專利名稱：用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)-烷基羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及淀粉樣變性的治療。更具體地，本發(fā)明涉及I-(2-氟聯(lián)苯-4-基)-烷基羧酸衍生物作為能夠使轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的四聚體天然狀態(tài)穩(wěn)定化的試劑的用途，其用于預(yù)防和治療淀粉樣變性。
背景技術(shù)：
淀粉樣變性是由不溶性的異常纖絲的細(xì)胞外沉積造成的嚴(yán)重疾病。全身性的淀粉樣變性(具有在內(nèi)臟、血管和結(jié)締組織中的沉著物)通常是致命的，這在發(fā)達(dá)國家中造成約 1/1000的死亡。在下述情況下，沉積淀粉樣蛋白(i)當(dāng)持續(xù)暴露于正?；蛟黾訚舛鹊恼５摹撛诘牡矸蹣拥鞍仔纬傻鞍讜r(shí)；(ii)當(dāng)作為獲得性疾病的后果而生成異常的淀粉樣蛋白形成蛋白時(shí)；或(iii)當(dāng)基因突變編碼淀粉樣蛋白形成變體蛋白時(shí)。微纖維生成源自纖絲前體蛋白的天然折疊的穩(wěn)定性降低，所以在生理?xiàng)l件下，它停留在部分未折疊的中間狀態(tài)，聚集成為穩(wěn)定的淀粉樣蛋白纖絲。野生型-轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(WT-TTR)是正常血漿蛋白，由肝細(xì)胞和脈絡(luò)叢合成，其運(yùn)輸甲狀腺激素和視黃醇結(jié)合蛋白。TTR是固有地淀粉樣蛋白形成的，并在年齡超過80歲的所有個(gè)體中形成具有不確定臨床意義的微小淀粉樣沉著物。也可以發(fā)生在心臟中的大量沉著物，造成致命的老年全身性淀粉樣變性(SSA)。報(bào)道的>80種不同點(diǎn)突變中的大多數(shù)會顯著增強(qiáng)野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的固有的淀粉樣蛋白形成性(amyloidogenicity),所述點(diǎn)突變編碼轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白序列中的單個(gè)殘基置換。這些突變會造成常染色體顯性的成年人發(fā)作的遺傳性淀粉樣變性，后者是在全世界影響約10，000名患者的通常致命的病癥。所述疾病主要分成2大組家族性淀粉樣多神經(jīng)病(FAP)和家族性淀粉樣心肌病(FAC)。淀粉樣蛋白形成突變發(fā)生在所有人種群中，但是最常見的V30M簇集在3個(gè)地理集中點(diǎn)葡萄牙北部、瑞典北部和日本局部。其它常見的淀粉樣蛋白形成變體是T60A、L58H、L55P、I84S和V112I。在迄今鑒別的TTR的病原性變體中，V122I變體是特別重要的，因?yàn)楸?-4%的非洲裔美國人攜帶130萬人，包括13，000個(gè)該突變純合的個(gè)體。它是該群體中僅次于鐮刀狀細(xì)胞血紅蛋白的第二最常見的病原性突變。變體V122I與心臟的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性特別相關(guān)，后者呈現(xiàn)為由限制型心肌病導(dǎo)致的漸進(jìn)性的、最終致命的心力衰竭。所述病狀很少被懷疑，通常被誤診為冠心病。迄今為止，僅可得到FAP的治療，即由患者肝臟的外科手術(shù)替換介導(dǎo)的基因療法，所述肝臟是向血流中分泌發(fā)生錯(cuò)誤折疊的TTR的器官。該方案的缺點(diǎn)包括它對供體和受體的侵襲力，需要終生的免疫抑制，和對尚不清楚原因的一些突變的有限有效性。目前，就與WT-TTR沉積有關(guān)的SSA而言，或就FAC而言，尚不存在有效的治療。
因此，所有基于TTR的淀粉樣蛋白疾病的小分子治療策略是非常有利的?？赡苤委熮D(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的最常見的方案已經(jīng)是，鑒別能夠使天然的TTR四聚體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定化的小分子配體，并從而阻止TTR解離成單體，所述單體又易于錯(cuò)誤裝配，導(dǎo)致產(chǎn)生纖絲的聚集。在理論上，良好的微纖維生成抑制劑應(yīng)當(dāng)以高親和力結(jié)合，緩慢地解離，并表現(xiàn)出對血液中的TTR的高結(jié)合選擇性。例如，已經(jīng)證實(shí)，諸如雙氯芬酸、氟芬那酸、雙氯芬酸、氟比洛芬和二氟尼柳等幾種非甾體抗炎藥(NSAIDS)會起TTR的四聚體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定劑的作用，從而在體外抑制TTR淀粉樣蛋白纖絲的形成。但是，因?yàn)樗鏊幬锸黔h(huán)加氧酶-2抑制劑，它們的長期給藥會導(dǎo)致胃腸道副作用。已知諸如反式-白藜蘆醇等多酚會特異性地結(jié)合TTR的甲狀腺素結(jié)合位點(diǎn)(Klabunde等人，Nat. Struct Biol 2000,7,312)。但是,也已知所述類型的藥物是非常非 特異性的，它們可能具有低生物利用度，且可能具有幾種附屬效應(yīng)。在TO 2004/056315,WO 2006/086517,WO 2007022138 和 WO 2009/040405 中，描述了能夠?qū)崿F(xiàn)TTR結(jié)合的其它衍生物。考慮到上述因素，仍然需要更有效的結(jié)合TTR的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品在人類中具有確定的安全性特征，并因此可以用于治療TTR淀粉樣變性。WO 2004/074232和WO 2004/073705公開了神經(jīng)變性疾病(諸如阿爾茨海默氏病)的治療劑?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在其中描述的某些鹵素衍生物可以有效地用于預(yù)防和/或治療TTR淀粉樣變性。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)淀粉樣變性疾病的通式(I)化合物
權(quán)利要求
1.用于預(yù)防和/或治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)淀粉樣變性疾病的通式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述疾病選自老年全身性淀粉樣變性、家族性淀粉樣變性多神經(jīng)病和家族性淀粉樣變性心肌病。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述家族性淀粉樣變性多神經(jīng)病的特征在于V30M突變。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述家族性淀粉樣變性心肌病的特征在于V122I突變。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其具有式(II)
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R1是!1，且R2是甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R1和R2都是甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成環(huán)丙基。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其選自 2-(3’，5’ - 二氯-2-氟-聯(lián)苯-4-基)丙酸； 2-甲基_(3’，5’ -二氯-2-氟-聯(lián)苯-4-基)丙酸(CHF 4795);和 (3’，5’ - 二氯-2-氟聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙焼羧酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其具有式(III)
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R1是1且R2是甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R1和R2都是甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成環(huán)丙基。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其選自 . 2-(3’，4’ - 二氯-2-氟-聯(lián)苯-4-基)丙酸； . 2-甲基_(3’，4’ - 二氯-2-氟-聯(lián)苯-4-基)丙酸；和 I-(3’ , 4’ - 二氯-2-氟聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙燒羧酸(CHF 5074)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，它是1-(3’，4’_二氯-2-氟聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)-烷基羧酸衍生物作為能夠穩(wěn)定化轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的四聚體天然狀態(tài)的試劑的用途，其用于預(yù)防和治療淀粉樣變性。
文檔編號A61K31/19GK102844290SQ201180019765
公開日2012年12月26日 申請日期2011年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月21日
發(fā)明者B·P·愛姆比姆博, G·威爾萊蒂, R·波爾尼 申請人:奇斯藥制品公司