專利名稱：脂肪酸酰胺水解酶的調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物4_(2，2-二氟-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基甲基)-哌嗪-I-甲酸(4-氯-吡啶-3-基)_酰胺、含有該化合物的藥物組合物、合成該化合物的方法，并提供用該化合物治療由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性介導(dǎo)的疾病狀態(tài)、失調(diào)和病癥的方法。
背景技術(shù)：
數(shù)個(gè)世紀(jì)以來(lái)一直認(rèn)為大麻植物具有藥用價(jià)值。大麻的主要生物活性組分是Δ9-四氫-大麻酚(THC)。THC的發(fā)現(xiàn)最終導(dǎo)致鑒定了兩個(gè)負(fù)責(zé)其藥理作用的內(nèi)源大麻素受體，即CB1和CB2 (Goya等人，Exp. Opin. Ther. Patents (《治療術(shù)專利專家評(píng)論》)，2000,10，1529)。這些發(fā)現(xiàn)不僅確定了 THC的作用位點(diǎn)，也激發(fā)了人們對(duì)這些受體的內(nèi)源激動(dòng)劑或“內(nèi)源性大麻素”進(jìn)行探索。第一種鑒定出的內(nèi)源性大麻素是花生四烯酸乙醇酰胺(arachidonyl ethanolamide或anandamide (AEA))這種脂肪酸酸胺。AEA自身會(huì)引起外源大麻素的許多藥理效應(yīng)(Piomelli等人，Nat. Rev. Neurosci.(《自然評(píng)論-神經(jīng)科學(xué)》)，2003,4(11) ,873)。AEA的分解代謝可主要?dú)w因脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)這種膜內(nèi)結(jié)合蛋白，該酶將AEA水解為花生四烯酸和乙醇胺。Cravatt和同事于1996年表征了 FAAH(Cravatt等人，Nature (《自然》)，1996，384，83)。隨后確定，F(xiàn)AAH另外負(fù)責(zé)大量重要的脂質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)脂肪酸酰胺的分解代謝，這些脂肪酸酰胺包括另一種主要內(nèi)源性大麻素2-花生四烯酸甘油(2-AG) (Devane 等人，Science (《科學(xué)》)，1992，258，1946-1949);致眠物質(zhì)油酰胺(Cravatt等人，Science (《科學(xué)》)，1995，268，1506);食欲抑制劑N-油酰乙醇胺(OEA) (Rodriguezde Fonesca, Nature (《自然》)，2001,414, 209);和抗炎劑棕櫚酰乙醇酰胺(PEA) (Lambert等人，Curr. Med. Chem.(《當(dāng)今醫(yī)藥化學(xué)》)，2002,9 (6)，663)。FAAH的小分子抑制劑應(yīng)提高這些內(nèi)源信號(hào)傳導(dǎo)脂質(zhì)的濃度，從而產(chǎn)生其相關(guān)的有益藥理效應(yīng)。已有一些關(guān)于各種FAAH抑制劑在臨床前模型中的效應(yīng)的報(bào)道。具體地講，報(bào)道了兩種基于氨基甲酸酯的FAAH抑制劑在動(dòng)物模型中具有鎮(zhèn)痛特性。據(jù)報(bào)道，在大鼠中，具有如下所示結(jié)構(gòu)的BMS-I(參見WO 02/087569)在神經(jīng)性疼痛的脊神經(jīng)結(jié)扎(Chung)模型以及急性熱傷害性感受的足底熱痛覺測(cè)試(Hargreaves test)中具有鎮(zhèn)痛效果。據(jù)報(bào)道，URB-597在大鼠焦慮的環(huán)形十字迷宮模型中具有功效，以及在大鼠熱板和福爾馬林測(cè)試中具有鎮(zhèn)痛功效(Kathuria等人，Nat. Med.(《自然-醫(yī)學(xué)》)，2003,9(1)，76)。已發(fā)現(xiàn)4-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪-I-甲酸苯基酰胺這種脲在神經(jīng)性疼痛的脊神經(jīng)結(jié)扎(Chung)模型和急性燒傷疼痛的輕度熱損傷模型中都有效(Karbarz等人，Anesth Analg (《麻醉與鎮(zhèn)痛》)，2009，108 (I)，316-329)。報(bào)道了 FAAH酶的其他強(qiáng)效脲抑制劑(WO 06/074025)。也證實(shí)了磺酰氟AM374能顯著地降低慢性復(fù)發(fā)性實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(CREAE)小鼠(一種多發(fā)性硬化癥的動(dòng)物模型)中的痙攣狀態(tài)(Baker等人，F(xiàn)ASEBJ.(《美國(guó)實(shí)驗(yàn)生物學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)雜志》)，2001，15 (2)，300)。
權(quán)利要求
1.一種化合物，其為4-(2，2- 二氟-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戍烯_5_基甲基)-哌嗪-I-甲酸(4-氯-吡啶-3-基)-酰胺或其可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的可藥用鹽，其中所述鹽為4-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)_哌嗪-I-甲酸(4-氯-吡啶-3-基)-酰胺的鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的可藥用鹽，其中所述鹽酸鹽為二鹽酸鹽。
4.一種調(diào)節(jié)FAAH活性的方法，所述方法包括將FAAH暴露于治療有效量的4- (2，2- 二氟-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-哌嗪-I-甲酸(4-氯-吡啶-3-基)-酰胺及其可藥用鹽中的至少一者。
5.一種藥物組合物，其包含 (a)治療有效量的4-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯_5_基甲基)-哌嗪-I-甲酸(4-氯-吡啶-3-基)-酰胺或其可藥用鹽；以及 (b)藥用賦形劑。
6.一種治療罹患或被診斷患有由FAAH活性介導(dǎo)的疾病、失調(diào)或醫(yī)學(xué)病癥的受試者的方法，所述方法包括向需要這種治療的所述受試者給予治療有效量的如權(quán)利要求5所限定的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病、失調(diào)或醫(yī)學(xué)病癥選自焦慮、抑郁、疼痛、睡眠失調(diào)、飲食失調(diào)、炎癥、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、HIV消耗綜合征、閉合性頭部外傷、中風(fēng)、學(xué)習(xí)和記憶失調(diào)、老年癡呆癥、癲癇、妥瑞氏綜合征、尼曼-皮克病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、視神經(jīng)炎、自體免疫性葡萄膜炎、藥物戒斷、惡心、嘔吐、性功能障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激失調(diào)、腦血管痙攣、青光眼、過敏性腸綜合征、炎性腸疾病、免疫抑制、胃食管反流性疾病、麻痹性腸梗阻、分泌性腹瀉、胃潰瘍、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、意外懷孕、高血壓、癌、肝炎、過敏性呼吸道疾病、自身免疫性糖尿病、難治性瘙癢、神經(jīng)炎癥、糖尿病、代謝綜合征和骨質(zhì)疏松。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病、失調(diào)或醫(yī)學(xué)病癥為疼痛或炎癥。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病、失調(diào)或醫(yī)學(xué)病癥為焦慮、睡眠失調(diào)、飲食失調(diào)或運(yùn)動(dòng)失調(diào)。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病、失調(diào)或醫(yī)學(xué)病癥為多發(fā)性硬化癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病、失調(diào)或醫(yī)學(xué)病癥為能量代謝或骨穩(wěn)態(tài)。
12.—種合成4-(2，2_ 二氟-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-哌嗪-I-甲酸(4-氯-吡啶-3-基)-酰胺的方法，所述方法使用2，2- 二氟-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛和哌嗪在單步氫化反應(yīng)中進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明描述了可用作FAAH調(diào)節(jié)劑的4-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-哌嗪-1-甲酸(4-氯-吡啶-3-基)-酰胺。4-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-哌嗪-1-甲酸(4-氯-吡啶-3-基)-酰胺可在治療由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性介導(dǎo)的疾病狀態(tài)、失調(diào)和病癥如焦慮、疼痛、炎癥、睡眠失調(diào)、飲食失調(diào)、能量代謝失調(diào)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)(例如多發(fā)性硬化癥)的藥物組合物和方法中使用。也公開了合成4-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-哌嗪-1-甲酸(4-氯-吡啶-3-基)-酰胺的方法。
文檔編號(hào)A61P37/06GK102869658SQ201180022285
公開日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2011年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月3日
發(fā)明者J.M.基思, J.劉 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司