用藥物形式的延遲吸收通過(guò)將該藥物溶解或混懸于油溶媒中實(shí)現(xiàn)。持續(xù)釋放的生物可降解聚合物的非限制性實(shí)例包括聚酯、聚酯聚乙二醇共聚物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、SAIB、光聚合性生物聚合物、蛋白質(zhì)聚合物、膠原、多糖、殼聚糖和藻酸鹽類。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“癥狀”指歸因于或伴隨特定疾病或病癥并且充當(dāng)其適應(yīng)癥的現(xiàn)象。本文所用的術(shù)語(yǔ)“綜合征”指表示某種疾病或病癥的癥狀的樣式。本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療劑”指提供治療效果的藥物、分子、核酸、蛋白質(zhì)、組合物或其他物質(zhì)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“活性”指負(fù)責(zé)預(yù)期治療效果的本發(fā)明組合物的成分、組分或組元。術(shù)語(yǔ)“治療劑”和“活性劑”可互換地使用。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療性組分”指以群體的某個(gè)百分比消除、減少或防止特定疾病表現(xiàn)進(jìn)展的治療有效劑量(即，施用劑量和頻率)。常用治療性組分的實(shí)例是ED5tl，它描述在特定劑量中對(duì)50%的群體中的特定疾病表現(xiàn)治療有效的量。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療效果”指治療的后果，所述后果的結(jié)果判定為是想要的和有益的。治療效果可以直接或間接地包括停滯、減少或消除疾病表現(xiàn)。治療效果也可以直接或間接地包括停滯、減少或消除疾病表現(xiàn)的進(jìn)展。術(shù)語(yǔ)一種或多種活性劑的“治療有效量”或“有效量”是足以提供預(yù)期治療益處的量。可以使用的活性劑的有效量總體上是從約O. lmg/kg體重至約50mg/kg體重。然而，劑量水平取決于多種因素，包括損傷類型、年齡、體重、性別、患者的醫(yī)學(xué)狀況、病狀的嚴(yán)重性、施用途徑以及所用的具體活性物質(zhì)。因此，用藥方案可以大幅度變動(dòng)，但是可以由外科醫(yī)生使用標(biāo)準(zhǔn)方法常規(guī)地決定。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“增稠劑”指使本發(fā)明的組合物在一致性方面致密或粘稠的物質(zhì)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“轉(zhuǎn)基因的”指已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)基因修飾，從而將特定外源基因添加至該動(dòng)物的DNA或從中缺失的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)品系。常見(jiàn)的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型包括，但不限于小鼠。創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)由可以對(duì)腦造成持久損害并且影響直到每年世界范圍一千萬(wàn)名患者的頭部損傷引起。TBI的健康影響可以是致虛弱、導(dǎo)致長(zhǎng)期失能和產(chǎn)生明顯的財(cái)政負(fù)擔(dān)。創(chuàng)傷性腦損傷由外部機(jī)械力(如擊打頭部、沖擊力、加速-減速力或拋擲)引起。它可以在顱骨骨折以及腦被直接穿刺(開放性頭部損傷)時(shí)并且還在顱骨保持完好但是腦仍遭受損害(封閉性頭部損傷)時(shí)出現(xiàn)。TBI的癥狀根據(jù)損傷腦的程度在嚴(yán)重性方面變動(dòng)不定，并且可以包括頭痛、頸痛、意識(shí)模糊、記憶困難、難以集中注意力或難以做決定、頭暈、乏力、情緒變化、惡心、易激惹、畏光、視力模糊、耳鳴、味覺(jué)或嗅覺(jué)喪失、癲癇發(fā)作(seizure)、睡眠障礙、低血氧癥、低血壓和腦腫脹?；趶?fù)蘇術(shù)后的意識(shí)水平或格拉斯哥昏迷量表(GCS)評(píng)分，將TBI評(píng)定為輕微(意指精神狀態(tài)或意識(shí)的短暫變化)、中度或重度(意指延長(zhǎng)的損傷后無(wú)意識(shí)或遺忘的時(shí)段)。GCS評(píng)定睜眼(自發(fā)=4，說(shuō)話=3、疼痛=3，無(wú)=1)、運(yùn)動(dòng)反應(yīng)(服從=6，局部化=5，撤回=4,異常俯屈=3,伸肌反應(yīng)=2,無(wú)=1)和言語(yǔ)反應(yīng) (定向=5,混亂=4,不適宜=3,費(fèi)解=2,未進(jìn)行=1)。輕微TBI (GCS 13-15)在大多數(shù)病例中腦震蕩，并且存在完全的神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)，盡管這些患者中許多具有短期記憶困難和集中注意力困難。在中度TBI (GCS 9-13)中，患者嗜眠或木僵，并且在重度損傷(GCS 3-8)中，患者昏迷、不能睜開他或她的眼睛或服從命令?；加袊?yán)重TBI (昏睡)的患者具有明顯的低血壓、低氧血癥和腦腫脹風(fēng)險(xiǎn)。如果這些后遺癥未得到恰當(dāng)?shù)仡A(yù)防或治療，它們可以加重腦損害并增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“創(chuàng)傷性腦內(nèi)出血”(ICH)指由創(chuàng)傷性損傷引起或與之相關(guān)的這種出血。術(shù)語(yǔ)“治療”或“正在治療”包括消除、基本上抑制、延緩或逆轉(zhuǎn)疾病、病狀或病癥的進(jìn)展、基本上改善病狀的臨床或美學(xué)癥狀、基本上防止疾病、病狀或病癥的臨床癥狀或美學(xué)癥狀出現(xiàn)并且保護(hù)免遭有害或令人不快癥狀影響。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”或“正在治療”進(jìn)一步指實(shí)現(xiàn)以下一種或多種情況(a)降低病癥的嚴(yán)重性；(b)限制正在治療的病癥特有的癥狀發(fā)展；(c)限制正在治療中的病癥特有的癥狀惡化；(d)在曾經(jīng)患有該病癥的患者中限制該病癥復(fù)發(fā)；和(e)在先前存在該病癥癥狀的患者中限制癥狀的復(fù)發(fā)。術(shù)語(yǔ)“局部的”指在施加點(diǎn)處或緊挨其下方施用組合物。短語(yǔ)“局部施加”描述了施加到一個(gè)或多個(gè)表面(包括上皮表面)上。不過(guò)與經(jīng)皮施用相反，局部施用通常提供局部效果而非全身效果。除非另外指出或提示，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)“局部施用”和“經(jīng)皮施用”可互換地使用。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“全血”指總體上未加工或未修飾的收集血液，其含有全部組分，包括，但不限于血漿、細(xì)胞組分(例如，紅細(xì)胞、白細(xì)胞(包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞)和血小板)、蛋白質(zhì)(例如，纖維蛋白原、白蛋白、免疫球蛋白)、激素、凝血因子和纖維蛋白因子。術(shù)語(yǔ)“全血”包括在采血時(shí)可以與血液組合的任何抗凝血藥。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“血管畸形”指腦內(nèi)的導(dǎo)致血管異常聚集或樣式的血管發(fā)育畸形。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“異種的”指屬于不同物種。I.出血性腦病的非人動(dòng)物模型根據(jù)一個(gè)方面，所述發(fā)明提供出血性腦病的非人動(dòng)物模型系統(tǒng)。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，出血性腦病是慢性SDH。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，出血性腦病是ICH。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，非人動(dòng)物模型系統(tǒng)提供向哺乳動(dòng)物施用誘導(dǎo)出血性腦病的引發(fā)劑組合物。
根據(jù)另一個(gè)方面，所述發(fā)明提供了哺乳動(dòng)物，其患有誘導(dǎo)性出血性腦病，導(dǎo)致血腫。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，出血性腦病是慢性SDH。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，出血性腦病是ICH。根據(jù)一些實(shí)施方案,血腫隨時(shí)間推移保持穩(wěn)定。根據(jù)一些實(shí)施方案，血腫隨時(shí)間推移擴(kuò)大。根據(jù)一些實(shí)施方案，血腫的擴(kuò)大是進(jìn)行性的。根據(jù)一些實(shí)施方案，哺乳動(dòng)物是小鼠。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，哺乳動(dòng)物是轉(zhuǎn)基因小鼠。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，哺乳動(dòng)物是大鼠。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，哺乳動(dòng)物是嚙齒目(Rodentia)的成員。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，將引發(fā)劑組合物施用至哺乳動(dòng)物的皮下腔中。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，顱內(nèi)施用引發(fā)劑組合物。根據(jù)一些實(shí)施方案，將引發(fā)劑組合物靠近哺乳動(dòng)物的硬膜施用。根據(jù)一些實(shí)施方案，通過(guò)手術(shù)注射施用引發(fā)劑組合物。根據(jù)一些實(shí)施方案，將引發(fā)劑組合物沉積在植入物上或其內(nèi)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含從慢性SDH獲得的流體。根據(jù)另一個(gè)實(shí) 施方案，引發(fā)劑組合物包含自體血液或其組分。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含同種異型血液或其組分。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含異種血液或其組分。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含針對(duì)至少一種凝血因子的抗體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含催化膠原蛋白分解的酶，如膠原蛋白酶。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含針對(duì)選自前凝血?jiǎng)?、抗凝劑、凝塊結(jié)構(gòu)因子、纖維蛋白因子和磷脂的至少一種凝血因子的抗體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，前凝血?jiǎng)┻x自凝血因子II、因子V、因子VII、因子IX、因子X(jué)、因子X(jué)I、因子X(jué)II、前激肽釋放酶、激肽原和組織因子。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗凝血?jiǎng)┻x自蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III和肝素輔因子II。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，凝塊結(jié)構(gòu)因子選自纖維蛋白原和因子X(jué)III。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，纖維蛋白溶解因子選自纖維蛋白溶酶原、組織型纖維蛋白溶酶原激活物、纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑和α 2-纖溶酶抑制齊U。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，用于在非人動(dòng)物模型中誘導(dǎo)慢性SDH的引發(fā)劑組合物包含全血。根據(jù)一些實(shí)施方案，全血是自體的。根據(jù)一些實(shí)施方案，全血是同種異型的。根據(jù)一些實(shí)施方案，全血是異種的。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液具有I μ I至約20ml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液具有100 μ I至約15ml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液具有500 μ I至約12. 5ml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液具有Iml至約IOml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約2ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約3ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約4ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約5ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約6ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約7ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約8ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約9ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含全血的至少一種組分。全血的組分的實(shí)例包括，但不限于血衆(zhòng)、細(xì)胞組分(例如，紅細(xì)胞、白細(xì)胞(包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞)和血小板)、蛋白質(zhì)(例如，纖維蛋白原、白蛋白、免疫球蛋白)、激素、凝血因子和纖維蛋白因子。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，用于在非人動(dòng)物模型中誘導(dǎo)造成血腫的出血性腦病的引發(fā)劑組合物包含從慢性SDH獲得的流體。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從慢性SDH獲得的流體是約I μ I至約20ml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從慢性SDH獲得的流體是約100 μ I至約15ml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從慢性SDH獲得的流體是約500 μ I至約12. 5ml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從慢性SDH獲得的流體是約Iml至約IOml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從慢性SDH獲得的流體的體積是約2ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從慢性SDH獲得的流體的體積是約3ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從慢性SDH獲得的流體的體積是約4ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從慢性SDH獲得的流體的體積是約5ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從慢性SDH獲得的流體的體積是約6ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從慢性SDH獲得的流體的體積是約7ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從慢性SDH獲得的流體的體積是約8ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從慢性SDH獲得的流體的體積是約9ml。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，用于在非人動(dòng)物模型中誘導(dǎo)造成血腫的出血性腦病的引發(fā)劑組合物包含抗體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，用于在非人動(dòng)物模型中誘導(dǎo)造成血腫的出血性腦病的引發(fā)劑組合物是單克隆抗體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，用于在非人動(dòng)物模型中誘導(dǎo)造成血腫的出血性腦病的引發(fā)劑是多克隆抗體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，用于在非人動(dòng)物模型中誘導(dǎo)造成血腫的出血性腦病的引發(fā) 劑組合物包含針對(duì)一種凝血因子或針對(duì)這種凝血因子的特定表位的單特異性抗體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，用于在非人動(dòng)物模型中誘導(dǎo)造成血腫的出血性腦病的引發(fā)劑組合物包含識(shí)別至少兩種凝血因子的抗體。例如，引發(fā)劑組合物可以包含與動(dòng)物源性纖溶酶或纖維蛋白溶酶原交叉反應(yīng)的針對(duì)人纖溶酶或人纖維蛋白溶酶原的抗體?？蛇x地，引發(fā)劑組合物可以包含與動(dòng)物凝血酶交叉反應(yīng)的針對(duì)人凝血酶的抗體?？蛇x地，引發(fā)劑組合物可以包含針對(duì)維生素K依賴性血液因子(例如，凝血酶原復(fù)合物的因子)的抗體。根據(jù)其他實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含針對(duì)至少一種前凝血?jiǎng)?包括，但不限于凝血因子II、V、VII、IX、X、XI、XII、前激肽釋放酶、激肽原和組織因子)的抗體、針對(duì)抗凝劑(包括，但不限于蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III、肝素輔因子II)的抗體、凝血結(jié)構(gòu)因子(包括，但不限于纖維蛋白原和因子X(jué)III)、纖維蛋白溶解因子(如，但不限于纖維蛋白溶酶原、t-PA、PAI-I和α 2-纖溶酶抑制劑)和磷脂?？梢曰诙喾N試驗(yàn)判定抗體制備物對(duì)于這種目的的適合性。例如，可以實(shí)施一項(xiàng)體外試驗(yàn)，其中抗體制備物與試驗(yàn)動(dòng)物的腦脊液樣品孵育，并且確定血液因子的抑制或消除。可以通過(guò)測(cè)量血腫、其形成或溶解速率在試驗(yàn)動(dòng)物中體內(nèi)顯示改變的慢性SDH復(fù)發(fā)的所需效果。根據(jù)一些實(shí)施方案，可以通過(guò)以下方式制備引發(fā)劑組合物用血漿、血漿級(jí)分或其重組等同物免疫哺乳動(dòng)物，回收抗血漿或抗血清并且隨后吸收這種抗血漿或抗血清的一種或幾種抗體，從而所述引發(fā)劑組合物將僅含有可以選擇性功能性地抑制和/或消除哺乳動(dòng)物中至少一種血液因子的此類功能抗體。用于制備這種引發(fā)劑組合物的方法包括以下步驟(a)用血漿、血漿級(jí)分或其重組等同物免疫哺乳動(dòng)物，(b)從(a)的免疫動(dòng)物回收抗血漿或抗血清，c)任選地從(a)的抗血漿或抗血清純化出抗體級(jí)分，和(d)配制適于輸注至哺乳動(dòng)物的硬膜、腦或皮下組織中或靠近其輸注的組合物。根據(jù)一些實(shí)施方案，可以通過(guò)以下方式制備引發(fā)劑組合物用從人慢性SDH獲得的流體、從人慢性SDH獲得的流體的級(jí)分或其重組等同物免疫哺乳動(dòng)物，回收抗血漿或抗血清并且隨后從這種抗血漿或抗血清純化出抗體，從而所述引發(fā)劑組合物將僅含有可以選擇性抑制和/或消除哺乳動(dòng)物中至少一種血液因子的那些功能抗體。用于制備這種引發(fā)劑組合物的方法包括以下步驟(a)用人慢性SDH流體、人慢性SDH流體級(jí)分或其重組等同物免疫哺乳動(dòng)物，(b)從(a)的免疫動(dòng)物回收抗血漿或抗血清，c)任選地純化出(a)的抗血漿或抗血清的抗體級(jí)分，和(d)配制適于輸注至哺乳動(dòng)物硬膜中或靠近其輸注的組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，慢性SDH或相似的病癥可以通過(guò)用針對(duì)某種血液因子特異的抗體制備引發(fā)劑組合物，更精確地引起，其中所述抗體不與可能在免疫用材料中含有的其他血液因子交叉反應(yīng)。可以進(jìn)行免疫的哺乳動(dòng)物包括，但不限于羊、山羊、牛、豬、兔、豚鼠、馬、大鼠和小鼠?？梢栽谄渲幸鹇許DH的哺乳動(dòng)物包括，但不限于小鼠、大鼠和嚙齒目的其他成員。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述發(fā)明提供了抗血漿抗體(例如在輸注組合物中)通過(guò)以下方式用于治療作為血液因子缺乏癥模型的哺乳動(dòng)物的方法功能性抑制和/或消除幾 種血液因子，從而改變這種哺乳動(dòng)物中的體外或離體凝固時(shí)間或慢性SDH的復(fù)發(fā)。根據(jù)一些實(shí)施方案，通過(guò)施用某些血液因子至動(dòng)物在體內(nèi)吸附針對(duì)這些血液因子的抗體。根據(jù)一些實(shí)施方案，可以重構(gòu)血液因子，并且可以鑒定慢性SDH的改變的凝固時(shí)間和特征為取決于重構(gòu)的血液因子。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述發(fā)明進(jìn)一步提供了用于確定復(fù)發(fā)性慢性SDH的特征的方法，所述方法包括以下步驟(a)在哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)慢性SDH ； (b)收集從慢性SDH獲得的流體；(C)確定步驟(b)的流體的血液因子組分；和(d)確定慢性SDH大小隨時(shí)間推移而擴(kuò)大或縮小的比率。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物進(jìn)一步包含載體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，載體是藥用載體。根據(jù)一些實(shí)施方案，引發(fā)劑為藥物組合物形式。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 000001mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 000002mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 000003mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 000004mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 000005mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 000006mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 000007mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 000008mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 000009mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 00001mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 00002mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 0003mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 00004mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，弓丨發(fā)劑組合物是約0. 00005mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 00006mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 00007mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 00008mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 00009mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 000lmg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 0005mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 00lmg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 005mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. O lmg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. lmg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約lmg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約10mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約20mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約30mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約40mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約50mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約60mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約70mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約80mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約90mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約100mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約110mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約120mg/kg體重的 量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約130mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約140mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約150mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約160mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約170mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約180mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約190mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約200mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約250mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約500mg/kg體重的量。II.用于評(píng)價(jià)治療腦出血性病狀的物質(zhì)的方法根據(jù)另一個(gè)方面，所述發(fā)明提供了用于評(píng)價(jià)一種物質(zhì)在哺乳動(dòng)物中治療因腦的出血性病狀所致反復(fù)出血的能力的方法，所述方法包括以下步驟(a)施用待評(píng)價(jià)物質(zhì)至哺乳動(dòng)物；和(b)通過(guò)待評(píng)價(jià)的物質(zhì)測(cè)量該哺乳動(dòng)物中的至少一個(gè)凝固參數(shù)、至少一個(gè)纖維蛋白溶解參數(shù)(意指一組可度量因素中的一種)或作為出血性病狀特征的至少一個(gè)參數(shù)的變化。凝固參數(shù)或纖維蛋白溶解參數(shù)可以根據(jù)已知的方法測(cè)定。例如，一系列用于檢驗(yàn)血液凝固因子或纖維蛋白溶解因子和它們?cè)跇悠分械淖饔玫捏w外檢驗(yàn)是已知的。根據(jù)一些實(shí)施方案，哺乳動(dòng)物是小鼠。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，哺乳動(dòng)物是敲除小鼠。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，哺乳動(dòng)物是大鼠。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，哺乳動(dòng)物是嚙齒目的成員。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，腦的出血性病狀是慢性SDH。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，該方法進(jìn)一步包括用用于誘導(dǎo)慢性SDH的引發(fā)劑組合物治療哺乳動(dòng)物的步驟。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，用于在非人動(dòng)物模型中誘導(dǎo)慢性SDH的引發(fā)劑組合物包含全血。根據(jù)一些實(shí)施方案，全血是自體的。根據(jù)一些實(shí)施方案，全血是同種異型的。根據(jù)一些實(shí)施方案，全血是異種的。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液是約I μ I至約20ml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液是約100 μ I至約15ml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液是約500 μ I至約12. 5ml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液是約Iml至約IOml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約2ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約3ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約4ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約5ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約6ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約7ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約8ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約9ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含全血的至少一種組分。全血的組分的實(shí)例包括，但不限于血衆(zhòng)、細(xì)胞組分(例如，紅細(xì)胞、白細(xì)胞(包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞)和血小板)、蛋白質(zhì)(例如，纖維蛋白原、白蛋白、免疫球蛋白)、激素、凝血因子和纖維蛋白因子。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，施用步驟(a)即，施用待評(píng)價(jià)的物質(zhì)至哺乳動(dòng)物，包括施用引發(fā)劑組合物至嚙齒類動(dòng)物。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含6-氨基煙酰胺。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，6-氨基煙酰胺的劑量是0-10mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，6-氨基煙酰胺的劑量是ll-20mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，6-氨基煙酰胺的劑量是21-30mg/kg體重。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，用于誘導(dǎo)慢性SDH的引發(fā)劑組合物包含從人慢性SDH獲得的流體。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從人慢性SDH獲得的流體是約I μ I至約20ml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從人慢性SDH獲得的流體是約100 μ I至約15ml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從人慢性SDH獲得的流體是約500 μ I至約12. 5ml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從人慢性SDH獲得的流體是約Iml至約IOml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從人慢性SDH獲得的流體是約2ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從人慢性SDH獲得的流體是約3ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從人慢性SDH獲得的流體是約4ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，從人慢性SDH獲得的流體是約5ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，腦脊液的體積是約6ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，腦脊液的體積是約7ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，腦脊液的體積是約8ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，腦脊液的體積是約9ml。根據(jù)一些實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物為藥物組合物形式。根據(jù)一些實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物進(jìn)一步包含載體。根據(jù)一些實(shí)施方案，載體是藥用載體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，用于誘導(dǎo)慢性SDH的引發(fā)劑組合物是抗體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，用于誘導(dǎo)慢性SDH的引發(fā)劑組合物是單克隆抗體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，用于誘導(dǎo)慢性SDH的引發(fā)劑組合物是多克隆抗體。根據(jù)一些實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是抗血漿抗體制備物。根據(jù)一些實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含針對(duì)至少一種前凝血?jiǎng)?包括，但不限于凝血因子II、V、VII、IX、X、XI、XII、前激肽釋放酶、激肽原和組織因子)的抗體、針對(duì)抗凝劑(包括，但不限于蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III、肝素輔因子II)的抗體、凝血結(jié)構(gòu)因子(包括，但不限于纖維蛋白原和因子X(jué)III)、纖維蛋白溶解因子(如，但不限于纖維蛋白溶酶原、組織型纖維蛋白溶酶原激活物(t-PA)、纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑(PAI-I)和α 2-纖溶酶抑制劑)和磷脂。根據(jù)一些實(shí)施方案，將作為患有誘導(dǎo)型慢性SDH的哺乳動(dòng)物的慢性SDH之特征的至少一個(gè)參數(shù)的量值與作為已經(jīng)施用過(guò)待測(cè)試化合物或物質(zhì)的哺乳動(dòng)物的慢性SDH之特征的至少一個(gè)參數(shù)的量值比較，以便確定待測(cè)試的物質(zhì)可以治療誘導(dǎo)型慢性SDH的程度。這種參數(shù)的實(shí)例包括，但不限于出血行為、慢性SDH中的血液體積、血腫區(qū)域的大小、血腫區(qū)域的擴(kuò)張或收縮、慢性SDH的擴(kuò)張動(dòng)力學(xué)和慢性SDH的收縮動(dòng)力學(xué)。根據(jù)一些實(shí)施方案，待測(cè)試的化合物或物質(zhì)在誘導(dǎo)慢性SDH之前施用。根據(jù)一些實(shí)施方案，待測(cè)試的化合物或物質(zhì)與引發(fā)劑組合物同時(shí)施用。根據(jù)一些實(shí)施方案，待測(cè)試的化合物或物質(zhì)在誘導(dǎo)慢性SDH之后施用。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，將引發(fā)劑組合物施用至哺乳動(dòng)物背表面的皮下腔中。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，將引發(fā)劑組合物施用至哺乳動(dòng)物的腦。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，將引發(fā)劑組合物施用至開顱術(shù)后的腦。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，將引發(fā)劑組合物通過(guò)鉆孔施用至腦。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“開頡術(shù)”指切入頡骨的任何骨質(zhì)開口(bony opening)。移去一片顱骨(稱作骨片)以抵達(dá)下方的腦。存在許多類型的開顱術(shù)，它們根據(jù)待移去的顱骨區(qū)域命名。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，鉆孔是額部鉆孔。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，鉆孔是頂骨鉆孔。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，鉆孔是顳部鉆孔。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，鉆孔是枕骨下鉆孔。一些常見(jiàn)的開顱術(shù)包括額顳部開顱術(shù)、頂骨開顱術(shù)、顳部開顱術(shù)和枕骨下開顱術(shù)。通常，替換骨片。根據(jù)一些實(shí)施方案，立體定位架、影像指導(dǎo)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)或內(nèi)窺鏡用來(lái)精確地指導(dǎo)儀器穿過(guò)鉆孔。 手術(shù)前8小時(shí)將不允許進(jìn)食和飲水。將施用全身麻醉。一旦入睡，則動(dòng)物頭部將置于顱骨固定裝置中以在手術(shù)期間固定頭部就位。在剔去預(yù)定切開區(qū)域的毛發(fā)并且用防腐劑準(zhǔn)備好解剖刀后，將產(chǎn)生一個(gè)皮膚切口。皮膚和肌肉從骨提離并且回折。接下來(lái)，將用手術(shù)鉆在顱骨中產(chǎn)生一個(gè)或多個(gè)小鉆孔。在一些實(shí)施方案中，將產(chǎn)生一個(gè)骨片。切下的骨片將提起并移去以暴露硬膜。骨片將安全地貯存直至手術(shù)結(jié)束時(shí)替換它。在一些病例中，引流管可以在皮膚下安置幾天以從手術(shù)區(qū)域移除血液或流體。肌肉和皮膚將縫合返回在一起，并且將在切口上方安放柔軟的粘性敷料。根據(jù)一些實(shí)施方案，顱內(nèi)施用引發(fā)劑組合物。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，通過(guò)灌注施用引發(fā)劑組合物。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，硬膜下施用引發(fā)劑組合物。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，腦內(nèi)施用引發(fā)劑組合物。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，通過(guò)手術(shù)注射施用引發(fā)劑組合物。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，將引發(fā)劑組合物沉積在植入物上或其內(nèi)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 000001mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 000002mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 000003mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 000004mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 000005mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 000006mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 000007mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 000008mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 000009mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 00001mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 00002mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 0003mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 00004mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，弓丨發(fā)劑組合物是約O. 00005mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 00006mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 00007mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 00008mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 00009mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 0001mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 0005mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 00lmg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 005mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，弓丨發(fā)劑組合物是約O. O lmg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. lmg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約lmg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約10mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約20mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約30mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約40mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約50mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約60mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約70mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是 約80mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約90mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約100mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約110mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約120mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約130mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約140mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約150mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約160mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約170mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約180mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約190mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約200mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約250mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約500mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，腦的出血性病狀是腦內(nèi)血腫。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，該方法進(jìn)一步包括用用于誘導(dǎo)腦內(nèi)血腫的引發(fā)劑組合物治療哺乳動(dòng)物的步驟。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，用于在非人動(dòng)物模型中誘導(dǎo)腦內(nèi)血腫的引發(fā)劑組合物包含全血。根據(jù)一些實(shí)施方案，全血是自體的。根據(jù)一些實(shí)施方案，全血是同種異型的。根據(jù)一些實(shí)施方案，全血是異種的。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液是約I μ I至約20ml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液是約100 μ I至約15ml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液是約500 μ I至約12. 5ml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液是約Iml至約IOml的體積。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約2ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約3ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約4ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約5ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約6ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約7ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約8ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，血液的體積是約9ml。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含全血的至少一種組分。全血的組分的實(shí)例包括，但不限于血衆(zhòng)、細(xì)胞組分(例如，紅細(xì)胞、白細(xì)胞(包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞)和血小板)、蛋白質(zhì)(例如，纖維蛋白原、白蛋白、免疫球蛋白)、激素、凝血因子和纖維蛋白因子。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，用于誘導(dǎo)腦內(nèi)血腫的引發(fā)劑組合物包含膠原蛋白酶。如本文所用，一單位(U)的膠原蛋白活性在37°C每小時(shí)溶解Img的膠原蛋白纖絲。根據(jù)一些實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含約O. 001U/mg體重至約100U/mg體重的量的膠原蛋白酶。根據(jù)一些實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含約O. 01U/mg體重至約100U/mg體重的量的膠原蛋白酶。根據(jù)一些實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含約O. lU/mg體重至約100U/mg體重的量的膠原蛋白酶。根據(jù)一些實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含約lU/mg體重至約100U/mg體重的量的膠原蛋白酶。根據(jù)一些實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含約25U/mg體重至約100U/mg體重的量的膠原蛋白酶。根據(jù)一些實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含約50U/mg體重至約100U/mg體重的量的膠原蛋白酶。根據(jù)一些實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含約75U/mg體重至約100U/mg體重的量的膠原蛋白酶。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，用于誘導(dǎo)腦內(nèi)血腫的引發(fā)劑組合物包含至少一種抗體。根 據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，用于誘導(dǎo)腦內(nèi)血腫的引發(fā)劑組合物包含至少一種單克隆抗體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，用于誘導(dǎo)腦內(nèi)血腫的引發(fā)劑組合物包含至少一種多克隆抗體。根據(jù)一些實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含抗血漿抗體制備物。根據(jù)其他實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物包含針對(duì)至少一種前凝血?jiǎng)?包括，但不限于凝血因子II、V、VII、IX、X、XI、XII、前激肽釋放酶、激肽原和組織因子)的抗體、針對(duì)抗凝劑(包括，但不限于蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III、肝素輔因子II)的抗體、凝血結(jié)構(gòu)因子(包括，但不限于纖維蛋白原和因子X(jué)III)、纖維蛋白溶解因子(如，但不限于纖維蛋白溶酶原、t-PA、PAI-I和α 2-纖溶酶抑制劑)和磷脂。根據(jù)一些實(shí)施方案，將作為患有誘導(dǎo)型腦內(nèi)血腫的哺乳動(dòng)物的腦內(nèi)血腫之特征的至少一個(gè)參數(shù)與作為已經(jīng)施用過(guò)待測(cè)試化合物或物質(zhì)的哺乳動(dòng)物的腦內(nèi)血腫之特征的至少一個(gè)參數(shù)比較，以便確定待測(cè)試的物質(zhì)可以治療誘導(dǎo)型腦內(nèi)血腫的程度。作為腦內(nèi)血腫之特征的參數(shù)的實(shí)例包括，但不限于出血行為、腦內(nèi)血腫中的血液體積、血腫區(qū)域的大小、血腫區(qū)域的擴(kuò)張或收縮、腦內(nèi)血腫的擴(kuò)張動(dòng)力學(xué)和腦內(nèi)血腫的收縮動(dòng)力學(xué)。根據(jù)一些實(shí)施方案，該物質(zhì)在誘導(dǎo)腦內(nèi)血腫之前施用。根據(jù)一些實(shí)施方案，該物質(zhì)與弓I發(fā)劑組合物同時(shí)施用。根據(jù)一些實(shí)施方案，該物質(zhì)在誘導(dǎo)腦內(nèi)血腫之后施用。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，將引發(fā)劑組合物施用至哺乳動(dòng)物的腦。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，將引發(fā)劑組合物施用至開顱術(shù)后的腦。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，將引發(fā)劑組合物通過(guò)鉆孔施用至腦。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，鉆孔是額部鉆孔。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，鉆孔是頂骨鉆孔。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，鉆孔是顳部鉆孔。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，鉆孔是枕骨下鉆孔。根據(jù)一些實(shí)施方案，立體定位架、影像指導(dǎo)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)或內(nèi)窺鏡用來(lái)精確地指導(dǎo)儀器穿過(guò)鉆孔。手術(shù)前8小時(shí)將不允許進(jìn)食和飲水。將施用全身麻醉。一旦入睡，則動(dòng)物頭部將置于顱骨固定裝置中以在手術(shù)期間固定頭部就位。在剔去預(yù)定切開區(qū)域的毛發(fā)并且用防腐劑準(zhǔn)備好解剖刀后，將產(chǎn)生一個(gè)皮膚切口。皮膚和肌肉從骨提離并且回折。接下來(lái)，將用手術(shù)鉆在顱骨中產(chǎn)生一個(gè)或多個(gè)小鉆孔。在一些實(shí)施方案中，將產(chǎn)生一個(gè)骨片。切下的骨片將提起并移去以暴露硬膜。骨片將安全地貯存直至手術(shù)結(jié)束時(shí)替換它。在一些病例中，引流管可以在皮膚下安置幾天以從手術(shù)區(qū)域移除血液或流體。肌肉和皮膚將縫合返回在一起，并且將在切口上方安放柔軟的粘性敷料。根據(jù)一些實(shí)施方案，顱內(nèi)施用引發(fā)劑組合物。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，通過(guò)灌注施用引發(fā)劑組合物。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，硬膜下施用引發(fā)劑組合物。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，通過(guò)手術(shù)注射施用引發(fā)劑組合物。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，將引發(fā)劑組合物沉積在植入物上或其內(nèi)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 000001mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 000002mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 000003mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 000004mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 000005mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù) 另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 000006mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 000007mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 000008mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 000009mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 00001mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 00002mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 0003mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 00004mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，弓丨發(fā)劑組合物是約O. 00005mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 00006mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 00007mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 00008mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 00009mg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約O. 000lmg/kg體重至約10g/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 0005mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 00lmg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. 005mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，弓丨發(fā)劑組合物是約0. O lmg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約0. lmg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約lmg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約10mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約20mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約30mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約40mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約50mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約60mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約70mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約80mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約90mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約100mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約110mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約120mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約130mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約140mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約150mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約160mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約170mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約180mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約190mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約200mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約250mg/kg體重的量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，引發(fā)劑組合物是約500mg/kg體重的量。III.用于治療腦的出血性病狀的藥物組合物根據(jù)另一個(gè)方面，所述發(fā)明提供用于在哺乳動(dòng)物中治療腦的出血性病狀的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的治療劑和藥用載體。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，腦的出血性病狀是慢性SDH。根據(jù)一個(gè)這樣的方案，藥物組合物是用于施用至硬膜中或靠近硬膜施用的藥物組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，腦的出血性病狀是ICH。根據(jù)一個(gè)這樣的方案，藥物組合物是用于施用至ICH部位中或靠近ICH部位施用的藥物組合物。 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，治療劑包含抗纖維蛋白溶解劑或其酯、鹽、水合物、溶劑化物、功能性衍生物或前藥。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療劑包含氨基己酸、氨基己酸的功能性衍生物或其酯、鹽、水合物、溶劑化物、功能性衍生物或前藥。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療劑包含因子VII。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療劑包含重組因子VII。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療劑包含氨甲環(huán)酸或者其酯、鹽、水合物、溶劑化物、功能性衍生物或前藥。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療劑包含抑蛋白酶肽。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療劑包含抗纖溶酶或者其酯、鹽、水合物、溶劑化物、功能性衍生物或前藥。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療劑包含纖維蛋白片段D或者其酯、鹽、水合物、溶劑化物、功能性衍生物或前藥。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療劑包含維生素K或者其酯、鹽、水合物、溶劑化物、功能性衍生物或前藥。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療劑包含維生素K1或者其酯、鹽、水合物、溶劑化物、功能性衍生物或前藥。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療劑包含維生素K2或者其酯、鹽、水合物、溶劑化物、功能性衍生物或前藥。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療劑包含維生素K3或者其酯、鹽、水合物、溶劑化物、功能性衍生物或前藥。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療劑包含4-氨基甲基苯甲酸或其酯、鹽、水合物、溶劑化物、功能性衍生物或前藥。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，可藥用載體是凝膠化合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，可藥用載體是半固體化合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，可藥用載體是持續(xù)釋放混合物。組合物根據(jù)另一個(gè)方面，所述發(fā)明提供了用于治療因腦內(nèi)出血性病狀產(chǎn)生的血腫擴(kuò)大或復(fù)發(fā)性再出血的位點(diǎn)特異性、持續(xù)釋放藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)治療有效量的抗纖維蛋白溶解劑和(b)可藥用載體，其中所述可藥用載體是持續(xù)釋放載體。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，出血性腦病是創(chuàng)傷性腦損傷后再出血。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，出血性腦病是慢性SDH。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，出血性腦病是ICH。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，腦內(nèi)血腫是自發(fā)性ICH。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，腦內(nèi)血腫是創(chuàng)傷性ICH。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，出血性腦病是開顱手術(shù)后再出血。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，進(jìn)行開顱手術(shù)以治療腦癌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，進(jìn)行開顱手術(shù)以治療腦內(nèi)血管畸形。 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，進(jìn)行開顱手術(shù)以治療腦動(dòng)脈瘤。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑是ε -氨基己酸(AMICAR)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑是因子VII。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，因子VII是重組因子VII。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑是氨甲環(huán)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑是抑蛋白酶肽。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，可藥用載體是控釋載體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，可藥用載體是持續(xù)釋放載體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑嵌入持續(xù)釋放載體中。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑涂覆在持續(xù)釋放載體上。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體在施用后釋放抗纖維蛋白溶解劑至少21天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體在施用后釋放抗纖維蛋白溶解劑約3至5天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體包含微粒子。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體包含納米粒子。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體包含生物可降解聚合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，生物可降解聚合物是合成聚合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，生物可降解聚合物是天然存在聚合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，合成聚合物選自聚酯、聚酯聚乙二醇聚合物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)、光聚合性生物聚合物及其組合。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，合成聚合物是聚乙醇酸(PGA)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，合成聚合物是與三亞甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)或聚己內(nèi)酯形成的聚乙醇酸共聚物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體是水凝膠。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，天然存在聚合物是蛋白質(zhì)聚合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，蛋白質(zhì)聚合物從包含絲心蛋白、彈性蛋白、膠原蛋白或其組合的自裝配的蛋白質(zhì)聚合物合成。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，天然存在聚合物是天然存在的多糖。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，天然存在聚合物包含透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，天然存在聚合物包含少于2. 3%的透明質(zhì)酸。組合物中的治療劑以治療有效量施用。結(jié)合本文中提供的教導(dǎo)，通過(guò)在各種活性化合物中選擇并權(quán)衡多種因素如效力、相對(duì)生物利用度、患者體重、不利副作用的嚴(yán)重性和優(yōu)選的施用方式，可以設(shè)計(jì)不造成相當(dāng)大的毒性但仍有效治療特定受試者的預(yù)防性或治療性治療方案。任何具體應(yīng)用的有效量可以根據(jù)此類因素變動(dòng)，如正在治療的疾病或病狀、正在施用的特定治療劑，受試者的大小或者疾病或病癥的嚴(yán)重性。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以經(jīng)驗(yàn)性地確定特定治療劑的有效量，而無(wú)須過(guò)度實(shí)驗(yàn)。通常優(yōu)選應(yīng)當(dāng)使用最大劑量，即，根據(jù)一些醫(yī)學(xué)判斷的最高安全劑量。術(shù)語(yǔ)“劑量(dose)”和“劑量(dosage)”在本文中可互換地使用。對(duì)于本文所述的任何化合物,治療有效量可以最初從初步體外研究和/或動(dòng)物模型確定。也可以從人體數(shù)據(jù)確定已經(jīng)在人體中測(cè)試過(guò)的治療劑和已知展示出相似藥理學(xué)活性的化合物(如其他相關(guān)活性劑)的治療有效劑量。施加的劑量可以基于所施用化合物的相對(duì)生物利用率和效力調(diào)整?；谏鲜龇椒ê腿绫绢I(lǐng)域熟知的其他方法調(diào)整劑量至最大功效是完全在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能力范圍內(nèi)的。治療劑的制劑可以在可藥用溶液中施用，所述的可藥用溶液可以常規(guī)地含有可藥用濃度的鹽、緩沖劑、防腐劑、相容性載體、輔料和任選含有其他治療成分。 根據(jù)一些實(shí)施方案，包含治療劑的本發(fā)明組合物可以進(jìn)一步包括一種或多種額外的相容性有效成分。對(duì)于治療用途，有效量的治療劑可以通過(guò)遞送治療劑至所期望表面的任何模式施用至受試者。這種藥物組合物的施用可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意手段實(shí)現(xiàn)。施用途徑包括但不限于硬膜下、腦內(nèi)、鞘內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腸胃外(例如，靜脈內(nèi))或肌內(nèi)。治療劑可以在治療潛在疾病或副作用如慢性SDH、ICH的手術(shù)期間或在其他手術(shù)期間遞送到受試者。當(dāng)希望局部遞送治療劑時(shí)，可以將它配制用于通過(guò)注射(例如通過(guò)快速濃注或連續(xù)輸注)進(jìn)行腸胃外施用。注射用制劑可以按單位劑量形式存在，例如，在安瓿或多劑量容器中，伴有添加的防腐劑。所述組合物可以采用多種形式如在油性或水性媒介物中的混懸齊U、溶液劑或乳劑形式，并且可以含有配方劑，例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。用于腸胃外施用的藥物制劑包括水溶形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的混懸劑可以制備為適宜的油性注射混懸劑。合適的親脂溶劑或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成性脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質(zhì)體。水性注射混懸劑可以含有增加混懸劑黏度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任選地，混懸劑也可以含有合適的穩(wěn)定劑或增加化合物溶解度以允許制備高度濃縮溶液劑的物質(zhì)?？蛇x地，活性化合物可以是使用前以合適溶媒(例如無(wú)菌無(wú)熱原水)構(gòu)成的散劑形式。藥物組合物也可以包含合適的固相或凝膠相載體或賦形劑。此類載體或賦形劑的實(shí)例包括，但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物如聚乙二醇。合適的液態(tài)或固態(tài)藥物制品形式例如進(jìn)行微膠囊化，并且根據(jù)需要，與一種或多種賦形劑一起進(jìn)行微膠囊化，螺旋成型(encochleated)、涂敷到顯微金粒子上、含于脂質(zhì)體中、作為用于植入組織中的小丸或者干燥到待擦入組織的對(duì)象上。此類藥物組合物也可以是以下形式顆粒劑、珠劑、散劑、片劑、包衣片、(微)膠囊劑、栓劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑、乳膏劑、滴劑或伴有活性化合物延緩釋放的制品，在所述制品中如上所述習(xí)慣地使用賦形劑和添加劑和/或輔料，例如崩解劑、粘合劑、包衣劑、膨脹劑、潤(rùn)滑劑或增溶劑。藥物組合物適合用于多種藥物遞送體系中。關(guān)于藥物遞送方法的簡(jiǎn)要綜述，見(jiàn)Langerl990Science249，1527-1533，所述文獻(xiàn)通過(guò)引用的方式并入本文中。治療劑可以按可藥用鹽的形式施用。在藥物中使用時(shí)，這些鹽應(yīng)當(dāng)是可藥用的，但是不可藥用的鹽可以方便地用來(lái)制備其可藥用鹽。此類鹽包括但不限于從以下酸中制備的那些鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來(lái)酸、乙酸、水楊酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。另外，可以將這類鹽制備為堿金屬鹽或堿土鹽，例如羧酸基的鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽?？伤幱名}是本領(lǐng)域熟知的。例如，P. H. Stahl等在“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use (WileyVCH, Zurich, Switzerland:2002)中詳細(xì)描述了可藥用鹽。這些鹽可以在最后分離和純化本發(fā)明中所述的化合物期間原位地制備，或者通過(guò)游離的堿官能團(tuán)與合適的有機(jī)酸反應(yīng)單獨(dú)地制備。代表性酸加成鹽包括但不限于，乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠鹽、過(guò)硫酸鹽、3_苯丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、重碳酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。另外，堿性含氮基團(tuán)可以用下述物質(zhì)進(jìn)行季銨化，如低級(jí)烷釓例如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸鹽，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽；長(zhǎng)鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蘧基和十八燒基氣、漠和鵬；芳燒基齒，例如苯甲基漠和苯乙基漠及其他。由此獲得了水溶性或油溶性或可分散的產(chǎn)物。可以用來(lái)形成可藥用性酸加成鹽的酸的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸如氫氯 酸、氫溴酸、硫酸和磷酸、以及此類有機(jī)酸如草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸和檸檬酸。堿加成鹽在最后分離和純化本發(fā)明范圍內(nèi)所述的化合物期間通過(guò)含羧酸的部分與適宜的堿，如可藥用的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽，或與氨或有機(jī)伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)來(lái)原位地制備。可藥用的鹽包括但不限于基于堿金屬或堿土金屬的陽(yáng)離子鹽，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋁鹽等，以及無(wú)毒的季銨和胺陽(yáng)離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成堿加成鹽的其他代表性有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。可藥用鹽也可以使用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得，例如通過(guò)強(qiáng)堿性的化合物(如胺)與提供生理可接受的陰離子的合適酸反應(yīng)。也可以產(chǎn)生羧酸的堿金屬(例如，鈉、鉀或鋰)鹽或堿土金屬(例如鈣或鎂)鹽。制劑可以方便地呈現(xiàn)為單位劑量形式，并且可以由制藥領(lǐng)域熟知的任何方法制備。全部方法均包括使治療劑或其可藥用鹽或溶劑化物(“活性化合物”)與構(gòu)成一種或多種輔劑組成的載體結(jié)合的步驟。通常，通過(guò)以下方式制備制劑使活性劑與液態(tài)載體或精細(xì)分散的固態(tài)載體或這兩者均勻并且密切地結(jié)合，并且隨后，根據(jù)需要將產(chǎn)物成形為所需要的制劑。藥學(xué)物質(zhì)或其可藥用酯、鹽、溶劑化物、功能性衍生物或藥物前體可以與不削弱所需作用的其他活性劑，或與補(bǔ)充所需作用的物質(zhì)混合。為腸胃外、皮內(nèi)、皮下、硬膜下、腦內(nèi)、鞘內(nèi)或局部施加所使用的溶液劑或混懸劑可以例如包括但不限于以下組分無(wú)菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、不揮發(fā)性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成性溶劑；抗菌藥，如芐醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，和用于調(diào)節(jié)張力的物質(zhì)，如氯化鈉或右旋糖。腸胃外制品可以封裝在玻璃或塑料制成的安瓿(或安瓿)、一次性注射器或多劑量小藥瓶中。靜脈內(nèi)施用的特定載體是生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。用于腸胃外注射的藥物組合物包含可藥用無(wú)菌的水溶液或非水溶液、分散體、混懸液或乳液和用于重構(gòu)為注射用溶液劑或分散劑的無(wú)菌粉末。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合適的混合物、植物油(如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯?？梢岳缤ㄟ^(guò)使用包衣例如卵磷脂，在分散體的情況下通過(guò)維持所要求的粒徑，并且通過(guò)使用表面活性劑來(lái)維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。這些組合物也可以含有佐劑，包括防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑?？梢酝ㄟ^(guò)多種抗菌劑和抗真菌藥例如，尼泊金酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸等確保阻止微生物的作用。也可以合乎需要的是包括等滲劑，例如，糖、氯化鈉等。可以通過(guò)使用延遲吸收的物質(zhì)例如單硬脂酸鋁和明膠引起可注射藥物形式的延長(zhǎng)吸收。除了活性化合物之外，混懸劑還可以含有助懸劑，例如乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂、黃蓍膠以及它們的混合物?？勺⑸湫再A庫(kù)形式(cbpot form)可以通過(guò)在生物可降解聚合物形成藥物的微膠 囊化基質(zhì)來(lái)制備，所述生物可降解聚合物例如是，但不限于聚酯(聚乙交酯、聚乳酸及其組合)、聚酯聚乙二醇共聚物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)、光聚合性生物聚合物、天然存在的生物聚合物、蛋白質(zhì)聚合物、膠原和多糖。取決于藥物對(duì)聚合物的比率以及所用的特定聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放的速率。這種長(zhǎng)效制劑可以用合適的聚合材料或疏水材料(例如，在可接受油中的乳液)或離子交換樹脂配制，或配制為微溶性衍生物，例如配制為微溶性鹽?？勺⑸湫再A庫(kù)制劑也可以通過(guò)將藥物包埋在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中制備。聚乙交酯(PGA)是開發(fā)用于縫線中的線性脂族聚酯。研究已經(jīng)報(bào)道了與三亞甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)和聚己內(nèi)酯形成的PGA共聚物。這些共聚物中的一些可以配制為用于持續(xù)藥物釋放的微粒子。可以合成聚酯-聚乙二醇化合物；這些化合物是柔軟并且可以用于藥物遞送。聚(氨基)衍生的生物聚合物可以包括，但不限于含有乳酸和賴氨酸作為脂族二胺的那些(見(jiàn)例如，美國(guó)專利5，399，665)和酪氨酸衍生的聚碳酸酯及聚丙烯酸酯。聚碳酸酯的改性可以改變這種酯的烷基鏈的長(zhǎng)度(乙基變成辛基)，同時(shí)聚丙烯酸酯的改性可以進(jìn)一步包括改變二酸的烷基鏈的長(zhǎng)度(例如，琥珀酸變成癸二酸)，這引起聚合物的巨大變換和聚合物性能的巨大靈活性。聚酐通過(guò)熔融聚合使兩個(gè)二酸分子脫水而制備(見(jiàn)例如，美國(guó)專利4，757，128)。這些聚合物因表面侵蝕而降解(與因整體侵蝕而降解的聚酯對(duì)比)。藥物的釋放可以受所選擇單體的親水性控制。光聚合性生物聚合物包括，但不限于乳酸/聚乙二醇/丙烯酸酯共聚物。術(shù)語(yǔ)“水凝膠”指一種物質(zhì)，它產(chǎn)生含有必需水質(zhì)組分以產(chǎn)生凝膠狀或膠凍樣物質(zhì)的固態(tài)、半固態(tài)、假塑性或塑性結(jié)構(gòu)。水凝膠總體上包含多種聚合物，包括親水聚合物、丙烯酸、丙烯酰胺和2-羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)。天然存在的生物聚合物包括，但不限于蛋白質(zhì)聚合物、膠原、多糖和光聚合性化合物。蛋白質(zhì)聚合物已經(jīng)從自裝配的蛋白質(zhì)聚合物例如絲心蛋白、彈性蛋白、膠原及其組合中合成。天然存在的多糖包括，但不限于殼多糖及其衍生物、透明質(zhì)酸、葡聚糖和纖維素(它們?cè)谖葱揎椀那闆r下總體上不是生物可降解的)和蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)。殼多糖主要由2-乙酰胺-2-脫氧-D-葡萄糖基團(tuán)組成并且存在于酵母、真菌和海生無(wú)脊椎動(dòng)物(蝦、蟹類)中，在那里它是外骨骼的主要組分。殼多糖不是水可溶性的并且去乙?；瘹ざ嗵?殼聚糖)僅可溶于酸性溶液(如，例如，乙酸)中。研究已經(jīng)報(bào)道了水溶性、極高分子量(大于2百萬(wàn)道爾頓)、有粘彈性、無(wú)毒、生物相容并且能夠與過(guò)氧化物、戊二醛、乙二醛或其他醛類和碳二亞胺類交聯(lián)以形成凝膠的殼多糖衍生物。透明質(zhì)酸(HA)，由交替的葡萄糖醛酸鍵和葡萄糖胺鍵組成并且存在于的哺乳動(dòng)物玻璃體液、滑液、臍帶和雄雞冠中(可以從中分離并純化透明質(zhì)酸)，也可以通過(guò)發(fā)酵過(guò)程產(chǎn)生。局部注射用制劑可以，例如，通過(guò)細(xì)菌截留過(guò)濾器過(guò)濾或通過(guò)摻入殺菌劑來(lái)滅菌， 其中所述殺菌劑為無(wú)菌固體組合物形式，其可以在使用前溶于或分散在無(wú)菌水或其他無(wú)菌注射用介質(zhì)中?？梢愿鶕?jù)已知技術(shù)，使用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和助懸劑配制可注射的制品，例如，無(wú)菌可注射的水性或油性混懸劑。無(wú)菌可注射的制品也可以是在腸胃外可接受的無(wú)毒稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液、混懸液或乳液，如，在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶劑中有水、林格氏液、U. S. P.、磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)和等滲氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌不揮發(fā)性油常規(guī)地使用或用作溶劑或懸浮介質(zhì)。出于該目的，可以使用任何刺激性低的不揮發(fā)性油，包括合成性甘油單酯或甘油二酯。此外，在注射劑的制備中使用脂肪酸，如油酸。用于腸胃外(包括但不限于腦內(nèi)、硬膜下、皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi))施用的制劑包括水性和非水性無(wú)菌注射溶液劑，其中所述溶液劑可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使該制劑與預(yù)定接受者的血液等滲的溶質(zhì)；以及水性和非水性無(wú)菌混懸齊U，所述混懸劑可以含有助懸劑和增稠劑。制劑可以在單位劑量或多劑量容器例如密閉安瓿和小瓶中提供，并且可以儲(chǔ)存在冷凍干燥(凍干)的環(huán)境下，僅在臨用前馬上添加無(wú)菌液態(tài)載體，例如，鹽水、注射用水。即用型注射溶液劑和混懸劑可以從前述種類的無(wú)菌散劑、顆粒劑和片劑中準(zhǔn)備。配制本文中所述組合物的另一種方法涉及將本文所述的化合物與增強(qiáng)水溶性的聚合物綴合。合適的聚合物的實(shí)例包括但不限于聚乙二醇、聚_(d-谷氨酸)、聚- (I-谷氨酸)、聚-(d-天冬氨酸)、聚-(I-天冬氨酸)及其共聚物。可以使用具有約5，000和約100,000之間、具有約20，000和約80，000之間的分子量的聚谷氨酸，并且也可以使用具有約30，000和約60，000之間的分子量的聚谷氨酸。使用基本上如通過(guò)引用方式并入本文的美國(guó)專利No. 5，977，163所述的操作方案，這種聚合物可以經(jīng)酯鍵與治療劑的一個(gè)或多個(gè)羥基綴合。合適的緩沖劑包括醋酸和鹽(l-2%w/v);檸檬酸和鹽(l-3%w/v)；硼酸和鹽(O. 5-2. 5%w/v);以及磷酸和鹽(O. 8-2%w/v)。合適的防腐劑包括苯扎氯銨(O. 003-0. 03%w/V);氯丁醇(O. 3-0. 9%w/v);尼泊金酯(O. 01-0. 25%w/v)和硫柳汞(O. 004-0. 02%w/v)。在所述發(fā)明中的藥物組合物含有治療有效量的至少一種治療劑和任選的在可藥用載體中包括的其他治療劑。藥物組合物的組分也能夠以這樣的方式混合，從而不存在大幅度損害所需藥物效率的相互作用。治療劑也可以在粒子、繩索或薄層中提供。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，治療劑可以在粒子中提供。粒子可以在被包衣包裹的核中含有治療劑，或治療劑可以分散遍及所述粒子，或治療劑可以吸附于粒子內(nèi)。粒子可以具有任何級(jí)別的釋放動(dòng)力學(xué)，包括零級(jí)釋放、一級(jí)釋放、二級(jí)釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、立即釋放等及其任意組合。除治療劑之外，粒子還可以包括在醫(yī)藥領(lǐng)域中常規(guī)使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限于可蝕性、不可蝕性、生物可降解或生物不可降解材料或其組合。粒子可以是微膠囊、納米膠囊或在一些情況下是含有在溶液中或處于半固體狀態(tài)的治療劑的較大。粒子可以實(shí)際上是任何形狀。根據(jù)一些實(shí)施方案，可以完全或部分地含有至少一種治療劑的粒子是微粒子。根據(jù)一些實(shí)施方案，可以完全或部分地含有至少一種治療劑的粒子是納米粒子。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療劑可以在繩索中提供。繩索可以在被包衣包裹的核中含有治療劑，或治療劑可以分散遍及所述繩索，或治療劑可以吸附于繩索內(nèi)。這種繩索可以具有任何級(jí)別的釋放動(dòng)力學(xué)，包括零級(jí)釋放、一級(jí)釋放、二級(jí)釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、立 即釋放等及其任意組合。除治療劑之外，這種繩索還可以包括在醫(yī)藥領(lǐng)域中常規(guī)使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限于可蝕性、不可蝕性、生物可降解或生物不可降解材料或其組合。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療劑可以在薄層中提供。薄層可以在被包衣包裹的核中含有治療劑，或治療劑可以分散遍及所述薄層，或治療劑可以吸附于薄層內(nèi)。這種薄層可以具有任何級(jí)別的釋放動(dòng)力學(xué)，包括零級(jí)釋放、一級(jí)釋放、二級(jí)釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、立即釋放等及其任意組合。除治療劑之外，這種薄層還可以包括在醫(yī)藥領(lǐng)域中常規(guī)使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限于可蝕性、不可蝕性、生物可降解或生物不可降解材料或其組合。生物不可降解和生物可降解聚合物材料均可以用于制造遞送治療劑的粒子中。這種聚合物可以是天然或合成性聚合物?；卺尫潘枰臅r(shí)間段范圍選擇聚合物。特定目的的生物粘附性聚合物包括如Sawhney等人在Macromolecules (1993) 26, 581-587中描述的生物可侵蝕性水凝膠，所述文獻(xiàn)的教導(dǎo)合并入本文中。這些包括聚酯(聚乙交酯、聚乳酸及其組合)、聚酯聚乙二醇共聚物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)、光聚合性生物聚合物、天然存在的生物聚合物、蛋白質(zhì)聚合物、膠原、多糖、光聚合性化合物、聚透明質(zhì)酸、酪蛋白、明膠、明膠蛋白、聚酐、聚丙烯酸、藻酸鹽、殼聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)和聚(丙烯酸十八酯)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的生物黏附聚合物包括透明質(zhì)酸。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，生物黏附聚合物包括少于約2. 3%的透明質(zhì)酸。治療劑可以可以含于控釋系統(tǒng)中。為了延長(zhǎng)藥物的作用，經(jīng)常需要減緩來(lái)自硬膜下、腦內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)或肌內(nèi)注射的藥物吸收。這可以通過(guò)使用水溶性差的晶體或無(wú)定形材料的液態(tài)懸液實(shí)現(xiàn)。藥物的吸收速率因此取決于其溶解速率，所述溶解速率轉(zhuǎn)而取決于晶體大小和晶型。例如，根據(jù)一些實(shí)施方案，包含高粘度基體組分如蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)的SABER 遞送體系用來(lái)提供藥物的控釋。(見(jiàn)通過(guò)引用方式并入本文的美國(guó)專利No. 5，747，058和美國(guó)專利No. 5，968，542)。當(dāng)高粘度SAIB與藥物、生物相容性賦形劑和其他添加物一起配制時(shí)，所得的制劑是足以用標(biāo)準(zhǔn)注射器和針頭容易注射的液體。在注射SABER 制劑后，賦形劑擴(kuò)散開去，留下粘稠的貯庫(kù)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“控釋”意圖指任何含有藥物的制劑，其中藥物從該制劑中釋放的方式和曲線受到控制。這指速釋制劑及非速釋制劑，而非速釋制劑包括，但不限于持續(xù)釋放制劑和延遲釋放制劑。術(shù)語(yǔ)“持續(xù)釋放”(也稱作“延長(zhǎng)的釋放”)在本文中以其常規(guī)含義使用，以指一種藥物制劑，它在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)提供藥物的逐漸釋放，并且優(yōu)選地，盡管并非必然地，在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)產(chǎn)生藥物的基本上恒定的血液水平?？蛇x地，腸胃外施用藥物形式的延遲吸收通過(guò)將該藥物溶解或混懸于油溶媒中實(shí)現(xiàn)。術(shù)語(yǔ)“延遲釋放”在本文中以其常規(guī)含義使用，以指一種藥物制劑，其中在施用該制劑和該藥物從其中釋放之間 存在時(shí)間延遲?！把舆t釋放”可以包括或可以不包括藥物在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)逐漸釋放，并且因此可以是或可以不是“持續(xù)釋放”。使用長(zhǎng)期持續(xù)釋放植入物可能特別適合于治療慢性病狀。長(zhǎng)期持續(xù)釋放植入物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，并且包括如上所述的一些釋放系統(tǒng)。遞送體系根據(jù)另一個(gè)方面，所述發(fā)明提供了治療劑的半固體遞送體系和治療劑的組合半固體、多顆粒狀、治療性遞送體系。例如，所述發(fā)明提供一種遞送體系，它利用了在身體內(nèi)或身體上注射、沉積或植入從而有利于局部治療效果的半固體、生物可降解、生物相容性遞送體系?？蛇x地，所述發(fā)明提供了在身體內(nèi)或身體上注射、沉積或植入以至促進(jìn)局部治療效果的半固體、生物可降解、生物相容性生物可降解性遞送體系中分散和懸浮的生物可降解、生物相容性多顆粒。額外地，這種半固體遞送體系至少部分地包含生物相容性、生物可降解的粘稠半固體，其中所述半固體包含并入和保留明顯量H2O的水凝膠，所述水凝膠在含水環(huán)境存在下最終將達(dá)到平衡含量。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，甘油單油酸酯(下文稱作GM0)是預(yù)期的半固體遞送體系或水凝膠。然而，就粘度/剛度而言具有相似物理/化學(xué)特性的許多水凝膠、聚合物、烴組合物和脂肪酸衍生物可以充當(dāng)半固體遞送體系。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，這種凝膠體系通過(guò)加熱GMO高于其熔點(diǎn)(40°C至50°C )并且通過(guò)添加溫暖水基緩沖液或電解質(zhì)溶液例如磷酸鹽緩沖液或生理鹽水(這因此產(chǎn)生三維結(jié)構(gòu))而產(chǎn)生。水基緩沖液可以由含有半極性溶劑的其他水溶液或組合組成。 GMO提供優(yōu)勢(shì)脂基的水凝膠，其具有并入親脂材料的能力。GMO進(jìn)一步提供并入和遞送親水化合物的內(nèi)部水性通道。認(rèn)識(shí)到，在室溫(約25°C )，這種凝膠體系可以顯示包括寬范圍粘度量值范圍的不同相。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，使用兩個(gè)凝膠體系相，原因在于它們?cè)谑覝睾蜕頊囟?約37°C )和pH(約7.4)的特性。在這兩個(gè)凝膠體系相內(nèi)部，第一相是具有大約5%至大約15%H20含量和大約95%至大約85%GM0含量的層狀相。層狀相是中等粘稠的流體，這種流體可以是容易地操作、傾倒和注射。第二相是由大約15%至大約40%H20含量和大約85%-60%GM0含量組成的立方相。它具有以重量計(jì)大約35%至大約40%的平衡含水量。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“平衡含水量”指在過(guò)量水存在下的最大含水量。因此立方相并入以重量計(jì)約35至大約40%的水。立方相是高度粘稠的。粘度可以測(cè)量，例如，借助Brookfield粘度計(jì)。粘度超過(guò)I. 2百萬(wàn)厘泊(cp);其中I. 2百萬(wàn)cp是通過(guò)Brookfield粘度計(jì)的杯和錘可獲得的最大粘度量值。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，可以將治療劑摻入半固體，從而提供用于持續(xù)連續(xù)遞送該藥物的系統(tǒng)。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療劑包含氨甲環(huán)酸或其酯、鹽、水合物、溶劑化物、功能性衍生物或前藥。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療劑包含氨基己酸或其酯、鹽、水合物、溶劑化物、功能性衍生物或前藥。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療劑包含因子VII。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療劑包含重組因子VII。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療劑包含抑蛋白酶肽。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，可以將其他治療劑、生物學(xué)活性劑、藥物、藥品和無(wú)活性劑摻入半固體，以便在身體內(nèi)以多種釋放速率提供局部生物學(xué)、生理學(xué)或治療效果。根據(jù)一些實(shí)施方案，使用可選的半固體、改良制劑和生產(chǎn)方法，從而改變半固體的親脂性質(zhì)，或可選地，改變半固體內(nèi)部所含有的水性通道。因此，濃度可變的多種治療劑可以從這種半固體中以不同速率擴(kuò)散出來(lái)，或隨時(shí)間推移經(jīng)半固體的水性通道從其中釋放出來(lái)。親水物質(zhì)可以用來(lái)通過(guò)改變水性組分的粘度、流動(dòng)性、表面張力或極性而改變半固體一致性或治療劑釋放。例如，當(dāng)加熱并且添加水性組分時(shí)，甘油單硬脂酸酯(GMS)(其在結(jié)構(gòu) 上與GMO相同，除在脂肪酸部分第9碳和第10碳處為雙鍵而非單鍵之外)不像GMO那樣形成凝膠。然而，因?yàn)镚MS是表面活性劑，GMS是在H2O中可溶混的，直至大約20%重量/重量。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“表面活性劑”指因此在％0中以有限濃度可溶混的表面活性劑以及極性物質(zhì)。當(dāng)加熱和攪拌時(shí)，80%>H20/20%GMS組合產(chǎn)生具有與洗手液類似的一致性的可涂抹膏體。這種膏體隨后與熔融GMO組合，從而形成具有如前文所述的高粘度的立方相凝膠。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療劑包含氨甲環(huán)酸或其酯、鹽、水合物、溶劑化物、功能性衍生物或前藥。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療劑包含氨基己酸或其酯、鹽、水合物、溶劑化物、功能性衍生物或前藥。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療劑包含因子VII或重組因子VII。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療劑包含抑蛋白酶肽。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，水解明膠如市售的GelfoamTM用于改變水性組分。以重量計(jì)大約6. 25%至12. 50%濃度的GelfoamTM可以置于分別以重量計(jì)大約93. 75%至87. 50%濃度的H2O或其他水基緩沖液中。當(dāng)加熱和攪拌時(shí)，H2O (或其他水性緩沖液)/Ge I foam 組合產(chǎn)生粘稠的凝膠狀物質(zhì)。所得到的物質(zhì)與GMO組合，因此如此形成的產(chǎn)物腫脹并且形成與單獨(dú)的凈GMO凝膠相比，展延性較小的高度粘稠的半透明凝膠。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，聚乙二醇(PEG)可以用于改變水性組分以輔助藥物增溶。以重量計(jì)大約O. 5%至40%濃度的PEG (取決于PEG分子量)置于分別以重量計(jì)大約99. 5%至60%濃度的H2O或其他水基緩沖液中。當(dāng)加熱和攪拌時(shí)，H2O(或其他水性緩沖液)/PEG組合產(chǎn)生粘稠液體至半固體物質(zhì)。所得到的物質(zhì)與GMO組合，因此如此形成的產(chǎn)物腫脹并且形成高度粘稠的凝膠。不受理論限制，例如，治療劑從半固體中經(jīng)擴(kuò)散釋放，可想到地以雙相方式釋放。第一相包括例如在親脂膜內(nèi)部所含有的親脂藥物從中擴(kuò)散入水性通道。第二相包括藥物從水性通道擴(kuò)散入外部環(huán)境。具有親脂性，這種藥物可以在所提出的其脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)內(nèi)在GMO內(nèi)凝膠部自我定向。因此，以重量計(jì)摻入多于大約7. 5%的藥物至GMO中導(dǎo)致這種三維結(jié)構(gòu)的完整性喪失，因此凝膠體系不再維持半固體立方相并且逆轉(zhuǎn)成粘稠的層狀相液體。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療劑包含氨甲環(huán)酸或其酯、鹽、水合物、溶劑化物、功能性衍生物或前藥。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療劑包含氨基己酸或其酯、鹽、水合物、溶劑化物、功能性衍生物或前藥。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療劑包含因子VII或重組因子VII。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療劑包含抑蛋白酶肽。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，在生理溫度下以重量計(jì)約i至約45%的治療劑摻入GMO凝膠中，而不破壞正常的三維結(jié)構(gòu)。因此，這種體系產(chǎn)生顯著增加的藥物劑量靈活性的能力。因?yàn)檫@種遞送體系是可展延的，因此可以在例如相鄰于慢性SDH或在慢性SDH中的植入部位遞送和操作它，從而粘附于并且符合身體內(nèi)的壁、腔隙或其他空隙的輪廓以及徹底地填充存在的全部空隙。這種遞送體系確保遍及植入部位的藥物分布和均勻的藥物遞送。通過(guò)半固體遞送裝置促進(jìn)在腔隙(例如，但不限于腦表面)內(nèi)部遞送和操作遞送體系的便利性。半固體遞送裝置促進(jìn)遞送體系的定向和受控遞送。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，多顆粒狀組分由用來(lái)產(chǎn)生固體結(jié)構(gòu)的生物相容性、生物可降解、聚合物或非聚合物體系組成,所述固體結(jié)構(gòu)包括，但不限于nonpareil、丸粒、繩索、薄層、晶體、聚集物、微粒子或納米粒子。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，多顆粒狀組分包含聚(乳酸-共-乙交酯)(PLGA)。PLGA 是用于身體內(nèi)受控和延長(zhǎng)的治療劑遞送的生物可降解聚合材料。與頻繁的定期全身給藥相t匕，此類遞送體系提供增強(qiáng)的治療功效和降低的總體毒性。不受理論限制，例如，由不同摩爾比的單體亞基組成的PLGA體系將促進(jìn)工程化精確釋放曲線的更大靈活性以便通過(guò)改變聚合物降解速率調(diào)節(jié)定向治療劑遞送。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，PLGA組合物是充分純的，從而是生物相容性的并且當(dāng)生物降解時(shí)保持生物相容性。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，設(shè)計(jì)PLGA聚合物并且將其構(gòu)造為使治療劑或藥物包埋于其中的微粒子，因此治療劑隨后通過(guò)以下文描述更詳細(xì)的方法從中釋放。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療劑包含氨基己酸或其酯、鹽、水合物、溶劑化物、功能性衍生物或前藥。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療劑包含氨甲環(huán)酸或其酯、鹽、水合物、溶劑化物、功能性衍生物或前藥。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療劑包含因子VII或重組因子VII。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療劑包含抑蛋白酶肽。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，多顆粒狀組分由聚d，I (乳酸-共-己內(nèi)酯)組成。這提供了借助與PLGA聚合物相似的藥物釋放機(jī)制用于在身體內(nèi)受控和延長(zhǎng)的治療劑遞送的生物可降解聚合材料。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，也使用生物可降解和/或生物相容性非聚合材料如GMS產(chǎn)生多顆粒狀微粒子。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，多顆粒狀組分通過(guò)用來(lái)使用組成相同的聚合物連同相同或不同的原料藥、不同聚合物連同相同或不同的原料藥包囊化或包覆多顆粒狀組分的方法，或借助不含有藥物、含有相同藥物、不同藥物或多種原料藥的多個(gè)分層方法進(jìn)一步修飾。這允許產(chǎn)生對(duì)單一或多種藥劑同時(shí)具有廣泛類型藥物釋放曲線的多層(包囊化)多顆粒狀體系。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，控制藥物從多顆粒中物理擴(kuò)散的速率的包衣材料可以單獨(dú)使用或與前述優(yōu)選的實(shí)施方案和所構(gòu)思的實(shí)施方案一起使用。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了利用PLGA的遞送體系。這種PLGA聚合物含有易遭水解的酯鍵。在H2O滲透這種PLGA聚合物時(shí)，酯鍵水解，并且水溶性的單體從PLGA聚合物中移去，因此促進(jìn)所包埋藥物隨時(shí)間推移的物理釋放。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，其他類別的合成性生物可降解、生物相容性聚合物可以用于身體內(nèi)受控和延長(zhǎng)的治療劑遞送，包括作為非限制性實(shí)例所擴(kuò)展的聚酐、聚(磷酸酯)、聚二噁烷酮、纖維素類和丙烯酸類。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，非聚合材料可以用于身體內(nèi)受控和延長(zhǎng)的治療劑遞送，包括但不限于固醇類、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸和膽固醇酯，這些是作為非限制性實(shí)例擴(kuò)展的。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述發(fā)明提供一種半固體遞送體系，其充當(dāng)局部遞送治療劑的溶媒，包含親脂性、親水性或兩親性、固態(tài)或半固態(tài)物質(zhì)，被加熱高于其熔點(diǎn)并且隨后包含溫暖水性組分，從而產(chǎn)生粘度基于含水量可變的凝膠狀組合物。在混合和形成半固態(tài)體系之前，將治療劑摻入并分散入熔融的親脂性組分或水性緩沖液組分中。將凝膠狀組合物置于用于后續(xù)安置或沉積的半固體遞送裝置內(nèi)部。因?yàn)榫哂锌烧寡有?，因此可以在植入部位中的半固體遞送裝置容易遞送和操作它，從而粘附于并且符合身體內(nèi)的植入部位、腔隙或其他空隙的輪廓以及徹底地填充存在的全部空隙?？蛇x地，由生物相容性聚合或非聚合體系組成的多顆粒狀組分用于產(chǎn)生使治療劑包埋于其中的微粒子。在終末加工方法后，將微粒子摻入半固態(tài)體系中并且隨后置于半固體遞送裝置內(nèi)部，從而容易地從遞送中植入部位或可比較的腔隙，因此治療劑隨后通過(guò)藥物釋放機(jī)制從中釋放出來(lái)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，包含高粘度基體組分如蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)的SABER 遞送系統(tǒng)用來(lái)提供藥物的控釋。 IV.用于治療腦的出血性病狀的方法根據(jù)另一個(gè)方面，所述發(fā)明提供一種用于治療哺乳動(dòng)物中因腦出血性病狀產(chǎn)生的血腫擴(kuò)大或復(fù)發(fā)性再出血的方法，所述方法包括以下步驟(a)提供藥物組合物，其包含(i)治療有效量的抗纖維蛋白溶解劑；和(ii)可藥用載體；(b)將(a)的藥物組合物施用至腦內(nèi)血腫中或在靠近腦內(nèi)血腫的某個(gè)距離處施用；和(C)改善患者用藥結(jié)果。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，出血性病狀因創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)產(chǎn)生。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，出血性病狀是手術(shù)清除血腫后再出血。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，出血性病狀是慢性硬膜下血腫(SDH)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，出血性病狀是腦內(nèi)血腫(ICH)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，腦內(nèi)血腫是自發(fā)性腦內(nèi)血腫(ICH)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，腦內(nèi)血腫是創(chuàng)傷性腦內(nèi)血腫(ICH)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，出血性病狀是開顱手術(shù)后再出血。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，進(jìn)行開顱手術(shù)以治療腦癌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，進(jìn)行開顱手術(shù)以治療腦內(nèi)血管畸形。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，進(jìn)行開顱手術(shù)以治療腦動(dòng)脈瘤。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，施用是植入法。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑是ε -氨基己酸(AMICAR)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑是因子VII。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，因子VII是重組因子VII。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑是氨甲環(huán)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑是抑蛋白酶肽。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，可藥用載體是控釋載體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，可藥用載體是持續(xù)釋放載體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑嵌入持續(xù)釋放載體中。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，抗纖維蛋白溶解劑涂覆在持續(xù)釋放載體上。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體在施用后釋放抗纖維蛋白溶解劑至少21天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體在施用后釋放抗纖維蛋白溶解劑約3至5天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體是微粒子。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體是納米粒子。 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體包含生物可降解聚合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，生物可降解聚合物是合成聚合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，生物可降解聚合物是天然存在的聚合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，合成聚合物選自聚酯、聚酯聚乙二醇聚合物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)、光聚合性生物聚合物及其組合。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，合成聚合物是聚乙醇酸(PGA)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，合成聚合物是與三亞甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)或聚己內(nèi)酯形成的聚乙醇酸共聚物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)釋放載體是水凝膠。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，天然存在生物聚合物是蛋白質(zhì)聚合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，天然存在聚合物包含透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，天然存在聚合物包含少于2. 3%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 5mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 5mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 5mm至約9mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 5mm至約8mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 5mm至約7mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 5mm至約6mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 5mm至約5mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 5mm至約4mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 5mm至約3mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 5mm至約2mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 5mm至約1mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 6mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案,靠近血腫的距離是約O. 6mm至約9mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 6mm至約8mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 6mm至約7mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案,靠近血腫的距離是約O. 6mm至約6mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 6mm至約5mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 6mm至約4mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案,靠近血腫的距離是約O. 6mm至約3mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 6mm至約2mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 6mm至約1mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 7mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案,靠近血腫的距離是約O. 7mm至約9mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 7mm至約8mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 7mm至約7mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案,靠近血腫的距離是約O. 7mm至約6mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 7mm至約5mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 7mm至約4mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案,靠近血腫的距離是約O. 7mm至約3mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 7mm至約2mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 7mm至約1mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 8mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案,靠近血腫的距離是約O. 8mm至約9mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 8mm至約8mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 8mm至約7mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案,靠近血腫的距離是約O. 8mm至約6mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 8mm至約5mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 8mm至約4mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案,靠近血腫的距離是約O. 8mm至約3mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 8mm至約2mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 8mm至約1mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 9mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案,靠近血腫的距離是約O. 9mm至約9mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 9mm至約8mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 9mm至約7mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方 案,靠近血腫的距離是約O. 9mm至約6mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 9mm至約5mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 9mm至約4mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案,靠近血腫的距離是約O. 9mm至約3mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 9mm至約2mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約O. 9mm至約1mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約Imm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約2mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約3mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約4mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約5mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約5mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約6mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約7mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約8mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約9mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約9. 5mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約9. 6mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約9. 7mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約9. 8mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的距離是約9. 9mm 至約 10mnin根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，藥物組合物顯示局限性藥理學(xué)效應(yīng)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，藥物組合物顯示透過(guò)腦的藥理學(xué)效應(yīng)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約O. 00000lmg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約O. 000002mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約O. 000003mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約O. 000004mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約O. 000005mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約0. 000006mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約0. 000007mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約0. 000008mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約0.000009mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約O. OOOOlmg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約O. 00002mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約O. 0003mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約O. 00004mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約O. 00005mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約O. 00006mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約O. 00007mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約O. 00008mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約O. 00009mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約O. 000lmg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約0.0005mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約0.001mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約0. 005mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約0. O lmg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約0. lmg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約lmg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約10mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約20mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約30mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效 量是約40mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約50mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約60mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約70mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約80mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約90mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約100mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約110mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約120mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約130mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約140mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約150mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約160mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約170mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約180mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約190mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約200mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約250mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約500mg/kg體重。V用于治療在手術(shù)清除因出血性腦病產(chǎn)生的血腫后再出血的嚴(yán)重性的方法額外地，所述發(fā)明提供了防止或減少在手術(shù)清除因出血性腦病產(chǎn)生的血腫后再出血的嚴(yán)重性的方法，所述方法包括步驟(a)以靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離植入包含(i)治療有效量的活性劑和(ii)包衣的藥物組合物，其中所述活性劑產(chǎn)生局限性藥理學(xué)效應(yīng)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，出血性腦病是慢性SDH。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，出血性腦病是腦內(nèi)血腫。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，腦的出血性病狀是慢性SDH。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，腦的出血性病狀是顱內(nèi)出血。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，腦的病狀是腔體。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，腔體是移除腫瘤后產(chǎn)生的腔體。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，腔體是移除感染后產(chǎn)生的腔體。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，腔體是移除一部分的腦后產(chǎn)生的腔體。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，腔體是移除腦的血管畸形后產(chǎn)生的腔體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，活性劑包含氨基己酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，活性劑包含氨甲環(huán)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，活性劑包含因子VII。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，活性劑包含重組因子VII。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，活性劑包含抑蛋白酶肽。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，活性劑包含抗纖溶酶。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，活性劑包含纖維蛋白片段D。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，活性劑包含維生素K。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，活性劑包含維生素Kl。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，活性劑包含維生素K2。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，活性劑包含維生素K3。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，活性劑包含4-氨基甲基苯甲酸或其酯、鹽、水合物、溶劑化物、前藥或功能衍生物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，藥物組合物包含凝膠。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，藥物組合物包含緩釋固體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，藥物組合物包含半固體化合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，藥物組合物是控釋藥物組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，藥物 組合物是緩釋藥物組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，藥物組合物是持續(xù)釋放藥物組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，包衣包含至少一種可藥用的聚合物。根據(jù)一些實(shí)施方案，包衣形成具有活性劑的基質(zhì)，其中所述活性劑具有需要的釋放模式。根據(jù)一些實(shí)施方案，包衣在制劑的制粒階段期間與活性劑混合。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 5mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 5mm至約9mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 5mm至約8mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 5mm至約7mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 5mm至約6mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 5mm至約5mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 5mm至約4mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 5mm至約3mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 5mm至約2mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 5mm至約1mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 6mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 6mm至約9mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 6mm至約8mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 6mm至約7mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 6mm至約6mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 6mm至約5mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 6mm至約4mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 6mm至約3mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 6mm至約2mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 6mm至約1mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 7mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 7mm至約9mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 7mm至約8mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 7mm至約7mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 7mm至約6mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 7mm至約5mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 7mm至約4mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 7mm至約3mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 7mm至約2mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 7mm至約1mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 8mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 8mm至約9mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 8mm至約8mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 8mm至約7mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 8mm至約6mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè) 邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 8mm至約5mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 8mm至約4mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 8mm至約3mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 8mm至約2mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 8mm至約1mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 9mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 9mm至約9mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 9mm至約8mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 9mm至約7mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 9mm至約6mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 9mm至約5mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 9mm至約4mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 9mm至約3mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 9mm至約2mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約O. 9mm至約1mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約Imm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約2mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約3mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約4mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約5mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約6mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少一個(gè)邊緣的距離距血腫的至少一個(gè)邊緣約7mm至約10mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少ー個(gè)邊緣的距離距血腫的至少ー個(gè)邊緣約8mm至約10mm。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少ー個(gè)邊緣的距離距血腫的至少ー個(gè)邊緣約9mm至約10mm。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少ー個(gè)邊緣的距離距血腫的至少ー個(gè)邊緣約9. 5mm至約10mm。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少ー個(gè)邊緣的距離距血腫的至少ー個(gè)邊緣約9. 6mm至約10mm。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少ー個(gè)邊緣的距離距血腫的至少ー個(gè)邊緣約9. 7mm至約10mm。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少ー個(gè)邊緣的距離距血腫的至少ー個(gè)邊緣約9. 8mm至約10mm。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，靠近血腫的至少ー個(gè)邊緣的距離距血腫的至少ー個(gè)邊緣約9. 9mm至約10mm。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，藥物組合物通過(guò)手術(shù)注射植入。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，組合物的治療有效量是約O. 00000lmg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約0.000002mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約O. 000003mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約O. 000004mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約O. 000005mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約 0. 000006mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約0. 000007mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約0. 000008mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約0. 000009mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約0. 0000lmg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約0. 00002mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約0. 0003mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約0. 00004mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約0. 00005mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約0. 00006mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約0. 00007mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約0. 00008mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約0. 00009mg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施方案，治療有效量是約0. 000lmg/kg體重至約10g/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約0.0005mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約0.001mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約0. 005mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約0. 01mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約0. lmg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約lmg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約10mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約20mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約30mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約40mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約50mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約60mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約70mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約80mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約90mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約100mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約110mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約120mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約130mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約140mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約150mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約160mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約170mg/kg體重。根據(jù)一些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約180mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約190mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案,治療有效量是約200mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約250mg/kg體重。根據(jù)ー些這樣的實(shí)施方案，治療有效量是約500mg/kg體重。除非另外限定，本文中所用的全部技術(shù)與科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有如本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。雖然也可以在本發(fā)明的實(shí)施和試驗(yàn)中使用與本文中所述的那些方法和材料相似或等同的任何方法和材料，但現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法和材料。將本文中提及的全部公開出版物通過(guò)引用的方式并入本文，以便公開并且描述隨所述公開出版物一起引用的方法和/或材料。在提供ー個(gè)值范圍的情況下，應(yīng)當(dāng)理解，除非上下文另外明確指出，否則在本發(fā)明內(nèi)包括在這個(gè)范圍的上限和下限之間的每個(gè)居間值，直至下限単位的十分之一，或這個(gè)所指明范圍內(nèi)的任何其他所指明值或居間值。本發(fā)明內(nèi)也包括這些更小范圍的可以被獨(dú)立包 括于所述更小范圍內(nèi)的上限和下限，處于所指明范圍內(nèi)任何明確排除的限值中。當(dāng)所指明的范圍包括所述限值的ー個(gè)或兩個(gè)時(shí)，本發(fā)明內(nèi)還包括排除所包括的這些限值中任何兩者的范圍。必須指出，除非上下文另外清楚地說(shuō)明，否則如本文中和所附權(quán)利要求中所用，單數(shù)形式“a(—個(gè))”、“an (—種)”和“該(the) ”包括復(fù)數(shù)稱謂。本文中所用的全部技術(shù)與科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有相同的含義。本文討論的公開出版物僅因它們的公開先于本申請(qǐng)的提交日而提供。本文中任何內(nèi)容均不得解釋為承認(rèn)所述發(fā)明由于在先發(fā)明而無(wú)權(quán)先于這種出版物。此外，所提供的
公開日可能不同于需要獨(dú)立核實(shí)的實(shí)際
公開日。所述發(fā)明可以在其他具體形式中體現(xiàn)，而不脫離其精神或?qū)嵸|(zhì)特點(diǎn)，并且因此，如本發(fā)明的范圍所示，應(yīng)當(dāng)參照所附權(quán)利要求而非前述說(shuō)明書。實(shí)施例提供以下實(shí)施例從而為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供如何制造和使用本發(fā)明的完整公開和描述，并且不意圖限制本發(fā)明人視為其發(fā)明的范圍，它們也不意圖表明下文的實(shí)驗(yàn)是所進(jìn)行的全部或僅有實(shí)驗(yàn)。已經(jīng)作出努力以確保所用數(shù)字(例如量、溫度等)方面的準(zhǔn)確度，但是應(yīng)當(dāng)考慮ー些實(shí)驗(yàn)性誤差和偏差。除非另外指明，否則份數(shù)是以重量計(jì)的份數(shù)，分子量是重均分子量，溫度是攝氏度，并且壓力是在大氣壓或接近大氣壓。實(shí)施例I.慢性硬膜下血腫(SDH)的非人動(dòng)物模型脊髓的腦膜圍繞脊髓(medulla spinalis)(脊髄)形成疏松鞘的硬脊膜(dura materspinalis ；spinal dura)僅代表硬盧頁(yè)腦膜的內(nèi)層或腦膜層；外層或骨內(nèi)膜層止于枕大孔處，枕大孔的位置由內(nèi)襯椎管的骨外膜占據(jù)。硬脊膜由潛在腔體(“硬膜下腔”)與蛛網(wǎng)膜分隔；這兩個(gè)膜實(shí)際上彼此接觸，除了它們由起到潤(rùn)濕并排表面的微量流體隔開的地方之夕卜。硬脊膜由含有一定量疏松蜂窩組織和靜脈叢的腔隙(“硬膜外腔”)與椎管的壁分隔；這些靜脈在硬膜和椎骨的骨外膜之間的位置因此對(duì)應(yīng)于顱竇在硬顱腦膜的腦膜層和骨內(nèi)膜層之間的位置。通過(guò)套狀套，硬脊膜連附至枕大孔的圓周，連綴至第二頸椎和第三頸椎，并且連綴至后縱韌帶，尤其在椎管下端附近。硬膜下腔在第二骶椎的下緣終止；在這個(gè)水平以下，硬膜緊密地包圍終絲(在腰神經(jīng)起點(diǎn)以下脊髄的細(xì)長(zhǎng)線樣延長(zhǎng)物(軟膜的最后部分))并且降至尾骨背部，在那里它與骨外膜混合。硬膜的鞘比容納其內(nèi)容物所需要的尺寸大得多，并且它的尺寸在頸區(qū)和腰區(qū)內(nèi)比在胸廓部更大。在每ー側(cè)可以見(jiàn)到在每ー側(cè)透過(guò)相應(yīng)脊神經(jīng)的兩個(gè)根部的兩個(gè)開ロ，而隨著神經(jīng)通過(guò)椎間孔，硬膜以管狀延長(zhǎng)物形式在這些神經(jīng)上延續(xù)。這些延長(zhǎng)物在脊柱的上半部分中是短的，但是在下方逐漸變得更長(zhǎng)，形成圍繞下部脊神經(jīng)并且含于椎管內(nèi)的眾多纖維膜管。硬脊膜在結(jié)構(gòu)方面與硬顱腦膜的腦膜層或支撐層相似。它由成束或成層排列的白色纖維狀及弾性組織組成，對(duì)于大部分而言，這些組織彼此平行并且具有縱向排列。其內(nèi)表面是光滑的并且被間皮層覆蓋。它很少供應(yīng)有血管，并且少數(shù)神經(jīng)已經(jīng)追溯至其 中。蛛網(wǎng)膜的脊部分(脊髄蛛網(wǎng)膜)是薄的、脆弱的管狀膜，疏松地包圍脊髄。在上方，它與蛛網(wǎng)膜銜接腦；在下方，它寬展并包圍馬尾(來(lái)自穿過(guò)第一腰椎以下椎管內(nèi)的蛛網(wǎng)膜下腔下半部分的腰部和骶部脊神經(jīng)的脊神經(jīng)根束)和從其繼續(xù)前進(jìn)的神經(jīng)。它由硬膜下腔與硬膜分隔，但是該腔隙斷續(xù)地由孤立的結(jié)締組織小梁橫穿，這些結(jié)締組織小梁在脊髄的后表面上是數(shù)目最多的。蛛網(wǎng)膜下腔的脊髄部分是很寬的腔隙，并且在椎管的下半部分最大，在這里蛛網(wǎng)膜圍繞形成馬尾的神經(jīng)。在上方，它與顱蛛網(wǎng)膜下腔銜接；在下方，它在第二骶椎下緣的水平終止。它部分地由縱隔膜(蛛網(wǎng)膜下隔膜)分割，所述縱隔膜將蛛網(wǎng)膜與脊髄后正中溝對(duì)面的軟膜連接，并且形成分區(qū)，在上方不完整和穿孔，但是在胸區(qū)更完整。脊蛛網(wǎng)膜下腔進(jìn)ー步由由齒狀韌帶(在額狀面從頸脊髄和胸脊髄的任ー側(cè)突出的軟脊膜的鋸齒狀擱板樣延長(zhǎng)部分)再分割。比軟盧頁(yè)腦膜更厚、更堅(jiān)固和血管更少的軟脊膜(pia mater spinalis ；pia of thecord)由兩個(gè)層組成。外層或附加軟膜層由大部分縱向排列的成束結(jié)締組織纖維組成。在這些層之間是與蛛網(wǎng)膜下腔交通的裂樣腔隙和在血管周淋巴鞘中包圍的眾多血管。軟脊膜覆蓋脊髓的整個(gè)表面，并且非常密切地與其粘附；在前部，軟脊膜發(fā)送折返至前裂隙中的突出。一條縱向纖維帶(脊膜前纖維索)沿前表面的中線延伸；并且齒狀韌帶位于任ー側(cè)上。在脊髄圓錐(脊髄的末端)下方，軟膜延續(xù)為一條纖細(xì)的長(zhǎng)纖絲(終絲)，它下行穿過(guò)神經(jīng)團(tuán)的中心，形成馬尾。它與硬膜在第二骶椎下緣的水平混合，并且向下延伸遠(yuǎn)至尾骨基部，在那里，它與骨外膜融合。軟膜在軀干運(yùn)動(dòng)期間輔助維持脊髄在其位置內(nèi)，并且在這種情況下稱作脊髄中央韌帶。實(shí)驗(yàn)操作方案將在小鼠模型中形成慢性SDH。體重25-35克的成年C57BL6、⑶I或其他適宜的小鼠品系將用氯胺酮(100mg/kg)和賽拉嗪(10mg/kg)腹內(nèi)鎮(zhèn)靜。體溫將用直腸溫度探頭和恒溫墊維持在37°C。供體小鼠(或大鼠)將進(jìn)行腹內(nèi)麻酔(氯胺酮(100mg/kg)和賽拉嗪(10mg/kg)，并且使用21號(hào)導(dǎo)管從頸外靜脈采集血液。采集的同種異型(或異種)血液立即地注射(以2ml、5ml或IOml體積)至受體小鼠的胸椎的皮下腔隙中。將使用數(shù)字式卡尺，立即測(cè)量初始血腫。血腫測(cè)量將重復(fù)，毎次測(cè)量不同的受訓(xùn)技術(shù)人員獨(dú)立地進(jìn)行，并且后續(xù)測(cè)量將在注射后每?jī)商爝M(jìn)行，每天三次(thrice daily)。將動(dòng)物置于全身麻酔下，隨后經(jīng)左心室以NaCl (O. 9%, 50ml)和多聚甲醛(4%，120ml磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液)灌注20分鐘，此時(shí)(i)血腫尺寸開始減小或(ii)血腫大小隨后擴(kuò)大約6天。血腫將從胸椎廣泛地剖取，從而血腫保持完好無(wú)損，并且隨后穿過(guò)中線冠向地切片。對(duì)于組織學(xué)研究，將組織塊將用石蠟包埋，切片(10 μ m)，用蘇木精和伊紅染色，并且定量地檢查(i)肉芽形成和組織厚度和定性地檢查(ii)炎癥細(xì)胞、新血管生成、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和其他組織學(xué)特征。將對(duì)冠狀切面的一部分進(jìn)行免疫組織化學(xué)。組織將固定(4%多聚甲醛)過(guò)夜，在合適的介質(zhì)(例如，最佳切削度(OCT)介質(zhì)(Biogenex, Markham, Ontario))中包埋并且在干冰上冷凍。后續(xù)切片(IOurn)將用低溫恒溫器進(jìn)行，并且將切片封閉(含有10%正常山羊血清、1%牛血清白蛋白和O. 1%疊氮鈉的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS))和透化(O. 3%TritonX-100) I小時(shí)，伴以柔和振搖。用于免疫突光法的第一抗體(從供應(yīng)商如Abeam, Cambridge, MA可商業(yè)獲得)將是針對(duì)巨噬細(xì)胞(CD68)、組織型和尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活物、TNFa、IL-6和IL-8的抗體。切片將具有1%BSA的PBS中的第一抗體孵育，隨后洗滌并施加第二抗 體(例如，針對(duì)適宜物種和同種型的Alexa Fluor 568 (Invitrogen, Carlsbad, CA)山羊抗體)。在終末洗滌后，切片將用蓋玻片采用以指甲油密封的抗褪色封片介質(zhì)保護(hù)并且貯存在4で。切片將在共聚焦顯微鏡上用電荷耦合器件(CCD)照相機(jī)觀察。將使用一致的獲取參數(shù)(曝光時(shí)間、激光功率強(qiáng)度和針孔大小)。將利用無(wú)偏計(jì)數(shù)規(guī)則和計(jì)數(shù)染色細(xì)胞的2位觀察者(不知道實(shí)驗(yàn)分組)，從隨機(jī)選擇的血腫壁像(n=10)中定量細(xì)胞數(shù)目。如果每個(gè)血腫是橢圓體，則將血腫體積計(jì)算為(體積=4/3jiABC，其中A、B和C是3個(gè)正交半徑(orthogonal radii))。組間比較將通過(guò)方差分析(ANOVA)或用于重復(fù)測(cè)量的ANOVA(如果適宜)進(jìn)行，隨后是Turkey多重比較檢驗(yàn)。將通過(guò)組內(nèi)配對(duì)t-檢驗(yàn)和不同組之間非配對(duì)t-檢驗(yàn)進(jìn)行兩個(gè)量值之間的比較。線性回歸將使用最小ニ乘法進(jìn)行并且與曲線擬合將使用SigmaPlot (Statistical Package for theSocial Sciences[SPSS], Chicago, IL)或 Stata(Stata Corp. , College Station, TX)中Levenburg-Marquardt算法進(jìn)行。非參數(shù)量值將通過(guò)X2或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。實(shí)施例3.小鼠中的另ー個(gè)慢性硬膜下血腫模型在另ー個(gè)模型中，可以通過(guò)在新生小鼠中在出生后第5天單次腹腔注射6-氨基煙酰胺(25mg/kg體重)產(chǎn)生慢性SDH。某些數(shù)目的這些小鼠可以在注射后20天或更多天數(shù)后自發(fā)地形成自發(fā)性SDH。可以用相同體積的生理鹽水注射対照。將麻醉的小鼠經(jīng)左心室以50ml0. 9%NaCl灌注、隨后用120ml在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的4%多聚甲醛在20分鐘內(nèi)灌注后，評(píng)估血腫(圖9)。實(shí)施例4.小鼠中慢性硬膜下血腫的時(shí)間過(guò)程和流體分析將進(jìn)行形成慢性SDH的時(shí)間過(guò)程和慢性SDH的流體分析。一定體積的同種異型血液(2ml、5ml或IOml)將注射至受體小鼠的胸椎的皮下腔隙中并且將監(jiān)測(cè)血腫形成的時(shí)間。就在處死動(dòng)物之前，將血腫流體吸入含有硫酸魚精蛋白和こニ胺四こ酸(EDTA)的硅化管。對(duì)照靜脈血將從股靜脈獲得。全部樣品將進(jìn)行離心(3000轉(zhuǎn)/分鐘10分鐘)，隨后取出上清液并忙存(_80°C )。使用市售ELISA試劑盒(來(lái)自，例如，R and D Systems, Minneapolis, MN或American Diagnostics Stamford, CT),將對(duì)樣品分析α 2-抗纖溶酶、纖溶酶-α 2-抗纖溶酶復(fù)合物、IL-6、IL-8和TNF α。實(shí)施例5.敲除小鼠以操縱纖維蛋白溶解野生型小鼠和敲除t-PA和α 2_抗纖溶酶的小鼠將接受注射同種異型血液至胸椎上方的皮下腔隙。血腫體積將由數(shù)字式卡尺測(cè)量。在安樂(lè)死時(shí)，血腫將進(jìn)行組織學(xué)和免疫化學(xué)評(píng)價(jià)并且將對(duì)血腫流體分析纖維蛋白溶解標(biāo)記如纖維蛋白溶酶原激活物、α 2-抗纖溶酶、纖溶酶_α 2-抗纖溶酶復(fù)合物。實(shí)施例6.纖維蛋白的藥理學(xué)操作將合成包含PLGA或相似生物可降解聚合物連同氨甲環(huán)酸的藥物組合物。簡(jiǎn)而言之，將合成具有可變釋放動(dòng)力學(xué)的6種氨甲環(huán)酸和PLGA制劑。釋放動(dòng)力學(xué)將通過(guò)改變PLGA的組分來(lái)變動(dòng)。將在小鼠模型中對(duì)不同制劑檢驗(yàn)它們的體外釋放動(dòng)力學(xué)。氨甲環(huán)酸的釋放將通過(guò)凝血弾性描記法測(cè)量。
實(shí)施例7. ICH的大鼠模型制劑將在ICH大鼠膠原蛋白酶模型中檢驗(yàn)，這種模型比其中使用單次血液注射的其它模型更有可能伴發(fā)持續(xù)出血(Eiger, B.等人，J. Stroke Cerebrovasc.Dis. 7:10，1998)。每組10大鼠的分組將接受注射膠原蛋白酶連同本發(fā)明制劑至尾狀核中。大鼠將在腹腔注射氯胺酮(90mg/kg)和賽拉嗪(10mg/kg)引起的全身麻酔下接受手術(shù)大鼠。將用聚維酮碘無(wú)菌地準(zhǔn)備好解剖刀并且將從前至冠矢點(diǎn)[在顱頂在矢狀縫和冠狀縫的交界處的測(cè)顱點(diǎn)]至枕骨行正中切ロ。顱骨將暴露并且將用Imm鉆在尾狀核上方鉆出一個(gè)孔。尾動(dòng)脈將用縫合固定并與壓力傳感器連接的PElO管進(jìn)行插管，所述壓カ傳感器帶有充以0.9%NaCl的硬管。體溫將用加熱墊和直腸溫度探頭維持并監(jiān)測(cè)。基線血壓和體溫將記錄15分鐘，此后將注射膠原蛋白酶(IV型，O. 15單位，例如來(lái)自WorthingtonBiochemicals, Lakewood, NJ)連同或不連同對(duì)照或制劑。動(dòng)物將在ICH后I天至10天被安樂(lè)死，并且取出腦并且進(jìn)行大體及組織學(xué)檢查。腦將在福爾馬林中固定并且隨后將半球截面切下、包埋在石蠟中、切片并且用蘇木精和伊紅染色。血腫的大小將通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)形態(tài)測(cè)定方法的求積法測(cè)量。將檢查樣品并且腦實(shí)質(zhì)炎癥的程度將通過(guò)總體外觀、注射部位周圍的結(jié)締組織中浸潤(rùn)性多核嗜中性粒細(xì)胞數(shù)目、單核細(xì)胞數(shù)、任何壞死的存在、毛細(xì)血管增生和纖維化來(lái)評(píng)價(jià)。變化將依據(jù)三分量表評(píng)定，其中1=嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)伴有少量炎性組分或無(wú)炎性組分；2=非化膿性炎癥；和3=細(xì)胞壞死伴隨急性化膿性炎癥。本發(fā)明組合物的血清作用將在第2天和第5天通過(guò)凝血弾性描記法測(cè)定。實(shí)施例8 :持續(xù)釋放抗纖維蛋白溶解劑組合物的合成包含持續(xù)釋放載體如PLGA或相似生物可降解聚合物的藥物組合物可以與抗纖維蛋白溶解劑(例如，ε-氨基己酸(AMICAR)、因子VII(野生型或重組)、抑蛋白酶肽、氨甲環(huán)酸)共同合成。例如，持續(xù)釋放抗纖維蛋白溶解劑可以包埋至聚(D，L-丙交酷-共-こ交酷)制成的微粒子(50微米)中或包覆在其上。為了測(cè)定這種持續(xù)釋放抗纖維蛋白溶解劑組合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，可以合成具有可變釋放動(dòng)力學(xué)的纖維蛋白溶解劑和PLGA的6種制劑。釋放動(dòng)力學(xué)可以通過(guò)改變PLGA的組分來(lái)變動(dòng)。隨后，當(dāng)隨膠原蛋白酶一起在體內(nèi)施用時(shí)，檢驗(yàn)不同制劑減少ICH大鼠模型中ICH體積的能力。纖維蛋白溶解劑的釋放可以通過(guò)凝血弾性描記法測(cè)量。實(shí)施例9 :通過(guò)部位特異性施用持續(xù)釋放抗纖維蛋白溶解劑組合物治療血腫擴(kuò)大或復(fù)發(fā)性出血通過(guò)CT掃描診斷患有腦內(nèi)出血的患者可以通過(guò)植入包含抗纖維蛋白溶解劑(ε -氨基己酸、因子VII、氨甲環(huán)酸或抑蛋白酶肽)的多個(gè)持續(xù)釋放微粒子進(jìn)行治療。例如，由聚(D，L-丙交酯-共-こ交酯)制成的含有ε -氨基己酸的多個(gè)持續(xù)釋放微粒子(50微米)可以在基線CT掃描后72小時(shí)內(nèi)或在癥狀發(fā)作后不晚于96小時(shí)在患者腦中的血腫內(nèi)或其附近植入。每種抗纖維蛋白溶解劑的給藥可以基于估計(jì)的體重。一旦植入，當(dāng)大部分再出血出現(xiàn)時(shí)，持續(xù)釋放微粒子可以釋放抗纖維蛋白溶解劑持續(xù)特定的時(shí)間窗ロ(例如，3-5天)O在植入后，以目標(biāo)間隔期24小時(shí)(范圍21至27小時(shí))和72小時(shí)(范圍66至78小吋)進(jìn)行隨訪CT掃描。數(shù)字式CT數(shù)據(jù)可以由神經(jīng)放射科專家用分析軟件分析(Mayo門診部)。腦內(nèi)出血、腦室內(nèi)出血和水腫的體積可以用計(jì)算化求積技術(shù)計(jì)算。 盡管已經(jīng)參照本發(fā)明的具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，然而本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以做出各種改變并且可以替換等同物而不脫離本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍。此外，可以做出許多修改以針對(duì)本發(fā)明的客觀精神和范圍調(diào)整具體的情況、材料、物質(zhì)組成、方法、エ藝步驟或步驟。全部這些修改均意圖處于所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于治療因腦內(nèi)出血性病狀產(chǎn)生的血腫擴(kuò)大或復(fù)發(fā)性出血的方法，所述方法包括 (a)提供藥物組合物，其包含 (i)治療有效量的至少一種抗纖維蛋白溶解劑，和 (ii)可藥用載體； (b)將所述藥物組合物施用至腦內(nèi)血腫中或在靠近腦內(nèi)血腫的某個(gè)距離處施用；和 (c)改善患者用藥結(jié)果。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述出血性病狀因創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)產(chǎn)生。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述出血性病狀是手術(shù)清除血腫后再出血。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述出血性病狀是慢性硬膜下血腫(SDH)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述出血性病狀是腦內(nèi)血腫(ICH)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述腦內(nèi)血腫是自發(fā)性腦內(nèi)血腫(ICH)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述腦內(nèi)血腫是創(chuàng)傷性腦內(nèi)血腫(ICH)。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述出血性病狀是開顱手術(shù)后再出血。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中進(jìn)行所述開顱手術(shù)以治療腦癌。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中進(jìn)行所述開顱手術(shù)以治療腦內(nèi)的血管畸形。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中進(jìn)行所述開顱手術(shù)以治療腦動(dòng)脈瘤。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述施用是植入法。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述至少一種抗纖維蛋白溶解劑是氨基己酸(AMICAR)。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述至少一種抗纖維蛋白溶解劑是因子VII。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述至少一種因子VII是重組因子VII。
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述至少一種抗纖維蛋白溶解劑是氨甲環(huán)酸。
17.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述至少一種抗纖維蛋白溶解劑是抑蛋白酶肽。
18.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述可藥用載體是控釋載體。
19.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述可藥用載體是持續(xù)釋放載體。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述至少一種抗纖維蛋白溶解劑嵌入持續(xù)釋放載體中。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述至少一種抗纖維蛋白溶解劑涂敷在所述持續(xù)釋放載體上。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述持續(xù)釋放載體在施用后釋放抗纖維蛋白溶解劑至少21天。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述持續(xù)釋放載體在施用后釋放抗纖維蛋白溶解劑約3至5天。
24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述持續(xù)釋放載體是微粒子。
25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述持續(xù)釋放載體是納米粒子。
26.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述持續(xù)釋放載體包含生物可降解聚合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述生物可降解聚合物是合成聚合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述生物可降解聚合物是天然存在聚合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述合成聚合物選自聚酯、聚酯聚乙二醇聚合物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)、光聚合性生物聚合物及其組合。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述合成聚合物是聚乙醇酸(PGA)。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述合成聚合物是與三亞甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)或聚己內(nèi)酯形成的聚乙醇酸共聚物。
32.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述持續(xù)釋放載體是水凝膠。
33.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述天然存在生物聚合物是蛋白質(zhì)聚合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述天然存在聚合物包含透明質(zhì)酸。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述天然存在聚合物包含少于2.3%的透明質(zhì)酸。
36.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中靠近所述血腫的距離是約O.5mm至約10mm。
37.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述藥物組合物顯示出局限性藥理學(xué)效應(yīng)。
38.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述藥物組合物顯示其在整個(gè)腦中的藥理學(xué)效應(yīng)。
39.一種用于治療因腦內(nèi)出血性病狀產(chǎn)生的血腫擴(kuò)大或復(fù)發(fā)性再出血的位點(diǎn)特異性、持續(xù)釋放藥物組合物，所述藥物組合物包含 (a)治療有效量的至少一種抗纖維蛋白溶解劑；和 (b)可藥用載體，其中所述可藥用載體是持續(xù)釋放載體。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述出血性腦病是創(chuàng)傷性腦損傷后再出血。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述出血性腦病是慢性硬膜下血腫(SDH)。
42.根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述出血性腦病是腦內(nèi)血腫(ICH)。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中所述腦內(nèi)血腫是自發(fā)性腦內(nèi)血腫(ICH)。
44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中所述腦內(nèi)血腫是創(chuàng)傷性腦內(nèi)血腫(ICH)。
45.根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述出血性腦病是開顱手術(shù)后再出血。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的藥物組合物，其中進(jìn)行所述開顱手術(shù)以治療腦癌。
47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的藥物組合物，其中進(jìn)行所述開顱手術(shù)以治療腦內(nèi)的血管畸形。
48.根據(jù)權(quán)利要求45所述的組合物，其中進(jìn)行所述開顱手術(shù)以治療腦動(dòng)脈瘤。
49.根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述至少一種抗纖維蛋白溶解劑是ε -氨基己酸(AMICAR)。
50.根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述至少一種抗纖維蛋白溶解劑是因子VII。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的藥物組合物，其中所述因子VII是重組因子VII。
52.根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述至少一種抗纖維蛋白溶解劑是氨甲環(huán)酸。
53.根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述至少一種抗纖維蛋白溶解劑是抑蛋白酶肽。
54.根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述可藥用載體是控釋載體。
55.根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述可藥用載體是持續(xù)釋放載體。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中所述至少一種抗纖維蛋白溶解劑嵌入持續(xù)釋放載體中。
57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中所述至少一種抗纖維蛋白溶解劑涂敷在持續(xù)釋放載體上。
58.根據(jù)權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中所述持續(xù)釋放載體在施用后釋放抗纖維蛋白溶解劑至少21天。
59.根據(jù)權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中所述持續(xù)釋放載體在施用后釋放抗纖維蛋白溶解劑約3至5天。
60.根據(jù)權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中所述持續(xù)釋放載體包含微粒子。
61.根據(jù)權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中所述持續(xù)釋放載體包含納米粒子。
62.根據(jù)權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中所述持續(xù)釋放載體包含生物可降解聚合物。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的藥物組合物，其中所述生物可降解聚合物是合成聚合物。
64.根據(jù)權(quán)利要求62所述的藥物組合物，其中所述生物可降解聚合物是天然存在聚合物。
65.根據(jù)權(quán)利要求63所述的藥物組合物，其中所述合成聚合物選自聚酯、聚酯聚乙二醇聚合物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)、光聚合性生物聚合物及其組合。
66.根據(jù)權(quán)利要求63所述的藥物組合物，其中所述合成聚合物是聚乙醇酸(PGA)。
67.根據(jù)權(quán)利要求63所述的藥物組合物，其中所述合成聚合物是與三亞甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)或聚己內(nèi)酯形成的聚乙醇酸共聚物。
68.根據(jù)權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中所述持續(xù)釋放載體是水凝膠。
69.根據(jù)權(quán)利要求64所述的藥物組合物，其中所述天然存在聚合物是蛋白質(zhì)聚合物。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的藥物組合物，其中所述蛋白質(zhì)聚合物從自裝配的蛋白質(zhì)聚合物合成。
71.根據(jù)權(quán)利要求64所述的藥物組合物，其中所述天然存在聚合物是天然存在的多糖。
72.根據(jù)權(quán)利要求64所述的藥物組合物，其中所述天然存在聚合物是天然存在的透明質(zhì)酸。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中所述天然存在聚合物包含少于2.3%透明質(zhì)酸。
全文摘要
所述發(fā)明提供了用于出血性腦病的非人動(dòng)物模型系統(tǒng)、用于評(píng)價(jià)在哺乳動(dòng)物中治療出血性腦病的物質(zhì)的方法、用于治療哺乳動(dòng)物中因出血性腦病產(chǎn)生的血腫擴(kuò)大或復(fù)發(fā)性再出血的方法和用于施用至出血性腦病中或以靠近出血性腦病的某個(gè)距離處施用的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K38/00GK102834104SQ201180018383
公開日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2011年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月22日
發(fā)明者R·駱克·麥克唐納 申請(qǐng)人:優(yōu)勢(shì)醫(yī)療公司, R·駱克·麥克唐納