專利名稱：腦室增大率在阿爾茨海默病的靜脈內(nèi)免疫球蛋白治療中的應(yīng)用的制作方法
腦室增大率在阿爾茨海默病的靜脈內(nèi)免疫球蛋白治療中的
應(yīng)用引用的相關(guān)申請本申請要求2010年4月13日提交的美國臨時申請61/323，739號的優(yōu)先權(quán)，通過引用將其整體并入。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病是最常見的癡呆病癥，美國有5300000患者之多。該病通常被認(rèn)為是由于腦中的β_淀粉樣蛋白斑所引起的，其導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡并伴隨神經(jīng)遞質(zhì)水平的降低。隨著情緒穩(wěn)定性的降低和行為問題的發(fā)展產(chǎn)生了在記憶、認(rèn)知、推理和判斷上的障礙。該病發(fā)展會導(dǎo)致深度精神衰退和最終死亡。 阿爾茨海默病還沒有已知治愈的?；颊叩淖o(hù)理主要關(guān)注于該病癥狀的管理。通過腦組織容量隨時間的減少和腦室容量的增大來監(jiān)測阿爾茨海默病患者的疾病發(fā)展。提供技術(shù)例如磁共振成像(MRI)，這類基于成像的監(jiān)測技術(shù)優(yōu)勢在于，其易于管理和定量腦狀況的任何變化。最近發(fā)現(xiàn)人免疫球蛋白制劑(如靜脈內(nèi)免疫球蛋白或IVIG)中存在β-淀粉樣蛋白的抗體，而且其可抑制β_淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性作用，這導(dǎo)致了阿爾茨海默病患者的臨床試驗(yàn)。2006年，全世界有26600000阿爾茨海默病患者。預(yù)計到2050年，全球每85個人中有I個將會被診斷成該病。鑒于該疾病的可怕特性，眾多患者人數(shù)，以及護(hù)理者的巨大負(fù)擔(dān)，對新的更有效的治療劑和方法都存在急迫需求。本發(fā)明提供了滿足這個以及其他相關(guān)需求的改善。發(fā)明概述本發(fā)明涉及使用腦室容量的變化來監(jiān)測阿爾茨海默病的腦保護(hù)治療的效果并指導(dǎo)制定進(jìn)一步的治療計劃。一方面，本發(fā)明提供了治療了有需要的個體的阿爾茨海默病的方法。該方法可用于確定經(jīng)過一段時間的治療后，具體治療劑量和/或頻率是否有效，該確定接著可用于指導(dǎo)改良未來的治療。通常，如果確定有效，就可以保持相同劑量和/或頻率；如果確定無效，則在再次評估效果之前，隨后的時間段內(nèi)使用更高劑量和/或頻率。特別是，該方法包括以下順序步驟(a)通過磁共振成像(MRI)測定個體腦部的腦室容量，從而獲取腦室容量的基線值；(b)為治療阿爾茨海默病，在第一時間段給予個體腦保護(hù)治療劑；(c)通過MRI測定個體腦部的腦室容量，從而獲取腦室容量的第一中間值；(d)比較步驟(C)的中間值和步驟(a)的基線值；和(e)當(dāng)步驟(d)表明基線值至第一中間值增加了，且增加值等于或大于患有阿爾茨海默病但在與第一時間段相同的時間段內(nèi)未接受該疾病治療的個體的腦室容量的預(yù)期增加值，則在劑量或頻率上增加腦保護(hù)治療劑的給藥，或者，當(dāng)步驟(d)表明基線值至第一中間值沒有增加或表明增加值小于患有阿爾茨海默病但在與第一時間段相同的時間段內(nèi)未接受該疾病治療的個體的腦室容量的預(yù)期增加值，則在劑量或頻率上保持腦保護(hù)治療劑的給藥。在一些實(shí)施方式中，步驟(b)至(d)還可重復(fù)至少一次，并比較每個重復(fù)中的最新中間值與次新中間值，以便按與步驟(e)相同的方式測定治療劑的未來給藥。
在一些情況中，在至少一輪按增加劑量和/或頻率計劃表的重復(fù)治療之后確定無效(如，當(dāng)步驟(b)至(d)已經(jīng)重復(fù)至少一次)，則停止治療。最新劑量和/或頻率在通常使用的劑量和/或頻率范圍內(nèi)已經(jīng)是相對高時經(jīng)?？捎^察到這種現(xiàn)象。像這樣，當(dāng)任意重復(fù)過程中的所要求方法的步驟(d)表明一個中間值至其隨后的中間值增加了且增加值等于或大于患有阿爾茨海默病但在與兩個中間值之間的時間段相同的時間段內(nèi)未接受該疾病的治療的個體的腦室容量的預(yù)期增加值，則在劑量或頻率上增加腦保護(hù)治療劑的給藥，該方法還包括這些步驟(f)在給予個體治療劑的附加時間段之后，通過MRI測定個體腦部的腦室容量，從而獲取腦室容量的附加中間值；(g)比較附加中間值與其前一個中間值；和(h)當(dāng)步驟(g)表明前一個中間值至附加中間值增加了且增加值等于或大于患有阿爾茨海默病但在與附加時間段相同的時間段內(nèi)未接受該疾疾病的腦保護(hù)治療的個體的腦室容量的預(yù)期增加值，則停止進(jìn)一步給予治療劑，或者，當(dāng)步驟(g)表明前一個中間值至附加中間值沒有增加或表明增加值小于患有阿爾茨海默病但在與附加時間段相同的時間段內(nèi)未接受該疾病治療的個體的腦室容量的預(yù)期增加值，則在劑量或頻率上保持給予腦保護(hù)治療劑。
在一些實(shí)施方式中，時間間隔，如第一、第二或任何隨后的時間段，可以是3個月、6個月、9個月、12個月或18個月。在一些實(shí)施方式中，治療劑是基于免疫球蛋白的腦保護(hù)治療劑，例如免疫球蛋白G。在具體實(shí)施方式
中，治療劑是IVIG，通常是靜脈內(nèi)給藥。在一些情況中，按每公斤個體體重約O. 2-2克給予IVIG。給藥頻率可以是一周一次、一周兩次、一月一次或一月兩次。在一個實(shí)施例中，按每公斤個體體重約O. 4克，每月兩次，給予IVIG。在另一方面，本發(fā)明提供了評估用于治療阿爾茨海默病的腦保護(hù)療法效果的方法。該方法包括這些步驟(a)測定患有阿爾茨海默病但未接受所述療法的個體的腦室容量變化率，從而獲取腦室容量的平均變化率作為非治療的腦室容量變化率；(b)測定患有阿爾茨海默病且接受所述療法的個體的腦室容量變化率，從而獲取腦室容量的平均變化率作為治療的腦室容量變化率；和(c)比較治療率與非治療率，從而測定所述療法的效果。通過磁共振成像(MRI)測定步驟(a)和(b)的腦室容量。當(dāng)治療率低于非治療率時療法視為有效，當(dāng)治療率等于或大于非治療率時療法視為無效。在一些實(shí)施方式中，在約3個月、6個月、9個月、12個月或18個月的一段時期中，測定步驟(a)或(b)中的腦室容量變化率。在一些實(shí)施方式中，療法是通過給予基于免疫球蛋白的腦保護(hù)治療劑，例如免疫球蛋白G。在一個實(shí)施例中，療法是IVIG給藥，優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥。例如，可以按每公斤個體體重每月約O. 2-2克給予IVIG。給予頻率可以是一周一次、一周兩次、一月一次或一月兩次。在一個示例性治療計劃中，按每公斤個體體重約O. 4克每月兩次給予IVIG。附圖簡要說明圖I是18個月IVIG研究設(shè)計的示意圖。圖2比較了在18個月研究期間IVIG組和安慰劑組的CGIC評分。圖3比較了在18個月研究期間IVIG組和安慰劑組的ADAS-Cog評分。圖4A-4D分別比較了在18個月研究期間IVIG組和安慰劑組的日常生活活動(ADL)、神經(jīng)精神量表(NPI)、生活質(zhì)量(QOL)量表(護(hù)理者)以及改良的簡易精神狀態(tài)(3MS)檢查。
圖5 顯示了安慰劑組和四個 IVIG 組(O. 8g/kg/4wk;0. 4g/kg/4wk;0. 4g/kg/2wk;0. 2g/gk/2wk)從0至18個月在CGIC評分上的平均基線變化。圖6比較了安慰劑組和IVIG O. 4g/kg/2wk組從O至18個月的CGIC評分。圖7 顯示了安慰劑組和四個 IVIG 組(O. 8g/kg/4wk;0. 4g/kg/4wk;0. 4g/kg/2wk;0. 2g/gk/2wk)從0至18個月在ADAS-Cog評分上的平均基線變化。圖8比較了安慰劑組和IVIG O. 4g/kg/2wk組從O至18個月的ADAS-Cog評分。圖9 顯示了安慰劑組和四個 IVIG 組(O. 8g/kg/4wk;0. 4g/kg/4wk;0. 4g/kg/2wk;0. 2g/gk/2wk)從0至18個月在ADL測試評分上的平均基線變化。

圖10 顯示了安慰劑組和四個 IVIG 組(O. 8g/kg/4wk;0. 4g/kg/4wk;0. 4g/kg/2wk;0. 2g/gk/2wk)從0至18個月在NPI測試評分上的平均基線變化?！?br> 圖11 顯示了安慰劑組和四個 IVIG 組(O. 8g/kg/4wk;0. 4g/kg/4wk;0. 4g/kg/2wk;0. 2g/gk/2wk)從0至18個月在QOL-護(hù)理者測試評分上的平均基線變化。圖12 顯示了安慰劑組和四個 IVIG 組(O. 8g/kg/4wk;0. 4g/kg/4wk;0. 4g/kg/2wk;0. 2g/gk/2wk)從0至18個月在3MS測試評分上的平均基線變化。圖13 顯示了安慰劑組、四個 IVIG 組(O. 8g/kg/4wk; O. 4g/kg/4wk; O. 4g/kg/2wk;0. 2g/gk/2wk)和所有IVIG組在18個月研究期間腦室容量的年變化。圖14 通過比較安慰劑組、四個 IVIG 組(O. 8g/kg/4wk;0. 4g/kg/4wk;0. 4g/kg/2wk;0. 2g/gk/2wk)和所有IVIG組的全腦容量變化百分比顯示了 18個月研究中IVIG治療的效果。圖15顯示了在18個月研究中腦室容量和兩個認(rèn)知測試評分(CGIC和ADAS-Cog)變化之間的相關(guān)性。圖16顯示了在18個月研究中全腦容量和兩個認(rèn)知測試評分(CGIC和ADAS-Cog)變化之間的相關(guān)性。定義“阿爾茨海默病(AD) ”是癡呆的常見形式，通常出現(xiàn)在年齡超過65歲的人身上，盡管早發(fā)類型可能出現(xiàn)得更早。作為不可治愈、不可逆、發(fā)展的腦疾病，阿爾茨海默病是基于某些常見癥狀來診斷。在早期，AD的最常見公認(rèn)癥狀是記憶喪失，例如難以記住最近知道的事實(shí)。醫(yī)生通常用行為評估和認(rèn)知測試，之后經(jīng)常是腦掃描來確定AD診斷。隨著疾病發(fā)展，更多癥狀將會變得明顯，包括意識模糊、易感性和進(jìn)攻、情緒波動、語言障礙、長期記憶喪失以及因其知覺衰退患者通常隱遁。如本文所用，患有阿爾茨海默病或AD的患者可能在按照目前所用的診斷標(biāo)準(zhǔn)所診斷的任意階段遭受腦部病癥的任意變化的折磨。腦室系統(tǒng)是一組含有腦脊髓液的腦部結(jié)構(gòu)。其包括四個互聯(lián)的腦室并與脊髓的中央管相連。如本文所用，術(shù)語“腦室容量”或“腦室空間”是指包含腦脊髓液的腦室系統(tǒng)的整體空間。腦室空間可通過成像技術(shù)例如CT掃描和磁共振成像(MRI)變得可視，并可以在多種計算機(jī)軟件的幫助下進(jìn)行定量測量。已知許多疾病狀況顯示腦室空間增大，其通常隨著疾病癥狀的發(fā)展而連續(xù)進(jìn)展。術(shù)語“腦室增大率”是指通過成像技術(shù)例如CT掃描或MRI定量的變化所表明的腦室容量在規(guī)定時間(例如每年)內(nèi)的增加。如本文所用，“基于免疫球蛋白的腦保護(hù)治療劑”是指這樣的組合物，其包含一種或多種免疫球蛋白，并用于治療患有腦萎縮加速(例如阿爾茨海默病)疾病狀況的患者，以預(yù)防、減少或逆轉(zhuǎn)這種萎縮加速。例如，這種組合物可包含一種或多種免疫球蛋白(例如，免疫球蛋白G)，其可以是天然存在的，重組產(chǎn)生的，或免疫球蛋白的一部分(特別是其結(jié)合部分，如Fab或F(ab’)2片段，或單鏈抗體)。這類基于抗體的腦保護(hù)治療劑的實(shí)例可見于例如 US2009/0155256?！办o脈內(nèi)免疫球蛋白”或“ IVIG”是指血液產(chǎn)品，其含有來自大量血液供體(通常大于一千)的血漿的混合免疫球蛋白G(IgG)的免疫球蛋白類。通常含有大于95%未修飾IgG，其具有完整的依賴Fe的效應(yīng)子功能，僅僅痕量的免疫球蛋白A(IgG)或免疫球蛋白M(IgM)，IVIGs是用于治療某些醫(yī)學(xué)疾病狀況的無菌的、純化的IgG產(chǎn)品。盡管術(shù)語“靜脈內(nèi)”表示通過靜脈內(nèi)注射給藥，但正如本專利申請所用的這個術(shù)語，IVIG組合物也包含被制劑并通過不同途徑給予包括皮下給藥的IgG組合物。在本文阿爾茨海默病的治療方法中，描述監(jiān)測接受治療者的腦室容量以確定隨后 的時間段的治療方案是否應(yīng)該調(diào)整時所使用的，“患有阿爾茨海默病但未接受該疾病的腦保護(hù)療法的個體的腦室容量的預(yù)期增加值”，是指在相同時間內(nèi)未接受抗阿爾茨海默病腦保護(hù)治療的阿爾茨海默病患者中所預(yù)期的腦室增大量。這個腦室增大量是疾病在平均速度下的自然進(jìn)展。實(shí)踐中，對于該疾病，當(dāng)在與那些接受腦保護(hù)治療的阿爾茨海默病患者(或治療個體)相當(dāng)?shù)臈l件下觀察時，該量是從一組未治療個體即具有阿爾茨海默病但未接受保護(hù)腦容量和功能的治療或僅接受不保護(hù)腦容量的減輕癥狀的治療(如抗膽堿酯酶或ACEI和美金剛(memantidine)治療)的個體計算的平均量。優(yōu)選地，應(yīng)該根據(jù)阿爾茨海默病的相似階段或嚴(yán)重性，以及其他方面例如疾病持續(xù)時間、年齡、性別、醫(yī)療歷史、種族背景、教育水平，合理匹配IVIG治療和IVIG未治療個體。應(yīng)該在考慮治療和未治療個體之間的腦室容量變化發(fā)生的時間長度之后比較這種變化。例如，經(jīng)測定未治療阿爾茨海默病患者的平均預(yù)期年腦室增大是約10%，盡管進(jìn)行觀察和計算的實(shí)際時間長度可以長于或短于一年。此外，用于計算預(yù)期腦室增大率或腦萎縮率的未治療組優(yōu)選具有合理大小，例如包括至少5或10或更多個體。已經(jīng)測定了患有阿爾茨海默病的未治療個體的腦室容量增加和腦萎縮的平均率，且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知(參見，例如Frisoni et al. , 2010, Neurology6:67-77)。發(fā)明的詳細(xì)描述I.導(dǎo)論作為阿爾茨海默病(AD)中腦萎縮的后果會發(fā)生腦室增大，并且其與認(rèn)知衰退和阿爾茨海默神經(jīng)病理學(xué)增長相關(guān)。利用系列磁共振成像(MRI)監(jiān)測患有輕度至中度AD個體的腦室增大率(VER)，本發(fā)明人用VER作為客觀手段評估靜脈內(nèi)免疫球蛋白(IVIG)免疫療法的效果。IVIG治療已經(jīng)顯示出可實(shí)現(xiàn)腦室增大率的顯著降低。已經(jīng)觀察到該效果會隨著IVIG劑量而變化并與患者認(rèn)知衰退的降低相關(guān)。這些結(jié)果表明，IVIG療法可顯著降低AD患者的腦萎縮率即神經(jīng)變性的標(biāo)志并由此降低疾病進(jìn)展。盡管多種認(rèn)知測試可用于評估患者的腦功能，但使用可定量監(jiān)測VER的成像技術(shù)例如MRI為監(jiān)測響應(yīng)腦保護(hù)療法的AD患者認(rèn)知能力的任何變化提供了快速且客觀的手段。成像技術(shù)也可實(shí)現(xiàn)全腦容量的直接測量，以表明AD患者的腦萎縮，從而表明腦保護(hù)劑治療AD的治療效果。本發(fā)明人已觀察到接受腦保護(hù)治療一段時間例如12個月之后AD患者在全腦容量(全腦萎縮率的降低)上有統(tǒng)計學(xué)上的顯著變化。VER監(jiān)測相對于全腦測量更靈敏，并可在開始腦保護(hù)治療之后相對短的時間內(nèi)，例如3個月或6個月內(nèi)，為腦容量變化提供指示。因此，VER方法相對更快地檢測AD患者腦容量的變化和腦保護(hù)療法的效果。II.阿爾茨海默病的IVIG治療A.接受治療的患者按照本發(fā)明接受IVIG治療(或其他抗阿爾茨海默腦保護(hù)治療劑)的患者被診斷為患有阿爾茨海默病。阿爾茨海默病的發(fā)作通常是逐步的，并緩慢進(jìn)展。記憶，尤其是短期記憶的問題在阿爾茨海默病的早期是常見的。輕度人格改變，例如自發(fā)性降低、冷漠以及和脫離社會關(guān)系的趨勢也可能出現(xiàn)在疾病早期。隨著疾病進(jìn)展，出現(xiàn)抽象思維和其他智力功能問題。患者開始在處理賬單時的數(shù)字、理解閱讀的內(nèi)容，或者組織日常工作方面有困難。行為和外表上的更多麻煩也可能在此節(jié)點(diǎn)上觀察到，例如激動、易感性、愛爭吵以及正常穿衣能力減退。疾病經(jīng)過這個時期之后，患病個體可能混淆或分不清是哪年或哪月，無法準(zhǔn)確描述他們所處何地，或無法說出所去往的地點(diǎn)。最后，患者可能到處走，變得無法進(jìn)行對話， 情緒不定，不配合，并且大小便失禁。在該病的后期，病人的生活完全不能自理。然后死亡降至，或許是因?yàn)榉窝谆蚪】禒顟B(tài)嚴(yán)重惡化所出現(xiàn)的其他問題?；加性摬〉娜嗽谏笃谕ǔＫ烙谄渌膊?例如心臟病)而不是死于阿爾茨海默病。診斷阿爾茨海默病的臨床標(biāo)準(zhǔn)是執(zhí)業(yè)醫(yī)師所公知的。當(dāng)出現(xiàn)以下癥狀時可診斷為阿爾茨海默病(I)個體的認(rèn)知充分退化，符合癡呆的標(biāo)準(zhǔn)；(2)臨床過程與阿爾茨海默病一致；和(3)沒有其他腦部疾病或其他病程可更好地解釋癡呆。在正確做出阿爾茨海默病的診斷之前必須排除認(rèn)知問題的其他原因。其包括神經(jīng)性障礙，例如帕金森病、腦血管病和中風(fēng)、腦腫瘤、血凝塊多發(fā)性硬化癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳染病、藥物副作用、精神疾病、藥物濫用、代謝性疾病、外傷、毒性因子等。簡而言之，做出正確診斷時必須進(jìn)行綜合臨床評價。這種評價應(yīng)該包括至少三個主要方面；(I)全面的綜合醫(yī)學(xué)檢查；(2)神經(jīng)系統(tǒng)檢查，包括記憶和其他思維功能測試；以及(3)精神病學(xué)評價以評估情緒、焦慮、和思維清晰度。此外，為進(jìn)行評價有時采用腦部成像。經(jīng)常使用的成像技術(shù)包括CT平掃和MRI。其他成像程序(例如SPECT，PETJP fMRI)可提供腦功能信息(功能神經(jīng)成像)，但較不常用。為實(shí)施本發(fā)明方法，接受抗阿爾茨海默病治療(如IVIG給藥)的阿爾茨海默病患者通常處于具有輕度至中度癥狀的疾病進(jìn)展的相對早期，以便更易于測定來自治療劑的改善，從而適當(dāng)調(diào)整它們的未來治療計劃。在一些情況中，開始發(fā)展阿爾茨海默病或被認(rèn)為具有患這種病風(fēng)險的個體也可以接受這種治療，以便他們向該疾病發(fā)作的進(jìn)展可以終止或逆轉(zhuǎn)，或他們患該病的風(fēng)險可以減小或消除。換而言之，抗阿爾茨海默病治療(如IVIG給藥)可應(yīng)用作為預(yù)防阿爾茨海默病或抑制或推遲該疾病在不具有或僅有可疑癥狀的瀕危個體中發(fā)作的方法。在一些情況中，評估用于治療阿爾茨海默病的治療劑的效果，其中為便于比較將阿爾茨海默病患者置于治療和非治療組，例如以證實(shí)歸因于治療劑效果的腦室增大率的任何變化。分配到兩組的患者優(yōu)選具有整體合理的匹配特性，例如年齡、性別、醫(yī)療史、種族背景、教育水平以及其阿爾茨海默病的嚴(yán)重性等。B. IVIG 給藥如現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中常規(guī)操作地，使用濃縮的免疫球蛋白(特別是IgGs)的無菌制劑治療屬于以下三個主要類別的醫(yī)學(xué)疾病狀況免疫缺陷癥、炎癥和自免疫疾病，以及急性感染。一種常用的IgG產(chǎn)品是靜脈內(nèi)免疫球蛋白或IVIG，其被配制用于靜脈內(nèi)給藥。盡管濃縮的免疫球蛋白也可以經(jīng)配制用于皮下給藥，但為便于討論，在本申請中這種皮下配制的IgG組合物也包含在術(shù)語“IVIG”內(nèi)。適合用于實(shí)施本發(fā)明的IVIG產(chǎn)品可從眾多商業(yè)供應(yīng)商獲得，包括 Baxter BioScience, Talecris Biotherapeutics, Grifols USA, OctapharmaUSA 以及 ZLB Behring。為了成功地治療疾病或疾病狀況，必須按有效量給予治療劑。術(shù)語“有效量”是指在被治療的個體(如阿爾茨海默病)身上產(chǎn)生可檢測到的醫(yī)學(xué)癥狀改善或救治的治療劑(如IVIG制劑)的量。醫(yī)師可考慮年齡、體重、疾病嚴(yán)重性、給予劑量和頻率以及個體對治療的反應(yīng)等個體差異來決定給予個體的有效量。在具體實(shí)施方式
中，可給予個體的IVIG產(chǎn)品的范圍為每次約O. 2g/患者體重公斤至約O. 4g/患者體重公斤，給藥頻率可以是一周兩次、一周一次、一月兩次、一月一次或隔月一次。IVIG的一個示例性劑量范圍是約O. I至約I或約O. 2至約O. 8g/kg患者體重，給藥頻率通常是一月兩次或一月一次。例如，按照一月兩次的計劃，給予一些阿爾茨海默病患者的IVIG的劑量是O. 2,0. 4或O. 8g/kg體重。在其他情況中，按照一月一次的計劃，給予IVIG的劑量是O. 2,0. 4或O. 8g/kg體重。 阿爾茨海默病的IVIG治療時間可以變化可以短至3或6個月，或長至18個月，2年，5年，或10年。在一些情況中，IVIG治療可以持續(xù)至患者自然生命的剩余階段?？梢栽谡麄€給藥期的某一時間段之后評估IVIG治療的效果，例如I 8個月治療計劃的每3個月或每6個月。在其他情況中，可以在更長治療期的每9個月或12個月評估效果?？梢詾槿魏魏罄m(xù)給藥相應(yīng)地調(diào)整給藥計劃(劑量和頻率)。該評估和調(diào)整的方案無需限于阿爾茨海默病的IVIG治療用于或建議用于阿爾茨海默病治療的任何其他治療性腦保護(hù)劑都可被分析并遵循相同或相似方式。III.監(jiān)測腦室容量和評估治療效果許多腦部疾病都顯示出增大的腦室空間。這種增大，尤其是在阿爾茨海默病中，通常被認(rèn)為與腦萎縮和由此導(dǎo)致腦疾病狀況的進(jìn)一步惡化相關(guān)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，腦室增大率與對IVIG治療的反應(yīng)密切相關(guān)，以及腦保護(hù)療法的治療干預(yù)顯示出減小的可測量的腦室增大或腦萎縮，如神經(jīng)心理學(xué)評價所表明的，其與認(rèn)知功能的改善相關(guān)。因?yàn)樵u估個體認(rèn)知能力所常用的方法需費(fèi)時管理并依賴管理者對分析的主觀判斷，因此，通過成像方法可容易地檢測并定量腦室容量的變化。因此監(jiān)測腦室增大率為評估對IVIG治療的反應(yīng)提供了更客觀且可靠的標(biāo)準(zhǔn)。醫(yī)學(xué)專家已知多種腦部成像方法可用于可視化并定量腦室容量。其中CT掃描和MRI是最常使用的。顯示圖像和分析腦室空間變化的軟件通常由制造商的成像裝置所提供，但也可以根據(jù)具體需求從商業(yè)供應(yīng)商獲取。為分析治療模式例如IVIG對接受治療的阿爾茨海默病患者的效果和確定未來治療計劃的任何改良，要在預(yù)定時間表內(nèi)監(jiān)測腦室容量。例如，IVIG治療的患者可以在他們治療期間的每3個月或每6個月進(jìn)行成像，并在開始治療之前第一次成像。測定每個時間點(diǎn)的腦室容量，并將從第二時間點(diǎn)開始的每個腦室容量與前一個時間點(diǎn)的腦室容量進(jìn)行比較，以測定變化。然后將該變化與狀態(tài)相似但沒有任何抗阿爾茨海默病腦保護(hù)治療的阿爾茨海默病患者的“預(yù)期”腦室增大率進(jìn)行比較。如果觀察到的變化小于“預(yù)期”增大率，則兩個時間點(diǎn)之間的時間段治療視為有效。如果觀察到的變化等于或大于“預(yù)期”增大率，則兩個時間點(diǎn)之間的時間段治療視為無效。然后根據(jù)具體情況采取多種行動。例如，如果使用相對低劑量或低給藥頻率之后，治療視為無效，則醫(yī)師可考慮對患者增加劑量或給藥頻率并觀察下一時間段內(nèi)效果改善的跡象。另一方面，如果在已經(jīng)給予了很高劑量和/或給藥頻率的治療模式之后，尤其是在至少一輪治療和效果測定步驟之后，治療視為無效，則醫(yī)師會發(fā)現(xiàn)治療對具體患者無效并決定停止治療。同樣，當(dāng)治療視為有效，醫(yī)師也可以選自維持相同的治療計劃，或在某些適宜的情況下，酌情略微改良治療計劃，用于按需要進(jìn)一步評估和調(diào)整。為評估通過保護(hù)患者腦部(與此相對的是僅減輕癥狀)所用或建議用于治療阿爾茨海默病的治療劑的效果，比較治療組(即接受治療劑的組)和非治療組(即未接受治療劑的組)之間的阿爾茨海默病患者的腦室容量變化。簡而言之，在一段時間內(nèi)測定非治療組的平均腦室增大率，然后與一段時間內(nèi)所測定的治療組的平均腦室增大率進(jìn)行比較。如果治療組的平均腦室增大率低于非治療組的平均腦室增大率，則治療劑視為對保護(hù)腦容量和功能有效。否則，治療視為對保護(hù)腦容量和功能無效。盡管沒有要求，測定治療組和非治療組腦室增大率的時間段通常是相同時長且同時進(jìn)行。為確保比較和評估是準(zhǔn)確的，每個·治療和非治療組都應(yīng)該包括合理數(shù)量的個體，例如至少5、8或10,或至少12、15或20個人。
實(shí)施例以下實(shí)施例用于示例說明，而不限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，只要能獲得實(shí)質(zhì)相同或相似的結(jié)果可以改變或改良多個非關(guān)鍵參數(shù)。實(shí)施例I阿爾茨海默病患者經(jīng)過18個月不間斷的靜脈內(nèi)免疫球蛋白(IVIG)治療后的神經(jīng)
心理學(xué)結(jié)果IVIG 2期研究設(shè)計研究是測試IVIG治療阿爾茨海默病(AD)的安全性和效用/無用的隨機(jī)、雙盲、安慰劑-對照的平行組(parallel arm)、附加臨床試驗(yàn)。24位輕度至中度AD (如麗SE14-26所測定的)個體參與了本試驗(yàn)。對于安慰劑組，以12個月的開放標(biāo)簽延長研究(open-label extension),控制6個月安慰劑期。通過ADAS-Cog和CGIC測量初級臨床結(jié)果，其中陽性結(jié)果預(yù)定義為IGIV組在6個月至少有I. 7ADAS-Cog點(diǎn)和CGIC的數(shù)值優(yōu)越性的差異。通過NPI、ADCS-ADL、Q0L、3MS和成套神經(jīng)心理學(xué)測量二級臨床結(jié)果。圖I提供了研究設(shè)計的概要。劑量范圍按每2周一次或每4周一次的頻率，以每kg患者體重O. 2、0. 4或O. 8克的單次劑量，給予IVIG輸注?；颊呷巳航y(tǒng)計數(shù)據(jù)和基線結(jié)果如表I和2所示。表I :基線人群統(tǒng)計數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.治療有需求的個體的阿爾茨海默病的方法，包括以下順序步驟 (a)通過磁共振成像(MRI)測定所述個體腦部的腦室容量，從而獲取腦室容量的基線值； (b)為治療阿爾茨海默病，在第一時間段給予所述個體腦保護(hù)治療劑； (c)通過MRI測定所述個體腦部的腦室容量，從而獲取腦室容量的第一中間值； (d)比較步驟(c)的中間值和步驟(a)的基線值；和 (e)當(dāng)步驟(d)表明所述基線值至所述第一中間值增加了，且增加值等于或大于患有阿爾茨海默病但在與所述第一時間段相同的時間段內(nèi)未接受所述疾病治療的個體的腦室容量的預(yù)期增加值，則在劑量或頻率上增加所述腦保護(hù)治療劑的給藥，或者， 當(dāng)步驟(d)表明所述基線值至所述第一中間值沒有增加或表明增加值小于患有阿爾茨海默病但在與所述第一時間段相同的時間段內(nèi)未接受所述疾病治療的個體的腦室容量的預(yù)期增加值，則在劑量或頻率上保持所述腦保護(hù)治療劑的給藥。
2.如權(quán)利要求I的方法，其中步驟(b)至(d)還重復(fù)至少一次，并比較每個重復(fù)中的最新中間值與次新中間值，以便按與步驟(e)相同的方式來確定所述治療劑的未來給藥。
3.權(quán)利要求I或2的方法，其中當(dāng)當(dāng)任意重復(fù)過程中的步驟(d)表明一個中間值至其隨后的中間值增加了且增加值等于或大于患有阿爾茨海默病但在與所述兩個中間值之間的時間段相同時間段內(nèi)未接受所述疾病治療的個體的腦室容量的預(yù)期增加值，則在劑量或頻率上增加所述腦保護(hù)治療劑的給藥，還包括以下步驟 (f)給予所述個體所述治療劑的附加時間段之后，通過MRI測定所述個體腦部的腦室容量，從而獲取腦室容量的附加中間值； (g)比較所述附加中間值與其前一個中間值；和 (h)當(dāng)步驟(g)表明所述前一個中間值至所述附加中間值增加了且增加值等于或大于患有阿爾茨海默病但在與所述附加時間段相同的時間段內(nèi)未接受所述疾病腦保護(hù)治療的個體的腦室容量的預(yù)期增加值，則停止進(jìn)一步給予所述治療劑，或者， 當(dāng)步驟(g)表明所述前一個中間值至所述附加中間值沒有增加或表明增加值小于患有阿爾茨海默病但在與所述附加時間段相同的時間段內(nèi)未接受所述疾病治療的個體的腦室容量的預(yù)期增加值，則在劑量或頻率上保持所述腦保護(hù)治療劑的給藥。
4.如權(quán)利要求I的方法，其中所述第一時間段是3個月、6個月、9個月、12個月或18個月。
5.如權(quán)利要求I或3的方法，其中所述第二或隨后的時間段是3個月、6個月、9個月、12個月或18個月。
6.如權(quán)利要求I的方法，其中所述治療劑是基于免疫球蛋白的腦保護(hù)治療劑
7.如權(quán)利要求I的方法，其中所述治療劑是靜脈內(nèi)免疫球蛋白(IVIG)。
8.如權(quán)利要求7的方法，其中按每月每公斤所述個體體重約O.2-2克給予所述IVIG。
9.如權(quán)利要求7的方法，其中按一周一次、一周兩次、一月一次或一月兩次給予所述IVIG0
10.如權(quán)利要求7的方法，其中按每公斤所述個體體重約O.4克，每月兩次，給予所述IVIG0
11.評估用于治療阿爾茨海默病的療法的效果的方法，包括以下步驟(a)測定患有阿爾茨海默病但未接受所述療法的個體的腦室容量變化率，從而獲取腦室容量的平均變化率作為非治療的腦室容量變化率； (b)測定患有阿爾茨海默病且接受所述療法的個體的腦室容量變化率，從而獲取腦室容量的平均變化率作為治療的腦室容量變化率；和(C)比較治療率與非治療率，從而測定治療的效果， 其中通過磁共振成像(MRI)測定所述步驟(a)和(b)的腦室容量，當(dāng)所述治療率低于所述非治療率時，所述療法視為有效，當(dāng)所述治療率等于或大于所述非治療率時，所述療法視為無效。
12.如權(quán)利要求11的方法，其中所述療法是給予基于免疫球蛋白的腦保護(hù)治療劑。
13.如權(quán)利要求11的方法，其中所述療法是靜脈內(nèi)免疫球蛋白(IVIG)給藥。
14.如權(quán)利要求13的方法，其中按每公斤所述個體體重每月約O.2-2克，給予所述IVIG0
15.如權(quán)利要求13的方法，其中按一周一次，、一周兩次、一月一次或一月兩次給予所述 IVIG0
16.如權(quán)利要求13的方法，其中按每公斤所述個體體重約O.4克，每月兩次，給予所述IVIG0
17.如權(quán)利要求11的方法，其中步驟(a)或(b)的所述腦室容量變化率是在約3個月、6個月、9個月、12個月或18個月的時間段中測定。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用MRI檢測腦室增大率作為評估患有阿爾茨海默病患者疾病進(jìn)展和測定治療方案對阿爾茨海默病患者的治療效果的客觀量度。提供了治療阿爾茨海默病和監(jiān)測治療效果的方法。
文檔編號A61B5/05GK102946799SQ201180019169
公開日2013年2月27日 申請日期2011年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月13日
發(fā)明者諾曼·R·萊爾金 申請人:巴克斯特國際公司, 巴克斯特健康護(hù)理股份有限公司