專利名稱：含有膠體微粒的包括微孔泡沫體在內的泡沫體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明一般涉及泡沫體和由這種泡沫體制備的顆粒，其用于如藥物遞送這樣的應用。在一些情況中，所述泡沫體可以包括膠體微粒。背景 納米級顆粒因其高表面/體積比而在如藥物遞送這樣的應用中有意義。但制備納米級顆粒典型地包括沉淀和生長。使用這種方法的問題在于生長過程難以停止且不同的成分需要不同的沉淀方法。因此，需要在生成納米級顆粒方面的改進。發(fā)明概述本發(fā)明一般涉及泡沫體和由這種泡沫體制備的顆粒，其用于如藥物遞送這樣的應用。在一些情況中，所述泡沫體可以包括膠體微粒。在一些情況中，本發(fā)明的主題涉及相關產(chǎn)品、具體問題的可替代解決方案和/或一種或多種系統(tǒng)和/或制品的多種不同應用。在一個方面中，本發(fā)明一般涉及藥物活性制品。在第一組實施方案中，所述藥物活性制品包括泡沫體，所述泡沫體包含藥物活性劑、藥學上可接受的載體和膠體微粒，所述膠體微粒在泡沫體內的密度為至少約I個膠體微粒/微米3。在另一組實施方案中，所述藥物活性制品包括泡沫體，所述泡沫體包含藥物活性劑和膠體微粒，所述膠體微粒在泡沫體內的密度為至少約I個膠體微粒/泡孔(cell)。在一些情況中，所述藥物活性制品還包含藥學上可接受的聚合物載體。在另一組實施方案中，所述藥物活性制品包括泡沫體，所述泡沫體包含藥學上可接受的聚合物載體、藥物活性劑和膠體微粒，所述膠體微粒以基于泡沫體重量至少約20%的濃度存在于所述泡沫體內。在另一組實施方案中，所述藥物活性制品包括泡沫體，所述泡沫體包含藥學上可接受的聚合物載體、藥物活性劑和膠體微粒，所述膠體微粒以基于泡沫體體積至少約10%的濃度存在于所述泡沫體內。根據(jù)另一組實施方案，所述藥物活性制品包括多個顆粒。所述多個顆?？梢园帉W上可接受的聚合物載體。在一些情況中，所述顆粒包含藥物活性劑，并且所述顆?？梢跃哂胁淮笥诩s5微米的平均特征尺寸。在一些實施方案中，至少約20%的離散顆粒內包含膠體微粒。在另一組實施方案中，所述藥物活性制品包括泡沫體，所述泡沫體中包含藥學上可接受的聚合物載體、至少約20wt %的藥物活性劑和膠體微粒。在一些情況中，所述泡沫體可以具有小于約5微米的平均泡孔尺寸(cell size)。根據(jù)另一組實施方案，所述藥物活性制品包括泡沫體，所述泡沫體包含藥學上可接受的聚合物載體和膠體微粒，所述膠體微粒在該泡沫體內的密度為至少約I個膠體微粒/微米3。在另一組實施方案中，所述藥物活性制品包括多個與藥學上可接受的聚合物載體互聯(lián)的膠體微粒以形成具有至少約50vol%的空隙分數(shù)的網(wǎng)狀構造。在一組實施方案中，所述藥物活性制品包含泡沫體,所述泡沫體包含藥學上可接受的聚合物載體和膠體微粒，其中(a)所述膠體微粒以至少約I個膠體微粒/微米3的密度存在于所述泡沫體內；(b)所述膠體微粒以基于泡沫體重量至少約20%的濃度存在于所述泡沫體內；(C)所述膠體微粒以基于泡沫體體積至少約10%的濃度存在于所述泡沫體內；和/或(d)所述泡沫體具有小于約5微米的平均泡孔尺寸。 本發(fā)明的另一個方面一般涉及藥物活性制品的形成方法。在一組實施方案中，該方法包括混合藥學上可接受的聚合物載體、藥物活性劑和膠體微粒與發(fā)泡劑的步驟以形成泡沫體前體，并且使所述前體經(jīng)受壓降，由此所述發(fā)泡劑膨脹并形成作為前體的泡沫體的藥物活性制品。在一些實施方案中，膠體微粒在混合物中的密度為至少約I個顆粒/微米
3
O在另一個方面中，本發(fā)明涉及本文所述的一個或多個實施方案，例如，如本文所述的包含膠體微粒的聚合物泡沫體，例如微孔泡沫體或其他類型的泡沫體或顆粒的制備方法。在另一個方面中，本發(fā)明涉及本文所述的一個或多個實施方案，例如，如本文所述的包含膠體微粒的聚合物泡沫體，例如微孔泡沫體或其他類型的泡沫體或顆粒的使用方法。本發(fā)明的其他優(yōu)點和新特征在將如下本發(fā)明各種非限制性實施方案的詳細描述與附圖結合考慮時將變得顯而易見。就本說明書和引入作為參考的對比文件包括矛盾和/或不一致的公開內容的情況而言，本說明書應當控制。如果引入作為參考的兩篇或多片對比文件彼此包括矛盾和/或不一致的公開內容，則具有較晚有效日期的對比文件應當控制。附圖簡述本發(fā)明的非限制性實施方案通過實施例并參照附圖描述，所述附圖是示意圖且不意欲按規(guī)定比例繪制。在圖中，所示例的每個相同或接近相同的要素典型地表示為單一數(shù)字。為清楚起見，并非每個要素都標記在每個圖中，也并非所示的本發(fā)明的每個實施方案的每個要素都顯示，其中示例不一定能夠使本領域技術人員理解本發(fā)明。在圖中

圖1A-1B顯示本發(fā)明一些實施方案的各種泡沫體結構和顆粒；圖2A-2B示例本發(fā)明一些實施方案中使用的膠體微粒；圖3A-3D示例本發(fā)明其他實施方案中包含膠體微粒的各種聚合物泡沫體；圖4A-4B示例本發(fā)明另一個實施方案中一些泡沫體的粒度分布；圖5A-5B示例本發(fā)明另一組實施方案中的一些薄膜泡沫體；圖6A-6C示例另一組實施方案中包含顆粒的不同泡沫體；圖7A-7C示例本發(fā)明一些實施方案中可濕性和混合的效果；且圖8示例本發(fā)明另一組實施方案中一些制劑的溶出度。詳細描述本發(fā)明一般涉及泡沫體和由這種泡沫體制備的顆粒，其用于如藥物遞送這樣的應用。所述泡沫體或顆?？梢园帉W上可接受的聚合物載體。在一些情況中，所述泡沫體可以包括膠體微粒。本發(fā)明的第一個方面一般涉及基于聚合物的包含藥物活性劑的泡沫體或顆粒。在一些情況中，所述泡沫體或顆粒中可以包含較小的膠體微粒。例如，這種膠體微?？梢杂糜谙拗婆菽w中一些區(qū)域內的材料量或從泡沫體的一些區(qū)域內排除藥物活性劑，這可以用于增強藥物活性劑從泡沫體中釋放。在一些情況中，膠體微?？梢詫е屡菽w或顆粒具有出乎意料地高的比表面積。在一些實施方案中，所述泡沫體可以顯示相對高的藥物活性劑負載。在一些情況中，所述泡沫體可以是微孔的。還可以使用超臨界流體例如超臨界CO2生成所述泡沫體。例如，可以將包含藥物活性劑、藥學上可接受的聚合物載體和膠體微粒的泡沫體前體與發(fā)泡劑混合。然后可以降低壓力，由此導致發(fā)泡劑膨脹并且導致泡沫體形成。還可以研磨或磨碎，否則就是加工泡沫體，以形成顆粒，例如納米顆粒。在一些方面中，可以通過使用例如本文所述的促使顆粒形成的那些技術生成和控制顆粒，例如納米顆粒。例如，本發(fā)明的一些實施方案一般涉及生成的泡沫體，其中泡沫體內泡孔或氣泡之間的材料因泡沫體內存在的膠體微粒而得到控制。在這種泡沫體中，膠體微?？梢约杏谂菘谆驓馀葜g的空間即在“普拉特奧區(qū)域(plateau regions) ”或“普拉特奧邊界(plateau borders) ”內。這些空間內膠體微粒的存在可以用于部分或完全從這些位置中排除聚合物和/或藥物活性劑。 因此，可以控制結合了膠體微粒的泡沫體的泡孔或氣泡大小和/或填充密度以控制得到的泡沫體內的泡孔間的間距和可以例如如下所討論的由所述泡沫體生成的顆?；蚣{米顆粒的大小或形狀。例如，可以將泡沫體內的泡孔或氣泡控制到微米級；然而，可以使氣泡一起密集堆積，使得它們之間的空間是納米級，其中限定泡沫體的材料位于所述空間中。這種材料可以包括，例如，包含藥物活性劑(即“活性成分”)的聚合物。在一組實施方案中，可以通過控制泡孔或氣泡的尺寸和/或填充密度以及泡孔或氣泡之間空間內的膠體微粒負載來實現(xiàn)高比表面積。這種技術可以用于在泡沫體內生成負載活性成分的聚合物的極小區(qū)域。泡沫體內的泡孔或氣泡可以很小(例如約I微米直徑)和高度填充(例如 85%的體積分數(shù))。相應泡沫體可以具有幾百納米的邊界或低于約50nm厚度的聚合物泡沫體膜。在一些情況中，膠體微?？梢源嬖?，其也可以有利于高比表面積。例如，還可以通過研磨或磨碎泡沫體等加工這種泡沫體以形成顆粒或納米顆粒。本發(fā)明的一個方面一般涉及泡沫體，所述泡沫體包含藥物活性劑且典型地包含如本文所述的膠體微粒。在一些實施方案中，例如如下所討論的那些實施方案中，所述泡沫體可以具有相對高的比表面積?？梢允褂贸R界流體例如超臨界CO2生成這種泡沫體。典型地，泡沫體可以包括例如本文所述的膠體微粒、藥學上可接受的聚合物載體、與載體結合的藥物活性劑和藥學上可接受的聚合物載體所包圍的“泡孔”或氣泡。所述泡孔還可以包含氣體，例如，CO2或空氣。圖3顯示這種泡沫體結構的非限制性實例。如本文所述，泡沫體可以包括包含氣泡或“泡孔”的藥學上可接受的聚合物載體。至少在一些情況中，這種泡沫體可以具有出乎意料地高的比表面積。至少在一些實施方案中，所述高比表面積可以有利于遞送或釋放藥物活性劑。作為具體的非限制性實例，可以磨碎泡沫體以暴露泡沫體的內表面并且可以將得到的磨碎的顆粒給予受試者。與具有使用類似技術(例如使用如下所討論的超臨界CO2)形成的類似團塊(mass)并且以相對高的負載(例如基于泡沫體重量至少約5wt%的負載)攜帶藥物活性劑的其他泡沫體相比，例如本文所述的這些泡沫體可以具有遠高于另外可以預計在這種條件下生成這種泡沫體的比表面積。因此且不期望受到理論約束，認為這種出乎意料地高的比表面積可能是出人意外地高的泡孔數(shù)量密度和小的泡孔尺寸(例如微孔泡沫體)的結果，正如下文詳細描述的，這一結果可以通過生成充分勻化的前體并且使所述前體經(jīng)受壓力和/或溫度的快速改變生成。例如，在一些實施方案中，所述泡沫體可以是“吹制的泡沫體”。吹制的泡沫體是通過混合氣體和液體或將氣體注入液體、然后使混合物固化以形成最終泡沫體而形成的泡沫體。本文所用的“比表面積”是泡沫體總表面積(外部和內部，即泡孔內)/單位泡沫體質量的測量值。典型地，所述泡沫體內的發(fā)泡劑的質量與聚合物載體的質量相比可以忽略不計，尤其是如果發(fā)泡劑是泡沫體內包含或俘獲的氣體，和/或如果發(fā)泡劑能夠在形成后脫離泡沫體，通常是被空氣替代的情況下，則更是如此。本領域技術人員公知的任意適合的技術可以用于測定比表面積。作為實例，可以使用BET測定比表面積，或可以使用平均泡孔尺寸、泡孔的體積分數(shù)和形成泡沫體的聚合物的密度估計比表面積(例如，參見實施例I)。在一些實施方案中，例如，如果泡沫體具有封閉的泡孔，則可以在測定表面積前研磨該泡沫體。例如，所述泡沫體可以具有至少約O. lm2/g、至少約 O. 2m2/g、至少約 O. 3m2/g、至少約 O. 4m2/g、至少約 O. 5m2/g、至少約 O. 6m2/g、至少約O. 7m2/g、至少約O. 8m2/g、至少約O. 9m2/g、至少約lm2/g、至少約2m2/g、至少約3m2/g、至少約4m2/g、至少約5m2/g、至少約6m2/g、至少約7m2/g、至少約8m2/g、至少約9m2/g、至少約10m2/g、至少約12m2/g、至少約15m2/g、至少約20m2/g、至少約25m2/g、至少約30m2/g、至少約35m2/g、至少約40m2/g等的比表面積。所述泡孔在所述泡沫體內可以具有任意的形狀或大小并且還可以具有任意的大小分布。例如，所述泡沫體可以具有小于約10微米的平均泡孔尺寸。盡管泡孔的形狀和/或大小可變，但是可以將平均泡孔尺寸定義為泡沫體內每個泡孔的特征泡孔尺寸的平均值，其中泡孔的特征泡孔尺寸是具有等于該泡孔體積的體積的理想球體的直徑。例如，通常使用SEM(掃描電子顯微鏡)圖像、TEM(透射電子顯微鏡)圖像等而不是精確計算估計這種尺寸，這是因典型泡沫體內泡孔形狀和/或大小的不均勻分布所致。通過檢驗適當數(shù)量的泡沫體(例如，選自泡沫體內有代表性的位置的泡沫體)的SEM或TEM圖像，可以確定每個圖像內泡孔的典型尺寸且然后用于確定泡沫體內的平均泡孔尺寸。在一組實施方案中，所述泡沫體具有小于約5微米的平均泡孔尺寸。在其他實施方案中，所述泡沫體可以具有小于約4微米、小于約3微米、小于約2微米、小于約I微米、小于約O. 5微米、小于約O. 3微米或小于約O. I微米的平均泡孔尺寸。所述平均泡孔尺寸還可以大于約10nm、大于約IOOnm或大于約I微米。在另一組實施方案中，所述泡沫體具有至少約50vol %、至少約60vol %、至少約70vol %、至少約75vol %、至少約80vol %、至少約85vol%、至少約90vol%等的空隙分數(shù)?？障斗謹?shù)是與泡沫體總體積相比的泡沫體內的泡孔或氣泡的體積，即由泡孔或氣泡限定的泡沫體的部分?？障斗謹?shù)還可以小于約90vol%、小于約70vol%或小于約50vol%。一組實施方案涉及“微孔泡沫體”。典型地，這種泡沫體具有小于約100微米的平均泡孔尺寸，在一些情況中，該平均泡孔尺寸可以小于約10微米、小于約5微米、小于約3微米或小于約I微米。在其他實施方案中，所述微孔泡沫體可以具有約O. I微米-約100微米或約O. I微米-約10微米的平均泡孔尺寸。根據(jù)一些實施方案，還可以測定在泡沫體內包含的泡孔的數(shù)量密度，其中泡沫體內泡孔的數(shù)量密度是泡孔數(shù)/單位體積。本領域技術人員已知的任意適合的技術可以用于測定或估計泡沫體內泡孔的數(shù)量密度。例如，可以獲取來自泡沫體的有代表性數(shù)量的位置的SEM或TEM圖像并且用于測定或估計泡孔的數(shù)量密度。在一些實施方案中，所述泡沫體可以具有至少約107cm 3、至少約108cm 3、至少約109cm 3、至少約10lclcm 3或至少約IO11Cm3的泡孔數(shù)量密度。作為非限制性實例，可使聚合物載體暴露于能夠在第一種溫度或壓力下溶于或分散于該聚合物載體的發(fā)泡劑，然后通過改變溫度和/或壓力(在一些情況中，相當快速地)，發(fā)泡劑可以改變相(例如形成氣體)，它可以被俘獲在聚合物載體內，由此導致氣泡或“泡孔”在聚合物載體內形成。該方法可以用于生成泡沫體結構，其中聚合物形成包圍其中的一個或多個空區(qū)域或“泡孔”的基質。例如，可以在圖IB示意圖的左側觀察到這一現(xiàn)象，其中泡沫體結構中包括多個空區(qū)域或泡孔。所述泡孔可以包含氣體，例如CO2、空氣或其他發(fā)泡劑，否則，所述泡孔可以基本上不含聚合物。用于所述藥學上可接受的聚合物載體的適合的聚合物的非限制性實例包括聚(乙酸乙烯酯)或聚(乙烯基吡咯烷酮)。在一些實施方案中，還可以使用這些和/或其他·單體的共聚物，例如，聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如，來自BASF的Kollicoat IR)。例如，如果使用共聚物，則可以選擇顯示任意適合的聚合物結構的共聚物，例如，嵌段共聚物、無規(guī)或統(tǒng)計共聚物、交替共聚物等。在一些實施方案中，所述共聚物可以具有2、3或更多種可以用于限定該共聚物的單體。還可以在共聚物中使用任意適合比例的單體。例如，如果共聚物包括乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯，則其重量比可以為約6 4、約4 3、約I : I、約2 I、約3 I、約10 I、約I : 2、約I : 3、約I : 10或任意其他適合的比例。所述藥學上可接受的聚合物載體內的聚合物可以具有任意適合的分子量(也稱作摩爾質量)。通常將分子量測定為重均分子量。在一些實施方案中，所述載體具有至少約10，000、至少約20，000、至少約30，000、至少約50，000、至少約70，000、至少約100，000、至少約200，000或至少約300，000的分子量。在一些情況中，分子量可以不大于500，000、不大于約400，000、不大于約300，000、不大于約150，000、不大于約100，000、不大于約90，000、不大于80，000、不大于約70，000、不大于約60，000或不大于約50，000。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，可以選擇聚合物以便對發(fā)泡劑具有相對高的親和力，例如，對CO2的相對高的親和力。作為一個具體的非限制性實例，發(fā)泡劑至少在操作溫度和壓力下能夠以至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%或至少約30%的濃度(基于重量測定)溶于所述聚合物。發(fā)泡劑的實例如下文更詳細地描述。在一些實施方案中，所述藥學上可接受的聚合物載體內的聚合物可以具有相對低的玻璃化轉變溫度(Tg)，即聚合物從相對固態(tài)轉變成更具有粘性或“橡膠樣的”狀態(tài)的溫度，正如本領域技術人員已知的。例如，本領域技術人員公知的任意適合的技術可以用于通過使用DSC(示差掃描量熱法)等測定粘度改變來測量指定材料的玻璃化轉變溫度。典型地，在高于其玻璃化轉變溫度的溫度(根據(jù)所用材料的不同而改變)下聚合物起泡。然而，過高的溫度也可能對一些類型的藥物活性劑有害。因此，至少在本發(fā)明的一些實施方案中，具有相對低的玻璃化轉變溫度的聚合物是有用的。例如，所述聚合物可以是顯示不大于約200°C、約180°C、約160°C、約150°C、約140°C、約 130°C、約 120°C、約 110°C、約 100°C、約 90°C、約 80°C、約 70°C、約 60°C、約 50°C、約40°C或約30°C的玻璃化轉變溫度的聚合物。玻璃化轉變溫度還可以大于約(TC、約10°C、約 20°C、約 30°C、約 40°C、約 50°C、約 60°C、約 70°C、約 80°C、約 90°C或約 100°C，發(fā)泡劑可以至少在標準溫度和壓力((TC和IOOkPa或I巴)下以至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%或至少約30%的濃度(基于重量測定)溶于所述聚合物。在一些實施方案中，玻璃化轉變溫度可以在約95°C -約105°C。在一組實施方案中，在相對接近一些實施方案中的其玻璃化轉變溫度的溫度下聚合物起泡。例如，起泡溫度，即例如通過使聚合物降壓引發(fā)起泡過程時聚合物的溫度可以高于該聚合物的玻璃化轉變溫度約10°C、約20°C或約 30。。。根據(jù)另一組實施方案，所述聚合物還可以具有任意適合的材料密度。本文所用的聚合物的“材料密度”(也稱作“堆密度”)是在沒有任何可以俘獲在聚合物內的泡孔、膠體 微粒、發(fā)泡劑或其他非聚合物材料(例如空氣或CO2)的存在下的聚合物密度。然而，可以將泡沫體的“泡沫密度”定義為該泡沫體的總質量除以其體積，還可以包括俘獲在泡沫體內的任意物質，例如發(fā)泡劑。在一些實施方案中，所述聚合物具有小于約3g/cm3、小于約2g/cm3、小于約I. 5g/cm3、小于約lg/cm3、小于約O. 8g/cm3或小于約O. 5g/cm3的材料密度。在一些情況中，所述泡沫體具有小于約3g/cm3、小于約2g/cm3、小于約I. 5g/cm3、小于約lg/cm3、小于約O. 8g/cm3或小于約O. 5g/cm3的泡沫密度。此外，應理解所述泡沫密度典型地低于指定泡沫體的材料密度。所述藥學上可接受的聚合物載體內的聚合物可以是藥學上可接受的聚合物。例如，所述聚合物可以是生物惰性的、生物相容性的或生物可降解的。本文所用的“生物相容性的”是其本領域中一般指定的含義。例如，生物相容性材料可以是適合于對受試者給予而無不良后果的材料。藥學上可接受的聚合物由此是可以被受試者吞咽的聚合物，且該聚合物可以是相對惰性的并且通過受試者而不吸收或無不良后果，和/或該聚合物可以是在受試者體內降解的聚合物(即該聚合物是生物可降解的)，且降解產(chǎn)物對受試者無不良影響。例如，生物可降解聚合物可以是水溶性聚合物。生物可降解聚合物的實例包括、但不限于聚(己內酯)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、聚(3-羥基丁酸酯)等以及任意的它們和/或其他適合單體的共聚物。一個非限制性實例是聚(乳酸-共-乙醇酸)。所述藥學上可接受的聚合物載體中的聚合物可以選擇，使得該聚合物是水溶性的。水溶性聚合物可以顯示在水中合理的溶出速率并且易于篩選和鑒定。例如，IOg聚合物可以在I周、I天、12小時或3小時以內溶于I升水等。在一些實施方案中，在對受試者給予時，所述聚合物開始在受試者體內溶出，由此在受試者體內釋放至少一些藥物活性劑。在一些情況中，例如，可以通過向緩慢溶出的聚合物中添加一種或多種單體和/或通過控制聚合物中的單體或單體比來控制聚合物的溶出速率，以達到期望的溶出速度。例如，可以通過共聚相對快速溶出的單體例如乳酸增加溶出速度或可以通過共聚相對緩慢溶出的單體例如乙醇酸來降低溶出速度。此外，在一些方面中，所述藥學上可接受的聚合物載體還可以包含一種或多種膠體微粒。正如舉出的，膠體微粒可以用于限制泡沫體內一些區(qū)域中的材料量，例如因存在膠體微粒而通過從泡沫體的一些部分內排除藥物活性劑。典型地，藥物活性劑或所述藥學上可接受的聚合物載體幾乎不會或不會透入膠體微粒；因此，泡沫體結構內存在的膠體微粒有效地限制了藥物活性劑可以存在于泡沫體內的位置。此外，由于膠體微粒尺寸相對于藥物活性劑較大，所以膠體微粒通?？梢詮倪h離泡沫體表面的位置上排除藥物活性劑。本文所用的“膠體微?！笔穷w粒，其可以是基本上球形的或非球形的，具有不大于約I微米的特征尺寸。在一些情況中，該特征尺寸可以不大于約800nm、不大于約600nm、不大于約500nm、不大于約400nm、不大于約300nm或不大于約200nm。膠體微粒的特征尺寸是具有等于膠體微粒體積的體積的理想球體的直徑?？梢允褂萌我膺m合的技術，例如通過估計，例如從SEM(掃描電子顯微鏡)圖像、TEM(透射電子顯微鏡)圖像等、通過激光散射技術等來測定這種尺寸。例如，通過檢查適合數(shù) 量的SEM或TEM圖像以確定每個圖像內膠體微粒的典型尺寸，可以確定膠體微粒的平均特征尺寸。在一些實施方案中，可以將膠體微粒選擇為生物惰性的、生物可降解的或生物相容性的。典型地，選擇膠體微粒，使得藥物活性劑或所述藥學上可接受的聚合物載體至少在所關注的時間尺度內幾乎不會或不會透入膠體微粒內部。在一組實施方案中，所述膠體微粒可以由相對惰性的材料形成，例如二氧化硅，例如，沉淀二氧化硅或熱解法二氧化硅。在另一組實施方案中，所述膠體微?？梢园锵嗳菪曰蛏锟山到獾木酆衔铮缇?乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(己內酯)等，在一些情況中，它們可以形成為共聚物。在一些情況中，相對高數(shù)量或密度的膠體微粒可以用于泡沫體中。例如，可以將膠體微?；旌系脚菽w中，使得出現(xiàn)在該泡沫體和/或隨后由該泡沫體形成的顆粒內的膠體微粒的密度為至少約I個微粒/微米3、至少約10個微粒/微米3、至少約IO2個微粒/微米3或至少約IO3個微粒/微米3。在一些情況中，可以使用SEM或TEM圖像或其他適合的技術估計這種數(shù)量或數(shù)量密度。在另一組實施方案中，所述密度可以為至少約I個顆粒/泡孔、至少約10個顆粒/泡孔、至少約IO2個顆粒/泡孔或至少約IO3個顆粒/泡孔。在另一組實施方案中，膠體微粒的密度可以為至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50 %或至少約60 %重量。在一組實施方案中，可以將所述膠體微粒選擇為基本上單分散的。在一組實施方案中，例如，所述膠體微粒具有這樣一種分布，使得至少約70% (按數(shù)量計)存在的膠體微粒具有不大于該膠體微粒平均特征尺寸10%的特征尺寸。在其他實施方案中，至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約98%的膠體微粒不大于該膠體微粒平均特征尺寸的約10%。正如舉出的，所述膠體微?？梢跃哂腥我獾男螤詈?或大小。膠體微?？梢园瑔我活w?；騼煞N或多種顆粒，例如彼此組裝成聚集體。在一些情況中，所述聚集體可以由較小的亞膠體微粒形成，例如，由具有不大于約lOOnm、不大于約50nm、不大于約40nm、不大于約30nm、不大于約20nm等的平均特征尺寸的亞膠體微粒形成。所述亞膠體微?？梢允腔旧锨蛐位蚍乔蛐蔚?。例如，在一組實施方案中，可以將所述亞膠體微粒彼此燒結或部分熔化以形成最終的聚集膠體微粒。例如，能夠以相對高密度填充亞膠體微粒，使得與亞膠體微粒具有相同大小和/或形狀的其他顆粒不能透入聚集的膠體微粒。正如舉出的，所述形成泡沫體的藥學上可接受的聚合物載體還可以包含藥物活性齊U。藥物活性劑能夠以任意適量或適合的濃度存在于所述泡沫體內，例如，當對典型受試者給予時足夠高至觀察到有益效果或期望效果的濃度。作為實例，藥物活性劑能夠以基于泡沫體重量至少約5wt %的量存在于所述泡沫體內。在一些情況中，所述藥物活性劑能夠以至少約IOwt%、至少約15wt%、至少約20wt%、至少約25wt%、至少約30wt%、至少約40wt%、至少約50wt%、至少約6(^1:%或至少約70wt%存在?？梢允褂萌我膺m合的藥物活性劑。例如，所述藥物活性劑可以是能夠溶于和/或分散于所述藥學上可接受的聚合物載體內的藥物活性劑。例如，在一些情況中，可以形成藥物活性劑在藥學上可接受的聚合物載體中的固溶體，即在一些實施方案中，該活性劑可以均勻地分布在載體內，不過，在其他實施方案中，其分布無需均勻。在一些實施方案中，所述藥物活性劑可以是在水中不溶混或不溶于水的藥物活性齊U。在一些情況中，所述藥物活性劑是在環(huán)境溫度和壓力下不能溶于水至至少Ig/ι濃度的藥物活性劑。然而，在一些情況中，所述藥物活性劑是可以均勻分散于水中的藥物活性劑?？梢源嬖谟谒雠菽w內的藥物活性劑的實例包括、但不限于卡馬西平、伊曲康唑、非諾貝特或克霉唑。在一個方面中，可以選擇在第一種溫度或壓力下溶于或分散于聚合物載體以生成泡沫體前體的用于生成泡沫體的發(fā)泡劑。例如，所述發(fā)泡劑還可以在聚合物載體所暴露于 的第二種溫度或壓力下將相改變成氣體。在一些實施方案中，可以選擇溫度和/或壓力，使得聚合物載體和/或藥物活性劑基本上不降解。適合的發(fā)泡劑的實例包括、但不限于二氧化碳、燒類例如戍燒或己燒、氮氣、氧化亞氮或氯氟烴類(chlorofluorocarbons)(包括氫氯氟碳類(hydrochlorof Iuorocarbons))、或其混合物。其他實例包括CCl3F或CCl2F2。通過導致發(fā)泡劑在所述前體內改變相，“泡孔”或袋可以由發(fā)泡劑在所述前體內形成。發(fā)泡劑可以是在第一種溫度或壓力下能夠以第一種濃度溶于或分散于聚合物載體內、而在第二種溫度或壓力下以基本上低于第一種濃度的第二種濃度溶于或分散于聚合物載體內的任意適合的試劑。 在一些實施方案中，發(fā)泡劑可以在第一種溫度或壓力與第二種溫度或壓力之間改變相。例如，發(fā)泡劑可以在第一種溫度或壓力下溶于或分散于聚合物載體，而在第二種溫度或壓力下在聚合物載體內形成氣體。此外，在一些情況中，可以通過控制發(fā)泡劑在所述形成泡沫體的前體內的均勻性和/或壓力和/或溫度從第一種壓力和/或溫度改變成第二種壓力和/或溫度時的速率來控制最終泡沫體內發(fā)泡劑生成的泡孔大小。作為一個具體的非限制性實例，發(fā)泡劑在標準溫度和壓力(0°C和IOOkPa或I巴)下的是氣體。當與藥學上可接受的聚合物載體混合時，發(fā)泡劑可以溶于或分散于其中。例如，可以使發(fā)泡劑經(jīng)受溫度和/或壓力，使得發(fā)泡劑不是氣態(tài)且可以溶于或分散于藥學上可接受的聚合物載體，然后起泡，以生成例如如下所述的泡沫體前體?？梢允乖撉绑w經(jīng)受壓力和/或溫度改變，這種改變導致前體內的發(fā)泡劑或至少部分發(fā)泡劑形成氣態(tài)。在一組實施方案中，壓力和/或溫度的改變導致溶于或分散于前體內的發(fā)泡劑的量下降，然后導致形狀改變或前體內的氣泡或泡孔形成。根據(jù)一些實施方案，當在發(fā)泡前溶于或分散于藥學上可接受的聚合物載體以形成泡沫體前體時，發(fā)泡劑可以暴露于導致發(fā)泡劑處于超臨界狀態(tài)的壓力和溫度，其中在接觸藥學上可接受的聚合物載體時，發(fā)泡劑的壓力和溫度各自大于該發(fā)泡劑的臨界壓力和臨界溫度。超臨界發(fā)泡劑的應用在一些情況中可能是有利的，因為相對于超臨界條件，更高濃度的發(fā)泡劑可以溶于和/或分散于藥學上可接受的聚合物載體。因此，由于更高的濃度，所以可以產(chǎn)生更大的發(fā)泡，例如導致得到的泡沫體具有更高體積分數(shù)的泡孔和/或更高的比表面積。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，可以通過使藥學上可接受的聚合物載體暴露于發(fā)泡劑以形成前體，來生成泡沫體?？梢允褂谩胺峙狈椒ɑ蜻B續(xù)方法生成泡沫體，視應用而定。所述藥學上可接受的聚合物載體可以包含藥物活性劑，且膠體微粒也可以存在于藥學上可接受的聚合物載體中。可以使所述藥學上可接受的聚合物載體和藥物活性劑彼此混合，然后使該混合物暴露于發(fā)泡劑以形成前體?？梢允乖撉绑w暴露于壓力和/或溫度改變，這種改變導致發(fā)泡劑形成氣體，由此導致在前體內形成泡孔(包含藥物活性劑和藥學上可接受的聚合物載體)，從而形成泡沫體。在一些實施方案中，能夠以任意適合的次序，例如，同時、依次等混合藥學上可接受的聚合物載體、膠體微粒和藥物活性劑。在一些情況中，可以將它們混合成均勻混合物，例如，試劑在聚合物載體中的分子溶液。所述藥學上可接受的聚合物載體和所述藥物活性劑可以在任意適合的相(例如固相或液相)中，且該混合物還可以是，例如液體混合物或固體混合物?？梢员舜酥苯踊旌纤鏊帉W上可接受的聚合物載體和所述藥物活性劑或可以將·共溶劑用于制備該混合物。共溶劑是這樣一種材料，其中將藥學上可接受的聚合物載體和藥物活性劑與之共同混合，例如溶解或分散，然后除去共溶劑，遺留均勻混合物，例如固溶體?？梢赃x擇共溶劑，使得藥學上可接受的聚合物載體和藥物活性劑各自能夠溶于或分散于該共溶劑。所選擇的具體共溶劑由此可以是藥學上可接受的聚合物載體和藥物活性劑的函數(shù)，且共溶劑可以是水溶性的或水不溶性的，視藥學上可接受的聚合物載體和藥物活性劑的物理特性而定。例如，如果所述藥學上可接受的聚合物載體是聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)且所述藥物活性劑是伊曲康唑，則四氫呋喃是可以使用的共溶劑的一個實例。在一些情況中，隨后可以除去共溶劑，例如產(chǎn)生粉末或固體，其為藥學上可接受的聚合物載體和藥物活性劑的均勻混合物。例如，可以干燥該混合物或通過蒸發(fā)和/或加熱該混合物部分或完全除去共溶劑。作為另一個實例，可以使用熔體擠出技術彼此混合藥學上可接受的聚合物載體和藥物活性劑。在一些情況中，可以通過將固體混合物研磨或磨碎成粉末制備或加工如上所述形成的固體混合物。例如，例如磨碎、球磨、低溫研磨(crypmi 11 ing)、壓制、碰撞、滾筒、碾碎機等這樣的技術可以用于將固體混合物制備成適合的粉末。例如，可以使用任意適合的技術磨碎(例如球磨或行星式研磨)固體混合物，以形成具有小于約1_、小于約500微米、小于約300微米、小于約100微米、小于約50微米、小于約30微米、小于約10微米等粒度的粉末。例如，較小的粒度可以用于除去共溶劑、促進與發(fā)泡劑的更快速混合等。在一些情況中，可以將所述粉末壓制形成丸?；蚱瑒＠?，這種壓制可以用于驅出任何俘獲在粉末基質內的氣體，而它們可能對起泡產(chǎn)生不良影響。任意適合的壓力可以用于壓制粉末，例如至少約1，0001b/in2、至少約2，0001b/in2、至少約3，0001b/in2、至少約4，0001b/in2、至少約 5，0001b/in2、至少約 8，0001b/in2、至少約 10，0001b/in2 等。(llb/in2為約6. 894757kPa)?？梢允褂萌我膺m合的壓制機，例如水壓機。在一組實施方案中，可以將壓力施加至在粉末中不再觀察到潛動為止，即在施加壓力的同時在粉末中不再觀察到運動或形變。在一些情況中，升高的溫度也可以用于促進這種過程，例如，至少約50°C的溫度、至少約80°C的溫度、至少約100°C的溫度、至少約110°C的溫度、至少約120°C的溫度等。例如，可以使所述的固體混合物暴露于約9o°c -約iio°c的溫度?？梢栽趬褐魄?、過程中和/或之后加熱該固體混合物。然后可以使例如作為粉末或片劑等形成的固體混合物暴露于發(fā)泡劑以形成最終前體，然后將其加工成最終的泡沫體。在一組實施方案中，所述前體在發(fā)泡劑能夠溶于或分散于所述固體混合物的溫度和壓力下形成。例如，所述發(fā)泡劑可以是氣體、液體或固體或超臨界流體。在一些情況中，在形成固體混合物后，可以使該固體混合物將發(fā)泡劑“浸入”到所述固體混合物中。作為一個具體的實例，在一組實施方案中，可以在這樣的條件下加入發(fā)泡劑，其中發(fā)泡劑是超臨界的。所用的確切溫度和壓力可以根據(jù)發(fā)泡劑及其臨界點的不同而改變。例如，加入發(fā)泡劑時的溫度可以在至少約30°C或至少約35°C等和/或加入發(fā)泡劑時的壓力可以在至少約50atm、至少約70atm、至少約lOOatm、至少約150atm、至少約200atm、至少約300atm、至少約400atm、至少約500atm等。作為一個具體的實例，可以在約30°C -約50°C 的溫度和約300atm-約500atm的壓力下加入發(fā)泡劑，它們各自大于CO2的超臨界點。作為另一個實例，所述壓力可以在約350atm_約450atm。在一些情況中，可以將發(fā)泡劑混入前體，使得發(fā)泡劑占前體重量的至少約5%。發(fā)泡劑還可以占前體重量的至少約10%重量、至少15%重量、至少約20%重量、至少約25%重量、至少約30%重量、至少約35%重量、至少約40%重量、至少約45%重量、至少約50%
重量等。在形成后，可以通過使所述前體經(jīng)受導致發(fā)泡劑形成氣體的壓力和/或溫度改變以使所述前體形成泡沫體。發(fā)泡劑形成氣體時的確切壓力和/或溫度可以根據(jù)發(fā)泡劑的不同而改變。在一些實施方案中，使所述前體暴露于導致起泡發(fā)生的環(huán)境(大氣)條件，例如約25°C和約la tm(實際條件可以適度改變)。例如，可以將所述前體保持在具有受控溫度和/或壓力的密封容器內，然后使該前體暴露于周圍環(huán)境，例如通過將容器內的閥或孔口對外部大氣開放來進行。在其他實施方案中，可以使所述前體暴露于適合的受控條件，例如具有足以導致發(fā)泡劑形成氣體的較低的溫度和/或壓力。在一些情況中，形成泡沫體的壓力下降可以極為快速。更為快速的降壓速率可以影響核化速率，這可以導致最終的泡沫體中的泡孔較小。例如，壓力改變可以發(fā)生小于約Is、小于約500ms、小于約250ms、小于約200ms、小于約150ms、小于約IOOms等的時間。作為一個具體的實例，壓力改變可以發(fā)生約IOOms-約200ms的時間。在另一個方面中，可以研磨或磨碎、否則就是加工泡沫體，以形成顆粒，包括納米顆粒。所述顆?？梢跃哂腥我獾男螤詈痛笮。谝恍嵤┓桨钢?，根據(jù)起始泡沫體確定它們。例如，可以將包含泡孔的泡沫體打碎以產(chǎn)生離散的顆粒，其中至少部分顆粒形狀由原始泡沫體中限定的“泡孔”決定。例如，這種特征形狀易于由本領域技術人員在檢查SEM或TEM圖像中確定。在一些實施方案中，所述顆粒可以具有小于約Imm的平均特征尺寸，在一些情況中，小于約500微米、小于約300微米、小于約100微米、小于約50微米、小于約30微米、小于約10微米、小于約5微米、小于約3微米、小于約I微米、小于約500nm、小于400nm、小于約300nm、小于200nm、小于150nm、小于約lOOnm、小于約75nm或在一些情況中小于約50nm。顆粒的“特征尺寸”是具有與該顆粒相同體積的理想球體的直徑，且可以將多個顆粒的平均值取為算術平均值。在一些實施方案中，可以使用例如樣品中有代表性數(shù)量的顆粒的TEM或SEM圖像估計顆粒的平均特征尺寸。在一些實施方案中，例如，可以使用顯影技術例如TEM或SEM或其他技術測定顆粒內存在膠體微粒。例如，如果膠體微粒包含熒光(例如熒光素)或放射性材料，則可以通過使用熒光或放射性測定得到的顆粒內存在膠體微粒。在另一組實施方案中，所述膠體微粒可以包含鐵磁性材料或磁敏感性材料，可以通過測定顆粒的磁性來確定。將泡沫體轉化成顆?；蚣{米顆粒的技術包括、但不限于研磨(例如以機械方式)、磨碎(例如球磨、行星式研磨、低溫-研磨)、破碎、壓制、碰撞、滾筒等。例如，還可以控制應用技術的期限，以控制由此形成的顆粒的形狀和/或大小。例如，較長的研磨時間可以產(chǎn)生較小顆粒和/或具有較少或較小易于鑒定為泡孔部分的凹面區(qū)域或部分的顆粒。在一組實施方案中，所述顆粒具有相對高的表面積。在一些實施方案中，因為起始 材料(例如泡沫體)也具有相對高的表面積，所以可以得到相對高的表面積，且適當研磨這種泡沫體不會即刻產(chǎn)生理想的球體顆粒，而是產(chǎn)生不規(guī)則的形狀。例如，在不同的實施方案中，如此產(chǎn)生的顆粒具有至少約O. lm2/g、至少約O. 2m2/g、至少約O. 3m2/g、至少約O. 4m2/g、至少約O. 5m2/g、至少約O. 6m2/g、至少約O. 7m2/g、至少約O. 8m2/g、至少約O. 9m2/g,至少約lm2/g、至少約2m2/g、至少約3m2/g、至少約4m2/g、至少約5m2/g、至少約6m2/g、至少約7m2/g、至少約8m2/g、至少約9m2/g、至少約10m2/g、至少約12m2/g、至少約15m2/g、至少約20m2/g、至少約25m2/g、至少約30m2/g、至少約35m2/g、至少約40m2/g等的比表面積。在一組實施方案中，可以通過測定平均特征尺寸和作為質量函數(shù)的顆粒表面積并且與具有基于相同質量的相同平均特征尺寸(即直徑)的球形顆粒的表面積理論值來確定顆粒不規(guī)則性。例如，本發(fā)明的顆?？梢跃哂兄辽偌sI. 5倍、至少約2倍、至少約2. 5倍、至少約3倍、至少約4倍或至少約5倍于球形顆粒理論表面積值的表面積?？梢允褂美珉娮语@微鏡(例如TEM或SEM)這樣的技術測定顆粒的不規(guī)則性或形態(tài)。正如舉出的，可以通過將包含泡孔的泡沫體研磨或磨碎成包含膠體微粒的離散顆粒以生成顆粒，而在一些情況中，至少部分顆粒形狀或表面由原始泡沫體中存在的泡孔決定。在一些情況中，至少一些顆粒具有如使用這種技術鑒定的凹面區(qū)域。當分離包圍泡孔或氣泡或位于泡孔或氣泡之間的材料時可以生成凹面區(qū)域；所分離的固體材料仍然可以保持一些預先由泡孔或氣泡限定的結構，由此在顆粒的至少一個部分內保持凹面區(qū)域。正如目前涉及的圖IB所示例的，具有這種形狀的顆?？梢杂善鹗寂菽w形成，將其研磨成具有一個、兩個或多個凹面區(qū)域的泡沫體。在一些實施方案中，至少約20%、至少約30%、至少約40 %、至少約50 %、至少約60 %、至少約70 %、至少約80 %或至少約90 %的顆粒表面區(qū)域可以由一個、兩個或多個凹面區(qū)域限定。 應理解，所述顆粒無需全部具有相同的形狀，且在一些情況中，一些顆?？梢园粋€或多個凹面區(qū)域，而其他顆粒不含易于鑒定的凹面區(qū)域，例如正如可以使用例如TEM或SEM這樣的技術測定的。然而，在顆粒群中，至少一些顆粒可鑒定為具有一個或多個凹面區(qū)域。例如，在顆粒樣品中，平均可以將至少約20%的顆粒鑒定為具有至少一個凹面區(qū)域。在一些情況中，至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%的顆?？梢员昏b定為具有一個或多個凹面區(qū)域。在一些實施方案中，至少一些顆?？梢园粋€以上凹面區(qū)域。例如，顆?？梢栽谠寂菽w中的兩個或多個氣泡或泡孔的交叉處形成。在一些情況中，至少約20%的顆?？梢员昏b定為具有至少兩個凹面區(qū)域，而在一些實施方案中，至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%的顆?？梢员昏b定為“多-凹面”，即具有兩個或多個凹面區(qū)域。在一些實施方案中，所述顆粒中還可以包含一種或多種膠體微粒。例如，可以使用顯影技術例如TEM或SEM相對容易地鑒定這種膠體微粒。在一些情況中，所述膠體微粒能夠以至少約I個膠體微粒/微米3、至少約10個膠體微粒/微米3、至少約IO2個膠體微粒/微米3或至少約IO3個膠體微粒/微米3的濃度存在于顆粒內(或用于產(chǎn)生顆粒的泡沫體內)。至少在一些情況中，可以使用SEM或TEM或其他適合的技術測定樣品內膠體微粒的數(shù)量密度。在另一個實施方案中，所述膠體微粒能夠以基于泡沫體重量至少約20%的濃度存在于泡沫體或顆粒中，且在一些情況中，該濃度為泡沫體重量的至少約25%、至少約30%、至少約35 %、至少約40 %、至少約45 %或至少約50 %。在另一組實 施方案中，所述膠體微粒能夠以基于泡沫體體積至少約20%的濃度存在于泡沫體或顆粒中，且在一些情況中，該濃度為泡沫體體積的至少約25 %、至少約30 %、至少約35 %、至少約40 %、至少約45 %或至少約50%。將Weitz等人在2009年03月13日提交的標題為“使用顆粒如膠體顆粒的系統(tǒng)和模板化的方法(Systems and Methods of Templating Using Particles such asColloidal Particles) ”的美國臨時專利申請順序號US61/160, 040和Weitz等人在2010年03月12日提交的標題為“使用顆粒如膠體顆粒的系統(tǒng)和模板化的方法(Systems andMethods of Templating Using Particles suchas Colloidal Particles)，，的PCT專利申請順序號PCT/US2010/000748各自的內容完整地引入本文參考。還將Ladavac等人在2010年05月21日提交的標題為“用于如藥物遞送這樣的應用的泡沫體或顆粒(Foams or Particles For Applications Such as Drug Delivery)，，的美國臨時專利申請順序號US61/347，062、將Ladavac等人在2010年05月21日提交的標題為“包括包含膠體微粒的微孔泡沫體在內的泡沫體(Foams Including MicrocellularFoams Containing Colloidal Particulates) ”的美國臨時專利申請順序號 US61/347, 082和Ladavac等人恰好與之同日一起提交的標題為“用于如藥物遞送這樣的應用的泡沫體或顆粒(Foams or Particles For Applications Such as Drug Delivery) ” 的 PCT 申請完整地引入本文參考。下列實施例意欲示例本發(fā)明的一些實施方案，但不示例本發(fā)明的整體范圍。實施例I本實施例示例包含活性藥物成分(APIs)的微孔聚合物泡沫體的制備方法?？梢詫⑦@些泡沫體研磨成小的不規(guī)則形狀的負載有API的聚合物顆粒。這些泡沫體和得到的顆粒的大表面積可以增加API在水中的溶出和/或可以改善生物利用度。本實施例中所公開的這種方法可以充分適合于具有低水溶性的APIs。表面積增加至少部分是因起泡步驟所致，因為APIs被限于氣泡或泡孔中。還參見K. Ladavac等人恰好與之同日一起提交的標題為“用于如藥物遞送這樣的應用的泡沫體或顆粒(Foams or Particles for Applicationssuch as Drug Delivery) ”的美國專利申請,將其完整地引入本文參考。然而,通過添加惰性膠體微粒進一步均勻地限定了本實施例中的APIs。
使用高壓超臨界CO2直接使本實施例中的聚合物起泡，從而消除了對溶劑或表面活性劑的需求。通過施加的壓力、操作溫度和壓力釋放速率控制泡沫體形態(tài)。在本實施例中，使用惰性膠體微粒。在主要由聚合物載體和API組成的泡沫體的情況中，APIs可以被限于氣泡或泡孔內，這導致表面積增加和APIs溶出增加。然而，在本實施例中，APIs被限于氣泡和膠體微粒。例如，在起泡步驟中，得到的泡沫體的總表面積受氣泡大小和氣泡體積分數(shù)控制較小的氣泡和較為干燥的泡沫體(較大的體積分數(shù))是有益的。然而，甚至就干泡沫體而言,大部分材料包含于普拉特奧邊界中,其中表面/體積比較低。將膠體微粒添加到普拉特奧邊界中則從這些低表面積區(qū)域中排除了 API，由此增加了總表面積且最終增加了溶解度。這種制劑是一般的且可以擴展至不同的聚合物、APIs和/或膠體微粒。所述泡沫體由聚合物KVA64聚(I-乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)(Kollidon VA64, BASF)，Mw 45，000-70，000、API 伊曲康唑(BASF)和發(fā)泡劑二氧化碳(CO2) (Igo; s Welding Supply,Coleman Grade,最低純度99. 99%液相)形成。兩種類型的顆粒用于本實施例，如圖2中所示。兩種顆粒是二氧化硅，其中一種是沉淀二氧化硅，而另一種是熱解法二氧化娃。沉淀二氧化娃顆粒是380nm直徑的單分散球體(Angstromsphere Monodisperse Silica Powder, Fiber Optic Center Inc. , SI02P025-01)。它們是完整的球體，使得聚合物或AP I可以透入內部。相反，熱解法二氧化硅顆粒是燒結在一起的10nm-20nm球體的200nm的大聚集體(Cabosil M5, Cabot Corp)。這些聚集體是分維體的均勻中空的，其中振實密度為O. 05g/cm3(低于單一顆粒密度 40倍)。聚合物和API可以透入這些聚集體內部，因為它們不是有效的局限劑。但如下所討論的，它們能夠以低負載充滿空間，而自身的表面積較大。沉淀二氧化硅顆粒是固體顆粒。它們是不可滲透性的并且排除了來自聚合物基質的空間。在33%重量分數(shù)( 20%體積)下，它們蓄積在泡沫體內的普拉特奧邊界內，如圖3C中所示。它們是最厚的區(qū)域，具有最低表面/體積比。由于剩余的泡沫體在顆粒的存在下不改變(即相同的氣泡大小、體積分數(shù)等和由此的膜厚度)，所以這導致APIs可得到更大的表面積。相反，以66%重量分數(shù)( 50%體積)負載的沉淀二氧化硅看起來改變了泡沫體的形態(tài)，正如圖3D中所示。氣泡較小，與粒度類似，且每個顆粒顯示完全充滿可能的普拉特奧邊界。聚合物基質完全包含在膜內，目前連接顆粒而不是連接普拉特奧邊界。這些膜比任何其他泡沫體薄，且得到的表面積顯然較大。盡管存在高的顆粒負載，但是這可以是切實可行的增加APIs可得到的表面積的方法。熱解法二氧化硅未顯示改變泡沫體形態(tài)，正如圖3B中所示。例如，氣泡或泡孔尺寸與圖3A中所示的不具有膠體微粒的泡沫體相比未顯示改變。由于熱解法顆粒的開放結構，所以其空間填充密度也低。盡管這些開放式結構的顆粒因聚合物基質可以透入其內部而在排除空間方面可能無效，但是它們仍然可以導致得到的泡沫體結構更脆和更易于分離。有益性在于以低負載例如以17%重量得到了這一結果，使得顆粒充滿泡沫體的連續(xù)相。圖3顯示作為通過SEM(掃描電子顯微鏡)研究的使用這些技術生產(chǎn)的不同泡沫體。在這些圖中，PS是沉淀二氧化硅，F(xiàn)S是熱解法二氧化硅。所用的聚合物是Kollidon VA64,模型藥物(API)是伊曲康唑。本文所示的比例是相對于重量的比例。所用的起泡條件包括400atm CO2壓力、40°C和 IOOms的壓力釋放時間。
實施例2本實施例示例基于限制(confinement)而不是合成或研磨的藥物制劑的制備方法。前提在于具有最小尺寸h的任何非分維體的物體的表面/體積比以Ι/h為尺度，與物體形狀無關。例如，大的薄膜具有2/h之比，與之相比，具有直徑h的球體為6/h。因此，可能的情況是通過僅在一維上將材料的尺寸縮小至納米級而簡單地生成高表面積。為了實現(xiàn)該構思，將包含物例如氣泡或固體顆粒包埋在固溶體中，然后彼此壓緊以便將活性材料區(qū)域局限入薄膜中，正如圖IA中所示。使用相對大的包含物制備納米級膜；在一些情況中，可以有效地將這些包含物彼此充分壓緊至超過使用密堆積球體可以得到的74%體積分數(shù)。為了這一目的，將氣泡和膠體顆粒用作本實施例中的包含物。發(fā)現(xiàn)膠體顆粒優(yōu)先填充氣泡之間的空隙區(qū)域，稱作普拉特奧邊界，從而改變基質的結構，使得它包括具有10nm-20nm厚度的互聯(lián)薄膜。與由單獨的氣泡構成的泡沫體相反，顆粒填充的泡沫體顯示不具有可以緩慢溶出的大區(qū)域。其表明與本領域現(xiàn)有技術的藥物制劑相比，這些技術可以增加模型疏水性活性成分的溶出速率。該方法是簡便和一般性的得到納米結構的材 料的途徑。盡管本文在一些藥物活性成分方面進行了證實，但是這些技術可以擴展至其他系統(tǒng)，例如活性成分、聚合物、膠體顆粒等。在本實施例中，高壓CO2用于生長和核化固溶體中的微米級氣體氣泡，正如圖IA中所示?？梢匀芙獯笥?0% w/w的任意活性成分的一些親水性藥物(“活性成分”)和聚合物用于本實施例。使得到的固溶體暴露于高壓、超臨界CO2，所述超臨界CO2膨脹聚合物并在聚合物線圈之間生成自由體積，由此降低了聚合物的玻璃化轉變溫度(Tg)。選擇高壓與大氣壓Tg之間的工作溫度確保加壓樣品是液體，而在壓力釋放時玻璃化。在幾小時的浸入時間后，壓力釋放，這導致快速相分離和核化和CO2氣泡生長。當CO2脫離聚合物時，Tg增力口。當它達到工作溫度時，聚合物變成玻璃狀且結構消除(quenched)。為了制成具有膠體顆粒的泡沫體，當制備固溶體時加入作為粉末的顆粒，然后相同的起泡過程發(fā)生。溶解前最終的步驟在于磨碎樣品。研磨打開了起泡樣品中的泡沫開口，使得內表面易于接近溶解的液體。然而，發(fā)現(xiàn)延長的研磨可以破壞泡沫體的內部結構。因為本實施例的目的在于研究內部結構對溶解的作用而不是單獨通過研磨生成極小的顆粒，所以將溫和的低溫-研磨技術用于本實施例，所述低溫-研磨技術將樣品打碎成大的10微米-100微米的保留在泡沫體的多孔結構中的“大塊”。相同的研磨方案用于所有的制劑，包括固溶體、起泡的固溶體和起泡的具有顆粒的固溶體。發(fā)現(xiàn)得到的所有樣品的粒度分布類似(圖4A)。因此，粒度分布顯然受到研磨條件控制。這使得直接比較不同制劑的溶出速率成為可倉泛。圖IA顯示了泡沫體模板化過程的示意圖，包括聚合物基質、溶解的藥物分子和膠體顆粒。所述基質包括藥物在聚合物中的固溶體，向其中加入了膠體顆粒。加工步驟在兩種情況中均相同。在高壓下，聚合物吸收CO2，其當壓力釋放時沉淀出來并且使泡沫核化。泡沫生長并且致密地壓緊，導致表面積增加。膠體顆粒可以填充在普拉特奧邊界中并且增加有效量表面積。為了建立表面/體積比與溶出速率之間的相關性，將研磨的過篩的固溶體的溶出次數(shù)(times)確定為粒度的函數(shù)?？梢詫⑷艹鰰r間τ (tau)定義為63%活性成分溶出的時間；該定義使得這些結果能夠與來自Nernst-Brunner方程的預測值進行比較，該方程描述了簡單擴散且通常用于使藥物活性成分的溶出速率模型化
權利要求
1.藥物活性制品，包含 包含藥學上可接受的聚合物載體和膠體微粒的泡沫體，其中(a)所述膠體微粒以至少約I個膠體微粒/微米3的密度存在于所述泡沫體內；(b)所述膠體微粒以基于所述泡沫體的重量至少約20%的濃度存在于所述泡沫體內；(c)所述膠體微粒以基于所述泡沫體的體積至少約10%的濃度存在于所述泡沫體內；和/或(d)所述泡沫體具有小于約5微米的平均泡孔尺寸。
2.權利要求I的藥物活性制品，其中所述泡沫體包含藥物活性劑。
3.權利要求I或2任一項的藥物活性制品，其中所述藥物活性劑以至少約20被％存在。
4.權利要求1-3任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體以在該泡沫體內至少約I個膠體微粒/微米3的密度包含所述膠體微粒。
5.權利要求1-4任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體以在該泡沫體內基于泡沫體重量至少約20%的濃度包含所述膠體微粒。
6.權利要求1-5任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體以基于泡沫體重量至少約30 %的濃度包含所述膠體微粒。
7.權利要求1-6任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體以在該泡沫體內基于泡沫體體積至少約10%的濃度包含所述膠體微粒。
8.權利要求1-7任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體以基于該泡沫體的體積至少約20 %的濃度包含所述膠體微粒。
9.權利要求1-8任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體包含至少約20wt%的藥物活性劑，并且所述泡沫體具有小于約5微米的平均泡孔尺寸。
10.權利要求1-9任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體以在該泡沫體內至少約I個膠體微粒/微米3的密度包含所述膠體微粒。
11.權利要求1-10任一項的藥物活性制品，其中所述藥學上可接受的聚合物載體包含至少兩種聚合物。
12.權利要求1-11任一項的藥物活性制品，其中所述藥學上可接受的聚合物載體顯示至少約90°C的玻璃化轉變溫度。
13.權利要求1-12任一項的藥物活性制品，其中所述藥學上可接受的聚合物載體顯示約90°C -約11 (TC的玻璃化轉變溫度。
14.權利要求1-13任一項的藥物活性制品，其中所述藥學上可接受的聚合物載體顯示約95°C -約105°C的玻璃化轉變溫度。
15.權利要求1-14任一項的藥物活性制品，其中所述藥學上可接受的聚合物載體包含聚(乙烯基吡咯烷酮)。
16.權利要求1-15任一項的藥物活性制品，其中所述藥學上可接受的聚合物載體包含聚(乙酸乙烯酯)。
17.權利要求1-16任一項的藥物活性制品，其中所述藥學上可接受的聚合物載體包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
18.權利要求17的藥物活性制品，其中所述共聚物具有約6 4質量的乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯之比。
19.權利要求17的藥物活性制品，其中所述共聚物具有約4 3質量的乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯之比。
20.權利要求1-19任一項的藥物活性制品，其中所述膠體微粒密度為至少約10個膠體微粒/微米3。
21.權利要求1-20任一項的藥物活性制品，其中所述膠體微粒密度為至少約IO2個膠體微粒/微米3。
22.權利要求1-21任一項的藥物活性制品，其中至少一些膠體微粒包含二氧化硅。
23.權利要求1-22任一項的藥物活性制品，其中至少一些膠體微粒包含沉淀二氧化硅。
24.權利要求1-23任一項的藥物活性制品，其中至少一些膠體微粒包含熱解法二氧化硅。
25.權利要求1-24任一項的藥物活性制品，其中所述膠體微粒具有不大于約I微米的平均特征尺寸。
26.權利要求1-25任一項的藥物活性制品，其中所述膠體微粒具有不大于約500nm的平均特征尺寸。
27.權利要求1-26任一項的藥物活性制品，其中所述膠體微粒具有不大于約300nm的平均特征尺寸。
28.權利要求1-27任一項的藥物活性制品，其中至少約90%數(shù)量的膠體微粒具有不大于所述膠體微粒平均特征尺寸約10%的特征尺寸。
29.權利要求1-28任一項的藥物活性制品，其中至少約95%數(shù)量的膠體微粒具有不大于所述膠體微粒平均特征尺寸約10%的特征尺寸。
30.權利要求1-29任一項的藥物活性制品，其中至少約95%數(shù)量的膠體微粒具有不大于所述膠體微粒平均特征尺寸約5%的特征尺寸。
31.權利要求1-30任一項的藥物活性制品，其中至少一些膠體微粒是亞膠體微粒的聚集體。
32.權利要求31的藥物活性制品，其中至少一些亞膠體微粒具有不大于約50nm的特征尺寸。
33.權利要求31或32的藥物活性制品，其中至少一些亞膠體微粒具有不大于約20nm的特征尺寸。
34.權利要求31-33任一項的藥物活性制品，其中至少一些亞膠體微粒是基本上球形的。
35.權利要求1-34任一項的藥物活性制品，其中所述藥物活性劑以基于所述泡沫體重量至少約5%的量存在于所述泡沫體中。
36.權利要求1-35任一項的藥物活性制品，其中所述藥物活性劑以基于所述泡沫體重量至少約10%的量存在于所述泡沫體中。
37.權利要求1-36任一項的藥物活性制品，其中所述藥物活性劑以基于所述泡沫體重量至少約20%的量存在于所述泡沫體中。
38.權利要求1-37任一項的藥物活性制品，其中所述藥物活性劑以基于所述泡沫體重量至少約25%的量存在于所述泡沫體中。
39.權利要求1-38任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約0.4m2/g的比表面積。
40.權利要求1-39任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約0.5m2/g的比表面積。
41.權利要求1-40任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約0.7m2/g的比表面積。
42.權利要求1-41任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約lm2/g的比表面積。
43.權利要求1-42任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約3m2/g的比表面積。
44.權利要求1-43任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約5m2/g的比表面積。
45.權利要求1-44任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約10m2/g的比表面積。
46.權利要求1-45任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約15m2/g的比表面積。
47.權利要求1-46任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有小于約5微米的平均泡孔尺寸。
48.權利要求1-47任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有小于約4微米的平均泡孔尺寸。
49.權利要求1-48任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有小于約3微米的平均泡孔尺寸。
50.權利要求1-49任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有小于約2微米的平均泡孔尺寸。
51.權利要求1-50任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有小于約I微米的平均泡孔尺寸。
52.權利要求1-51任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約IO8CnT3的泡孔數(shù)量密度。
53.權利要求1-52任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約IO9CnT3的泡孔數(shù)量密度。
54.權利要求1-53任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約IOiciCnT3的泡孔數(shù)量密度。
55.權利要求1-54任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體是吹制的泡沫體。
56.權利要求1-55任一項的藥物活性制品，其中所述藥物活性劑在環(huán)境溫度和壓力下在水中不能溶解至至少lg/1的濃度。
57.權利要求1-56任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約50vol%的空隙分數(shù)。
58.權利要求1-57任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約70vol%的空隙分數(shù)。
59.權利要求1-58任一項的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約85vol%的空隙分數(shù)。
60.權利要求1-59任一項的藥物活性制品，其中所述膠體微粒基本上不能滲透所述藥物活性劑。
61.權利要求1-59任一項的藥物活性制品，其中至少一些所述藥物活性劑包含在所述膠體微粒內。
62.方法，包括生產(chǎn)權利要求1-61任一項的藥物活性制品。
63.藥物活性制品，包含由權利要求1-61任一項的泡沫體形成的多個顆粒。
64.藥物活性制品，包含 多個顆粒，所述顆粒包含藥物活性劑和藥學上可接受的聚合物載體，并且具有不大于約5微米的平均特征尺寸，其中至少約20%的離散顆粒內包含膠體微粒。
65.權利要求63或64任一項的藥物活性制品,其中至少一些膠體微粒包含二氧化娃。
66.權利要求63-65任一項的藥物活性制品，其中所述膠體微粒具有不大于約I微米的平均特征尺寸。
67.權利要求63-66任一項的藥物活性制品，其中至少約90%的膠體微粒具有不大于所述膠體微粒平均特征尺寸10%的特征尺寸。
68.權利要求63-67任一項的藥物活性制品，其中至少一些膠體微粒是亞膠體微粒的聚集體。
69.權利要求68的藥物活性制品，其中至少一些亞膠體微粒具有不大于約50nm的特征尺寸。
70.權利要求68或69任一項的藥物活性制品，其中至少一些亞膠體微粒是基本上球形的。
71.權利要求63-70任一項的藥物活性制品，其中至少約20%的顆粒具有至少一個凹面區(qū)域。
72.權利要求63-71任一項的藥物活性制品，其中至少約20%的顆粒具有至少兩個凹面區(qū)域。
73.權利要求71或72任一項的藥物活性制品，其中在所述至少約20%的顆粒中，所述至少一個凹面區(qū)域限定了泡孔片段。
74.權利要求71-73任一項的藥物活性制品，其中在所述至少約20%的顆粒中，所述至少一個凹面區(qū)域限定了至少20%的顆粒外表面面積。
75.權利要求71-74任一項的藥物活性制品，其中至少約50%的顆粒具有至少兩個凹面區(qū)域。
76.權利要求71-75任一項的藥物活性制品，其中至少約80%的顆粒具有至少兩個凹面區(qū)域。
77.權利要求63-76任一項的藥物活性制品，其中所述多個顆粒具有至少約6m2/g的比表面積。
78.權利要求63-77任一項的藥物活性制品，其中所述多個顆粒具有至少約7m2/g的比表面積。
79.權利要求63-78任一項的藥物活性制品，其中所述多個顆粒具有至少約9m2/g的比表面積。
80.權利要求63-79任一項的藥物活性制品，其中所述平均特征尺寸不大于約3微米。
81.權利要求63-80任一項的藥物活性制品，其中所述藥物活性劑以基于多個顆粒重量至少約10%的量存在于所述多個顆粒中。
82.權利要求63-81任一項的藥物活性制品，其中所述多個顆粒包含一種或多種聚合物。
83.權利要求63-82任一項的藥物活性制品，其中所述多個顆粒顯示約90°C-約110°C的玻璃化轉變溫度。
84.權利要求63-83任一項的藥物活性制品，其中所述顆粒包含聚(乙烯基吡咯烷酮)。
85.權利要求63-84任一項的藥物活性制品，其中所述顆粒包含聚(乙酸乙烯酯)。
86.方法，包括生產(chǎn)權利要求63-85任一項的多個顆粒。
87.藥物活性制品，包含 通過藥學上可接受的聚合物載體互聯(lián)形成網(wǎng)狀構造的多個膠體微粒，所述的網(wǎng)狀構造具有至少約50vol%的空隙分數(shù)。
88.方法，包括生產(chǎn)權利要求87的多個膠體微粒。
89.藥物活性制品的形成方法，包括 混合藥學上可接受的聚合物載體、藥物活性劑和膠體微粒與發(fā)泡劑，形成泡沫體前體，其中膠體微粒在混合物中的密度為至少約I個顆粒/微米3 ;和 使所述前體經(jīng)受壓降，由此所述發(fā)泡劑膨脹并形成作為前體的泡沫體的藥物活性制品。
90.權利要求62、86或88任一項的方法，包括 混合藥學上可接受的聚合物載體、藥物活性劑和膠體微粒與發(fā)泡劑，形成泡沫體前體，其中膠體微粒在混合物中的密度為至少約I個顆粒/微米3 ;和 使所述前體經(jīng)受壓降，由此所述發(fā)泡劑膨脹并形成作為前體的泡沫體的藥物活性制品。
91.權利要求89或90任一項的方法，其中所述泡沫體是微孔的。
92.權利要求89-91任一項的方法，其中所述發(fā)泡劑包含C02。
93.權利要求89-92任一項的方法，其中將所述發(fā)泡劑與所述藥學上可接受的聚合物載體在使得發(fā)泡劑是超臨界的條件下混合。
94.權利要求89-93任一項的方法，包括在至少約30°C的溫度下混合所述藥學上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
95.權利要求89-94任一項的方法，包括在至少約35°C的溫度下混合所述藥學上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
96.權利要求89-94任一項的方法，包括在至少約30°C-約50°C的溫度下混合所述藥學上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
97.權利要求89-96任一項的方法，包括在至少約50atm的壓力下混合所述藥學上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
98.權利要求89-97任一項的方法，包括在至少約70atm的壓力下混合所述藥學上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
99.權利要求89-98任一項的方法，包括在至少約IOOatm的壓力下混合所述藥學上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
100.權利要求89-99任一項的方法，包括在至少約150atm的壓力下混合所述藥學上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
101.權利要求89-100任一項的方法，包括在至少約200atm的壓力下混合所述藥學上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
102.權利要求89-101任一項的方法，包括在至少約300atm的壓力下混合所述藥學上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
103.權利要求89-102任一項的方法，包括在至少約400atm的壓力下混合所述藥學上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
104.權利要求89-102任一項的方法，包括在約300atm-約500atm的壓力下混合所述藥學上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
105.權利要求89-102任一項的方法，包括在約350atm-約450atm的壓力下混合所述藥學上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
106.權利要求89-105任一項的方法，其中將壓降施加小于約Is的時間。
107.權利要求89-106任一項的方法，其中將壓降施加小于約500ms的時間。
108.權利要求89-107任一項的方法，其中將壓降施加小于約250ms的時間。
109.權利要求89-108任一項的方法，其中將壓降施加約IOOms-約200ms的時間。
110.權利要求89-109任一項的方法，其中通過混合藥學上可接受的聚合物載體和藥物活性劑與共溶劑并且除去共溶劑以形成所述前體。
111.權利要求110的方法，其中在除去共溶劑后形成的前體在室溫下是固體。
112.權利要求111的方法，進一步包括干燥所述固體。
113.權利要求111或112任一項的方法，其中將所述固體前體研磨以形成顆粒。
114.權利要求113的方法，其中通過球磨研磨所述固體前體。
115.權利要求89-114任一項的方法，其中壓制所述前體。
116.權利要求89-115任一項的方法，其中用水壓機壓制所述前體。
117.權利要求89-116任一項的方法，其中使所述前體暴露于至少約5，0001b/in2的壓力。
118.權利要求89-117任一項的方法，其中使所述前體暴露于至少約7，0001b/in2的壓力。
119.權利要求89-118任一項的方法，其中使所述前體暴露于至少約80°C的溫度。
120.權利要求89-119任一項的方法，其中使所述前體暴露于至少約100°C的溫度。
121.權利要求89-119任一項的方法，其中使所述前體暴露于約90°C-約110°C的溫度。
122.權利要求89-121任一項的方法，其中使所述前體在暴露于至少約80°C的溫度后壓制該前體。
123.權利要求89-122任一項的方法，進一步包括壓制所述泡沫體以形成顆粒。
124.權利要求123的方法，包括研磨所述泡沫體以形成顆粒。
125.權利要求123或124任一項的方法，其中所述顆粒具有不大于約5微米的平均特征尺寸。
126.權利要求123-125任一項的方法，其中所述顆粒具有至少約6m2/g的比表面積。
127.權利要求123-126任一項的方法，其中至少約20%的顆粒具有至少一個凹面區(qū)域。
128.權利要求123-127任一項的方法，其中至少約20%的顆粒具有至少兩個凹面區(qū)域。
129.權利要求89-128任一項的方法，其中該方法是分批方法。
130.權利要求89-129任一項的方法，其中所述發(fā)泡劑在標準溫度和壓力下是氣態(tài)的。
131.權利要求89-130任一項的方法，其中在發(fā)泡前所述發(fā)泡劑以基于所述混合物重量至少約5%重量的量存在于所述泡沫體中。
132.權利要求89-131任一項的方法，其中所述藥物活性劑以基于所述混合物重量至少約5%的量存在于所述泡沫體中。
133.藥物活性制品，包含使用權利要求89或91-132任一項的方法生產(chǎn)的泡沫體。
134.藥物活性制品，包含由使用權利要求89或91-132任一項的方法生產(chǎn)的泡沫體形成的多個顆粒。
135.藥物活性制品，包含 包含藥物活性劑、藥學上可接受的聚合物載體和膠體微粒的泡沫體，所述膠體微粒在泡沫體內的密度為至少約I個膠體微粒/微米3。
136.藥物活性制品，包含 包含藥學上可接受的聚合物載體、藥物活性劑和膠體微粒的泡沫體，所述膠體微粒以基于泡沫體重量至少約20%的濃度存在于所述泡沫體內。
137.藥物活性制品，包含 包含藥學上可接受的聚合物載體、藥物活性劑和膠體微粒的泡沫體，所述膠體微粒以基于泡沫體體積至少約10 %的濃度存在于所述泡沫體內。
138.藥物活性制品，包含 其中包含藥學上可接受的聚合物載體、至少約20wt%的藥物活性劑和膠體微粒的泡沫體，所述泡沫體具有小于約5微米的平均泡孔尺寸。
139.藥物活性制品，包含 包含藥學上可接受的聚合物載體和膠體微粒的泡沫體，所述膠體微粒在泡沫體內的密度為至少約I個膠體微粒/微米3。
全文摘要
本發(fā)明一般涉及泡沫體和由這種泡沫體制備的顆粒，其用于如藥物遞送這樣的應用。所述泡沫體或顆?？梢园帉W上可接受的聚合物載體。在一些情況中，所述泡沫體可以包括膠體微粒。本發(fā)明的第一個方面一般涉及包含藥物活性劑的基于聚合物的泡沫體或顆粒。在一些情況中，所述泡沫體或顆粒中可以包含較小的膠體微粒。例如，這種膠體微?？梢杂糜谙拗婆菽w一些區(qū)域內材料的量，或排除位于泡沫體一些部分內的藥物活性劑，這可以用于增強藥物活性劑從泡沫體中的釋放。在一些情況中，所述膠體微?？梢詫е屡菽w或顆粒具有出乎意料地高的比表面積。在一些實施方案中，所述泡沫體可以顯示相對高的藥物活性劑負載。在一些情況中，所述泡沫體可以是微孔的。還可以使用超臨界流體例如超臨界CO2生成泡沫體。例如，可以將包含藥物活性劑、藥學上可接受的聚合物載體和膠體微粒的泡沫體前體與發(fā)泡劑混合。然后可以減壓，由此導致發(fā)泡劑膨脹并且導致泡沫體形成。還可以將該泡沫體研磨或磨碎，否則就是加工成顆粒，例如納米顆粒。
文檔編號A61K9/12GK102933202SQ201180025360
公開日2013年2月13日 申請日期2011年5月20日 優(yōu)先權日2010年5月21日
發(fā)明者K·拉達瓦克, R·E·蓋拉, D·卡茲, V·馬諾哈朗, J·B·里格爾, R·S·科爾策堡, D·A·韋茨 申請人:哈佛學院院長等, 巴斯夫歐洲公司