專利名稱：二芳基硫醚衍生物的給藥方案的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑的二芳基硫醚衍生物或激動劑的給藥方案。更具體而言，本發(fā)明涉及使用這些二芳基硫醚衍生物治療患有自身免疫性疾病或障礙的患者的給藥方案。
背景技術(shù)：
用于本發(fā)明的二芳基硫醚衍生物是作為激動劑向一種或多種I-磷酸-鞘氨醇受體例如SlPl至S1P8發(fā)信號的SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑。激動劑與SlP受體結(jié)合可導(dǎo)致例如細胞內(nèi)的異源三聚體G-蛋白離解成G a -GTP和G β Y -GTP和/或增加激動劑占據(jù)的受體的磷酸化作用和/或下游信號途徑/激酶的活化?！?br> SIP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑是有用的治療性化合物，可用于治療哺乳動物、特別是人類的各種病癥。例如，已在大鼠(皮膚、心臟、肝臟、小腸)、狗(腎臟)和猴子(腎臟)模型中證實了 SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑在預(yù)防移植排斥中的效力。此外，由于它們的免疫調(diào)節(jié)作用，SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑還可用于治療炎性和自身免疫性疾病。具體地講，已經(jīng)在人類中證實了 SlP受體激動劑FTY720在治療多發(fā)性硬化中的效力(記載于例如 “FTYMOtherapy exerts differential effects on T cell subsets inmultiple sclerosis (FTY720療法對多發(fā)性硬化中的T細胞亞群發(fā)揮不同的作用)”，Mehling M, Brinkmann V, Antel J, Bar-Or A, Goebels N,Vedrine C, Kristofic C，KuhleJ, Lindberg RL, Kappos L. Neurology,2008 年 10 月 14 日；71 (16):1261-7 ;和“Oralfingolimod(FTY720) for relapsing multiple sclerosis (用于復(fù)發(fā)的多發(fā)性硬化的口服芬戈莫德(FTY720) )，，，Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O' Connor P, PolmanCH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue EW ;FTY720D2201 研究小組，N Engl J Med. 2006年
9月 14 日；355(11):1124-40.)。SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑可以以治療劑量產(chǎn)生負性變時作用(negativechronotropic effect),即，它們可降低心臟節(jié)律，如例如 “FTY720:Placebo_ControlledStudy of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm in Healthy Subjects (FTY720:安慰劑對照的在健康個體中進行的對心率和心臟節(jié)律的影響的研究)”，RobertSchmouder, Denise Serra, Yibin Wang, John M. Kovarik, John DiMarco, Thomas L. Hunt 和Marie-Claude Bastien0 J. Clin. Pharmacol. 2006 ；46 ；895 中所述。施用 I. 25mg 的 FTY720可使心率降低約8次/分(BPM)。作為該副作用的一個結(jié)果，一些SlP調(diào)節(jié)劑或激動劑療法可能不得不在密切的醫(yī)學(xué)監(jiān)視下開始以確保心律保持在可接受的水平。這可能涉及患者的入院治療，從而使得治療更加昂貴和復(fù)雜。本發(fā)明的二芳基硫醚衍生物通常耐受良好并引起相對輕的負性變時作用。然而，甚至是輕的負性變時作用也能引起一些患者不適，例如靜息心率低的患者。所述不適可以影響患者依從性，例如作為治療休息期(treatment holiday)后重新開始治療的抑制因素。此外，由于所觀測到的負性變時作用經(jīng)常隨劑量增加而增加，所以負性變時作用的降低可使所使用的劑量范圍更寬。因此，需要減少可由施用以上的二芳基硫醚衍生物引起的負性變時副作用，同時仍能保證施用適當(dāng)?shù)膭┝恳灾委熁蝾A(yù)防通過施用該化合物來治療或預(yù)防的疾病。此外，還需要增強患者的依從性。發(fā)明簡述在本發(fā)明的第一個方面提供了用于治療或預(yù)防方法、任選地用于治療或預(yù)防自身免疫性病癥的方法的式I化合物
權(quán)利要求
1.用于治療方法、任選地用于治療自身免疫性病癥的方法的式I化合物
2.如在權(quán)利要求I中所要求的式I或II的化合物，其中化合物分別是式Ia化合物
3.如在權(quán)利要求I或權(quán)利要求2中所要求的式I或II的化合物，其中式I化合物選自
4.如在權(quán)利要求3中所要求的式I化合物，其中式I化合物為
5.如在權(quán)利要求1-4中任意一項中所定義的式I或II的化合物或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、異構(gòu)體或前藥在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物任選用于治療自身免疫性病癥，其中將所述化合物在治療的初始階段期間以低于所述化合物的標(biāo)準(zhǔn)日劑量施用，然后將其增加、任選地逐步地增加至標(biāo)準(zhǔn)日劑量。
6.治療有需要的患者、任選患有自身免疫性病癥的患者的方法，所述方法包括施用如在權(quán)利要求1-4中任意一項中所定義的式I或II的化合物或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、異構(gòu)體或前藥，在治療的初始階段期間以低于所述化合物的標(biāo)準(zhǔn)的日治療劑量的日劑量施用，之后開始以所需的標(biāo)準(zhǔn)的日治療劑量進行施用。
7.評價患者對如在權(quán)利要求1-6中的任意一項中所要求的治療方案的需要或適合性的方法，其包括以下步驟 (i)確定待使用如在權(quán)利要求I至4中任意一項中所定義的式I或II的化合物或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、異構(gòu)體或前藥進行治療的患者是否屬于上文所述的治療方案的應(yīng)用對其有益的類別；和 ( )如果患者屬于該類別，則使用如在權(quán)利要求1-6中的任意一項中所要求的治療方案對該患者進行治療。
8.權(quán)利要求7的方法，其中如果患者患有或易患心力衰竭或心律失常、高度房室傳導(dǎo)阻滯或病態(tài)竇房結(jié)綜合征或者有暈厥史；或在服用β阻滯劑或進行抗心律失常治療，例如在用抗心律失常藥進行治療；或經(jīng)歷過停藥或維持給藥方案中的治療休息期，則他或她屬于以上類別。
9.藥盒，其包含具有不同日劑量的如在權(quán)利要求I至4中任意一項中所定義的式I或II的化合物或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、異構(gòu)體或前藥的藥物的多個單元，其中所述劑量低于標(biāo)準(zhǔn)日劑量。
10.權(quán)利要求9的藥盒，其中所述藥物的單元用于如在權(quán)利要求1-6中的任意一項中所要求的治療方案。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療方法、任選地用于治療自身免疫性病癥的方法的式(I)化合物，其中X是O、S、SO或SO2；R1是鹵素、三鹵甲基、-OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、芐硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基，所述苯基各自任選地被鹵素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；R2是H、鹵素、三鹵甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或芐氧基；R3是H、鹵素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、芐氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；R4和R5各自獨立地是H或式(a)的基團，其中R8和R9各自獨立地是H或任選地被鹵素所取代的C1-4烷基；n是1至4的整數(shù)；或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、異構(gòu)體或前藥；或式(II)化合物，其中R1a是鹵素、三鹵甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基-磺?；?、芳烷基、任選地被取代的苯氧基或芳烷基氧基；R2a是H、鹵素、三鹵甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基；R3a是H、鹵素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或芐氧基；R4a是H、C1-4烷基、苯基、任選地被取代的芐基或苯甲酰基、或低級脂族的C1-5?；?；R5a是H、一鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-甲基、C1-4烷硫基-甲基、羥基乙基、羥基丙基、苯基、芳烷基、C2-4鏈烯基或-炔基；R6a是H或C1-4烷基；R7a是H、C1-4烷基或如上文所定義的式(a)的基團，Xa是O、S、SO或SO2；且na是1至4的整數(shù)；或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、異構(gòu)體或前藥，其中將所述式(I)或(II)的化合物在治療的初始階段期間以低于所述化合物的標(biāo)準(zhǔn)日劑量的劑量施用，然后將其增加、任選地逐步地增加至所述化合物的標(biāo)準(zhǔn)日劑量。
文檔編號A61P37/08GK102917698SQ201180022711
公開日2013年2月6日 申請日期2011年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月6日
發(fā)明者P·蓋爾蓋伊, E·勒岡諾克斯, E·沃爾斯特羅姆 申請人:諾瓦提斯公司