專利名稱：藥物療法中的高剪切力應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
總體上，本發(fā)明涉及各種疾病的治療。更具體地，本發(fā)明涉及利用剪切裝置治療各種疾病。
背景技術(shù)：
心臟病或心血管疾病是涉及心臟或血管(動(dòng)脈和靜脈)的一類疾病，這在美國是I號死亡原因。在全世界大多數(shù)國家中，人群正面臨著高且日益增加的心血管疾病比率。作為在美國的2號死亡原因，癌癥(即惡性腫瘤)是其中的一組細(xì)胞顯示出不受控的生長(分裂超過正常限)、侵襲(侵入并破壞鄰近組織)、以及有時(shí)轉(zhuǎn)移(通過淋巴或血液擴(kuò)散到體內(nèi)其他位置)的一類疾病。癌癥影響所有年齡的人，大多數(shù)類型的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡而增加。在2007 年，癌癥引起的死亡數(shù)(760萬)為所有人類死亡數(shù)的約13%。大多數(shù)癌癥通過手術(shù)、放療、化療、激素或免疫療法進(jìn)行治療。在血液氧合領(lǐng)域中，正在開發(fā)之中的有兩種主要類型的血液替代品，基于血紅蛋白的氧載體(HBOC)和全氟化碳乳液(PFC)。氧化應(yīng)激是由活性氧物質(zhì)(ROS)的產(chǎn)生與生物系統(tǒng)可以容易地將活性中間體解毒或容易地修復(fù)所引起的損傷的能力之間的失衡所造成的?；钚匝跷镔|(zhì)(ROS)是含有氧原子的活性分子。它們是包含氧離子和過氧化物的非常小的分子，并且可以是無機(jī)或有機(jī)的。由于存在不成對的價(jià)殼層電子，因此它們是高度反應(yīng)性的?；钚匝跷镔|(zhì)可以是有益的，因?yàn)樗鼈儽幻庖呦到y(tǒng)用來作為攻擊和殺死病原體的方式。此外，ROS作為氧正常代謝的天然副產(chǎn)物而形成，并在細(xì)胞信號中具有重要作用。然而，在環(huán)境應(yīng)激(例如UV或熱暴露)時(shí)間中，ROS水平可以顯著增加，這可以導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)的重大損傷。這累積成了氧化應(yīng)激情形。ROS還可以由外源性來源例如電離輻射產(chǎn)生?；钚匝跷镔|(zhì)牽涉到多種炎性響應(yīng)的細(xì)胞活動(dòng)，包括心血管疾病。它們還可以涉及經(jīng)由聲級提高誘導(dǎo)的耳蝸損傷而引起的聽力障礙、藥物例如順鉬的耳毒性，并參與動(dòng)物和人類兩者中的先天性耳聾。凋亡的介導(dǎo)或程序性細(xì)胞死亡和缺血性損傷中也牽連到氧化還原信號。具體實(shí)例包括中風(fēng)和心臟病發(fā)作。一般來說，活性氧物質(zhì)對細(xì)胞的有害影響包括DNA和RNA損傷、脂質(zhì)中多去飽和脂肪酸的氧化(即脂質(zhì)的過氧化)、蛋白質(zhì)中氨基酸的氧化、以及特定的酶通過輔因子的氧化而氧化失活。所有生命形式在其細(xì)胞內(nèi)維持還原環(huán)境。該還原環(huán)境由通過代謝能量的恒定輸入而保持還原狀態(tài)的酶來維持。該正常的氧化還原(氧化還原反應(yīng))狀態(tài)的失調(diào)可以通過產(chǎn)生過氧化物和自由基而造成毒性效應(yīng)，所述過氧化物和自由基損傷細(xì)胞的所有組分，包括蛋白質(zhì)、脂類、和DNA。在人類中，氧化應(yīng)激涉及許多疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化、帕金森病、心臟衰竭、心肌梗死、阿爾茨海默病、脆性X綜合征和慢性疲勞綜合征，但是短期氧化應(yīng)激還可以通過誘導(dǎo)名為線粒體毒物興奮效應(yīng)(mitohormesis)的過程而可能在預(yù)防衰老中是重要的。根據(jù)自由基理論，由活性氧物質(zhì)引發(fā)的氧化損傷是衰老特征性的功能衰退的重要促成因素。各種疾病的治療(即藥物療法)仍然是工業(yè)、醫(yī)藥、研究、科學(xué)和技術(shù)中最復(fù)雜、有趣、并具有挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域之一。因此，對于開發(fā)新的方法和系統(tǒng)以在各個(gè)方面改善疾病治療/管控，存在著持續(xù)不斷的需要和興趣。

發(fā)明內(nèi)容
在本公開中，描述了一種方法，其中所述方法包括將治療氣體或治療液體或其組合與液體載體在高剪切裝置中混合產(chǎn)生分散體；以及將產(chǎn)生的分散體靜脈內(nèi)施用于患者；其中產(chǎn)生的分散體含有平均直徑小于約I. 5μπι的治療氣體的納米氣泡或治療液體的液滴。在一些實(shí)施方式中，治療氣體選自臭氧、硫基氣體、一氧化碳、氧氣、氫氣、氮?dú)?、麻醉氣體、稀有氣體、及其混合物。在一些實(shí)施方式中，治療液體選自硫、硫酸化物、有機(jī)金屬化合物、抗生素、類固醇、維生素、有機(jī)硫化合物、烯丙基丙基二硫化物、二烯丙基二硫化物(DADS或4，5- 二硫雜-1,7-辛二烯)、烯丙基三硫化物(DATS)、S-烯丙基半胱氨酸(SAC)、乙·烯基二硫雜苯卓、磺?；衔?、抗氧化劑、脂質(zhì)、螯合劑、及其組合。在一些情況下，抗氧化劑包括姜黃素(姜黃)；其中所述螯合劑包括二亞乙基三胺五乙酸(DTPA);其中所述乙烯基二硫雜苯卓包括2-乙烯基_[4H]-1，3- 二硫雜苯卓或3-乙烯基_[4H]-1，2- 二硫雜苯卓；其中所述有機(jī)硫化合物包括蒜素；并且其中所述磺?；衔锇ò⒒粝?。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括控制高剪切裝置的剪切速率。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括控制治療氣體和液體載體在高剪切裝置中的停留時(shí)間。在一些實(shí)施方式中，治療氣體是氫氣，并且產(chǎn)生的分散體降低患者中的氧化應(yīng)激。在一些實(shí)施方式中，治療氣體是硫化氫，并且產(chǎn)生的分散體調(diào)節(jié)患者的血管活性。在一些實(shí)施方式中，治療氣體是氧氣，并且產(chǎn)生的分散體提高患者的血液氧合。在一些實(shí)施方式中，治療氣體是氧氣，并將產(chǎn)生的分散體與血液替代品聯(lián)合利用。在一些實(shí)施方式中，將產(chǎn)生的分散體施用于癌癥患者，并且被包含在其中的治療氣體的納米氣泡或所分散的納米大小的不混溶治療液體破壞患者中的癌細(xì)胞。在一些實(shí)施方式中，將產(chǎn)生的分散體施用于患者，并且被包含在其中的治療氣體的納米氣泡或所分散的納米大小的不混溶治療液體在患者中引起麻醉效應(yīng)。在一些實(shí)施方式中，利用治療氣體的組合。在一些其他實(shí)施方式中，液體載體包括全胃腸外營養(yǎng)(TPN)溶液。在其他實(shí)施方式中，液體載體包括用于運(yùn)輸治療氣體或治療液體的增強(qiáng)劑。在一些實(shí)施方式中，不混溶治療液體是硫或有機(jī)硫化合物，包括蒜素；二烯丙基二硫化物(DADS或4，5- 二硫雜-1，7-辛二烯)；烯丙基丙基二硫化物；二烯丙基三硫化物(DATS) ；S-烯丙基半胱氨酸(SAC)；乙烯基二硫雜苯卓(vinyldithiine) (2-乙烯基 _[4H]_1, 3- 二硫雜苯卓(dithiine)和 3-乙烯基 _[4H]-1, 2- 二硫雜苯卓(dithiine))和各種磺?；衔锢绨⒒粝?。在一些實(shí)施方式中，使用治療氣體和不混溶液體的組合。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括在將分散體施用于患者之前，將藥物摻入到產(chǎn)生的分散體中。在一些實(shí)施方式中，將本文所公開的方法與現(xiàn)有的治療方法組合以治療疾病。本文中還公開了一種方法，所述方法包括將治療劑、納米金剛石、和液體載體在高剪切裝置中混合產(chǎn)生分散體；以及將產(chǎn)生的分散體靜脈內(nèi)施用于患者。
在本公開中，描述了一種系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)包括治療氣體源或治療液體源或其組合；液體載體源；高剪切裝置(HSD)，其具有入口、出口、至少一個(gè)轉(zhuǎn)子、和至少一個(gè)被剪切間隔隔開的定子，其中剪切間隔是至少一個(gè)轉(zhuǎn)子與至少一個(gè)定子之間的最小距離，并且其中HSD入口是與治療氣體源或治療液體源或兩者以及液體載體源流體連通的；以及泵，其被構(gòu)造成控制流體通過高剪切裝置的流速和停留時(shí)間。在一些實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)還包括被構(gòu)造用于將流體靜脈內(nèi)施用于患者的具有入口的裝置，其中所述裝置的入口是與HSD出口流體連通的。在一些實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)還包括與HSD流體連通的儲(chǔ)存容器。在一些實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)還包括被構(gòu)造成控制儲(chǔ)存容器的溫度的溫度控制單元。在一些實(shí)施方 式中，所述儲(chǔ)存容器是與被構(gòu)造用于向患者靜脈內(nèi)施用的裝置流體連通的。在一些實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)還包括被構(gòu)造成控制HSD的溫度的溫度控制單元。在各種實(shí)施方式中，流體的通道是無菌的。在一些實(shí)施方式中，HSD被構(gòu)造成產(chǎn)生含有平均直徑小于約I. 5 μ m的治療氣體的納米氣泡的分散體。在一些實(shí)施方式中，HSD能夠產(chǎn)生大于22. 9m/s (4，500ft/min)的所述至少一個(gè)轉(zhuǎn)子的尖端速度。在一些實(shí)施方式中，治療氣體源被構(gòu)造成提供選自下列的氣體臭氧、硫基氣體、一氧化碳、氧氣、氫氣、氮?dú)?、麻醉氣體、稀有氣體、及其組合。在一些實(shí)施方式中，治療液體源被構(gòu)造成提供選自下列的治療液體硫、硫酸化物、有機(jī)金屬化合物、抗生素、類固醇、維生素、有機(jī)硫化合物、烯丙基丙基二硫化物、二烯丙基二硫化物(DADS或4，5- 二硫雜-1,7-辛二烯)、烯丙基三硫化物(DATS)、S-烯丙基半胱氨酸(SAC)、乙烯基二硫雜苯卓(viny I di thi ine )、磺?；衔?、抗氧化劑、脂質(zhì)、螯合劑、及其組合。上面已相當(dāng)廣泛地概括了本發(fā)明的特征和技術(shù)優(yōu)點(diǎn)，以便可以更好地理解下面對本發(fā)明的詳細(xì)描述。本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將被描述在后文中，其形成了本發(fā)明權(quán)利要求書的主題。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到，所公開的概念和具體實(shí)施方式
可以容易地被作為基礎(chǔ)，用來修改或設(shè)計(jì)用于執(zhí)行本發(fā)明相同目的的其他結(jié)構(gòu)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該認(rèn)識到，這樣的等同構(gòu)造不背離如權(quán)利要求書所述的本發(fā)明的精神和范圍。


為了更詳細(xì)地描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，現(xiàn)在將參考附圖，其中圖IA是一級剪切裝置的縱向截面視圖。圖IB是三級剪切裝置的縱向截面視圖。圖2A示出了將剪切裝置用于藥物療法的方法。圖2B是展示將剪切應(yīng)力應(yīng)用于藥物療法的過程流程圖。圖3示出了用于在液體介質(zhì)中運(yùn)輸氣體的增強(qiáng)劑分子。符號和術(shù)語在本文中使用時(shí)，術(shù)語“分散體”是指含有容易或不容易混合并溶解在一起的至少兩種可區(qū)分的物質(zhì)(或“相”)的液化混合物。在本文中使用時(shí)，“分散體”包含“連續(xù)”相(或“基質(zhì)”)，所述連續(xù)相在其中容納有其他相或物質(zhì)的不連續(xù)液滴、氣泡和/或粒子。因此，術(shù)語分散體可以指包含懸浮在液體連續(xù)相中的氣泡的泡沫；其中第一液體的液滴被分散于連續(xù)相中各處的乳液，所述連續(xù)相包含與第一液體混溶或不混溶的第二液體；以及其中各處分布有固體粒子的連續(xù)液相。在本文中使用時(shí)，術(shù)語“分散體”涵蓋了其中各處分布有氣泡的連續(xù)液相；其中各處分布有固體粒子的連續(xù)液相；其中各處分布有溶于或不溶于連續(xù)相的第二液體的液滴的第一液體的連續(xù)相；以及其中各處分布有固體粒子、混溶/不混溶液滴、和氣泡中的任一種或其組合的液相。因此，根據(jù)被選擇用于組合的材料的性質(zhì)，分散體在某些情況下可以作為均勻混合物(例如液/液相)存在，或作為非均勻混合物(例如氣/液、固/液或氣/固/液)存在。在本文中使用時(shí)，術(shù)語“治療氣體”是指對具體疾病具有治療效果的氣體或氣體的組合。治療氣體的一些實(shí)例是臭氧、硫基氣體、一氧化碳、氧氣、氫氣。其他治療氣體可以包括惰性氣體例如稀有氣體，包括氬氣、氙氣。這些氣體的治療性質(zhì)源自于它們?nèi)芙怏w內(nèi)不需要的組分例如凝塊、積聚的膽固醇和其它化合物的能力；它們向循環(huán)系統(tǒng)中的限制物施加壓力并由此施加流動(dòng)性的能力；以及它們遞送來自于氧化和/或還原性氣體的治療效果的能力。溶解的氣體的治療效果也可以源自于有毒氣體的使用，所述有毒氣體被遞送至其中存在腫瘤或其它突變細(xì)胞的隔離的身體部分。通過循環(huán)系統(tǒng)向隔離區(qū)遞送有毒的治療氣體破壞了不需要的細(xì)胞。治療氣體還可以包括所溶解的并作為分散的流體可以被更安全且容易地遞送的麻醉氣體或在室溫下為氣態(tài)的藥物。在利用多種治療方法的情況下，還設(shè)想了聯(lián)合或依次使用多種氣體。一種這樣的技術(shù)是通過治療氣體的組合來部分溶解凝塊或限制物，然后使其流動(dòng)。所利用的這些治療氣體的濃度/水平是有效的并具有最小的副作用。在本文中使用時(shí)，不混溶治療液體是指對具體疾病具有治療效果的液體或液體的組合。不混溶治療液體的一些實(shí)例包括各種硫酸化物、有機(jī)金屬化合物、抗生素、類固醇和某些維生素。不混溶性質(zhì)是指與血漿形成溶液的能力。在某些情況下，可以通過將固體與液體組合或反應(yīng)來形成不混溶的溶液，例如通過將金屬與有機(jī)化合物組合來形成有機(jī)金屬化合物。為便于參考，在本公開中提及的治療氣體有時(shí)是指治療氣體或治療液體或其組合。在本公開的范圍之內(nèi)的是，在明確列舉治療氣體的情況下，可以利用治療氣體或治療液體或其組合。在本文中使用時(shí)，術(shù)語“疾病”是指影響人的身體的異常病癥。某些術(shù)語在整個(gè)說明書和權(quán)利要求書中用于指稱特定的系統(tǒng)組件。本文不打算在名稱不同而不是功能不同的組件之間進(jìn)行區(qū)分。在下面的說明書和權(quán)利要求書中，術(shù)語“包括”和“包含”以開放性方式使用，因此應(yīng)被解釋為表示“包括但不限于……”。發(fā)明詳述剪切裝置剪切裝置是利用一個(gè)或多個(gè)包含轉(zhuǎn)子/定子組合的發(fā)生器的機(jī)械裝置，每個(gè)轉(zhuǎn)子 /定子組合在定子與轉(zhuǎn)子之間具有間隔。每個(gè)發(fā)生器組中的轉(zhuǎn)子與定子之間的間隔可以是固定的，或者可以是可調(diào)的。剪切裝置被構(gòu)造成使得能夠在流過高剪切裝置的混合物中產(chǎn)生亞微米和微米大小的氣泡或納米大小的粒子。高剪切裝置包含外殼或殼體，以便可以控制混合物的壓力和溫度。根據(jù)混合/分散能力，高剪切混合裝置通常被分為三種一般類型。混合是減小流體中的粒子或非均相物質(zhì)的尺寸的過程。對混合程度或充分性的一種度量是混合裝置產(chǎn)生的用于破壞流體粒子的每單位體積的能量密度。所述類型根據(jù)遞送的能量密度進(jìn)行區(qū)分。三類具有足夠的能量密度來始終如一地產(chǎn)生粒徑在亞微米至50微米范圍內(nèi)的混合物或乳液的工業(yè)混合器，包括均化閥系統(tǒng)、膠體磨和高速混合器。在被稱為均化閥系統(tǒng)的第一類高能裝置中，將待處理的流體在非常高的壓力下泵過狹縫閥，進(jìn)入壓力較低的環(huán)境中?？玳y壓力梯度以及所產(chǎn)生的渦流和氣蝕起到破壞流體中的任何粒子的作用。這些閥系統(tǒng)最常用于牛奶的均化中，并能夠產(chǎn)生亞微米至約I微米范圍的平均粒徑。在能量密度譜的相反一端的是被稱為低能裝置的第三類裝置。這些系統(tǒng)通常具有在待處理流體的貯存器中以高速轉(zhuǎn)動(dòng)的槳或流體轉(zhuǎn)子，所述待處理流體在許多更常見的應(yīng)用中是食品。這些低能系統(tǒng)通常用于在被處理的流體中可以接受大于20微米的平均粒徑的情形中。從被遞送到流體的混合能量密度的角度來說，介于低能裝置與均化閥系統(tǒng)之間的是被分類為中能裝置的膠體磨和其它高速轉(zhuǎn)子-定子裝置。典型的膠體磨構(gòu)造包括圓錐形或圓盤形的轉(zhuǎn)子，所述轉(zhuǎn)子與互補(bǔ)的、液體冷卻的定子被緊密控制的轉(zhuǎn)子-定子間隔隔開，該間隔通常在O. 0254mm至10. 16mm (O. 001-0. 40英寸)之間。轉(zhuǎn)子通常由電動(dòng)馬達(dá)通過直接驅(qū)動(dòng)或皮帶機(jī)制來驅(qū)動(dòng)。當(dāng)轉(zhuǎn)子以高速旋轉(zhuǎn)時(shí)，它將流體泵到轉(zhuǎn)子的外表面與定子的內(nèi) 表面之間，并且，在間隔中產(chǎn)生的剪切力對流體進(jìn)行處理。許多膠體磨在適當(dāng)調(diào)整時(shí)能夠在被處理的流體中產(chǎn)生O. 1-25微米的平均粒徑。這些能力使得膠體磨適合于各種不同的應(yīng)用，包括膠體和油/水基乳液的處理，例如化妝品、蛋黃醬、或硅酮/銀汞合金的形成直至屋面浙青的混合所需的處理。尖端速度是每單位時(shí)間轉(zhuǎn)子的尖端所經(jīng)過的圓周距離。因此，尖端速度是轉(zhuǎn)子直徑和旋轉(zhuǎn)頻率的函數(shù)。尖端速度(單位為例如米/分鐘)可以通過用轉(zhuǎn)子尖端所經(jīng)過的圓周距離2 R乘以旋轉(zhuǎn)頻率(例如轉(zhuǎn)/分鐘，rpm)來計(jì)算，其中R是轉(zhuǎn)子的半徑(例如米)。例如，膠體磨可以具有超過22. 9m/s (4500ft/min)的尖端速度，并且可以超過40m/s (7900ft/min)。出于本公開的目的,術(shù)語“高剪切”是指尖端速度能夠超過5. lm/s (1000ft/min)并需要外部機(jī)械驅(qū)動(dòng)力裝置來將能量驅(qū)使到待處理的進(jìn)料流中的機(jī)械轉(zhuǎn)子定子裝置(例如膠體磨或轉(zhuǎn)子-定子分散器)。例如，在剪切裝置中，超過22. 9m/s (4500ft/min)的尖端速度是可以實(shí)現(xiàn)的，并可以超過40m/s(7900ft/min)。在一些實(shí)施方式中，剪切裝置能夠以至少22. 9m/s (4500ft/min)的尖端速度遞送至少300L/h。功率消耗將根據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)的粘度、溫度和壓力而變化。剪切裝置將高尖端速度與非常小的剪切間隔相組合，在所處理的材料上產(chǎn)生明顯的剪切力。剪切力的量將取決于流體的粘度。因此，在高剪切裝置運(yùn)轉(zhuǎn)期間，在轉(zhuǎn)子的尖端處產(chǎn)生壓力和溫度升高的局部區(qū)域。在某些情況下，局部升高的壓力為約1034. 2MPa(150，000psi)。在某些情況下，局部升高的溫度為約500°C。在某些情況下，這些局部升高的壓力和溫度可以持續(xù)數(shù)納秒或皮秒。不希望受到具體理論的限制，據(jù)信，高剪切力混合的水平或程度足以產(chǎn)生局部非理想條件。據(jù)信，局部非理想條件發(fā)生在高剪切裝置內(nèi)，導(dǎo)致溫度和壓力增加，其中最顯著的增加被認(rèn)為是局部壓力的增加。高剪切裝置中壓力和溫度的增加是瞬間的和局部的，一旦離開高剪切裝置后，迅速恢復(fù)到主體或平均系統(tǒng)條件。在某些情況下，高剪切混合裝置誘導(dǎo)足夠強(qiáng)度的氣蝕，將一種或多種進(jìn)料流組分解離成自由基，其可以加劇相互作用(例如化學(xué)反應(yīng))或使相互作用在比原本可能需要的嚴(yán)格程度更低的條件下發(fā)生。氣蝕也可以通過產(chǎn)生局部渦流和液體微循環(huán)(聲流)來增加運(yùn)輸過程的速率。Gogate等《氣蝕新興的技術(shù)》(“Cavitation:A technology on the horizon, OCurrentScience 91(No. I):35-46(2006)提供了關(guān)于將氣蝕現(xiàn)象應(yīng)用于化學(xué)/物理學(xué)加工應(yīng)用的概述。輸入到流體中的能量的近似值(kW/L/min)可以通過測量馬達(dá)能量(kW)和流體輸出(L/min)來估算。正如上面提到的，尖端速度是與一個(gè)或多個(gè)旋轉(zhuǎn)元件的末端相關(guān)的速度(ft/min或m/s),所述旋轉(zhuǎn)元件產(chǎn)生被施加到進(jìn)料流組分的機(jī)械力。在實(shí)施方式中，剪切裝置的能量消耗大于1000W/m3。在實(shí)施方式中，剪切裝置的能量消耗在約3000W/m3至約7500ff/m3的范圍內(nèi)。剪切速率是尖端速度除以剪切間隔寬度(轉(zhuǎn)子與定子之間的最小間隔)。在剪切裝置中產(chǎn)生的剪切速率可以大于20，OOOs'在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少40，OOOs'在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少100,000s—1。在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少500,000s 1O在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少1,000,0008'在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少1，600, OOOs'在實(shí)施方式中，由剪切裝置產(chǎn)生的剪切速率在20，OOOs 1至lOO’OOOs—1的范圍內(nèi)。例如，在一個(gè)應(yīng)用中，轉(zhuǎn)子尖端速度為約40m/s (7900ft/min)，剪切間隔寬度為0.0254mm(0.001英寸)，產(chǎn)生的剪切速率為1,600,0008'在另一個(gè)應(yīng)用中，轉(zhuǎn)子尖端速度為約22. 9m/s (4500ft/min)，剪切間隔寬度為0.0254mm (0. 001英寸)，產(chǎn)生的剪切速率為約901，600s—1。在一些實(shí)施方式中，剪切裝置包含膠體磨。適合的膠體磨由例如 1KA Works, Inc. Wilmington, NC 和 APV North America, Inc. Wilmington, MA 制造。在某些情況下，剪切裝置包含IKA Works, Inc.的Dispax Reactor 。高剪切裝置包含至少一個(gè)旋轉(zhuǎn)元件,所述旋轉(zhuǎn)元件產(chǎn)生的機(jī)械力被施加到穿過其中的料流。高剪切裝置包含由間隔隔開的至少一個(gè)定子和至少一個(gè)轉(zhuǎn)子。例如，轉(zhuǎn)子可以是圓錐形或圓盤形的，并可以與形狀互補(bǔ)的定子分隔開。在實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)子和定子兩者都包含多個(gè)周邊間隔的齒。在一些實(shí)施方式中，定子是可調(diào)的，以在每個(gè)發(fā)生器(轉(zhuǎn)子/定子組)的轉(zhuǎn)子與定子之間獲得所需的剪切間隔。轉(zhuǎn)子和/或定子的齒之間的溝槽可以在交替級中交替方向，以增加渦流。每個(gè)發(fā)生器可以由被構(gòu)造用于提供必需的旋轉(zhuǎn)的任何適合的驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)來驅(qū)動(dòng)。在一些實(shí)施方式中，定子與轉(zhuǎn)子之間的最小間隔(剪切間隔寬度)在約0. 0254mm(0.001英寸)至約3. 175mm (0. 125英寸)的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方式中，定子與轉(zhuǎn)子之間的最小間隔(剪切間隔寬度)為約I. 52_ (0.060英寸)。在某些構(gòu)造中,轉(zhuǎn)子與定子之間的最小間隔(剪切間隔)為至少I. 78mm (0. 07英寸)。由高剪切裝置產(chǎn)生的剪切速率可以隨著沿流動(dòng)路徑的縱向位置而變。在一些實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)子被設(shè)置成以與轉(zhuǎn)子直徑和所需的尖端速度相稱的速度旋轉(zhuǎn)。在一些實(shí)施方式中，高剪切裝置在定子與轉(zhuǎn)子之間具有固定的間隔(剪切間隔寬度)。或者，高剪切裝置具有可調(diào)的間隔(剪切間隔寬度)。在一些實(shí)施方式中，剪切裝置包含單級分散室(即單個(gè)轉(zhuǎn)子/定子組合，單個(gè)發(fā)生器)。在一些實(shí)施方式中，剪切裝置是多級內(nèi)聯(lián)分散器，并包含多個(gè)發(fā)生器。在一些實(shí)施方式中，剪切裝置包含至少兩個(gè)發(fā)生器。在其他實(shí)施方式中，剪切裝置包含至少3個(gè)高剪切發(fā)生器。在一些實(shí)施方式中，剪切裝置是多級混合器，其中剪切速率(正如上面提到的，剪切速率隨尖端速度成正比變化，并隨轉(zhuǎn)子/定子間隔寬度成反比變化)隨著沿流動(dòng)路徑的縱向位置而變,正如在下文中進(jìn)一步描述的。在一些實(shí)施方式中，剪切裝置的每一級具有可互換的混合工具，提供了靈活性。例如，IKAS Works, Inc. Wilmington, NC 和 APV NorthAmerica, Inc. Wilmington, MA 的 DR·2000/4Dispax Reactor 包含三級分散模塊。該模塊可以包含多達(dá)三個(gè)轉(zhuǎn)子/定子組合(發(fā)生器)，每一級提供有細(xì)、中等、粗和超細(xì)的選擇。這使得產(chǎn)生的分散體具有所需氣泡尺寸和粒徑的狹窄分布。在一些實(shí)施方式中，每一級使用超細(xì)發(fā)生器運(yùn)轉(zhuǎn)。在一些實(shí)施方式中，至少一個(gè)發(fā)生器組具有大于約5. Omm (O. 20英寸)的轉(zhuǎn)子/定子最小間隔(剪切間隔寬度)。在可選實(shí)施方式中，至少一個(gè)發(fā)生器組具有大于約I. 78mm (O. 07英寸)的最小轉(zhuǎn)子/定子間隔。圖IA給出了合適的剪切裝置200的縱向截面。圖IA的剪切裝置200是包含轉(zhuǎn)子222和定子227的組合220的分散裝置。轉(zhuǎn)子-定子組合可以被稱為發(fā)生器220或級，對此沒有限制。轉(zhuǎn)子222和定子227沿驅(qū)動(dòng)軸250裝配。對于發(fā)生器220來說，輸入250旋轉(zhuǎn)式驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)子222，使其如箭頭265所示繞軸260旋轉(zhuǎn)。旋轉(zhuǎn)方向可與箭頭265所示的方向相反(例如,繞著旋轉(zhuǎn)軸260順時(shí)針或逆時(shí)針)。定子227可固定地連接到剪切裝置200的壁255。發(fā)生器220具有剪切間隔寬度，所述剪切間隙寬度是轉(zhuǎn)子與定子之間的最小距離。在圖IA的實(shí)施方式中，發(fā)生器220包含剪切間隙225。 發(fā)生器220可包含粗、中等、細(xì)和超細(xì)的特征。轉(zhuǎn)子222和定子227可為齒狀設(shè)計(jì)。發(fā)生器220可包含兩組或更多組轉(zhuǎn)子-定子齒。在實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)子222包含圍繞轉(zhuǎn)子的外周周向間隔開的轉(zhuǎn)子齒。在實(shí)施方式中，定子227包括圍繞定子的外周周向間隔開的定子齒。剪切裝置200被構(gòu)造用于在入口 205處接收流體混合物。將進(jìn)入入口 205的流體混合物連續(xù)地泵送通過發(fā)生器220，從而形成產(chǎn)物分散體。產(chǎn)物分散體經(jīng)由出口 210離開剪切裝置200。發(fā)生器220的轉(zhuǎn)子222以相對于固定的定子227的速度旋轉(zhuǎn)，提供了可調(diào)的剪切速率。轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)將流體例如進(jìn)入入口 205的流體混合物向外泵送通過剪切間隔(并且，如果存在的話，泵送通過轉(zhuǎn)子齒之間的空間以及定子齒之間的空間)，產(chǎn)生局部的剪切條件。作用在流體流經(jīng)的剪切間隔225 (以及如果存在的話，在轉(zhuǎn)子齒與定子齒之間的間隔)中的流體上的剪切力對流體進(jìn)行處理并產(chǎn)生產(chǎn)物分散體。產(chǎn)物分散體經(jīng)由剪切出口210離開剪切裝置200。在某些情況下，剪切裝置200包含1KA Works, Inc. Wilmington, NC的ULTRA-TURRAX 。有幾種型號可用，它們具有可變的尺寸、體積容量、流速、尖端速度、入口 /出口連接、馬力、輸出轉(zhuǎn)速以及可運(yùn)轉(zhuǎn)溫度范圍。例如，TlO基礎(chǔ)ULTRA-TURRAX 均化器提供了速度范圍為SOOOjOOOOmirT1的對速度的無級控制以及可調(diào)的分散元件。在某些實(shí)施方式中，可以采用多于一級或多于一個(gè)的轉(zhuǎn)子-定子組合。例如，將兩級或三級的轉(zhuǎn)子-定子組合沿著同一驅(qū)動(dòng)軸串聯(lián)連接，以使得能夠靈活地提供可變的剪切應(yīng)力。流體混合物穿過不同級的轉(zhuǎn)子-定子組合以被連續(xù)處理，直到形成所需的分散體產(chǎn)物?？烧{(diào)的運(yùn)轉(zhuǎn)參數(shù)的實(shí)例有轉(zhuǎn)子尺寸、定子尺寸、剪切間隔、轉(zhuǎn)子速度、尖端速度、剪切速率、流速、停留時(shí)間。圖IB給出了三級剪切裝置200的縱向截面，其包含三級或三個(gè)轉(zhuǎn)子-定子組合220、230、和240作為分散裝置。轉(zhuǎn)子-定子組合可以被稱為發(fā)生器220、230、240或級，對此沒有限制。三個(gè)轉(zhuǎn)子/定子組或發(fā)生器220、230、和240沿著驅(qū)動(dòng)軸250串聯(lián)排列。
第一發(fā)生器220包含轉(zhuǎn)子222和定子227。第二發(fā)生器230包含轉(zhuǎn)子223和定子228。第三發(fā)生器240包含轉(zhuǎn)子224和定子229。對于每個(gè)發(fā)生器來說，輸入250旋轉(zhuǎn)式驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)子，使其如箭頭265所示繞軸260旋轉(zhuǎn)。旋轉(zhuǎn)方向可與箭頭265所示的方向相反(例如，繞著旋轉(zhuǎn)軸260順時(shí)針或逆時(shí)針)。定子227、228、和229可固定地連接到高剪切裝置200的壁255。正如上文中提到的，每個(gè)發(fā)生器具有剪切間隔寬度，所述剪切間隔寬度是轉(zhuǎn)子與定子之間的最小距離。在圖IB的實(shí)施方式中，第一發(fā)生器220包含第一剪切間隔225 ;第二發(fā)生器230包含第二剪切間隔235 ;第三發(fā)生器240包含第三剪切間隔245。在實(shí)施方式中，剪切間隔225、235、245的寬度在約O. 025mm至約10. Omm的范圍內(nèi)?；蛘?，方法包含利用其中間隔225、235、245的寬度在約O. 5mm至約2. 5mm范圍內(nèi)的高剪切裝置200。在某些情況下，剪切間隔寬度被維持在約I. 5mm?；蛘?，發(fā)生器220、230、240的剪切間隔225、235、245的寬度不相同。在某些情況下，第一發(fā)生器220的剪切間隔225的寬度大于第二發(fā)生器230的剪切間隔235的寬度，而第二發(fā)生器230的剪切間隔235的寬度又大于第三發(fā)生器240的剪切間隔245的寬度。正如上面提到的，每一級的發(fā)生器是可互換的，提供了靈活 性。高剪切裝置200可以被構(gòu)造成使得剪切速率將沿著流動(dòng)方向260縱向逐步增加。發(fā)生器220、230和240可包含粗、中等、細(xì)和超細(xì)的特征。轉(zhuǎn)子222、223和224以及定子227、228和229可以是齒狀設(shè)計(jì)。每個(gè)發(fā)生器可以包含兩組或更多組轉(zhuǎn)子_定子齒。在實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)子222、223和224包含圍繞每個(gè)轉(zhuǎn)子的外周周向間隔開的大于10個(gè)的轉(zhuǎn)子齒。在實(shí)施方式中，定子227、228和229包含圍繞每個(gè)定子的外周周向間隔開的大于10個(gè)的定子齒。在實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)子的內(nèi)徑為約12cm。在實(shí)施方式中,轉(zhuǎn)子的直徑為約6cm。在實(shí)施方式中，定子的外徑為約15cm。在實(shí)施方式中，定子的直徑為約6. 4cm。在一些實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)子直徑為60mm,定子直徑為64mm,提供了約4mm的間隔。在某些實(shí)施方式中,三級中的每一級使用超細(xì)發(fā)生器運(yùn)轉(zhuǎn)，所述發(fā)生器包含在約O. 025_和約4_之間的剪切間隔。對于其中要將固體粒子運(yùn)送通過高剪切裝置40的應(yīng)用來說，可以選擇適合的剪切間隔寬度(轉(zhuǎn)子與定子之間的最小間隔)，用于適當(dāng)減小粒徑并增加粒子表面積。在實(shí)施方式中，這對于通過剪切和分散粒子來增加固體藥物的表面積可能是有利的。高剪切裝置200被構(gòu)造用于在入口 205處接收進(jìn)料流。將進(jìn)入入口 205的進(jìn)料流連續(xù)地泵送通過發(fā)生器220、230、然后是240，從而形成分散體。分散體經(jīng)由出口 210離開高剪切裝置200。每個(gè)發(fā)生器的轉(zhuǎn)子222、223、224相對于固定的定子227、228、229以高速旋轉(zhuǎn)，提供了高剪切速率。轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)將流體例如進(jìn)入入口 205的進(jìn)料流向外泵出通過剪切間隔(并且，如果存在的話，泵送通過轉(zhuǎn)子齒之間的空間以及定子齒之間的空間)，產(chǎn)生局部的高剪切條件。作用在流體流經(jīng)的剪切間隔225、235和245(以及如果存在的話，在轉(zhuǎn)子齒與定子齒之間的間隔)中的流體上的高剪切力對流體進(jìn)行處理并產(chǎn)生分散體。產(chǎn)物分散體經(jīng)由高剪切出口 210離開高剪切裝置200。產(chǎn)生的分散體具有小于約5 μ m的平均氣泡尺寸。在實(shí)施方式中，剪切裝置200產(chǎn)生平均氣泡尺寸小于約1.5μπι的分散體。在實(shí)施方式中，剪切裝置200產(chǎn)生平均氣泡尺寸小于I μ m的分散體；優(yōu)選地，氣泡的直徑為亞微米。在某些情況下，平均氣泡尺寸為約O. I μ m至約I. O μ m。在實(shí)施方式中，剪切裝置200產(chǎn)生平均氣泡尺寸小于400nm的分散體。在實(shí)施方式中，剪切裝置200產(chǎn)生平均氣泡尺寸小于IOOnm的分散體。剪切裝置200產(chǎn)生的分散體包含能夠在大氣壓下保持分散至少約15分鐘的分散的氣泡。在某些情況下，高剪切裝置200包含〗丨</\ Works, Inc. Wilmington, NC和APVNorth America, Inc. Wilmington, MA的Dispax R^actoi丨(有幾種型號可用，它們具有各種不同的入口 /出口連接、馬力、尖端速度、輸出轉(zhuǎn)速和流速高剪切裝置的選擇將取決于處理量要求以及離開高剪切裝置200的出口 210的分散體中所需的粒子或氣泡尺寸。例如，IKA DR 2000/4型號包含皮帶驅(qū)動(dòng)、4M發(fā)生器、PTFE密封圈、入口法蘭25. 4mm (I英寸)衛(wèi)生級卡箍、出口法蘭19mm (3/4英寸)衛(wèi)生級卡箍、2HP功率、輸出速度7900rpm、流量(水)約 300-700L/h (取決于發(fā)生器)、尖端速度 9.4-41m/s (1850ft/min 至 8070ft/min)。剪切在藥物療法中的應(yīng)用在如圖2A所示的實(shí)施方式中，剪切力的應(yīng)用包括使治療氣體或不混溶的治療液體或其組合與液體載體通過如本文所述的剪切裝置，以產(chǎn)生分散體，其中所述分散體含有所述氣體的納米氣泡或所述治療液體的納米粒子/納米球。在本文中使用時(shí)，“納米氣泡” 或“納米粒子”或“納米球”是指直徑尺寸在亞納米至1000納米范圍內(nèi)的氣泡或液滴。在一些實(shí)施方式中，剪切裝置產(chǎn)生的分散體具有直徑小于約5 μ m的平均氣泡或液滴尺寸。在一些實(shí)施方式中，在產(chǎn)生的分散體中的氣泡或液滴的直徑為亞微米。在一些實(shí)施方式中，平均氣泡或液滴尺寸為直徑約O. I μ m至約5 μ m。在一些實(shí)施方式中，剪切裝置產(chǎn)生的分散體具有直徑小于400nm的平均氣泡或液滴尺寸。在一些實(shí)施方式中，剪切裝置產(chǎn)生的分散體具有直徑小于IOOnm的平均氣泡或液滴尺寸。在實(shí)施方式中，剪切力的應(yīng)用還包括將含有氣體的納米氣泡或所分散的納米大小的不混溶治療液體的分散體靜脈內(nèi)施用(例如靜脈輸注、靜脈注射)于患者。液體載體可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適合的液體,例如鹽溶液、乳酸林格氏溶液、醋酸林格氏溶液。在一些實(shí)施方式中，液體載體包括全胃腸外營養(yǎng)(TPN)。TPN能夠向患者供應(yīng)日常營養(yǎng)需求。在某些情況下，它是在醫(yī)院中使用的。在其他情況下，它是在家中使用的。由于TPN溶液是濃縮的并可能導(dǎo)致外周靜脈的血栓形成，因此在這樣的實(shí)施方式中，使用中心靜脈導(dǎo)管來施用。TPN的使用取決于患者的病癥，例如，對于沒有功能性GI道的患者或患有需要完全腸道休息的疾病例如某些階段的克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎、腸梗阻、某些兒科GI疾病(例如先天性GI異常、無論何種原因的長期腹瀉)、由于手術(shù)引起的短腸綜合征的患者而言，TPN可能是唯一可行的選擇。用無菌技術(shù)來執(zhí)行液體載體的制備和施用，所述液體載體包括TPN。還可以向液體載體中加入其它類型的液體乳液。使治療氣體或不混溶的治療液體經(jīng)受適當(dāng)?shù)募羟兴俾食掷m(xù)一段時(shí)間，使得產(chǎn)生的分散體在離開剪切裝置時(shí)含有氣體的納米氣泡或治療液體的納米液滴。在高剪切裝置(HSD)中產(chǎn)生的剪切速率可以大于20，OOOs'在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少40，OOOs'在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少100，OOOs'在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少500，OOOs 1。在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少1，000, OOOs 1。在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少1,600,0008'在實(shí)施方式中，由HSD產(chǎn)生的剪切速率在20，000s—1至100，000s—1的范圍內(nèi)。例如，在一個(gè)應(yīng)用中，轉(zhuǎn)子尖端速度為約40m/s(7900ft/min)，剪切間隔寬度為O. 0254mm (O. 001英寸)，產(chǎn)生的剪切速率為I, 600, OOOs^10在另一個(gè)應(yīng)用中，轉(zhuǎn)子尖端速度為約22. 9m/s (4500ft/min)，剪切間隔寬度為O. 0254mm (O. 001英寸)，產(chǎn)生的剪切速率為約901,6008'在一些實(shí)施方式中，將產(chǎn)生的分散體(或治療流體)立即靜脈內(nèi)施用于患者。該分散體可以在大氣壓下穩(wěn)定至少約15分鐘。對剪切裝置、在剪切裝置中施加的剪切速率、剪切應(yīng)力、和停留時(shí)間的選擇取決于需要的治療流體的量、其中所含氣體或治療液體的濃度、以及氣體的納米氣泡或所分散的納米大小的不混溶治療液體的所需尺寸。例如，較高的氣體濃度和較小的氣泡可能需要較長的停留時(shí)間。參考圖2B，將液體載體5和治療氣體或不混溶的治療液體或其組合(8)導(dǎo)入剪切裝置40 (在圖IA和IB中的入口 205處)。治療氣體或不混溶的治療液體在液體載體中被分散成納米氣泡或納米液滴。在一些實(shí)施方式中，泵10被包括在內(nèi)，以控制進(jìn)入剪切裝置40的液體載體的流速。泵10被構(gòu)造用于連續(xù)或半連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，并可以是任何適合的泵送裝置。在一些實(shí)施方式中，使用泵來控制進(jìn)入剪切裝置40的治療氣體的流速(在圖2B中未示出)。
在一些實(shí)施方式中，剪切裝置40的溫度由溫度控制單元30維持，其中所述溫度控制單元30是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何裝置，并有能力將溫度維持在0-100°C之間，波動(dòng)為±2°C。剪切裝置40被構(gòu)造成與容器50流體連接(在圖IA和IB中的出口 210處)，其中所述流體連接可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任一種。容器50的溫度由溫度控制單元30維持，其中所述溫度控制單元30是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何裝置，并有能力將溫度維持在0-100°C之間，波動(dòng)為±2°C。在一些實(shí)施方式中，泵45被包括在內(nèi)，以控制進(jìn)入容器50的產(chǎn)生的分散體(即治療流體)的流速。泵45被構(gòu)造用于連續(xù)或半連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，并可以是任何合適的泵送裝置。在某些情況下，將產(chǎn)生的分散體或治療流體60靜脈內(nèi)施用于患者，所述產(chǎn)生的分散體或治療流體60含有氣體的納米氣泡或所分散的納米大小的不混溶治療液體。在一些實(shí)施方式中，剪切力的應(yīng)用在產(chǎn)生治療流體中是特別有用的。例如，作為治療氣體的臭氧在鹽溶液中被分散成納米或亞納米級的氣泡。當(dāng)這種分散體被注射或輸注到患者內(nèi)時(shí)，臭氧氣體在血流中循環(huán)并被輸送到各種器官和組織。由于產(chǎn)生的氣泡的尺寸小(納米、亞納米大小)，臭氧氣體有可能克服血腦屏障(BBB)以獲得進(jìn)入腦，并由此變成治療有效的。在一些實(shí)施方式中，液體載體包括用于運(yùn)輸治療氣體或不混溶治療液體的增強(qiáng)齊U。例如，可以使用如圖3所示的分子300。分子300是三硬脂精(或1，3-二(十八烷酰氧基)丙-2-基十八烷酸酯或三硬脂精或三十八烷酸甘油酯或甘油三硬脂酸酯或三硬脂酸甘油酯)，是源自于脂肪的甘油三酯、硬脂酸的甘油酯。分子300具有骨架301、支鏈302和空置端(vacant port)303 此外，分子300能夠繞著Y軸或Z軸自由旋轉(zhuǎn)。氣體分子經(jīng)由空置端303而附著到這種增強(qiáng)劑(分子300)上，特別是在高剪切力的作用下。這種增強(qiáng)劑的使用促進(jìn)了治療氣體或不混溶的治療液體向靶部位的輸送，從而提高了治療功效。通過在高剪切力作用下產(chǎn)生配對的自由基，本文所公開的方法能夠逆轉(zhuǎn)由自由基造成的損傷性效應(yīng)。本文中使用的術(shù)語“配對的自由基”是指對損傷性自由基起到中和或補(bǔ)救效應(yīng)的自由基。例如，氧在某些過程中可以是損傷性自由基，在這種情況下，氫是配對的自由基，能夠逆轉(zhuǎn)由氧自由基造成的損傷性效應(yīng)(例如氧化應(yīng)激、基因突變、癌癥)。在其它情況下，自由基在治療氣體或液體化合物上產(chǎn)生離子電荷。然后，帶有電荷的治療化合物被優(yōu)先吸引到某些腫瘤細(xì)胞的表面上，導(dǎo)致更加靶向地治療惡性細(xì)胞。實(shí)施例降低氧化應(yīng)激。在實(shí)施方式中，將作為治療氣體的氫氣(H2)在如本文所述的剪切裝置中進(jìn)行處理，以降低患者中的氧化應(yīng)激水平。不希望受到理論的限制，當(dāng)將產(chǎn)生的分散體(或治療流體)導(dǎo)入到患者中時(shí)，其中所含的氫氣納米氣泡降低了 ROS的量，并恢復(fù)了患者中必需的氧化還原平衡。因此，降低了由于氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞損傷，并緩解了與氧化應(yīng)激相關(guān)的各種病癥(例如老化、中風(fēng))。分散體(或液體載體)中治療氣體的水平取決于注射入體內(nèi)的速率以及閾值水平，氣體濃度超過該水平后可能不再是治療性的而可能變成有毒的。因此，由觀察到所需的治療效果時(shí)的水平來確定氣體的濃度。血液氧合。在實(shí)施方式中，將作為治療氣體的氧氣(O2)在如本文所述的剪切裝置中進(jìn)行處理，以促進(jìn)患者中的血液氧合。不希望受到理論的限制，當(dāng)將產(chǎn)生的分散體(或治療流體)導(dǎo)入到患者中時(shí)，其中所含的氧氣納米氣泡提高了患者中的血液氧合水平。分散體(或液體載體)中治療氣體的水平取決于注射入體內(nèi)的速率以及閾值水平，氣體濃度超過該水平后可能不再是治療性的而可能變成有毒的。因此，由觀察到所需的治療效果時(shí)的水平·來確定氣體的濃度。在某些情況下，將產(chǎn)生的分散體與血液替代品、基于血紅蛋白的氧載體(HBOC)或全氟化碳乳液(PFC)聯(lián)合使用。調(diào)節(jié)血管活性。在實(shí)施方式中，將作為治療氣體的硫化氫(H2S)在如本文所述的剪切裝置中進(jìn)行處理，以調(diào)節(jié)患者的血管活性。已發(fā)現(xiàn)，硫化氫(H2S)是一種內(nèi)源性的保護(hù)心臟的血管細(xì)胞信號分子(參見，例如Benavides等，Proceedings of the National Academyof Sciences, Vol. 104, No. 46，17977-17982)。H2S的體內(nèi)和體外心血管效應(yīng)包括降低血壓、抗缺血性再灌注損傷的心臟保護(hù)作用、和O2依賴性血管舒張。不希望受到理論的限制，當(dāng)將產(chǎn)生的分散體(或治療流體)導(dǎo)入到患者中時(shí)，其中所含的硫化氫納米氣泡促進(jìn)調(diào)節(jié)患者中的血管活性。在某些情況下，被導(dǎo)入到患者中的硫化氫納米氣泡降低了與心血管疾病相關(guān)的多種危險(xiǎn)因素，例如增加的活性氧物質(zhì)、高血壓、高膽固醇、血小板聚集和血液凝固。分散體(或液體載體)中治療氣體的水平取決于注射入體內(nèi)的速率以及閾值水平，氣體濃度超過該水平后可能不再是治療性的而可能變成有毒的。對于諸如硫化氫的氣體而言，認(rèn)為體內(nèi)的毒性水平平均約300-350ppm。因此，由觀察到治療效果和最小的副作用時(shí)的水平來確定氣體的濃度。治療癌癥。在實(shí)施方式中，將治療氣體或不混溶的治療液體在如本文所述的剪切裝置中進(jìn)行處理，以治療患者中的癌癥。不希望受到理論的限制，當(dāng)將產(chǎn)生的分散體(或治療流體)導(dǎo)入到患者中時(shí)，其中所含的氣體的納米氣泡或所分散的納米大小的不混溶治療液體能夠破壞癌細(xì)胞，同時(shí)不傷害患者中的健康/正常的細(xì)胞，因?yàn)榘┘?xì)胞弱于正常細(xì)胞。在治療惡性血液病例如白血病、淋巴瘤、和多發(fā)性骨髓瘤中，這種治療是特別有用的。適合的治療氣體包括臭氧、硫基氣體、一氧化碳、氧氣、氫氣、氮?dú)?、麻醉氣體(例如一氧化二氮)、稀有氣體、在室溫下為氣態(tài)的藥物、及其混合物。用于治療癌細(xì)胞的不混溶治療液體包括抗氧化劑化合物例如姜黃素(姜黃)或其他不溶于水性系統(tǒng)的基于脂質(zhì)的治療，以及更新的癌癥治療技術(shù)例如硼中子俘獲療法(BNCT)。在一些實(shí)施方式中，剪切裝置產(chǎn)生的分散體具有直徑小于約5 μ m的平均氣泡尺寸。在一些實(shí)施方式中,在產(chǎn)生的分散體中的氣泡的直徑為亞微米。在一些實(shí)施方式中，平均氣泡尺寸為直徑約0. I μ m至約5 μ m。在一些實(shí)施方式中，剪切裝置產(chǎn)生的分散體具有直徑小于400nm的平均氣泡尺寸。在一些實(shí)施方式中，剪切裝置產(chǎn)生的分散體具有直徑小于IOOnm的平均氣泡尺寸。在一些其他實(shí)施方式中，將氧氣和液體載體在高剪切裝置中進(jìn)行處理，并與現(xiàn)有的化療或放療聯(lián)合施用于癌癥患者。向癌性腫瘤遞送氧氣顯著提高了患者的痊愈概率，因?yàn)槁晕⒃黾友鯕夤?yīng)強(qiáng)化了癌細(xì)胞中的血管，使得化療或放療更有效。(損傷且弱的細(xì)胞具有緊縮的氧氣供應(yīng)，并對現(xiàn)有的治療不太敏感。)在一些實(shí)施方式中，本文所公開的方法被用于治療較晚期的癌癥或已轉(zhuǎn)移的癌癥。在一些實(shí)施方式中，該方法促進(jìn)癌癥治療是通過將治療氣體和/或不混溶的治療液體轉(zhuǎn)化成這樣的形式，即它們可以借助該形式進(jìn)行輸送，并借助該形式與癌細(xì)胞反應(yīng)并破壞癌細(xì)胞。將含有化合物的有機(jī)物通過高剪切裝置產(chǎn)生了自由基電 荷，所述自由基電荷使癌癥治療能夠選擇性地攻擊癌癥腫瘤和細(xì)胞?？梢允谷魏螝鈶B(tài)或液態(tài)的癌癥治療劑通過剪切裝置，引起自由基的形成以及選擇性地攻擊癌細(xì)胞的帶電荷的治療。摻入納米金剛石。在一些其他實(shí)施方式中，將治療劑、納米金剛石、和液體載體在如本文所述的高剪切裝置中進(jìn)行處理以產(chǎn)生分散體，并將該分散體靜脈內(nèi)施用于患者。在某些情況下，納米金剛石幫助治療劑(例如多柔比星)進(jìn)入通常耐受化療的腫瘤細(xì)胞內(nèi)部并破壞這樣的腫瘤細(xì)胞。麻醉。在實(shí)施方式中，將氣態(tài)麻醉化合物(麻醉氣體)在如本文所述的剪切裝置中進(jìn)行處理，以麻醉患者。不希望受到理論的限制，當(dāng)將產(chǎn)生的分散體(或治療流體)導(dǎo)入到患者中時(shí)，其中所含的麻醉化合物的氣體納米氣泡或所分散的納米大小的不混溶治療液體能夠在患者中引起所需的麻醉效應(yīng)。為了將不溶性或具有低溶解度的氣態(tài)麻醉劑摻入到液相中以形成分散體并導(dǎo)入到患者中，這種方法是特別有用的。適合的麻醉氣體包括乙烯(在20°C下在水中的溶解度為O. 015g/100ml)、環(huán)丙烷(在21°C下在水中的溶解度為537ppm)、
二乙烯基醚(在37 V下在水中的溶解度為O. 0749mol/L)、乙基氯(在21°C下在水中的溶解度為O. 678重量％)、三氯乙烯(在20°C下在水中的溶解度為O. lg/100ml)、和氯乙烷(在20°C下在水中的溶解度為O. 0078mol/L)。治療基因突變。在實(shí)施方式中，將治療氣體或不混溶的治療液體在如本文所述的剪切裝置中進(jìn)行處理，以與具有基因突變的細(xì)胞反應(yīng)，并通過阻斷活性突變位點(diǎn)而使突變是無活性的。在某些情況下，基因突變是由氧化造成的，并利用氫氣來逆轉(zhuǎn)這種效應(yīng)。在某些其他情況下，使用治療氣體的組合。在某些情況下，該效應(yīng)被描述為回復(fù)突變，所述回復(fù)突變來自真正的逆轉(zhuǎn)或抑制。通過在細(xì)胞水平上的逆轉(zhuǎn)或抑制機(jī)制，本文所公開的方法能夠治療多種疾病，例如癌癥。此外，這種方法還能夠防止或減緩衰老過程。治療核輻射。在實(shí)施方式中，將治療氣體或不混溶的液體在如本文所述的剪切裝置中進(jìn)行處理，用于在患者中治療核輻射。在某些情況下，所用的治療氣體是氫氣。例如，已知宇宙輻射誘導(dǎo)與氧化應(yīng)激增加相關(guān)的DNA和脂質(zhì)損傷。具有有效的抗氧化和抗炎活性的氫氣能夠?qū)椛湔T導(dǎo)的不良事件提供預(yù)防和/或治療效應(yīng)。在某些其他情況下，所用的治療氣體是硫化氫。氫氣(H2)具有抗氧化和抗凋亡活性，通過選擇性減少羥基和過氧亞硝酸根自由基而保護(hù)腦避免缺血再灌注損傷和中風(fēng)。同樣眾所周知的是，電離輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷中超過一半是由羥基自由基造成的。減少羥基自由基可以顯著提高對細(xì)胞的保護(hù)避免輻射損傷。以類似的方式，氫氣療法可能是有效、專一且獨(dú)特的對急性輻射綜合征的治療。在一些實(shí)施方式中，對氧氣和氫氣組合的利用是通過首先將氧氣在高剪切裝置中進(jìn)行處理并將含有氧氣納米氣泡的分散體遞送至患者，然后處理并遞送氫氣。在一些實(shí)施方式中，液體載體包括TPN，TPN能夠運(yùn)輸并遞送更大的量的由高剪切力作用產(chǎn)生的自由基。在一些實(shí)施方式中，不混溶的液體是螯合放射性元素的螯合劑，所述放射性元素可經(jīng)腎排泄或通過其他技術(shù)排泄。已知的螯合劑包括二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)。癡呆。在實(shí)施方式中，將治療氣體在如本文所述的剪切裝置中進(jìn)行處理，以在患者中治療癡呆。在一些實(shí)施方式中，硫化氫被用于治療阿爾茨海默病(AD)。淀粉樣蛋白(不溶性和可溶性兩種)被認(rèn)為會(huì)引起各種神經(jīng)退行性疾病。不希望受到理論的限制，在高剪切力作用下產(chǎn)生的分散體中的H2S自由基能夠破壞淀粉樣蛋白，特別是腦脊液(CSF)中小的、自由浮動(dòng)的蛋白質(zhì)碎片(可溶性淀粉樣蛋白)。正如前面所討論的，本文所公開的方法能夠?qū)⒅委煔怏w遞送通過BBB。在一些其他實(shí)施方式中，所公開的方法能夠破壞肝臟中的淀粉樣蛋白，這些淀粉樣蛋白在后來可以引起與AD相關(guān)的腦斑塊。
其他疾病。在一些實(shí)施方式中，本文所公開的方法能夠恢復(fù)直腸功能。在一些實(shí)施方式中，本文所公開的方法能夠治療心臟疾病。在一些實(shí)施方式中，本文所公開的方法能夠治療中風(fēng)。在一些實(shí)施方式中，本文所公開的方法能夠治療昏迷。在一些實(shí)施方式中，本文所公開的方法能夠治療糖尿病。在一些實(shí)施方式中，本文所公開的方法能夠治療帕金森病(PD)。據(jù)信，本文所述方法能夠治療廣泛范圍的疾病。聯(lián)合療法。可以通過在高剪切裝置中同時(shí)處理氣體和/或液體的組合(例如氫氣和硫化氫)，然后將產(chǎn)生的分散體施用于患者，來應(yīng)用如本文所討論的治療氣體和/或液體的組合。還可以通過在某一時(shí)間在高剪切裝置中處理該組合中的一種氣體或液體，將所述氣體的分散體施用于患者，并在另一個(gè)合適的時(shí)間用第二種氣體或液體重復(fù)該過程，來應(yīng)用如本文所討論的治療氣體和/或液體的組合。在各種實(shí)施方式中，液體載體包括全胃腸外營養(yǎng)(TPN)溶液。在其他實(shí)施方式中，液體載體包括用于運(yùn)輸所述治療氣體或液體的增強(qiáng)劑。TPN和/或增強(qiáng)劑能夠強(qiáng)化聯(lián)合療法的治療效果。盡管已經(jīng)顯示和描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對其進(jìn)行修改而不脫離本發(fā)明的精神和教導(dǎo)。本文描述的實(shí)施方式僅僅是一部分，并不旨在起限制作用。本文所公開的發(fā)明的許多變體和修改是可能的并在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。當(dāng)明確指出數(shù)值范圍或限制時(shí)，這些表述范圍或限制應(yīng)被理解為包含落入所明確指出的范圍或限制內(nèi)的相同數(shù)量級的迭代范圍或限制(例如約I至約10包括2、3、4等；大于O. 10包括O. 11、O. 12,0. 13等)。就權(quán)利要求的任何元素而言，術(shù)語“任選地”的使用旨在表示需要，或者可選地不需要該主題元素。這兩種選擇都在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。較廣義的術(shù)語例如包含、包括、具有等的使用，應(yīng)該被理解為對較狹義的術(shù)語例如由…組成、基本上由…組成、基本上由…構(gòu)成等提供了支持。因此，保護(hù)范圍不受上述說明書的限制，而是僅受權(quán)利要求書的限制，所述保護(hù)范圍包括權(quán)利要求書的主題內(nèi)容的所有等價(jià)物。每個(gè)和各個(gè)權(quán)利要求都被整合到說明書中作為本發(fā)明的實(shí)施方式。因此，權(quán)利要求書是進(jìn)一步的描述，是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式的增力口。本文引用的所有專利、專利申請和公布的公開內(nèi)容，在它們?yōu)楸疚乃鰞?nèi)容提供一些、程序性的或其它的細(xì)節(jié)的補(bǔ)充的程度上，通過參考結(jié)合于此。
權(quán)利要求
1.一種方法，其包括 將治療氣體或治療液體或其組合與液體載體在高剪切裝置中混合以產(chǎn)生分散體；以及 將產(chǎn)生的分散體靜脈內(nèi)施用于患者； 其中產(chǎn)生的分散體含有平均直徑小于約I. 5 μ m的所述治療氣體的納米氣泡或平均直徑小于約I. 5 μ m的所述治療液體的液滴。
2.權(quán)利要求I的方法，其中所述治療氣體選自臭氧、硫基氣體、一氧化碳、氧氣、氫氣、氮?dú)?、麻醉氣體、稀有氣體、及其混合物。
3.權(quán)利要求I的方法，其中所述治療液體選自硫、硫酸化物、有機(jī)金屬化合物、抗生素、類固醇、維生素、有機(jī)硫化合物、烯丙基丙基二硫化物、二烯丙基二硫化物(DADS或4，5- 二硫雜-1,7-辛二烯)、烯丙基三硫化物(DATS)、S-烯丙基半胱氨酸(SAC)、乙烯基二硫雜苯卓、磺酰基化合物、抗氧化劑、脂質(zhì)、螯合劑、及其組合。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述抗氧化劑包括姜黃素(姜黃)；其中所述螯合劑包括二亞乙基三胺五乙酸(DTPA);其中所述乙烯基二硫雜苯卓包括2-乙烯基_[4H]-1，3- 二硫雜苯卓或3-乙烯基_[4H]-1，2-二硫雜苯卓；其中所述有機(jī)硫化合物包括蒜素；并且其中所述磺?；衔锇ò⒒粝?br> 5.權(quán)利要求I的方法，其中治療氣體包括氫氣或硫化氫或氧氣。
6.權(quán)利要求I的方法，其中治療氣體是氧氣，并將產(chǎn)生的分散體與血液替代品聯(lián)合利用。
7.權(quán)利要求I的方法，其中利用治療氣體的組合，或治療液體的組合，或治療氣體和液體的組合。
8.權(quán)利要求I的方法，其中所述液體載體包括全胃腸外營養(yǎng)(TPN)溶液。
9.權(quán)利要求I的方法，其中所述液體載體包括用于運(yùn)輸所述治療氣體或所述治療液體的增強(qiáng)劑。
10.權(quán)利要求I的方法，其還包括在將分散體施用于患者之前，將藥物摻入到產(chǎn)生的分散體中。
11.一種治療疾病的方法，其包括利用權(quán)利要求I的方法以及利用現(xiàn)有的治療方法。
12.—種方法,其包括 將治療劑、納米金剛石、和液體載體在高剪切裝置中混合以產(chǎn)生分散體；以及 將產(chǎn)生的分散體靜脈內(nèi)施用于患者。
13.—種系統(tǒng),其包括 治療氣體源或治療液體源或其組合； 液體載體源； 高剪切裝置(HSD)，其具有入口、出口、至少一個(gè)轉(zhuǎn)子、和至少一個(gè)被剪切間隔隔開的定子，其中剪切間隔是至少一個(gè)轉(zhuǎn)子與至少一個(gè)定子之間的最小距離，并且其中HSD入口與治療氣體源或治療液體源、或治療氣體源和治療液體源兩者，以及液體載體源是流體連通的；以及 泵，其被構(gòu)造成控制流體通過高剪切裝置的流速和停留時(shí)間。
14.權(quán)利要求13的系統(tǒng)，其還包括被構(gòu)造用于將流體靜脈內(nèi)施用于患者的具有入口的裝置，其中所述裝置的入口是與HSD出口流體連通的。
15.權(quán)利要求13的系統(tǒng)，其還包括與HSD流體連通的儲(chǔ)存容器。
16.權(quán)利要求15的系統(tǒng)，其還包括被構(gòu)造成控制儲(chǔ)存容器的溫度的溫度控制單元。
17.權(quán)利要求15的系統(tǒng)，其中儲(chǔ)存容器與被構(gòu)造用于向患者靜脈內(nèi)施用的裝置是流體連通的。
18.權(quán)利要求13的系統(tǒng)，其還包括被構(gòu)造成控制HSD的溫度的溫度控制單元。
19.權(quán)利要求13的系統(tǒng)，其中所述治療氣體源被構(gòu)造成提供選自下列的氣體臭氧、硫基氣體、一氧化碳、氧氣、氫氣、氮?dú)狻⒙樽須怏w、稀有氣體、及其組合。
20.權(quán)利要求13的方法，其中所述治療液體源被構(gòu)造成提供選自下列的治療液體硫、硫酸化物、有機(jī)金屬化合物、抗生素、類固醇、維生素、有機(jī)硫化合物、烯丙基丙基二硫化物、二烯丙基二硫化物(DADS或4，5- 二硫雜-1，7-辛二烯)、烯丙基三硫化物(DATS)、S-烯丙基半胱氨酸(SAC)、乙烯基二硫雜苯卓、磺?；衔铩⒖寡趸瘎?、脂質(zhì)、螯合劑、及其組合。
全文摘要
在本公開中，描述了一種方法，其中所述方法包括將治療氣體或治療液體或其組合與液體載體在高剪切裝置中混合產(chǎn)生分散體；以及將產(chǎn)生的分散體靜脈內(nèi)施用于患者；其中產(chǎn)生的分散體含有平均直徑小于約1.5μm的治療氣體的納米氣泡或治療液體的液滴。在本公開中，還描述了一種系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)包括治療氣體源或治療液體源或其組合；液體載體源；高剪切裝置(HSD)，其具有入口、出口、至少一個(gè)轉(zhuǎn)子、和至少一個(gè)被剪切間隔隔開的定子；以及泵，其被構(gòu)造成控制流體通過高剪切裝置的流速和停留時(shí)間。
文檔編號A61K9/10GK102883758SQ201180021897
公開日2013年1月16日 申請日期2011年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月30日
發(fā)明者阿巴斯·哈桑, 阿齊茲·哈桑, 雷福德·G·安東尼 申請人:Hrd有限公司