專利名稱：固體組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包括抗-HCV化合物的固體組合物和使用該組合物治療HCV感染的方法。
背景技術：
丙型肝炎病毒(HCV)是一種RNA病毒,其屬于黃病毒科(Flaviviridae family)中的丙型肝炎病毒屬(Hepacivirus genus)。包裹HCV病毒粒子包含正鏈RNA基因組,其在單個不間斷的開放讀碼框中編碼全部已知的病毒-特異性蛋白質。開放讀碼框包括約9500個核苷酸，并且編碼單個約3000個氨基酸的大多聚蛋白。多聚蛋白包括芯蛋白，包裹蛋白El和E2，膜結合蛋白P7，和非結構性蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。HCV感染與進行性肝病理(包括肝硬化和肝細胞癌)有關。慢性丙型肝炎可以用與利巴韋林組合的聚乙二醇干擾素-α治療。由于許多使用者遭受副作用，效力和耐受性的顯著限制仍然存在，病毒從身體中消除常常是不充分的。因此，需要治療HCV感染的新藥。發(fā)明概述
本發(fā)明表征固體組合物，其包括(2R，6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N-(環(huán)丙基磺?；?-6- (5-甲基卩比嗪-2-甲酸氨基)-5, 16- 二氧代-2-(菲唳-6-基氧基)-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8,9，10, 11，13a, 14，14a, 15，16，16a_十六氫環(huán)丙烯并[e]吡咯并[1，2-a] [I, 4] 二氮雜環(huán)十五碳七烯_14a-甲酰胺(下文稱為化合物I )或其可藥用鹽。化合物I是一種有效的HCV抑制劑。本發(fā)明的固體組合物包括(I)無定形形式的化合物I (或其可藥用鹽)，(2)可藥用親水性聚合物，和(3)可藥用表面活性劑。在一個方面，本發(fā)明表征一種包括固體分散體的固體組合物，其中所述固體分散體包括無定形形式的化合物I (或其可藥用鹽)和可藥用親水性聚合物，所述固體組合物進一步包括可藥用表面活性劑。表面活性劑可以，但不限于配制在固體分散體中，或者分別與固體分散體組合或混合。優(yōu)選地，親水性聚合物具有至少50°C的Tg。更優(yōu)選地，親水性聚合物具有至少80°C的Tg。高度優(yōu)選地，親水性聚合物具有至少100°C的Tg。還優(yōu)選地，表面活性劑具有至少10的HLB值。也可以使用具有至少25°C的Tg的親水性聚合物。在本發(fā)明這個方面的一個實施方案中，親水性聚合物選自N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物、N-乙烯基內(nèi)酰胺的共聚物、纖維素酯、纖維素醚、聚環(huán)氧烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖或多糖。合適的親水性聚合物的非限制性實例包括N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥烷基纖維素、羥丙基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素丁二酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素丁二酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羥基烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯)、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯、角叉菜膠、半乳甘露聚糖或黃原膠。在本發(fā)明這個方面的另一個實施方案中，表面活性劑選自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨醇的單脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、烷撐二醇脂肪酸單酯、脂肪酸蔗糖酯或脫水山梨醇脂肪酸單酯。合適的表面活性劑的非限制性實例包括聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧基35蓖麻油(Cremophor EL;BASF Corp.),或聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯比如聚乙二醇40氫化蓖麻油(Cremophor RH40，也稱為聚氧基40氫化蓖麻油或聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯)或聚乙二醇60氫化蓖麻油(Cremophor RH 60)，聚氧乙烯脫水山梨醇的單脂肪酸酯比如聚氧乙烯(20)脫水山梨醇的單脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯(吐溫 80)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯(吐溫 60)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯(吐溫 40)或聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(吐溫 20)、聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)鯨蠟基醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(5)硬脂基醚、聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯⑶壬基苯基醚、聚氧乙烯⑷壬基苯基醚、聚氧乙烯⑶辛基苯基醚、PEG-200單月桂酸酯、PEG-200 二月桂酸酯、PEG-300 二月桂酸酯、PEG-400 二月桂酸酯、PEG-300 二硬脂酸酯、PEG-300 二油酸酯、單月桂酸丙二醇酯、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯或脫水山梨醇硬脂酸酯。在又一個實施方案中，固體分散體為無定形固體分散體。在又一個實施方案中，固體分散體為無定形固體分散體，其包括化合物I (或其可藥用鹽)、親水性聚合物和表面活性劑。在另一個實施方案中，固體分散體為包括化合物I (或其可藥用鹽)和親水性聚合物的固溶體。在又一個實施方案中，固體分散體為包括化合物I (或其可藥用鹽)、親水性聚合物和表面活性劑的固溶體。`在本發(fā)明這一方面的又一個實施方案中，親水性聚合物為N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物。優(yōu)選地，親水性聚合物為共聚維酮。在又一個實施方案中，表面活性劑為月桂酸丙二醇酯(例如來自Gattefosse的lauroglycol FCC)。所述固體組合物可以進一步包括另一種可藥用表面活性劑，比如D- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)。在又一個實施方案中,表面活性劑為聚山梨醇酯。優(yōu)選地,表面活性劑為聚山梨醇酯80 (吐溫80)。
在又一個實施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括無定形固體分散液或固溶體，其包括化合物I (或其可藥用鹽)、共聚維酮和表面活性劑，所述表面活性劑選自聚山梨醇酯(優(yōu)選聚山梨醇酯80)、維生素E TPGS或維生素E TPGS和月桂酸丙二醇酯(例如lauroglycol FCC)的組合。
本發(fā)明的固體組合物可進一步包括利托那韋，優(yōu)選利托那韋的固體分散體。利托那韋和化合物I (或其可藥用鹽)可以配制在相同固體分散體或固溶體中；它們也可以配制在不同的固體分散體或固溶體中。在另一個方面，本發(fā)明表征制備本發(fā)明的固體組合物的方法。在一個實施方案中，所述方法包括在液體溶液中干燥溶劑，其中所述溶液包括:(I)化合物I或其可藥用鹽；
(2)可藥用親水性聚合物；和任選地(3)可藥用表面活性劑?？梢允褂萌魏魏线m的溶劑蒸發(fā)技術進行干燥過程，包括但不限于噴霧-干燥技術。在另一個實施方案中，所述方法包括使熔融物凝固，所述熔融物包括:(I)化合物I或其可藥用鹽；(2)可藥用親水性聚合物；和任選地(3)可藥用表面活性劑。本發(fā)明的固體組合物也可包含其它添加劑或成分，比如著色劑、調味劑、潤滑劑或防腐劑。本發(fā)明的固體組合物可以制備成任何合適的劑型，比如膠囊、錠劑、顆粒劑、粉劑或片劑。本發(fā)明的固體組合物可以進一步包括另外的抗-HCV劑，例如選自HCV解螺旋酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、CD81抑制劑、親環(huán)蛋白抑制劑或內(nèi)部核糖體進入位點(IRES)抑制劑的藥劑。本發(fā)明進一步表征使用本發(fā)明的固體組合物治療HCV感染的方法。所述方法包括向需要其的患者給藥本發(fā)明的固體組合物，由此降低患者中HCV病毒的血液或組織水平。本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點在隨后的詳細說明中將是顯而易見的。然而，應當理解，雖然提出了本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，但是詳細說明僅僅是作為例證，而非限制。對本領域技術人員而言，根據(jù)詳細說明，在本發(fā)明范圍內(nèi)的多種變化和修飾都將變得顯而易見。詳細說明
本發(fā)明表征包括無定形化合物I (或其可藥用鹽)、可藥用親水性聚合物和可藥用表面活性劑的固體組合物?；衔颕具有低水溶性，預期其體內(nèi)吸收是溶出-速率限制的。配制無定形形式的化合物I可以增加固有的藥物溶解度和溶出速率，從而提高化合物的生物利用度。本發(fā)明的固體組合物也可以包括利托那韋。利托那韋是一種細胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)的有效抑制劑，CYP3A4被認為參與化合物I的代謝。因此，共同給藥化合物I與利托那韋可以減少化合物I的代謝，從而改善化合物I的生物利用度。一種形成無定形形式的化合物I或化合物I和利托那韋的組合的非限制方法是與聚合載體形成固體分散體。親水性聚合物和表面活性劑的存在，以及無定形形式的化合物I在包含所述聚合物的基質中的分散，可以顯著提高溶解性差的化合物I的溶出速率。在許多情況下，固體分散體制劑也可以有效地使化合物I保持其過飽和狀態(tài)，以促進更好的吸收。如本文使用的，術語“固體分散體”定義包含至少兩種組分的固態(tài)(與液態(tài)或氣態(tài)相對)系統(tǒng)，其中一種組分完全分散在另一種組分或多種組分中。例如，活性成分或活性成分的組合可以分散在由可藥用親水性聚合物和可藥用表面活性劑組成的基質中。術語“固體分散體”涵蓋具有小顆粒且一個相分散在另一個相中的系統(tǒng)。這些粒子的尺寸通常小于400 μ m,比如小于100、10或I μ m。當組分的固體分散體使得整個系統(tǒng)為化學和物理均一的或同質的或者由單相(如熱力學定義的)組成時，這樣的固體分散體被稱為“固溶體”。玻璃狀溶液是其中溶質溶于玻璃狀溶劑中的固溶體。術語“AUCJ’指外推至無限的血漿濃度時間曲線(AUC)下面積。術語“重量百分比”或“百分比重量”或“重量％”或“wt %”表示以組合物或混合物的重量百分數(shù)表示的組合物或混合物中單一組分的重量。在一個方面，本發(fā)明表征包括無定形形式的化合物I (或其可藥用鹽)、可藥用親水性聚合物和可藥用表面活性劑的固體組合物?；衔颕 (或其鹽)和聚合物配制在固體分散體中。表面活性劑也可以配制在相同的固體分散體中；或者表面活性劑可以分別與固體分散體組合或混合。在一個實施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括無定形固體分散體，其包括化合物I(或其可藥用鹽)、可藥用親水性聚合物和可藥用表面活性劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括固 溶體，其包括化合物I (或其可藥用鹽)和可藥用親水性聚合物。在又一個實施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括固溶體，其包括化合物I (或其可藥用鹽)，可藥用親水性聚合物和可藥用表面活性劑。在又一個實施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括玻璃狀溶液，其包括化合物I (或其可藥用鹽)和可藥用親水性聚合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括玻璃狀溶液，其包括化合物I (或其可藥用鹽)、可藥用親水性聚合物和可藥用表面活性劑。本發(fā)明的固體組合物可以進一步包括利托那韋的固體分散體。優(yōu)選地，所述固體組合物包括利托那韋的固溶體。更優(yōu)選地，所述固體組合物包括利托那韋的玻璃狀溶液?；衔颕 (或其可藥用鹽)和利托那韋可以配制在相同固體分散體或固溶體中。它們也可以配制在獨立的固體分散體或固溶體中，然后，可以將其組合或混合以形成本發(fā)明的固體組合物。在又一個實施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括無定形固體分散體，其包括化合物I (或其可藥用鹽)、利托那韋和可藥用親水性聚合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括無定形固體分散體，其包括化合物I (或其可藥用鹽)、利托那韋、可藥用親水性聚合物和可藥用表面活性劑。在又一個實施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括固溶體，其包括化合物I (或其可藥用鹽)、利托那韋和可藥用親水性聚合物。在又一個實施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括固溶體，其包括化合物I (或其可藥用鹽)、利托那韋、可藥用親水性聚合物和可藥用表面活性劑。 在又一個實施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括第一無定形固體分散體和包含利托那韋的第二無定形固體分散體，所述第一無定形固體分散體包括化合物I (或其可藥用鹽)和可藥用親水性聚合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括第一無定形固體分散體和包含利托那韋的第二無定形固體分散體，所述第一無定形固體分散體包括化合物I (或其可藥用鹽)、可藥用親水性聚合物和可藥用表面活性劑。在又一個實施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括第一固溶體和包含利托那韋的第二固溶體，所述第一固溶體包括化合物I (或其可藥用鹽)和可藥用親水性聚合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括第一固溶體和包含利托那韋的第二固溶體，所述第一固溶體包括化合物I(或其可藥用鹽)、可藥用親水性聚合物和可藥用表面活性劑。優(yōu)選地，包含利托那韋的固體分散體或固溶體還包括可藥用表面活性劑，以改善利托那韋的溶出和/或生物利用度。在本發(fā)明固體組合物中，化合物I與利托那韋的重量比可以在，但不限于1:1至5: I之間變化。優(yōu)選地，化合物I與利托那韋的重量比為2:1、3:1或4:1。本發(fā)明的固體組合物可以包含例如I至50重量％的化合物I。例如，本發(fā)明的固體組合物可以包含5至30重量％的化合物I。優(yōu)選地，本發(fā)明的固體組合物包含10至25
重量％的化合物I。本發(fā)明的固體分散體可以包含至少30重量％的可藥用親水性聚合物或這類親水性聚合物的組合。優(yōu)選地，固體分散體包含至少40重量％的可藥用親水性聚合物或這類親水性聚合物的組合。更優(yōu)選地，固體分散體包含至少50重量％ (包括，例如，至少60%、70%或80% )的可藥用親水性聚合物或這類聚合物的組合。本發(fā)明的固體分散體也可包含至少I重量％的可藥用表面活性劑或這類表面活性劑的組合。優(yōu)選地，固體分散體包含至少2重量％的可藥用表面活性劑或這類表面活性劑的組合。更優(yōu)選地，固體分散體包含從4重量％至20重量％的所述表面活 性劑，比如5重量％至10重量％的所述表面活性劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的固體分散體包括至少30重量％的可藥用親水性聚合物或這類聚合物的組合，和至少I重量％的可藥用表面活性劑或這類表面活性劑的組合。在另一個實施方案中，本發(fā)明的固體分散體包括至少50重量％的可藥用親水性聚合物或這類聚合物的組合，和2重量％至20重量％的可藥用表面活性劑或這類表面活性劑的組合。在又一個實施方案中，本發(fā)明的固體分散體包括50重量％至90重量％的可藥用親水性聚合物或這類聚合物的組合，和3重量％到15重量％的可藥用表面活性劑或這類表面活性劑的組合。在又一個實施方案中，本發(fā)明的固體分散體包括60重量％至80重量％的可藥用親水性聚合物或這類聚合物的組合，和5重量％到10重量％的可藥用表面活性劑或這類表面活性劑的組合。優(yōu)選地，本發(fā)明中使用的親水性聚合物具有至少50°C的Tg，更優(yōu)選至少60°C，高度優(yōu)選至少80°C，包括，但不限于80°C至180°C，或100°C至150°C。用于測定有機聚合物的 Tg 值的方法描述于 INTRODUCTION TO PHYSICAL POLYMER SCIENCE (L.H.Sperling 編著的第二版，John Wiley & Sons, Inc.出版，1992)。Tg值可以作為衍生自每個獨立單體的均聚物的Tg值的加權總和來計算，即聚合物Tg = Σ Wi.Xi，其中Wi為單體i在有機聚合物中的重量％，Xi為衍生自單體i的均聚物的Tg值。均聚物的Tg值可以根據(jù)POLYMERHANDBOOK(J.Brandrup 和 Ε.H.1mmergut 編著的第二版，John Wiley & Sons, Inc.出版，1975)獲得。具有如上所述Tg的親水性聚合物可以考慮制備機械穩(wěn)定的且在常溫范圍內(nèi)充分溫度穩(wěn)定的固體分散體，使得該固體分散體可以作為劑型使用，而無需進一步加工或僅用很少量的壓片助劑壓制成片劑。也可以使用具有低于50°C的Tg的親水性聚合物。優(yōu)選地，本發(fā)明中使用的親水性聚合物為水溶性的。本發(fā)明的固體組合物也可以包括水溶性差或水不溶性聚合物或聚合物，比如交聯(lián)聚合物。當以2%(w/v)溶解在20°C下的水溶液中時，本發(fā)明的固體組合物中包括的親水性聚合物優(yōu)選具有I至5000mPa s的表觀粘度，優(yōu)選I至700mPa s和最優(yōu)選5至IOOmPa S。適用于本發(fā)明的固體組合物的親水性聚合物包括，但不限于N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物或共聚物，比如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物(例如，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物)；纖維素酯或纖維素醚，比如烷基纖維素(例如甲基纖維素或乙基纖維素)，羥烷基纖維素(例如羥丙基纖維素)，羥烷基烷基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素)，和纖維素鄰苯二甲酸酯或丁二酸酯(例如纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素丁二酸酯或羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯)；高分子聚環(huán)氧烷比如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯和環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物；聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，比如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羥基烷基酯)和聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯)；聚丙烯酰胺；乙酸乙烯酯聚合物，比如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，和部分水解的聚乙酸乙烯酯(也稱為部分皂化的“聚乙烯醇”)；聚乙烯醇；寡糖或多糖，比如角叉菜膠、半乳甘露聚糖和黃原膠；聚羥基烷基丙烯酸酯；聚羥基烷基-甲基丙烯酸酯；甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物；聚乙二醇(PEGs);或其任意混合物。·用于本發(fā)明的優(yōu)選的親水性聚合物的非限制性實例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90、羥丙基甲基纖維素(HPMC) E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMCE15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、HPMC 乙酸丁二酸酯(AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、HPMC 鄰苯二甲酸酯(P) 50、HPMC P 55、Ethocel4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel 14、Ethocel 20、共聚維酮(乙烯基卩比咯燒酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40)、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物(Eudragit)L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、聚乙二醇(PEG) 400、PEG 600、PEG 1450、PEG3350,PEG 4000,PEG 6000,PEG 8000、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407。其中，N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，比如N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物是優(yōu)選的。優(yōu)選的聚合物的非限制性實例為60重量％的N-乙烯基吡咯烷酮和40重量％的乙酸乙烯酯的共聚物。其它優(yōu)選的聚合物包括，但不限于羥丙基甲基纖維素(HPMC，在USP中也稱為羥丙甲基纖維素(hypiOmellose))，比如羥丙基甲基纖維素E5級(HPMC-E5);和羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯(HPMC-AS)。本發(fā)明使用的可藥用表面活性劑優(yōu)選為非離子表面活性劑。更優(yōu)選地，本發(fā)明的固體組合物包括具有至少10的HLB值的可藥用表面活性劑。本發(fā)明的固體組合物也可以包括可藥用表面活性劑與至少一種具有不小于10的HLB值的表面活性劑和至少另一種具有低于10的HLB值的表面活性劑的混合物。在一個實例中，本發(fā)明的固體組合物中包括的每種表面活性劑具有至少10的HLB值。在另一個實例中，本發(fā)明的固體組合物中包括的每種表面活性劑具有低于10的HLB值。在又一個實例中，本發(fā)明的固體組合物包括至少兩種可藥用表面活性劑，一種具有至少10的HLB值，另一種具有低于10的HLB值。HLB 系統(tǒng)(Fiedler, H.B., ENCYLOPEDIA OF EXCIPIENTS,第 5 版，Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002))歸納了表面活性劑的數(shù)值，親油物質具有較低HLB值和親水物質具有較高HLB值。適用于本發(fā)明的可藥用表面活性劑的非限制性實例包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧基35蓖麻油(Cremophor EL ；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧硬脂酸酯比如聚乙二醇40氫化蓖麻油(Cremophor RH 40，也稱為聚氧基40氫化蓖麻油或聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯)或聚乙二醇60氫化蓖麻油(Cremophor RH60);或聚氧乙烯脫水山梨醇的單脂肪酸酯，比如聚氧乙烯(20)脫水山梨醇的單脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯(吐溫 80)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯(吐溫 60)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯(吐溫 40)或聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(吐溫 20)。合適的表面活性劑的其它非限制性實例包括聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)鯨蠟基醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(5)硬脂基醚；聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯
(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200單月桂酸酯、PEG-200 二月桂酸酯、PEG-300 二月桂酸酯、PEG-400 二月桂酸酯、PEG-300 二硬脂酸酯、PEG-300 二油酸酯；烷撐二醇脂肪酸單酯，例如丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol );脂肪酸鹿糖酯，例如鹿糖單硬脂酸酯、鹿糖二硬脂酸酯、鹿糖單月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯；脫水山梨醇脂肪酸單酯，比如脫水山梨醇單月桂酸酯(Span 20)、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯(Span 40)或脫水山梨醇硬脂酸酯。其它合適的表面活性劑包括，但不限于環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，也稱為聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，或聚氧乙烯聚丙二醇，比如泊洛沙姆 124、泊洛沙姆 188、泊洛沙姆 237、泊洛沙姆 388或泊洛沙姆 407 (BASF Wyandotte Corp.)。如上所述,在本發(fā)明的固體組合物中可以使用表面活性劑的混合物。用于本發(fā)明的優(yōu)選表面活性劑的非限制性實例包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯 60、聚山梨醇酯 80、Cremophor RH 40> Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、D-α -生育酚聚乙二醇1000 丁二酸酯(維生素E TPGS)、丙二醇月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉和脫水山梨醇單月桂酸酯。

在一個實施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括無定形固體分散體或固溶體，其包括化合物I (或其可藥用鹽)和可藥用親水性聚合物。所述固體組合物還包括可藥用表面活性劑，其優(yōu)選配制在無定形固體分散體或固溶體中。親水性聚合物可以選自例如N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物、N-乙烯基內(nèi)酰胺的共聚物、纖維素酯、纖維素醚、聚環(huán)氧烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖和多糖。作為非限制性實例，親水性聚合物選自N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物、N-乙烯基內(nèi)酰胺的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥烷基纖維素、羥丙基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素丁二酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素丁二酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2- 二甲氨基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羥基烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯)、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯、角叉菜膠、半乳甘露聚糖和黃原膠。優(yōu)選地，親水性聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP) K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90、羥丙基甲基纖維素(HPMC) E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、HPMC 乙酸丁二酸酉旨(AS) LF、HPMC AS MF、HPMC AS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、HPMC 鄰苯二甲酸酯(P) 50、HPMC P 55、Ethocel 4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel 14、Ethocel 20、共聚維酮(乙烯基吡硌烷酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40)、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物(Eudragit) L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、聚乙二醇(PEG)400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、泊洛沙姆 124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。更優(yōu)選地，親水性聚合物選自乙烯基吡硌烷酮的均聚物(例如，具有12至100的Fikentscher K值的PVP或具有17至30的Fikentscher K值的PVP)、或30至70重量％的N-乙烯基吡咯烷酮(VP)和70到30重量％的乙酸乙烯酯(VA)的共聚物(例如，60重量％VP和40重量％VA的共聚物)。表面活性劑可以選自例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧基35蓖麻油(Cremophor EL ；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇的單脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、烷撐二醇脂肪酸單酯、脂肪酸蔗糖酯和脫水山梨醇脂肪酸單酯。作為一個非限制性實例，表面活性劑選自聚乙二醇40氫化蓖麻油(Cremophor RH40，也稱為聚氧基40氫化蓖麻油或聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯)、聚乙二醇60氫化蓖麻油(Cremophor RH 60)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇的單脂肪酸酯(例如聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯(吐溫 80)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯(吐溫 60)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯(吐溫 40)、或聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(吐溫 20))、聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)鯨蠟基醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(5)硬脂基醚、聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚、PEG-200單月桂酸酯、PEG-200 二月桂酸酯、PEG-300 二月桂酸酯、PEG-400 二月桂酸酯、PEG-300 二硬脂酸酯、PEG-300 二油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、和脫水山梨醇硬脂酸酯。優(yōu)選地，表面活性劑選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、CremOphor RH40> Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、D-α -生育酌.聚乙二醇 1000 丁二酸酯(維生素E TPGS)、丙二醇月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉或脫水山梨醇單月桂酸酯。更優(yōu)選地,表面活性劑選自吐溫(例如吐溫80、60、40或20)或D-α -生育酚聚乙二醇1000 丁二酸酯。所述固體組合物也可包括利托那韋的無定形固體分散體或固溶體，優(yōu)選地，利托那韋和化合物I (或其可藥用鹽)配制在同一無定形固體分散體或固溶體中。 在另一個實施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括無定形固體分散體或固溶體，其包括化合物I (或其可藥用鹽)和N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物(例如共聚維酮)。所述固體組合物也包括可藥用表面活性劑(例如，維生素E TPGS、或聚山梨醇酯比如聚山梨醇酯80)，其中表面活性劑優(yōu)選地配制在無定形固體分散體或固溶體中。固體組合物也可以包括利托那韋的無定形固體分散體或固溶體，優(yōu)選地，利托那韋和化合物I (或其可藥用鹽)配制在同一無定形固體分散體或固溶體中。在又一個實施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括無定形固體分散體或固溶體，其包括化合物I (或其可藥用鹽)、共聚維酮和選自維生素E TPGS或聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)的可藥用表面活性劑。所述無定形固體分散體或固溶體也可包括另一種可藥用表面活性劑，比如丙二醇月桂酸酯(例如，lauroglycol FCC)。固體組合物可以包括利托那韋的無定形固體分散體或固溶體，并且優(yōu)選地，利托那韋和化合物I (或其可藥用鹽)配制在同一無定形固體分散體或固溶體中。本發(fā)明使用的固體分散體優(yōu)選包括或由治療劑(例如化合物I和/或利托那韋)和可藥用親水性聚合物以分子性(molecularly)分散在其中的單相(熱力學定義的)組成。在此情況下，使用差示掃描量熱法(DSC)熱分析固體分散體通常顯示僅僅一個單一Tg，當通過X射線粉末衍射光譜測量時，固體分散體不包含任何可檢測結晶化合物I或利托那韋?？梢愿鶕?jù)2009年9月10日提交的美國專利申請?zhí)?2/584,716中描述的方法制備化合物I?？梢詫oc-2(S)_氨基-壬-8-烯酸二環(huán)己胺鹽懸浮在醋酸異丙酯中，用檸檬酸水溶液洗滌幾次，然后用水洗滌一次。將洗滌產(chǎn)物濃縮，接著再稀釋在醋酸異丙酯中，其可以與HCl反應，得到2 (S)-氨基-壬-8-烯酸HCl鹽?？梢詫?-甲基-2-吡嗪羧酸、N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯和N，N-二甲基氨基吡啶溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，并攬拌。接著，加入2 (S)-氨基-壬-8-烯酸HCl鹽，之后加入二乙胺，并攬拌，得到
(S)-2- (5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)壬-8-烯酸，可以通過加入HCl接著加入水將其結晶出來。在叔丁醇鈉存在下，(2S, 4R)-N-Boc-4-羥脯氨酸可以與6-氯菲啶在NMP中反應，得到(2S, 4R) -1-(叔-丁氧基擬基)-4-(菲唳-6-基氧基)卩比咯燒-2-羧酸。然后，可以加入甲基叔丁基醚(MTBE)和水。分離水層，洗滌，接著加入HC1，之后用MTBE萃取?？梢詫⑤腿‘a(chǎn)物與二異丙基乙胺(DIPEA) HATU (CAS # 148893-10-1)混合，接著與(IR，2S)-乙基-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸酯甲苯磺酸鹽在二甲基甲酰胺(DMF)和甲苯中反應。反應得到(2S, 4R) -2- ((IR, 2S) -1-(乙氧擬基)~2~乙烯基環(huán)丙基氨基甲酸基)~4~ (菲唳-6-基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，可以用MTBE將其萃取出，用HCl洗滌，進一步萃取，洗滌，干燥，并溶于2-丙醇中?？梢詫Cl加入到2-丙醇溶液中，得到(lR，2S)-l-((2S，4R)-4-(菲啶-6-基氧基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2_乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯，可以用NaOH中和將其結晶出來?？梢詫?IR, 2S)-1_((2S, 4R)_4_(菲唳-6-基氧基)卩比咯燒-2-甲酰氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯、(S)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)壬-8-烯酸、N-羥基-5-降冰片烯-2，3- 二甲酰亞胺和N-(3- 二甲基氨基丙基)-N ’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽混合，并在DMF中攪拌，接著加入N，N-二甲基乙二胺。該反應得到(lR，2S)-l-((2S，4R)-l-((S)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)壬-8-烯?；?-4-(菲啶-6-基氧基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯，可以將其溶于醋酸異丙酯中，并用H3PO4水溶液萃取，然后用K2HPO4水溶液萃取。該產(chǎn)物可以在二甲基氨基吡啶的存在下與二叔丁基二碳酸酯反應，接著用檸檬酸溶液和氯化鈉溶液的混合物萃取，得到(1R，2S)_乙基-1_((2S，4R)-N-(叔丁氧基羰基)-1-((S)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)壬-8-烯?；?-4-(菲啶-6-基氧基)吡咯燒-2-甲酰氨基)-2_乙烯基環(huán)丙燒羧酸酯,其可以在甲苯中在Zhan Catalyst-1B(ZannanPharma Ltd., Shanghai, China)的存在下進行閉環(huán)復分解(ring-closing metathesis),得到(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)_15_ 叔丁 基 14a-乙基 6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5，16- 二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-2，3，5，6，7，8，9，10,11，13a, 14，14a, 16，16a-十四氫環(huán)丙烯并[e]吡咯并[l，2-a][l，4] 二氮雜環(huán)十五碳七烯_14a，15 (IH) - 二羧酸酯。在反應之后，可以用咪唑淬滅催化劑?？梢詫⒃诩妆街械沫h(huán)閉合產(chǎn)物的溶劑轉換成乙腈， 接著加入在二噁烷中的氯化氫，并加熱，得到(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-乙基-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5，16- 二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a, 14，14a, 15，16，I6a_十六氫環(huán)丙烯并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮雜環(huán)十五碳七烯_14a_羧酸酯鹽酸鹽，然后可以將其分離，與四氫呋喃、水和LiOH H20混合，接著加熱并攪拌。可以將反應混合物隨后冷卻，加入H3PO4A溶液、NaCl水溶液和2-甲基四氫呋喃，分離有機層，洗滌，并過濾。將MeCN加入到濃縮的有機層中，加熱并冷卻，然后加入二乙胺。將漿液加熱，并冷卻，形成(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(5-甲基吡嗪 _2_ 甲酰氨基)_5，16-二氧代 _2_(菲啶-6-基氧基)-1, 2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a, 14，14a, 15，16，16a-十六氫環(huán)丙烯并[e]吡咯并[1，2-a] [I, 4] 二氮雜環(huán)十五碳七烯-14a-羧酸酯二乙胺鹽，可以將其進一步洗滌和干燥。可以將該二乙胺鹽與四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和H3PO4水溶液混合。分離有機層，用NaCl水溶液洗滌，接著濃縮和/或純化。接著，可以將產(chǎn)物與NMP混合，之后加入羰基二咪唑(⑶I)，然后加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] i^一碳-7-烯(DBU)。然后，加入環(huán)丙基磺胺。將反應混合物攪拌數(shù)小時。之后，可以加入醋酸異丙酯，接著加入KH2POpK溶液和H3POpK溶液。可以分離有機層，洗滌，并純化，得到化合物I，可以將其進一步溶于醋酸異丙酯中，之后用乙醇稀釋該溶液?？梢砸宰銐虻谋４鏁r間(hold-times)向得到的溶液中分批加入水，在每次加入之后確保不會過飽和(de-super-saturation)。在由于醋酸異丙酯、乙醇、水溶劑系統(tǒng)的部分不溶混性引起三元溶劑系統(tǒng)變成二相時，終止水加入?？梢詫⒃摑{液攪拌數(shù)小時，然后經(jīng)由過濾分離固體，并干燥，得到化合物I的結晶水合物。本發(fā)明的固體組合物可以進一步包括一種或多種其它抗HCV劑。這些其它的抗HCV劑可以是例如HCV聚合酶抑制劑(包括核苷或非核苷類型的聚合酶抑制劑)、HCV蛋白酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、CD81抑制劑、親環(huán)蛋白抑制劑、內(nèi)部核糖體進入位點抑制劑或HCV NS5A抑制劑。這些其它的抗HCV劑的具體實例包括，但不限于利巴韋林、α-干擾素、β-干擾素、聚乙二醇化干擾素-α、聚乙二醇化干擾素-λ、特拉匹韋(telaprevir)、博賽潑維(boceprevir)、ITMN-191、B1-201335、TMC-435、MK-7009、VBY-376、VX-500 (Vertex)、PHX-B, ACH-1625、IDX136、IDX316、VX-813 (Vertex)、SCH900518 (Schering-Plough)、TMC-435 (Tibotec)、ITMN_191 (Intermune, Roche),MK-7009(Merck)、IDX-PI (Novartis)> B1-201335 (Boehringer Ingelheim)、R7128 (Roche)、PS1-7851 (Pharmasset)、MK-3281 (Merck)、PF-868554 (Pfizer)、IDX-184 (Novartis)、IDX-375 (Pharmasset)> BILB-1941 (Boehringer Ingelheim)、GS-9190 (Gilead)、BMS-790052 (BMS)和 Albuferon (Novartis)。本發(fā)明的固體組合物優(yōu)選為固體口服劑型。適用于本發(fā)明的常用固體口服劑型包括，但不限于膠囊、糖錠劑、顆粒劑、丸劑、粉劑和片劑，膠囊和片劑是優(yōu)選的。本發(fā)明的固體口服劑型也可以包括其它賦形劑或嵌入稀釋劑(inset diluents),比如鹿糖、乳糖或淀粉。潤滑劑、著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑或調味劑、緩沖劑、防腐劑或抗氧劑也可以包括在本發(fā)明的固體口服劑型中。本發(fā)明的固體組合物可以通過多種技術制備，比如但不限于熔融-擠壓、噴霧-干燥、共同沉淀、冷凍干燥或 其它溶劑蒸發(fā)技術，熔融-擠壓和噴霧-干燥是優(yōu)選的。熔融-擠壓方法通常包括制備包括活性成分、親水性聚合物和優(yōu)選的表面活性劑的熔融物，然后將熔融物冷卻直到其凝固的步驟?！叭廴凇敝皋D變成液體或橡膠態(tài)，其中一種組分有可能埋入，優(yōu)選均勻埋入另一種組分或多種組分中。在許多情況下，聚合物組分將熔融，包括活性成分和表面活性劑的其它組分將溶于熔融物中，從而形成溶液。熔融通常包括加熱至高于聚合物的軟化點。熔融物的制備可以采用多種方式進行。組分的混合可以在形成熔融物之前、期間或之后進行。例如，可以首先混合各組分，接著熔融，或者同時混合或熔融。也可以將熔融物勻漿化，以便有效地分散活性成分。另外，首先將聚合物熔融，然后混入活性成分并勻漿化可能是適當?shù)?。在一個實例中，將除了表面活性劑之外的所有物質混合，并裝入擠壓機中，同時在擠壓期間將表面活性劑在外部熔融并泵入。在另一個實例中，熔融物包括化合物I和一種或多種如上所述的親水性聚合物。熔融溫度為100至170°c，優(yōu)選120至150°C，高度優(yōu)選135至140°C。在又一個實例中，熔融物包括化合物1、利托那韋和一種或多種如上所述的親水性聚合物。熔融物也可以包括如上所述的可藥用表面活性劑。在又一個實例中，熔融物包括化合物1、利托那韋、至少另一種如上所述的HCV劑、和一種或多種如上所述的親水性聚合物。熔融物也可以包括如上所述的可藥用表面活性劑。為了啟動熔融-擠壓過程，可以使用其固體形式的活性成分(例如化合物1、或化合物I和利托那韋的組合、或化合物1、利托那韋和至少另一種抗-HCV劑的組合)，比如它們相應的結晶形式。也可以使用溶液或在合適的液體溶劑中的分散體形式的活性成分，所述液體溶劑比如醇類、脂肪族烴類、酯類或在某些情況下液態(tài)二氧化碳。當制備熔融物時，可以例如蒸發(fā)除去溶劑。各種添加劑也可以包括在熔融物中，例如流量調節(jié)劑(例如膠體二氧化硅)、粘合齊U、潤滑劑、填充劑、崩解劑、增塑劑、著色劑、或穩(wěn)定劑(例如抗氧劑、光穩(wěn)定劑、游離基清除劑、和抗微生物攻擊的穩(wěn)定劑)。

熔融和/或混合可以在慣用于該目的的裝置中進行。特別合適的一種是擠壓機或捏合機。合適的擠壓機包括單螺桿擠壓機、互相交錯(intermeshing)螺桿擠壓機或多螺桿擠壓機，優(yōu)選雙螺桿擠壓機，其可以正轉或反轉，并且任選地裝有捏和盤。應當理解工作溫度由使用的擠壓機的類型或擠壓機內(nèi)的結構類型來確定。在擠壓機中熔融、混合和溶解組分所需要的一部分能量可以由加熱元件提供。然而，擠壓機中物質的摩擦力和剪切力也可以提供給該混合物基本的能量，并有助于形成均相的組分熔融物。熔融物可以由稀變成漿狀至粘稠。擠出物的成型可以方便地通過具有兩個反轉滾筒的壓延機來進行，所述滾筒在其表面上具有互相匹配的凹槽?？梢詫D出物冷卻和使其凝固。也可以在凝固之前(熱切)或凝固之后(冷切)，將擠出物切成片。凝固的擠壓制品可以被進一步研磨、碾磨或以其它方式減小為顆粒。凝固的擠出物和產(chǎn)生的每個顆粒都包括活性成分在基質中的固體分散體，優(yōu)選固溶體，所述基質由親水性聚合物和任選的可藥用表面活性劑組成。當顆粒不包含任何表面活性劑時，可以加入如上所述的可藥用表面活性劑或者將其與所述顆粒混合。也可以在將擠壓制品研磨或碾磨成顆粒之前，將其與其它活性成分和/或添加劑混合?？梢詫⒃擃w粒進一步加工成合適的固體口服劑型。在一個實例中，將共聚維酮和一種或多種表面活性劑混合并制粒，接著加入氣相二氧化硅(aerosil)、化合物I和利托那韋。然后，將該混合物研磨?；衔颕與利托那韋的重量比可以在例如1:1至5:1，比如1:1、2:1或4:1變化。例如，該混合物可以包含按重量計，10%的化合物I和5%的利托那韋。作為另一個實例，該混合物可以包含按重量計，15%的化合物I和7.5%的利托那韋。然后，將該混合物進行擠壓，由此生成的擠出物可以研磨和過篩進行進一步加工，以制備膠囊或片劑。在該實例中使用的表面活性劑也可以在擠壓期間經(jīng)由液體配料加入。在另一個實例中，將共聚維酮和一種或多種表面活性劑混合并制粒，接著加入氣相二氧化硅(aerosil)和化合物I。然后，將包含例如15重量％的化合物I的該混合物研磨并擠壓?？梢詫⑷绱水a(chǎn)生的擠出物進一步研磨和過篩。可以類似地制備利托那韋擠出物?；衔颕擠出物可以與利托那韋擠出物混合，接著共同壓制以制備片劑。優(yōu)選地，化合物I與利托那韋在所述混合物中的重量比可以在但不限于1:1至1:5，比如1:1、2:1或4:1變化。經(jīng)由噴霧-干燥蒸發(fā)溶劑的方法提供了以較低溫度(如果需要)獲得加工性能和對所述加工進行其它改良以便進一步改善粉末性質的優(yōu)點。然后，如果需要，將噴霧干燥的粉末進一步制劑，無論對于膠囊、片劑和/或與利托那韋的共同制劑而言，最終藥物產(chǎn)品都是柔順的(flexible)。示例性的噴霧干燥法和噴霧-干燥設備描述于K.Masters, SPRAY DRYINGHANDBOOK (Halstead Press, New York,第 4 版，1985)中。適用于本發(fā)明的噴霧-干燥設備的非限制性實例包括由Niro Inc.或GEA Process Engineering Inc., BuchiLabortechnik AG,和Spray Drying Systems, Inc.制造的噴霧干燥器。噴霧干燥法通常包括將液體混合物 破碎成小的液滴，并在容器(噴霧干燥裝置)中從液滴中快速除去溶劑，所述容器中存在從液滴中蒸發(fā)溶劑的強驅動力。霧化技術包括例如雙流體或壓力噴嘴或旋轉霧化器。用于溶劑蒸發(fā)的強驅動力可以例如通過保持噴霧干燥裝置中的溶劑分壓恰好低于干燥液滴的溫度下溶劑的蒸氣壓來提供。這可以通過如下方式實現(xiàn):(I)在局部真空下，保持噴霧干燥裝置中的壓力；(2)混合液滴與溫熱的干燥氣體(例如加熱的氮氣)；或(3)上述兩者?？梢赃x擇干燥氣體的溫度和流速、以及噴霧干燥器的設計，以便液滴在其到達裝置壁時被充分干燥。這有助于確保干燥的液滴基本上是固體，可以形成細粉末，并且不會粘住裝置壁?？梢酝ㄟ^人工、氣動、機械或其它合適的方法移出所述物質來收集噴霧干燥的產(chǎn)物。獲得優(yōu)選的干燥水平的實際持續(xù)時間取決于液滴的尺寸、配方和噴霧干燥器的操作。在凝固之后，固體粉末可以停留在噴霧干燥室中另外一段時間(例如，5-60秒)，以從固體粉末中進一步蒸發(fā)溶劑。當其從干燥器中離開時，固體分散體中最終溶劑含量優(yōu)選為足夠低水平，以便提高最終產(chǎn)物的穩(wěn)定性。例如，噴霧干燥粉末中殘留溶劑含量可以為小于2重量％。高度優(yōu)選地，殘留溶劑含量在 International Conference on Harmonization (ICH)Guidelines中規(guī)定的限度之內(nèi)。另外，對噴霧干燥的組合物進行進一步干燥以降低殘留溶劑至更低水平可能是有用的。進一步降低溶劑水平的方法包括，但不限于流化床干燥、紅外干燥、滾動干燥、真空干燥及這些方法和其它方法的組合。與如上所述的固體擠出物類似，噴霧干燥產(chǎn)物包含活性成分在基質中的固體分散體，優(yōu)選固溶體，所述基質由親水性聚合物和任選的可藥用表面活性劑組成。當噴霧干燥產(chǎn)物不包含任何表面活性劑時，可以加入如上所述的可藥用表面活性劑并且在進一步加工之前將其與所述噴霧干燥產(chǎn)物混合。在進料到噴霧干燥器之前，可以將活性成分(例如化合物1、或化合物I和利托那韋的組合、或化合物1、利托那韋和至少另一種抗HCV劑的組合)、親水性聚合物、以及其它任選的活性成分或賦形劑比如可藥用表面活性劑，溶于溶劑中。合適的溶劑包括，但不限于鏈烷醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或其混合物)、丙酮、丙酮/水、鏈烷醇/水混合物(例如乙醇/水混合物)、或其組合。在進料到噴霧干燥器之前，也可以將該溶液預熱。通過熔融-擠壓、噴霧-干燥或其它技術制備的固體分散體可以制備成任何合適的固體口服劑型。在一個實施方案中，通過熔融-擠壓、噴霧-干燥或其它技術制備的固體分散體(例如擠出物或噴霧干燥的粉末)可以壓制成片劑?？梢詫⒐腆w分散體直接壓制，或者在壓制之前研磨或碾磨成顆?；蚍勰褐瓶梢栽趬浩瑱C中進行，比如在兩個移動沖壓機之間的鋼模中進行。當本發(fā)明的固體組合物包括化合物I和利托那韋、或化合物I和另一種抗HCV劑時，可以分別制備每種獨立活性成分的固體分散體，然后混合，并在壓制之前，任選地研磨或碾磨固體分散體?；衔颕及其它活性成分也可以制備在相同的固體分散體中，任選地與其它添加劑研磨和/或混合，然后壓制成片劑。在壓制固體分散體中，可以使用至少一種選自流量調節(jié)劑、崩解劑、增量劑(填充齊U)和潤滑劑的添加劑。在壓制之前，這些添加劑可以與碾磨或研磨的固體分散體混合。崩解劑促進壓制物在胃中快速崩解，并保持釋放的顆粒彼此分離。合適的崩解劑的非限制性實例為交聯(lián)聚合物，比如 交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉。合適的增量劑(也稱為"填充劑")的非限制性實例為乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素(例如Avicell)、硅酸鹽特別是二氧化硅、氧化鎂、滑石粉、馬鈴薯或玉米淀粉、異麥芽酮糖醇(isomalt)或聚乙烯醇。合適的流量調節(jié)劑的非限制性實例包括高度分散的二氧化硅(例如Aerosil)和動物或植物脂肪或蠟。合適的潤滑劑的非限制性實例包括聚乙二醇(例如具有1000至6000的分子量)、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、十八烷基富馬酸鈉等。在制備本發(fā)明的固體組合物中，也可以使用各種其它添加劑，例如染料比如偶氮染料、有機顏料或無機顏料比如氧化鋁或二氧化鈦、或天然來源的染料；穩(wěn)定劑，比如抗氧劑、光穩(wěn)定劑、游離基清除劑、抗微生物攻擊的穩(wěn)定劑。根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案的固體組合物可以包含幾層，例如層壓片劑或多層片齊U。它們可以為開放形式或密封形式?！懊芊鈩┬汀睘槠渲幸粚颖恢辽倭硪粚油耆鼑哪切?。為了促進固體劑型的攝入，賦予劑型合適的形狀是有利的。因此，可以舒適地吞服的大片劑優(yōu)選地為細長形而不是圓形。片劑上的膜包衣進一步有助于其被吞咽時的舒適性。膜包衣還改善了味道，提供了精致的外觀。膜包衣通常包括聚合成膜材料，比如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除了成膜聚合物之外，膜包衣可以進一步包括增塑劑，例如聚乙二醇，表面活性劑例如聚山梨醇酯，和任選的顏料例如二氧化鈦或氧化鐵。膜包衣也可以包括作為防粘劑的滑石粉。優(yōu)選地，膜包衣占本發(fā)明藥物組合物的小于5重量％。在另一個方面，本發(fā)明表征使用本發(fā)明的固體組合物治療HIV感染的方法。所述方法包括向需要其的患者給藥本發(fā)明的固體組合物。本發(fā)明的固體組合物可以單獨給藥，或者與一種或多種其它抗HCV劑(比如上述那些)組合給藥。對于任一個具體患者而言，具體抑制劑量將取決于多種因素，包括HCV感染的嚴重性；化合物I在具體患者中的活性；施用的具體固體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別和飲食；給藥時間和排泄速率；治療的持續(xù)時間；與化合物I組合或同時使用的藥物；和醫(yī)學領域熟知的類似因素。在一個實施方案中，本發(fā)明的方法包括向需要其的患者給藥本發(fā)明的固體組合物和至少另一種抗HCV劑，其中所述另一種抗HCV劑選自HCV聚合酶抑制劑(例如核苷或非核苷HCV聚合酶抑制劑)、HCV蛋白酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、CD81抑制劑、親環(huán)蛋白抑制劑、內(nèi)部核糖體進入位點抑制劑或HCV NS5A抑制劑。優(yōu)選地，所述另一種抗HCV劑為HCV聚合酶抑制劑(例如核苷或非核苷HCV聚合酶抑制劑)或HCV NS5A抑制劑。本發(fā)明的固體組合物和另一種抗HCV劑的給藥可以同時進行或順序進行。本發(fā)明還表征了本發(fā)明的固體組合物在制備用于治療HCV感染的藥物中的用途。應當理解，上述實施方案及以下實施例作為示例給出，而不是限制。根據(jù)本說明書，本發(fā)明范圍內(nèi)的各種變化和修飾將對本領域技術人員變得顯而易見。實施例1
使用WinNonlin 5.2 (Pharsight, Mountain View, CA),使用非室分析評價化合物I和利托那韋的藥代動力學(PK)參數(shù)。低于定量限度的值用零代替。將漏測值處理成其從來沒有被抽取。使用如在實驗設計中規(guī)定的正常采血時間和劑量進行PK分析。測定化合物I和利托那韋的下述主要藥代動力學(PK)參數(shù):
AUC00 從時間O至無限的 濃度對時間曲線下面積，計算為AUC00= AUClast+(ClastAei)，其中Clast為最后一次可計量 的濃度
劑量標準化的AUC00 從時間O至無限的濃度對時間曲線下劑量標準化面積(AUC00*AUC(0_inf):)
權利要求
1.固體組合物，包括: (1)無定形形式的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-N-(環(huán)丙基磺?；?-6-(5-甲基吡嗪 ~2~ 甲酸氨基)~5, 16- 二氧代-2-(菲唆-6-基氧基)-1, 2，3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14,14a, 15, 16, 16a-十六氫環(huán)丙烯并[e]卩比咯并[I, 2_a] [I, 4] 二氮雜環(huán)十五碳七烯-14a-甲酰胺，或其可藥用鹽； (2)可藥用親水性聚合物；和 (3)可藥用表面活性劑。
2.權利要求1的組合物,包括固體分散體,其包括: (1)所述(2R,6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(環(huán)丙基磺?；?-6-(5-甲基吡嗪_2_甲酰氨基)-5，16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1,2，3，5,6, 7,8,9, 10，11，13a, 14，14a, 15，16，16a-十六氫環(huán)丙烯并[e]吡咯并[1，2_a] [I, 4] 二氮雜環(huán)十五碳七烯_14a_甲酰胺，或所述其可藥用鹽，和 (2)所述聚合物。
3.權利要求2的組合物，其中所述聚合物具有至少50°C的Tg。
4.權利要求3的組合物，其中所述表面活性劑具有至少10的HLB值。
5.權利要求4的組合物，進一步包括具有低于10的HLB值的另一種表面活性劑。
6.權利要求3的組合物，其中所述固體分散體為進一步包括所述表面活性劑的無定形固體分散體。`
7.權利要求3的組合物，其中所述聚合物為N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物。
8.權利要求2的組合物，其中所述聚合物為共聚維酮。
9.權利要求8的組合物，其中所述表面活性劑為丙二醇月桂酸酯。
10.權利要求9的組合物，進一步包括D-α-生育酚聚乙二醇1000 丁二酸酯。
11.權利要求8的組合物，其中所述表面活性劑為聚山梨醇酯。
12.權利要求8的組合物，其中所述表面活性劑為聚山梨醇酯80。
13.權利要求8的組合物，其中所述固體分散體為無定形固體分散體。
14.權利要求8的組合物，其中所述固體分散體為包括所述表面活性劑的固溶體。
15.權利要求1的組合物，進一步包括利托那韋。
16.權利要求2的組合物，其中所述固體分散體進一步包括利托那韋。
17.權利要求6的組合物，其中所述固體分散體進一步包括利托那韋。
18.權利要求14的組合物，其中所述固溶體進一步包括利托那韋。
19.制備權利要求1的組合物的方法，包括干燥在液體溶液中的溶劑，其中所述溶液包括: (1)(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS，Z)_N_(環(huán)丙基磺?；?-6_(5_ 甲基吡嗪 _2_ 甲酰氨基)-5，16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a, 14，14a, 15，16，16a_十六氫環(huán)丙烯并[e]吡咯并[1，2-a] [I, 4] 二氮雜環(huán)十五碳七烯_14a_甲酰胺，或其可藥用鹽； (2)所述聚合物；和 (3)所述表面活性劑。
20.制備權利要求1的組合物的方法，包括使熔融物凝固，其中所述熔融物包括:(1)(2R，6S，13aS, 14aR, 16aS，Z)_N_(環(huán)丙基磺?；?-6_(5_ 甲基吡嗪 _2_ 甲酰氨基)-5，16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a, 14，14a, 15，16，16a_十六氫環(huán)丙烯并[e]吡咯并[1，2-a] [I, 4] 二氮雜環(huán)十五碳七烯_14a_甲酰胺，或其可藥用鹽； (2)所述聚合物；和 (3)所述表面活性劑。
全文摘要
本發(fā)明表征包括無定形化合物I的固體組合物。本發(fā)明的固體分散體還包含可藥用親水性聚合物和可藥用表面活性劑?；衔颕可以配制在無定形固體分散體中，該分散體包括可藥用親水性聚合物和優(yōu)選的可藥用表面活性劑。
文檔編號A61K47/30GK103118681SQ201180023346
公開日2013年5月22日 申請日期2011年3月8日 優(yōu)先權日2010年3月10日
發(fā)明者B.利波爾德, K.羅森布拉特, P.赫利希, R.戈克黑爾, L.普拉薩德, J.米勒, E.A.施米特, J.B.莫里斯 申請人:雅培制藥有限公司