專利名稱：用于如藥物遞送這樣的應(yīng)用的泡沫體或顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及泡沫體，具體地，本發(fā)明涉及用于如藥物遞送這樣的應(yīng)用的泡沫體和由這種泡沫體制備的顆粒。背景
納米級(jí)顆粒因其高表面/體積比而在如藥物遞送這樣的應(yīng)用中有意義。但制備納米級(jí)顆粒典型地包括沉淀和生長(zhǎng)。使用這種方法的問題在于生長(zhǎng)過程難以停止且不同的成分需要不同的沉淀方法。因此，需要在生成納米級(jí)顆粒方面的改進(jìn)。發(fā)明概述本發(fā)明一般涉及用于如藥物遞送這樣的應(yīng)用的聚合物泡沫體和由這種泡沫體制備的顆粒。在一些情況中，本發(fā)明的主題涉及相關(guān)產(chǎn)品、具體問題的可替代解決方案和/或一種或多種系統(tǒng)和/或制品的多種不同應(yīng)用。在一個(gè)方面中，本發(fā)明一般涉及藥物活性制品。在一組實(shí)施方案中，所述藥物活性制品包括泡沫體，所述泡沫體包含藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑。在一些實(shí)施方案中，所述泡沫體具有小于約5微米的平均泡孔尺寸(cell size)和/或至少約O. 4m2/g的比表面積。在一些情況中，所述藥物活性劑能夠以基于泡沫體重量至少約5%的量存在于所述泡沫體中。在另一組實(shí)施方案中，所述藥物活性制品包括多個(gè)顆粒。在一些情況中，所述多個(gè)顆粒包含藥學(xué)上可接受的聚合物載體。在一些實(shí)施方案中，所述顆粒包含藥物活性劑和/或所述顆粒具有不大于約5微米的平均特征尺寸和/或至少約6m2/g的比表面積。在一些實(shí)施方案中，至少約20%的所述顆粒具有至少一個(gè)或至少兩個(gè)凹面區(qū)域。在其他實(shí)施方案中，在至少約20%的所述顆粒中，至少約50%的顆粒外表面面積存在于凹面區(qū)域內(nèi)。在另一組實(shí)施方案中，所述藥物活性制品包括泡沫體，所述泡沫體包含至少約30被％的藥物活性劑。在一些情況中，所述泡沫體包含藥學(xué)上可接受的聚合物載體。在一些實(shí)施方案中，所述泡沫體具有小于約5微米的平均泡孔尺寸和/或所述泡沫體具有至少約O. 4m2/g的比表面積和/或所述泡沫體具有小于約lg/cm3的泡沫密度。根據(jù)另一組實(shí)施方案，所述藥物活性制品包括泡沫體，所述泡沫體包含藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑。在一些實(shí)施方案中，所述泡沫體具有小于約5微米的平均泡孔尺寸和/或所述泡沫體具有小于約lg/cm3的泡沫密度。在一些情況中，所述藥物活性劑以基于泡沫體重量至少約5wt%的量存在于所述泡沫體中。在一組實(shí)施方案中，所述藥物活性制品包含泡沫體,所述泡沫體包含藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑，其中所述泡沫體具有小于約5微米的平均泡孔尺寸。在一些情況中，所述泡沫體(a)具有至少約O. 4m2/g的比表面積和/或(b)具有小于約lg/cm3的泡沫密度。在另一組實(shí)施方案中，所述藥物活性制品包含多個(gè)顆粒，其中所述顆粒包含藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑并且具有不大于約5微米的平均特征尺寸和至少約6m2/g的比表面積。在一些情況中，(a)至少約20%的所述顆粒具有至少兩個(gè)凹面區(qū)域，和/或(b)在至少約20%的所述顆粒中，至少約50%的顆粒外表面面積存在于凹面區(qū)域內(nèi)。本發(fā)明的另一個(gè)方面一般涉及藥物活性制品的形成方法。根據(jù)一些實(shí)施方案，該方法包括下列步驟將藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑與發(fā)泡劑混合，形成泡沫體前體，并且使所述前體經(jīng)受壓降，由此所述發(fā)泡劑膨脹并形成作為前體的泡沫體的所述藥物活性制品。在一組實(shí)施方案中，所述泡沫體是微孔的。在一些情況中，所述發(fā)泡劑以基于混合物重量至少約5%重量的量存在。在一些實(shí)施方案中，所述藥物活性劑以基于混合物重量至少約5%的量存在。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及本文所述的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案、例如聚合物泡沫 體例如如本文所述的微孔泡沫體或其他類型的泡沫體或顆粒的制備方法。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及本文所述的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案、例如聚合物泡沫體例如如本文所述的微孔泡沫體或其他類型的泡沫體或顆粒的使用方法。本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)和新特征從如下的本發(fā)明各種非限制性實(shí)施方案中在結(jié)合附圖時(shí)顯而易見。就本說明書和引入作為參考的對(duì)比文件包括矛盾和/或不一致的公開內(nèi)容的情況而言，本說明書應(yīng)加以控制。如果引入作為參考的兩篇或多片對(duì)比文件彼此包括矛盾和/或不一致的公開內(nèi)容，則具有較晚有效日期的對(duì)比文件應(yīng)加以控制。附圖簡(jiǎn)述本發(fā)明的非限制性實(shí)施方案通過實(shí)施例并參照附圖描述，所述附圖是示意圖且不意欲按規(guī)定比例繪制。在圖中，所示例的每個(gè)相同或接近相同的要素典型地表示為單一數(shù)字。為清楚起見，并非每個(gè)要素都標(biāo)記在每個(gè)圖中，也并非所示的本發(fā)明的每個(gè)實(shí)施方案的每個(gè)要素都顯示，其中示例不一定能夠使本領(lǐng)域技術(shù)人員理解本發(fā)明。在圖中

圖1A-1B顯示本發(fā)明一些實(shí)施方案的各種泡沫體的結(jié)構(gòu)和顆粒；圖2A-2C示例一些實(shí)施方案的不同泡沫體形態(tài)；圖3示例根據(jù)本發(fā)明的不同實(shí)施方案制備的一些泡沫體；圖4顯示根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案制備的泡沫體；圖5示例本發(fā)明的其他實(shí)施方案的研磨制品；圖6A-6B示例本發(fā)明其他實(shí)施方案中的溶出數(shù)據(jù)；圖7A-7B示例本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中一些泡沫體的粒度分布；且圖8A-8B示例本發(fā)明另一組實(shí)施方案中的一些薄膜泡沫體。詳細(xì)描述本發(fā)明一般涉及泡沫體，具體地，涉及用于如藥物遞送這樣的應(yīng)用的泡沫體和由這種泡沫體制備的顆粒。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及包含藥物活性劑的泡沫體或顆粒。所述泡沫體可以包含藥學(xué)上可接受的聚合物載體。在一些情況中，所述泡沫體或顆粒具有出乎意料地高的比表面積。在一些情況中，高比表面積在將所述泡沫體或由這種泡沫體制備的顆粒(例如通過研磨)給予受試者時(shí)有利于藥物活性劑遞送或釋放。所述泡沫體還可以顯示相對(duì)高的藥物活性劑負(fù)載。在一些情況中，所述泡沫體可以是微孔泡沫體。在一組實(shí)施方案中，可以使用超臨界流體例如超臨界CO2生成所述泡沫體。例如，可以將包含藥物活性劑的泡沫體前體與發(fā)泡劑混合，然后可以降低壓力，導(dǎo)致發(fā)泡劑膨脹，由此導(dǎo)致泡沫體形成。然后可以研磨或磨碎，否則就是加工泡沫體，以形成顆粒。在一些方面中，可以通過使用發(fā)泡技術(shù)以促使顆粒形成來生成和控制顆粒如納米顆粒。在一組實(shí)施方案中，生成泡沫體,其中泡沫體內(nèi)泡孔或氣泡之間的材料得到控制?？梢钥刂扑雠菘谆驓馀莸拇笮『?或其填充密度以控制得到的泡沫體內(nèi)泡孔間的間距，由此控制使用這種泡沫體生成的顆?；蚣{米顆粒的大小或形狀。例如，盡管可以將泡沫體內(nèi)的泡孔或氣泡控制到微米級(jí)，但是當(dāng)使氣泡一起密集堆積時(shí)，它們之間的空間(例如“普拉特奧區(qū)域(plateau regions)”)是納米級(jí),其中限定泡沫體的材料位于所述空間中。這種材料可以包括，例如，包含藥物活性劑(即“活性成分”)的聚合物。在一些實(shí)施方案中，可以通過控制泡孔或氣泡的尺寸和/或填充密度來實(shí)現(xiàn)高比表面積，以便在所述泡沫體內(nèi)生成負(fù)載活性成分的聚合物的極小區(qū)域。這些泡孔或氣泡可以很小(例如約I微米直徑)和高度填充(例如 85%的體積分?jǐn)?shù))，從而得到具有幾百納米的邊界或低于約50nm厚度的聚合物泡沫體膜。例如，然后可以通過研磨或磨碎泡沫體等加工這種泡沫體以形成顆粒。 本發(fā)明的一個(gè)方面一般涉及包含藥物活性劑的泡沫體，包括用于生成這種泡沫體的技術(shù)。如下所討論的，在一些實(shí)施方案中，所述泡沫體具有相對(duì)高的比表面積。如下所討論的，可以使用超臨界流體例如超臨界CO2生成這種泡沫體。典型地，所述泡沫體可以包括藥學(xué)上可接受的聚合物載體、與載體結(jié)合的藥物活性劑和所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體內(nèi)包含的“泡孔”或氣泡。所述泡孔還可以包含氣體，例如，CO2或空氣。圖2和3顯示這種泡沫體結(jié)構(gòu)的非限制性實(shí)例。 在一些情況中，可以通過使聚合物載體暴露于可以在第一種溫度或壓力下溶于或分散于該聚合物載體內(nèi)的發(fā)泡劑、然后通過改變溫度和/或壓力(在一些情況中，相當(dāng)快速地)生成泡沫體，發(fā)泡劑改變相(例如改變成氣體)，導(dǎo)致氣泡或“泡孔”完全被聚合物載體包圍而成形，由此生成泡沫體結(jié)構(gòu)，其中所述聚合物形成包圍其中的空區(qū)域或“泡孔”的基質(zhì)。這一情況可以在圖IB左側(cè)上的示意圖中觀察到，其中泡沫體結(jié)構(gòu)中包括多個(gè)空區(qū)域或泡孔。這些泡孔可以包含氣體，例如CO2、空氣或其他發(fā)泡劑，否則這些泡孔可以基本上不含聚合物。用于所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體的適合的聚合物的實(shí)例包括、但不限于聚(乙酸乙烯酯)或聚(乙烯基吡咯烷酮)。在一些情況中，還可以使用這些和/或其他單體的共聚物，例如，聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如，來自BASF的Kollicoat IR)。例如，如果使用共聚物，則所述共聚物可以具有任意適合的結(jié)構(gòu)，例如，嵌段共聚物、無(wú)規(guī)或統(tǒng)計(jì)共聚物、交替共聚物等。在一些實(shí)施方案中，所述共聚物可以具有2、3或更多種可以用于限定該共聚物的單體。還可以在共聚物中使用任意適合比例的單體。例如，如果共聚物包括乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯，則其重量比可以為約6 4、約4 3、約I : I、約2 I、約3 I、約10 I、約I : 2、約I : 3、約I : 10或任意其他適合的比例。所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體可以包含一種或多種單體例如本文所述的那些或主要由它們組成。所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體內(nèi)的聚合物可以具有任意適合的分子量(也稱作摩爾質(zhì)量)。例如，所述載體的分子量可以是至少約10，000、至少約20，000、至少約30，000、至少約50，000、至少約70，000、至少約100，000、至少約200,000或至少約300，000。在一些實(shí)施方案中，該分子量可以不大于500，000,不大于約400，000、不大于約300，000、不大于約150，000、不大于約100，000、不大于約90，000,、不大于80，000、不大于約70，000、不大于約60，000或不大于約50，OOO0該分子量通常被測(cè)定為重均分子量。在一些實(shí)施方案中,可以選擇聚合物以便對(duì)發(fā)泡劑具有相對(duì)高的親和力,例如,對(duì)CO2的相對(duì)高的親和力。例如，發(fā)泡劑至少在操作溫度和壓力下、至少在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力(0°C和IOOkPa或I巴)下能夠以至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%或至少約30%的濃度(基于重量測(cè)定)溶于所述聚合物。發(fā)泡劑的實(shí)例如下文更詳細(xì)地描述。還可以選擇這樣的藥學(xué)上可接受的聚合物載體內(nèi)的聚合物，其具有相對(duì)低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)，即聚合物從相對(duì)固態(tài)轉(zhuǎn)變成更具有粘性或“橡膠樣的”狀態(tài)的溫度，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的?？梢允褂萌我膺m合的技術(shù)，例如，通過使用DSC(示差掃描量熱法)等測(cè)定粘度改變來測(cè)量玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。典型地，在高于其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的溫度下聚合物起泡；然而，過高的溫度也可能對(duì)一些類型的藥物活性劑有害。因此，在一些實(shí)施方 案中，使用具有相對(duì)低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物。例如，所述聚合物可以是顯示不大于約 200°C、約 180°C、約 160°C、約 150°C、約 140°C、約 130°C、約 120°C、約 110°C、約 100°C、約90°C、約80°C、約70°C、約60°C、約50°C、約40°C或約30°C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物。在一些情況中，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度大于約(TC、約10°C、約20°C、約30°C、約40°C、約50°C、約60°C、約70°C、約80°C、約90°C或約100°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度可以在約95°C -約105°C。在相對(duì)接近一些實(shí)施方案中的其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的溫度下聚合物起泡。例如，起泡溫度，即例如通過使聚合物降壓引發(fā)起泡過程時(shí)聚合物的溫度可以高于該聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度約10°C、約20°C或約30°C。所述聚合物還可以具有任意適合的材料密度。本文所用的聚合物的“材料密度”(也稱作“堆密度”)是在沒有任何可以俘獲在聚合物內(nèi)的泡孔、發(fā)泡劑或其他非聚合物材料(例如空氣或CO2)的存在下的聚合物密度。相反，泡沫體的“泡沫密度”為所述泡沫體的總質(zhì)量除以其體積，包括俘獲在泡沫體內(nèi)的任意物質(zhì)，例如發(fā)泡劑。在一些實(shí)施方案中，所述聚合物具有小于約3g/cm3、小于約2g/cm3、小于約I. 5g/cm3、小于約lg/cm3、小于約O. 8g/cm3或小于約O. 5g/cm3的材料密度。在一些情況中，所述泡沫體具有小于約3g/cm3、小于約2g/cm3、小于約I. 5g/cm3、小于約lg/cm3、小于約O. 8g/cm3或小于約O. 5g/cm3的泡沫密度。此外，應(yīng)理解所述泡沫密度典型地低于指定泡沫體的材料密度。在一些實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體內(nèi)的聚合物可以是藥學(xué)上可接受的聚合物。例如，所述聚合物可以是生物惰性的、生物相容性的或生物可降解的。本文所用的“生物相容性的”是其本領(lǐng)域中一般指定的含義。例如，生物相容性材料可以是適合于對(duì)受試者給予而無(wú)不良后果的材料。藥學(xué)上可接受的聚合物由此是可以被受試者吞咽的聚合物，且該聚合物可以是相對(duì)惰性的并且通過受試者而不吸收或無(wú)不良后果，和/或該聚合物可以是在受試者體內(nèi)降解的聚合物(即該聚合物是生物可降解的)，且降解產(chǎn)物對(duì)受試者無(wú)不良影響。例如，生物可降解聚合物可以是水溶性聚合物。生物可降解聚合物的實(shí)例包括、但不限于聚(己內(nèi)酯)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、聚(3-羥基丁酸酯)等以及任意的它們和/或其他適合單體的共聚物。一個(gè)非限制性實(shí)例是聚(乳酸-共-乙醇酸)。
在一些情況中，所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體中的聚合物可以選擇，使得該聚合物是水溶性的。水溶性聚合物可以顯示在水中合理的溶出速率并且易于篩選和鑒定。例如，IOg聚合物可以在I周、I天、12小時(shí)或3小時(shí)以內(nèi)溶于I升水等。例如，在對(duì)受試者給予時(shí)，所述聚合物開始在受試者體內(nèi)溶出，由此在受試者體內(nèi)釋放藥物活性劑。在一些情況中，例如，可以通過向緩慢溶出的聚合物中添加一種或多種單體和/或通過控制聚合物中的單體或單體比來控制聚合物的溶出速率，以達(dá)到期望的溶出速度。作為一個(gè)具體實(shí)例，可以通過共聚相對(duì)快速溶出的單體例如乳酸增加溶出速度或可以通過共聚相對(duì)緩慢溶出的單體例如乙醇酸來降低溶出速度。正如舉出的,泡沫體典型地包括藥學(xué)上可接受的聚合物載體,例如如上所述，其包含完全被聚合物載體包圍的氣泡或“泡孔”。根據(jù)本發(fā)明的一些方面，所述泡沫體具有出乎意料地高的比表面積。在一些情況中，這種高比表面積有利于藥物活性劑遞送或釋放。例如，可以研磨所述泡沫體以暴露于所述泡沫體的內(nèi)表面，并且將得到的研磨的顆粒給予受試者。與具有類似質(zhì)量的其他泡沫體相比，如本文所述的使用類似技術(shù)(例如如下所討論的使用超臨界CO2)形成的并且以相對(duì)高的負(fù)載(例如基于泡沫體重量至少約5wt%的負(fù)載)攜帶藥物活性劑的泡沫體具有遠(yuǎn)高于對(duì)在這種條件下生成的這種泡沫體所預(yù)計(jì)的高比表面積。不希望受到任何理論約束，認(rèn)為這種出乎意料地高的比表面積是令人意外的高·泡孔數(shù)量密度和小泡孔尺寸(例如微孔泡沫體)的結(jié)果，所述的高泡孔數(shù)量密度和小泡孔尺寸通過生成充分勻化的前體并且使該前體經(jīng)受壓力和/或溫度快速改變生成，正如下文更詳細(xì)討論的。在一組實(shí)施方案中，所述泡沫體是“吹制的泡沫體”，即通過將氣體混入或注入液體并且使該混合物固化成最終泡沫體形成的泡沫體。本文所用的“比表面積”是每個(gè)泡沫體的單位質(zhì)量中泡沫體的總表面積(外部和內(nèi)部，即泡孔內(nèi))的測(cè)量值。所述泡沫體內(nèi)的發(fā)泡劑的質(zhì)量相對(duì)于聚合物載體的質(zhì)量典型地可忽略不計(jì)，尤其是如果發(fā)泡劑是包含或俘獲在泡沫體內(nèi)的氣體和/或如果發(fā)泡劑能夠在形成后脫離泡沫體、通常是被空氣替代，則更是如此。可以使用任意適合的技術(shù)測(cè)定比表面積。例如，一旦研磨所述泡沫體以暴露于內(nèi)表面，則可以使用BET測(cè)定比表面積，或可以使用平均泡孔尺寸、泡孔的體積分?jǐn)?shù)和形成泡沫體的聚合物密度估計(jì)比表面積(就該實(shí)例而言參見實(shí)施例I)。在一些情況中，例如，如果所述泡沫體具有封閉的泡孔，則可以在測(cè)定表面積前研磨所述泡沫體。在不同的實(shí)施方案中，所述泡沫體可以具有至少約O. lm2/g、至少約O. 2m2/g、至少約O. 3m2/g、至少約O. 4m2/g、至少約O. 5m2/g、至少約O. 6m2/g、至少約O. 7m2/g、至少約O. 8m2/g、至少約O. 9m2/g、至少約lm2/g、至少約2m2/g、至少約3m2/g、至少約4m2/g、至少約5m2/g、至少約6m2/g、至少約7m2/g、至少約8m2/g、至少約9m2/g、至少約10m2/g、至少約12m2/g、至少約15m2/g、至少約20m2/g、至少約25m2/g、至少約30m2/g、至少約35m2/g、至少約40m2/g等的比表面積。所述泡孔在所述泡沫體內(nèi)可以具有任意的形狀或大小并且還可以具有任意的大小分布。在一些情況中，所述泡沫體具有小于約10微米的平均泡孔尺寸。盡管泡孔的形狀和/或大小可變，但是可以將平均泡孔尺寸定義為泡沫體內(nèi)每個(gè)泡孔的特征泡孔尺寸的平均值，其中泡孔的特征泡孔尺寸是具有等于該泡孔體積的體積的理想球體的直徑。典型地，例如，通常使用SEM(掃描電子顯微鏡)圖像、TEM(透射電子顯微鏡)圖像等而不是精確計(jì)算估計(jì)這種尺寸，這是因典型泡沫體內(nèi)泡孔形狀和/或大小的不均勻分布所致。例如，通過檢驗(yàn)適當(dāng)數(shù)量的泡沫體的SEM或TEM圖像(例如，選自泡沫體內(nèi)有代表性的位置)，可以確定每個(gè)圖像內(nèi)泡孔的典型尺寸且然后用于確定泡沫體內(nèi)的平均泡孔尺寸。在不同的實(shí)施方案中，在一些情況中，所述泡沫體可以具有小于約5微米、小于約4微米、小于約3微米、小于約2微米、小于約I微米、小于約O. 5微米、小于約O. 3微米或小于約O. I微米的平均泡孔尺寸。在一些情況中，平均泡孔尺寸可以大于約10nm、大于約IOOnm或大于約I微米。在另一組實(shí)施方案中，所述泡沫體可以僅有至少約50vol%、至少約60vol %、至少約70vol %、至少約75vol %、至少約80vol %、至少約85vol %、至少約90vol %等的空隙分?jǐn)?shù)，其中空隙分?jǐn)?shù)是泡沫體內(nèi)的泡孔或氣泡體積與所述泡沫體的總體積之比，即所述泡沫體的部分由所述泡孔或氣泡限定。在一些情況中，空隙分?jǐn)?shù)小于約90vol %、小于約70vol %或小于約50vol %。在一些實(shí)施方案中，可以將所述泡沫體描述為“微孔泡沫體”，即具有小于約100微米的平均泡孔尺寸，而在一些情況中，平均泡孔尺寸可以小于約10微米、小于約5微米、小于約3微米、或小于約I微米。在一些情況中，所述微孔泡沫體可以具有約O. I微米-約 100微米或約O. I微米-約10微米的平均泡孔尺寸。在一些情況中，還可以測(cè)定在泡沫體內(nèi)包含的泡孔的數(shù)量密度。泡沫體內(nèi)泡孔的數(shù)量密度是泡孔數(shù)/單位體積。任意適合的技術(shù)可以用于測(cè)定或估計(jì)數(shù)量密度，例如，來自泡沫體的有代表性數(shù)量的位置和/或圖像的SEM或TEM，視具體應(yīng)用而定。例如，所述泡沫體可以具有至少約107cm 3、至少約108cm 3、至少約109cm3、至少約101Qcm 3或至少約IO11Cm3的泡孔數(shù)量密度。根據(jù)另一個(gè)方面，形成所述泡沫體的所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體還可以包含藥物活性劑。所述藥物活性劑能夠以任意適量或適合的濃度存在于所述泡沫體內(nèi)，例如，以在對(duì)典型受試者給藥時(shí)觀察到有益或期望的效果的足夠高的濃度。例如，能夠以占泡沫體重量至少約5wt%的量將所述藥物活性劑混入所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體。在一些情況中，藥物活性劑能夠以至少約10wt%、至少約15wt%、至少約20wt%、至少約25wt%、至少約30wt%、至少約40wt%、至少約50wt%、至少約60wt%或在一些情況占至少約70wt%的量存在?？梢允褂萌我膺m合的藥物活性劑。在一些情況中，所述藥物活性劑是能夠溶于所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體和/或分散于其中的例如如上所述的那些藥物活性劑。例如，在一些情況中，可以形成藥物活性劑在藥學(xué)上可接受的聚合物載體中的固溶體，即在一些實(shí)施方案中，所述活性劑可以均勻分布于所述載體內(nèi)，不過，在其他實(shí)施方案中，其分布不一定是均勻的。在一組實(shí)施方案中，所述藥物活性劑是在水中不溶混或不溶于水的。例如，所述藥物活性劑在環(huán)境溫度和壓力下可能不能以至少ig/ι的濃度溶于水。然而，在一些情況中，所述藥物活性劑是可以均勻分散于水中的藥物活性劑?？梢源嬖谟谒雠菽w內(nèi)的藥物活性劑的非限定性實(shí)例包括卡馬西平、伊曲康唑、非諾貝特、膽固醇或克霉唑。根據(jù)一個(gè)方面，選擇在第一種溫度或壓力下溶于或分散于聚合物載體內(nèi)形成泡沫體前體的用于生成泡沫體的發(fā)泡劑。該發(fā)泡劑還可以在暴露于所述聚合物載體的第二種溫度或壓力下變相，例如變成氣體(典型地選擇溫度和/或壓力，使得所述聚合物載體和/或所述藥物活性劑基本上不降解)。通過導(dǎo)致發(fā)泡劑在所述前體內(nèi)改變相，袋或“泡孔”可以由發(fā)泡劑在所述前體內(nèi)形成，從而形成最終的泡沫體結(jié)構(gòu)。因此，發(fā)泡劑可以是在第一種溫度或壓力下能夠以第一種濃度溶于或分散于聚合物載體內(nèi)、而在第二種溫度或壓力下以基本上低于第一種濃度的第二種濃度溶于或分散于聚合物載體內(nèi)的任意適合的試劑。在一些情況中，發(fā)泡劑可以在第一種溫度或壓力與第二種溫度或壓力之間改變相。例如，發(fā)泡劑可以在第一種溫度或壓力下溶于或分散于聚合物載體，而在第二種溫度或壓力下在聚合物載體內(nèi)形成氣體。由最終泡沫體內(nèi)所述發(fā)泡劑生成的泡孔的大小可以是所述泡沫體前體內(nèi)發(fā)泡劑的均勻性和/或壓力和/或溫度從第一種壓力和/或溫度變成第二種壓力和/或溫度時(shí)的速率的函數(shù)。在一組實(shí)施方案中，所述泡沫體在“分批”法中生成。作為一個(gè)具體實(shí)例，所述發(fā)泡劑可以是在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力((TC和IOOkPa或I巴)下的氣體。當(dāng)與所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體混合時(shí)，所述發(fā)泡劑可以溶于和分散于其中。例如，正如下文詳細(xì)描述的，可以使所述發(fā)泡劑經(jīng)受溫度和/或壓力，使得發(fā)泡劑不是氣態(tài)，并且可以溶于或分散于所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體內(nèi)，然后生成泡沫體前體。然后可以使所述前體經(jīng)受壓力和/或溫度改變，這種改變導(dǎo)致所述前體內(nèi)的發(fā)泡劑或至少部分發(fā)泡劑形成氣體。例如，壓力和/或溫度改變可以導(dǎo)致溶于或分散于前體內(nèi)的發(fā)泡劑的量下降，然后可以導(dǎo)致所述前體內(nèi)的形狀改變或氣泡或泡孔形成。
適合的發(fā)泡劑的實(shí)例包括、但不限于二氧化碳、烷類例如戊烷或己燒、氮?dú)?、氧化亞氮或氯氟烴類(chlorofluorocarbons)(包括氫氯氟碳類(hydrochlorofIuorocarbons))、或其混合物。其他實(shí)例包括、但不限于CCl3F或CC12F2。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)在發(fā)泡前溶于或分散于藥學(xué)上可接受的聚合物載體以形成泡沫體前體時(shí)，發(fā)泡劑可以暴露于導(dǎo)致發(fā)泡劑處于超臨界狀態(tài)的壓力和溫度，即在接觸藥學(xué)上可接受的聚合物載體時(shí)，發(fā)泡劑的壓力和溫度各自大于該發(fā)泡劑的臨界壓力和臨界溫度的壓力和溫度。超臨界發(fā)泡劑的應(yīng)用在一些情況中可能是有利的，因?yàn)橄鄬?duì)于超臨界條件，更高濃度的發(fā)泡劑可以溶于和/或分散于藥學(xué)上可接受的聚合物載體。因此，由于更高的濃度，所以可以產(chǎn)生更大的發(fā)泡，例如導(dǎo)致得到的泡沫體具有更高體積分?jǐn)?shù)的泡孔和/或更高的比表面積。在一個(gè)方面中，可以通過使藥學(xué)上可接受的聚合物載體暴露于發(fā)泡劑以形成前體，來生成泡沫體。所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體還可以包含藥物活性劑。例如，可以使所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑彼此混合，然后使該混合物暴露于發(fā)泡劑以形成前體。然后可以使該前體暴露于壓力和/或溫度改變，這種改變導(dǎo)致發(fā)泡劑形成氣體，由此導(dǎo)致在前體內(nèi)形成泡孔(包含藥物活性劑和藥學(xué)上可接受的聚合物載體)，從而形成泡沫體。在一組實(shí)施方案中，首先彼此混合藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑。在一些情況中，將它們彼此混合，形成均勻混合物，例如活性劑在載體中的分子溶液。所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體和所述藥物活性劑可以在任意適合的相(例如固相或液相)中，且該混合物還可以是，例如液體混合物或固體混合物。例如，可以彼此混合所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體和所述藥物活性劑，以形成固溶體或其他固體混合物。在一些情況中，可以將由此形成的固溶體鑒定為接近均勻的或透明的，例如其中無(wú)任何包含物或分散相?？梢员舜酥苯踊旌纤鏊帉W(xué)上可接受的聚合物載體和所述藥物活性劑或可以將共溶劑用于制備該混合物。共溶劑是這樣一種材料，其中將藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑與之共同混合，例如溶解或分散，然后除去共溶劑，遺留均勻混合物，例如固溶體?？梢赃x擇共溶劑，使得藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑各自能夠溶于或分散于該共溶劑。所選擇的具體共溶劑由此可以是藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑的函數(shù)，且共溶劑可以是水溶性的或水不溶性的，視藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑的物理特性而定。例如，如果所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體是聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)且所述藥物活性劑是伊曲康唑，則四氫呋喃是可以使用的共溶劑的一個(gè)實(shí)例。在一些情況中，隨后可以除去共溶劑，例如產(chǎn)生粉末或固體，其為藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑的均勻混合物。例如，可以干燥該混合物或通過蒸發(fā)和/或加熱該混合物部分或完全除去共溶劑。作為另一個(gè)實(shí)例，可以使用熔體擠出技術(shù)彼此混合藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑。在一些情況中，可以通過將形成的固體混合物研磨或磨碎成粉末制備或加工如上所述形成的固體混合物。例如，例如磨碎、球磨、低溫研磨(cryomi 11 ing)、壓制、碰撞、滾筒、碾碎機(jī)等這樣的技術(shù)可以用于將固體混合物制備成適合的粉末。例如，可以使用任意適合的技術(shù)磨碎(例如球磨或行星式研磨)固體混合物，以形成具有小于約1_、小于約500微米、小于約300微米、小于約100微米、小于約50微米、小于約30微米、小于約10微米等粒度的粉末。例如，較小的粒度可以用于除去共溶劑、促進(jìn)與發(fā)泡劑的更快速混合等。
在一些情況中，可以將所述粉末壓制成丸?；蚱瑒?。例如，這種壓制可以用于驅(qū)出任何俘獲在粉末基質(zhì)內(nèi)的氣體，而它們可能對(duì)起泡產(chǎn)生不良影響。任意適合的壓力可以用于壓制粉末，例如至少約1，0001b/in2、至少約2，0001b/in2、至少約3，0001b/in2、至少約4，0001b/in2、至少約 5，0001b/in2、至少約 8，0001b/in2、至少約 10，0001b/in2 等(llb/in2為約6. 894757kPa)?？梢允褂萌我膺m合的壓制機(jī)，例如水壓機(jī)。在一組實(shí)施方案中，可以將壓力施加至在粉末中不再觀察到潛動(dòng)為止，即在施加壓力的同時(shí)在粉末中不再觀察到運(yùn)動(dòng)或形變。在一些情況中，升高的溫度也可以用于促進(jìn)這種過程，例如，至少約50°C的溫度、至少約80°C的溫度、至少約100°C的溫度、至少約110°C的溫度、至少約120°C的溫度等。例如，可以使所述的固體混合物暴露于約90°C -約110°C的溫度?？梢栽趬褐魄啊⑦^程中和/或之后加熱該固體混合物。然后可以使例如作為粉末或片劑等形成的固體混合物暴露于發(fā)泡劑以形成最終前體，然后將其加工成最終的泡沫體。在一組實(shí)施方案中，所述前體在發(fā)泡劑能夠溶于或分散于所述固體混合物的溫度和壓力下形成。例如，所述發(fā)泡劑可以是氣體、液體或固體或超臨界流體。在一些情況中，在形成固體混合物后，可以使該固體混合物將發(fā)泡劑“吸收”到所述固體混合物中。作為一個(gè)具體的實(shí)例，在一組實(shí)施方案中，可以在這樣的條件下加入發(fā)泡劑，其中發(fā)泡劑是超臨界的。所用的確切溫度和壓力可以根據(jù)發(fā)泡劑及其臨界點(diǎn)的不同而改變。例如，加入發(fā)泡劑時(shí)的溫度可以在至少約30°C或至少約35°C等和/或加入發(fā)泡劑時(shí)的壓力可以在至少約50atm、至少約70atm、至少約lOOatm、至少約150atm、至少約200atm、至少約300atm、至少約400atm、至少約500atm等。作為一個(gè)具體的實(shí)例，可以在約30°C -約50°C的溫度和約300atm-約500atm的壓力下加入發(fā)泡劑，它們各自大于CO2的超臨界點(diǎn)。作為另一個(gè)實(shí)例，所述壓力可以在約350atm_約450atm。在一些情況中，可以將發(fā)泡劑混入前體，使得發(fā)泡劑占前體重量的至少約5%。發(fā)泡劑還可以占前體重量的至少約10%重量、至少15%重量、至少約20%重量、至少約25%重量、至少約30%重量、至少約35%重量、至少約40%重量、至少約45%重量、至少約50%
重量等。在形成后，可以通過使所述前體經(jīng)受導(dǎo)致發(fā)泡劑形成氣體的壓力和/或溫度改變以使所述前體形成泡沫體。發(fā)泡劑形成氣體時(shí)的確切壓力和/或溫度可以根據(jù)發(fā)泡劑的不同而改變。在一些實(shí)施方案中，使所述前體暴露于導(dǎo)致起泡發(fā)生的環(huán)境(大氣)條件，例如約25°C和約Iatm(實(shí)際條件可以適度改變)。例如，可以將所述前體保持在具有受控溫度和/或壓力的密封容器內(nèi)，然后使該前體暴露于周圍環(huán)境，例如通過將容器內(nèi)的閥或孔口對(duì)外部大氣開放來進(jìn)行。在其他實(shí)施方案中，可以使所述前體暴露于適合的 受控條件，例如具有足以導(dǎo)致發(fā)泡劑形成氣體的較低的溫度和/或壓力。在一些情況中，形成泡沫體的壓力下降可以極為快速。更為快速的降壓速率可以影響核化速率，這可以導(dǎo)致最終的泡沫體中的泡孔較小。例如，壓力改變可以發(fā)生小于約Is、小于約500ms、小于約250ms、小于約200ms、小于約150ms、小于約IOOms等的時(shí)間。作為一個(gè)具體的實(shí)例，壓力改變可以發(fā)生約IOOms-約200ms的時(shí)間。在另一個(gè)方面中，可以研磨或磨碎、否則就是加工泡沫體，以形成顆粒，包括納米顆粒。所述顆?？梢跃哂腥我獾男螤詈痛笮。谝恍?shí)施方案中，根據(jù)起始泡沫體確定它們。例如，可以將包含泡孔的泡沫體打碎以產(chǎn)生離散的顆粒，其中至少部分顆粒形狀由原始泡沫體中限定的“泡孔”決定。例如，這種特征形狀易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員在檢查SEM或TEM圖像中確定。在一些實(shí)施方案中，所述顆?？梢跃哂行∮诩sImm的平均特征尺寸，在一些情況中，小于約500微米、小于約300微米、小于約100微米、小于約50微米、小于約30微米、小于約10微米、小于約5微米、小于約3微米、小于約I微米、小于約500nm、小于400nm、小于約300nm、小于200nm、小于150nm、小于約lOOnm，小于約75nm或在一些情況中小于約50nm。顆粒的“特征尺寸”是具有與該顆粒相同體積的理想球體的直徑，且可以將多個(gè)顆粒的平均值取為算術(shù)平均值。在一些實(shí)施方案中，可以使用例如樣品中有代表性數(shù)量的顆粒的TEM或SEM圖像估計(jì)顆粒的平均特征尺寸。將泡沫體轉(zhuǎn)化成顆?；蚣{米顆粒的技術(shù)包括、但不限于研磨(例如以機(jī)械方式)、磨碎(例如球磨、行星式研磨、低溫-研磨)、破碎、壓制、碰撞、滾筒等。例如，還可以控制應(yīng)用技術(shù)的期限，以控制由此形成的顆粒的形狀和/或大小。例如，較長(zhǎng)的研磨時(shí)間可以產(chǎn)生較小顆粒和/或具有較少或較小易于鑒定為泡孔部分的凹面區(qū)域或部分的顆粒。在一組實(shí)施方案中，所述顆粒具有相對(duì)高的表面積。在一些實(shí)施方案中，因?yàn)槠鹗疾牧?例如泡沫體)也具有相對(duì)高的表面積，所以可以得到相對(duì)高的表面積，且適當(dāng)研磨這種泡沫體不會(huì)即刻產(chǎn)生理想的球體顆粒，而是產(chǎn)生不規(guī)則的形狀。例如，在不同的實(shí)施方案中，如此產(chǎn)生的顆粒具有至少約O. lm2/g、至少約O. 2m2/g、至少約O. 3m2/g、至少約O. 4m2/g、至少約O. 5m2/g、至少約O. 6m2/g、至少約O. 7m2/g、至少約O. 8m2/g、至少約O. 9m2/g,至少約lm2/g、至少約2m2/g、至少約3m2/g、至少約4m2/g、至少約5m2/g、至少約6m2/g、至少約7m2/g、至少約8m2/g、至少約9m2/g、至少約10m2/g、至少約12m2/g、至少約15m2/g、至少約20m2/g、至少約25m2/g、至少約30m2/g、至少約35m2/g、至少約40m2/g等的比表面積。在一組實(shí)施方案中，可以通過測(cè)定平均特征尺寸和作為質(zhì)量函數(shù)的顆粒表面積并且與具有基于相同質(zhì)量的相同平均特征尺寸(即直徑)的球形顆粒的表面積理論值來確定顆粒不規(guī)則性。例如，本發(fā)明的顆?？梢跃哂兄辽偌sI. 5倍、至少約2倍、至少約2. 5倍、至少約3倍、至少約4倍或至少約5倍于球形顆粒理論表面積值的表面積?？梢允褂美珉娮语@微鏡(例如TEM或SEM)這樣的技術(shù)測(cè)定顆粒的不規(guī)則性或形態(tài)。正如舉出的，可以通過將包含泡孔的泡沫體研磨或磨碎成包含膠體顆粒的離散顆粒以生成顆粒，而在一些情況中，至少部分顆粒形狀或表面由原始泡沫體中存在的泡孔決定。在一些情況中，至少一些顆粒具有如使用這種技術(shù)鑒定的凹面區(qū)域。當(dāng)分離包圍泡孔或氣泡或位于泡孔或氣泡之間的材料時(shí)可以生成凹面區(qū)域；所分離的固體材料仍然可以保持一些預(yù)先由泡孔或氣泡限定的結(jié)構(gòu)，由此在顆粒的至少一個(gè)部分內(nèi)保持凹面區(qū)域。例如，參見圖IA中所示的作為一個(gè)非限制性實(shí)例的顆粒形狀。正如目前涉及的圖IB所示例的，具有這種形狀的顆?？梢杂善鹗寂菽w形成，將其研磨成具有一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)凹面區(qū)域的泡沫體。在一些實(shí)施方案中，至少約20 %、至少約30 %、至少約40 %、至少約50 %、至少約60 %、至少約70%、至少約80%或至少約90%的顆粒表面區(qū)域可以由一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)凹面區(qū)域限定。應(yīng)理解，所述顆粒無(wú)需全部具有相同的形狀，且在一些情況中，一些顆?？梢园粋€(gè)或多個(gè)凹面區(qū)域，而其他顆粒不含易于鑒定的凹面區(qū)域，例如正如可以使用例如TEM或SEM這樣的技術(shù)測(cè)定的。然而，在顆粒群中，至少一些顆粒可鑒定為具有一個(gè)或多個(gè)凹面區(qū)域。例如，在顆粒樣品中，平均可以將至少約20%的顆粒鑒定為具有至少一個(gè)凹面區(qū)域。在一些情況中，至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%的顆粒可以被鑒定為具有一個(gè)或多個(gè)凹面區(qū)域。在一些實(shí)施方案中，至少一些顆?？梢园粋€(gè)以上凹面區(qū)域。例如，顆粒可以在原始泡沫體中的兩個(gè)或多個(gè)氣泡或泡孔的交叉處形成。在一些情況中，至少約20%的顆?？梢员昏b定為具有至少兩個(gè)凹面區(qū)域，而在一些實(shí)施方案中，至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%的顆?？梢员昏b定為“多-凹面”，即具有兩個(gè)或多個(gè)凹面區(qū)域。將Weitz等人在2009年03月13日提交的標(biāo)題為“使用顆粒如膠體顆粒的系統(tǒng)和模板化的方法(Systems and Methods of Templating Using Particless uch asColloidal Particles) ”的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)順序號(hào)US61/160, 040和Weitz等人在2010年03月12日提交的標(biāo)題為“使用顆粒如膠體顆粒的系統(tǒng)和模板化的方法(Systems andMethods of Templating Using Particles such as Colloidal Particles)，，的 PCT 專利申請(qǐng)順序號(hào)PCT/US2010/000748各自的內(nèi)容完整地引入本文參考。還將Ladavac等人在2010年05月21日提交的標(biāo)題為“用于如藥物遞送這樣的應(yīng)用的泡沫體或顆粒(Foams or Particles For Applications Such as Drug Delivery)，，的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)順序號(hào)US61/347，062、將Ladavac等人在2010年05月21日提交的標(biāo)題為“包括包含膠體顆粒的微孔泡沫體在內(nèi)的泡沫體(Foams Including MicrocellularFoams Containing Colloidal Particulates) ”的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)順序號(hào) US61/347, 082和Ladavac等人恰好與之同日一起提交的標(biāo)題為“用于如藥物遞送這樣的應(yīng)用的泡沫體或顆粒(Foams Including Microcellular Foams Containing Colloidal Particulates) ”的PCT申請(qǐng)完整地引入本文參考?！?br> 下列實(shí)施例意欲示例本發(fā)明的一些實(shí)施方案，但不示例本發(fā)明的整體范圍。實(shí)施例I
本實(shí)施例示例包含活性藥物成分(APIs)的微孔聚合物泡沫體的制備方法?？梢詫⑦@些泡沫體研磨成小的不規(guī)則形狀的負(fù)載有API的聚合物顆粒。這些泡沫體和顆粒的大表面積可以改善API在水中的溶出，特別是其溶出速率并且改善生物利用度。該方法可以充分適合于具有低水溶性的APIs。本實(shí)施例中，使用高壓超臨界CO2直接使聚合物起泡，不使用任何溶劑或表面活性齊U。通過施加的壓力、操作溫度和壓力釋放速率控制泡沫體形態(tài)。在這些變量的適當(dāng)組合下，產(chǎn)生了在85%體積分?jǐn)?shù)具有3微米孔的微孔泡沫體。API含量可以在0-20%質(zhì)量之間改變。較高的負(fù)載減小了孔徑并且增加了表面積，這啟示API有助于使泡沫體內(nèi)的氣泡核化。還將API從研磨的泡沫體中溶出與從非多孔固溶體中溶出進(jìn)行比較，其顯示摻入泡沫體的藥物顯示了溶出速率和表觀過飽和度增加。這種技術(shù)是一般的且可以通過調(diào)協(xié)操作參數(shù)擴(kuò)展至不同的聚合物和APIs。例如，三種不同的聚合物可以成功地起泡，一種與兩種不同APIs的組合。本實(shí)施例示例加工APIs和提高其生物利用度的技術(shù)。生物利用度描述API或藥 物被人體吸收的程度和速率。生物利用度由此涉及溶解度和溶出速率。超過約40%的新近研發(fā)的藥物候選物幾乎沒有或無(wú)水溶性，且自1995年以來超過約90%的藥物具有相對(duì)差的溶解度。遞送這種疏水性藥物的困難阻礙了其廣泛的應(yīng)用。明確遞送難溶性藥物的方式不僅可以改善現(xiàn)存藥物的效率，而且可以強(qiáng)化新藥物的研發(fā)。不希望受到任何理論約束,如Noyes-Whitney模型的Nernst-Brunner改進(jìn)所述的溶出速率依賴于暴露于溶出介質(zhì)的總表面積
「 I dC DA.^ ^~ =ν ^-0)其中C是瞬時(shí)濃度，Cs是飽和濃度(溶解度)，D是擴(kuò)散系數(shù)，I是擴(kuò)散層的厚度，V是介質(zhì)的體積，A是溶出顆粒的面積。為了提高溶出速率和生物利用度，該方程啟示了較大表面積/體積，或等同地減小API的粒度。本實(shí)施例示例具有相對(duì)高的比表面積的負(fù)載有API的顆粒的制備方法。將API摻入干燥聚合物泡沫體(具有高氣體體積分?jǐn)?shù))且通過控制泡沫體的長(zhǎng)度尺度控制表面積。一些藥物部分包含在泡沫體的“普拉特奧邊界(plateau borders) ”中,其中泡沫體的三個(gè)以上相鄰泡孔彼此接近或接觸(參見圖1A)。本實(shí)施例中的最終步驟在于研磨泡沫體，該步驟開放了至少一些孔以暴露于內(nèi)表面，從而釋放藥物。在該方法中，通過使用聚合物泡沫體而不是使藥物直接起泡，不使用表面活性劑，可以選擇對(duì)APIs而言是良好的溶劑的許多聚合物，并且可以使所述聚合物固化并且研磨成小顆粒。由于在沒有聚合物載體的存在下純APIs的機(jī)械特性不足，所以至少在一些情況中，在沒有大量聚合物載體的存在下APIs的泡沫體不能穩(wěn)定。在高溫度和壓力下，超臨界二氧化碳(SC CO2)是一些聚合物的良好溶劑并且易于吸收，小CO2分子可以生成用于聚合物鏈的多個(gè)自由體積，由此抑制玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg。如果工作溫度高于零-壓力Tg，則加壓樣品可以是液體?？焖賶航悼梢詫?dǎo)致即刻相分離并且CO2氣泡可以核化并且生長(zhǎng)。此外，如果工作溫度在高壓與零-壓力Tg之間，則當(dāng)CO2脫離聚合物時(shí)，Tg可以增加至它達(dá)到和超過工作溫度，此時(shí)，聚合物變玻璃化并且結(jié)構(gòu)可以消除(quenched)。
分批加工處理設(shè)置用于本實(shí)施例，其包括通過泵加壓并且通過開放閥門降壓的高壓室。控制操作壓力和溫度，允許對(duì)每種聚合物組合優(yōu)化和選擇API的參數(shù)。高降壓速率用于達(dá)到氣泡核化密度，產(chǎn)生具有較大表面積的小孔。本實(shí)施例顯示API的存在可以減小氣泡大小，由此增加暴露于溶出介質(zhì)的表面積并且改善生物利用度。不希望受到任何理論約束，認(rèn)為在該方法中APIs可以作為核化劑起作用。例如，發(fā)現(xiàn)氣泡大小與API的存在量成比例，并且顯然對(duì)用于本實(shí)施例的兩種APIs而言是可再現(xiàn)的。用于本實(shí)施例的聚合物和其他材料包括聚(乙酸乙烯酯)(PVAc ；Aldrich, CAS9002-89-5 ；MW 85，000-124，000)、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP ；Aldrich,CAS 9003-39-8 ；Mw 360，000)、聚(I-乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)(PVPVA ；Aldrich, CAS25086-89-9 ;MW 50，000)、膽固醇(Alfa Aesar，96% 純，CAS 57-88-5)、克霉唑(BASF)、四氫呋喃(THF ;EMD，DriSolv, CAS 109-99-9)、二氧化碳(CO2 ；Igo/ s Welding Supply,Coleman Grade，最低純度99. 99%，液體)。高壓起泡是對(duì)各種聚合物操作的一般方法。本實(shí)施例示例使用幾種不同聚合物的泡沫體，包括PVAc、PVPVA和PVP。就本文的實(shí)施例而言 PVPVA用作模型聚合物，因?yàn)樗哂蠵VAc與PVP之間的中間特性。聚乙酸乙烯酯(PVAc)對(duì)CO2具有高度親和力。在25°C和 60atm蒸氣壓下，CO2在PVAc中的溶解度為約30 %。在沒有CO2的存在下聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg為約28°C-30°C。低工作溫度和壓力使得聚合物易于起泡。但低Tg還意味著PVAc在其包含APIs時(shí)可以在體溫下熔化。此外，它不是水溶性的。相反，PVP具有高度水溶性，而且具有約180°C的高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。共聚物聚乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯(PVPVA)顯然合并了一些PVP和PVAc的更好特性。例如，它是水溶性的，乙酸酯基提供了 CO2的結(jié)合點(diǎn)，這可以增加吸收，Tg為約100°C且它是許多APIs的良好溶劑。在制備泡沫體前，首先生產(chǎn)API在聚合物中的固溶體，將聚合物和API與共溶劑(例如THF)混合，然后蒸發(fā)共溶劑。首先在50°C在聚乙烯薄板上風(fēng)干樣品過夜，然后以300RPM在具有4個(gè)IOmm直徑不鎊鋼球的12ml室內(nèi)研磨約10小時(shí)(Retsch Planetary BallMill PM 100)。然后將它們?cè)?0°C再干燥過夜。得到包含聚合物和API的粉末，其粒度為約100微米以下。研磨步驟由此顯然使得干燥工藝更有效。在發(fā)泡前，將粉末壓制成具有大于Imm厚度的均勻松散丸粒。這是因?yàn)榉勰┑钠鹋萃ǔ．a(chǎn)生較低質(zhì)量的泡沫體在接近聚合物表面，氣體而不是核化氣泡擴(kuò)散出來，導(dǎo)致外皮層典型地為30-40微米厚。在一些情況中，外皮層防止或減少了該區(qū)域中的起泡。因此，在一些實(shí)驗(yàn)中，通過彼此壓制粉末顆粒減小了制備泡沫體前固溶體的表面積。使用具有I英寸內(nèi)徑圓鋼模頭的水壓機(jī)(Harco Industries),所述的I英寸內(nèi)徑圓鋼模頭上包裹有使用PID控制器(Omega Engineering, CSI32K iSeries Benchtop控制器)控制溫度的娃氧燒-橡膠加熱板(McMaster-Carr,6英寸x 6英寸(15cm x 15cm),該控制器通過經(jīng)熱電偶(Omega，KHSS-18G-RSC)的反饋回路維持工作溫度。首先壓制粉末(7，000磅的力或約311^)以減少空氣量且因此防止任何的氧化。將樣品壓制到它停止?jié)搫?dòng)為止，這可能是因其大部分空氣被抽空所致。然后將樣品加熱至約100°C。因?yàn)樵黾訖C(jī)械壓力可以增加玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，使壓力降低至約IOOpsi (約690kPa)以使粉末流動(dòng)并且完全燒結(jié)。將樣品在水壓機(jī)中保持幾小時(shí)。最終的混合物是清潔和透明的，這啟示是API在聚合物中的固溶體。使用超臨界CO2起泡需要最初生成CO2氣泡(例如通過核化)，然后消除該結(jié)構(gòu)。這種消除在氣體離開聚合物基質(zhì)時(shí)發(fā)生，由此使Tg移至高于工作溫度。該過程可以被視為雙相轉(zhuǎn)變首先CO2從溶液中分離，形成氣泡，然后溶液自身變成玻璃狀。幾個(gè)操作參數(shù)由此需要得到控制，包括溫度、壓力、降壓速率和浸入時(shí)間。用于本實(shí)施例的高壓設(shè)置包括CO2圓筒、泵、室和配合閥和適配器。將氣體從圓筒中抽至高壓注射泵，即來自Teledyne Isco (Lincoln, NE)的260D型。泵容量為266ml且最大壓力為約 75OOpsi (約 52MPa)。樣品在Pressure Products Industries Inc. (warminsterPA)制造的購(gòu)自 Supercritical Fluid Technologies Inc. (Newark DE)的 IOOml 手動(dòng)密封的鋼制室內(nèi)起泡。為了防止聚合物和API在升溫下氧化或反應(yīng)，在載入樣品后通過向室內(nèi)充幾次低壓CO2即刻清除室內(nèi)的空氣。然后將室加熱至目標(biāo)溫度。一旦它達(dá)到目標(biāo)溫度選點(diǎn) ，則通過在CO2中泵送增加目標(biāo)溫度。保持樣品在恒溫和恒壓下浸入指定時(shí)間，然后通過向空氣開放閥釋放壓力。這種設(shè)置使得操作溫度高達(dá)200°C且壓力高達(dá)約7，300psi (約50MPa)。下界顯然是CO2的臨界點(diǎn)31. 1°C和1，080psi (7. 4MPa)。然而，能夠在低于臨界溫度下工作，不過，施加壓力在一些情況中限于液體CO2的蒸氣壓。降壓速率受控，因?yàn)樗赡苡绊懞嘶俾省０l(fā)現(xiàn)較高的降壓速率是更好的，因?yàn)樗鼈儺a(chǎn)生更高的核化速率、較小的氣泡和較小的長(zhǎng)度尺度。通過減小室內(nèi)的死體積減少降壓時(shí)間。得到的最短時(shí)間為幾秒鐘的數(shù)量級(jí)。在一些情況中，在其中將APIs加入到聚合物中的實(shí)驗(yàn)中，將一些純的API加入到室中，然后起泡。這樣做的目的在于用API飽和CO2并且防止前體中的API溶于流體。例如，膽固醇在CO2中具有高溶解度，在典型操作壓力和溫度下約2g/l，并且在發(fā)泡前負(fù)載顯然產(chǎn)生更好的效果。掃描電子顯微鏡(SEM)用于使泡沫體結(jié)構(gòu)成像。為了制備用于成像的樣品，首先切開起泡樣品，通過將它們冷凍在液氮中以使其易脆、然后用鋒利刀片使其破裂來進(jìn)行。在破裂的片上噴涂 IOnm鉬層以防止樣品在電子束下帶電。Zeiss Supra55VP SEM(HarvardCenter for Nanoscale Systems)用于成像。在溶解聚合物前，研磨泡沫體以開放封閉的氣泡并且盡可能地使更大的表面積暴露于溶劑。目的不一定是實(shí)現(xiàn)單一膜或普拉特奧邊界剝離，因?yàn)榫哂猩贁?shù)氣泡的粉末顆粒仍然應(yīng)具有相對(duì)增加的表面/質(zhì)量比。使用具有包含4個(gè)IOmm不銹鋼球的12ml室的RetschPlanetary Ball Mill PM 100。將全部樣品在相同條件下研磨。為了避免加熱和可能熔化樣品，使研磨機(jī)以300RPM在50%工作期(I分鐘開啟/I分鐘關(guān)閉)運(yùn)轉(zhuǎn)總計(jì)20小時(shí)。在37°C使用與USP槳式法類似的方法進(jìn)行溶出試驗(yàn)。簡(jiǎn)言之，攪拌速度為100RPM且蒸餾水(pH為7)用作溶劑。加入微晶纖維素(20微米粉末，Aldrich 310697)，使得顆粒在聚合物在水中膨脹時(shí)不結(jié)塊。將泡沫體直接與纖維素一起研磨，而首先研磨相應(yīng)的(未起泡的)固溶體，然后加入纖維素。如果不使用纖維素，則根據(jù)聚合物從脫離結(jié)塊表面如何滲漏得快來確定溶出速率，而不依據(jù)從各個(gè)粉末顆粒表面的溶出。在一個(gè)典型實(shí)驗(yàn)中，將IOOmg制劑(例如50mg纖維素與50mg泡沫體，所述泡沫體包含IOmg克霉唑)加入到300ml水中。粉末快速濕潤(rùn)并且在所有情況中的前10-20秒將其完全浸入(起泡和未起泡的固溶體)。將室通過螺動(dòng)泵與分光計(jì)(Perkin Elmer Lambda 40)直接連接。室底部安裝O. 45微米孔過濾器，其防止任何未溶解的顆粒到達(dá)分光計(jì)。溶液連續(xù)流過，其中在室與分光計(jì)之間的延遲時(shí)間小于I分鐘。在到達(dá)分光計(jì)后，它再循環(huán)回室，保持總體積恒定。所用的API的量高于飽和濃度，由此確?？梢杂^察到溶出速率和飽和度。使用在262nm處的相對(duì)吸光度作為克霉唑含量的測(cè)量值。 壓力、溫度和降壓速率對(duì)泡沫體形態(tài)的作用如下。首先研究操作變量對(duì)純PVPVA泡沫體結(jié)構(gòu)的影響。發(fā)現(xiàn)增加操作壓力導(dǎo)致泡沫體較干。圖2A示例泡沫體形態(tài)如何隨施加的壓力(P)而改變。在該圖中，P為200atm，溫度為50°C，浸入時(shí)間為2_3小時(shí)，降壓時(shí)間為2-4s。不希望受到任何理論約束，顯然形態(tài)改變的原因在于超臨界流體的密度在較高壓力下較高。從IOOatm到200atm超臨界CO2密度倍增并且得到的泡沫體基本上較干。達(dá)到300atm進(jìn)一步改善了泡沫體，不過程度較低，因?yàn)榱黧w密度僅增加了約10%。溫度的影響如圖2B中所示，使用與圖2A中所示類似的實(shí)驗(yàn)條件。在較低溫度下，氣泡數(shù)量密度較高。這也可以成為超臨界流體密度的作用在較低溫度下，流體密度較高。因?yàn)镃O2在聚合物中的溶解度隨密度而增加，所以在降壓時(shí)熱力學(xué)不穩(wěn)定性可能較強(qiáng)且作為結(jié)果是核化速率可能增加。這種機(jī)制可以導(dǎo)致較高的最終氣泡體積分?jǐn)?shù)和數(shù)量密度，由此可以導(dǎo)致較薄的膜和普拉特奧邊界。此外，導(dǎo)致氣泡大小增加的奧斯特瓦爾德熟化在較低溫度下減少。對(duì)使用較低溫度操作也存在限制。改變溫度還影響聚合物結(jié)構(gòu)如何快速地消除至氣泡“內(nèi)的冷凍”。例如，在較低溫度下，泡沫體在聚合物成玻璃狀前幾乎沒有時(shí)間干燥，正如在圖2B中觀察到的。50°C泡沫體比在100°C下加工的泡沫體的干燥程度低，其中膜與普拉特奧邊界具有相差無(wú)幾的厚度。因此，對(duì)聚合物在100°C流動(dòng)而言可存在更多的時(shí)間。為了檢驗(yàn)降壓速率的影響，使兩種樣品在相同壓力、溫度和不同降壓時(shí)間下起泡。為了快速降壓，將在最短時(shí)間可能的情況下完全開啟閥門(4S)。相反，為了緩慢降壓，在中間位置開啟閥門，然后在室內(nèi)部壓力下降時(shí)緩慢地(超過53s)開啟至更大。盡管這一操作精確度不高，但是實(shí)驗(yàn)揭示出兩種降壓速率之間的定性差異，正如圖2C中所示。在該圖中，快速降壓導(dǎo)致較高的核化速率與較高的氣泡數(shù)量密度和較小的氣泡大小。較快的降壓還產(chǎn)生了較快的消除。膜和普拉特奧邊界的大小顯然是不均勻的，這啟示聚合物流動(dòng)時(shí)間不足。接下來研究API負(fù)載對(duì)PVPVA泡沫體的影響。為了制備負(fù)載有API的聚合物泡沫體，在發(fā)泡前將模型API加入到聚合物中?？嗣惯蚝湍懝檀荚诒緦?shí)施例中用作模型APIs。如上所述，以O(shè) %質(zhì)量-30 %質(zhì)量的濃度范圍給PVPVA負(fù)載API。首先通過將API和聚合物溶于溶劑、然后在載玻片上將薄層鋪展至干測(cè)試APIs在PVPVA中的溶解度。如果使用膽固醇，則觀察在約30%負(fù)載下結(jié)晶沉淀。這些結(jié)晶在明視野和交叉-偏振光學(xué)顯微鏡下可見。在20%和以下濃度下，膜顯然完全透明，這啟示是固溶體。得到至多20%負(fù)載的克霉唑的固溶體。發(fā)現(xiàn)APIs對(duì)泡沫體形態(tài)具有有益作用它們顯然使得氣泡大小更小且膜和普拉特奧邊界較薄。具有不同膽固醇負(fù)載的PVPVA泡沫體的橫截面如圖3中所示。在高壓室中同時(shí)制備它們，使得它們?nèi)拷?jīng)受相同溫度、壓力和降壓速率。每個(gè)圖像上顯示了膽固醇的重量分?jǐn)?shù)且刻度條對(duì)全部圖像而言是相同的。在200atm和50 V制備泡沫體，并且將所述泡沫體浸入4小時(shí)，降壓時(shí)間為4s。如果不使用API，則純聚合物泡沫體顯然是均勻的，其中單分散氣泡均勻分布在樣品容積中。但如果使用膽固醇，則出現(xiàn)第二個(gè)長(zhǎng)度尺度。在5%負(fù)載下，氣泡大小分布顯然是雙分散的，且在不同區(qū)域有不同大小的氣泡。大氣泡的大小與在純聚合物情況下相同，但也存在具有約1/3大氣泡的平均直徑的氣泡群體。較小氣泡的數(shù)量密度隨API負(fù)載而增力口，這可以啟示API有助于核化氣泡。類似的結(jié)果使用第二種API克霉唑(20% )觀察到，正如圖4中所示。在每種情況中，起泡條件是相同的200atm和50°C與4s降壓時(shí)間。就兩種APIs而言,最小氣泡的大小顯然小于純聚合物泡沫體的那些氣泡的大小。不希望受到任何理論約束，可以如下從氣泡大小和體積分?jǐn)?shù)估計(jì)比表面積
S_ _Awr2— 3τη ((4/3)πΓ3)ρ(1 — ψ) ρ(1 — φ)ν此處S是表面積，m是質(zhì)量，r是氣泡半徑，P (rho)是負(fù)載API的聚合物的密度，Φ (phi)是氣泡的體積分?jǐn)?shù)。這種關(guān)系式僅得到了在總表面積上的下界值，因?yàn)橥贫馀菔乔蛐蔚?、封閉的和未變形的。就圖4中所示的20%克霉唑/PVPVA泡沫體而言，將比表面積估計(jì)為10m2/g，與500nm直徑的單分散球形顆粒的表面積相當(dāng)。這一結(jié)果基于來自SEM圖像的平均氣泡直徑(3-4微米)的估計(jì)值和起泡前后樣品體積測(cè)量值，使得所估計(jì)的體積分?jǐn)?shù)(0)在0.85。接下來，將上述討論的負(fù)載有API的泡沫體的溶出特性與固溶體進(jìn)行比較。在溶出前，以相同速度和相同研磨時(shí)間研磨兩種樣品。圖5中左側(cè)的圖像是研磨的固溶體，而圖5中右側(cè)的圖像是研磨的泡沫體。發(fā)現(xiàn)得到的粉末具有類似的粒度。這是所預(yù)計(jì)的，因?yàn)榭梢酝ㄟ^研磨條件控制粒度。而由上述泡沫體制備的顆粒顯然具有不同的形態(tài)它們是分維體樣的、薄片狀和不規(guī)則形狀，這啟示它們具有比來自在相差無(wú)幾粒度下的固溶體的粒度高的表面積。圖6示例來自溶出試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。認(rèn)為來自儀器的原始數(shù)據(jù)、稱作光密度與溶出的克霉唑的濃度成正比。在圖6A中，下面的兩條線是研磨的固溶體，而上面的兩條線是研磨的泡沫體。圖6B顯示相同的數(shù)據(jù)，除了在早期縮放的之外。研磨的泡沫體具有較高的溶出速率(圖6B)和約50分鐘后高于研磨固溶體的較高表觀飽和過度。對(duì)每份樣品進(jìn)行兩次溶出試驗(yàn)并且對(duì)兩次時(shí)間測(cè)定了相同的結(jié)果。溶出速率的增加啟示研磨的泡沫體具有高于研磨的固溶體的比表面積。這種表面積增加可能是因顆粒的內(nèi)部形態(tài)所致，這是起泡過程的結(jié)果?？梢灶A(yù)計(jì)溶出速率增加不依賴于溶劑，因?yàn)闅w因于表面積增加。因此，泡沫體樣品在胃腸液中也可以更快速地溶出，由此增加API在體內(nèi)的生物利用度。作為對(duì)樣品觀察到的過飽和現(xiàn)象對(duì)生物利用度也可以是有益的?？傊?本實(shí)施例示例增加具有低水溶性的APIs溶出的方法。將APIs摻入形態(tài)受控的固體聚合物泡沫體。顯示可以通過正確控制溫度、壓力和降壓速率優(yōu)化氣泡大小、膜和普拉特奧邊界厚度以達(dá)到最大的表面積。當(dāng)研磨泡沫體時(shí)，可以得到溶出更為快速的和高于研磨的固溶體的過飽和度的負(fù)載有API的聚合物顆粒。實(shí)施例2
本實(shí)施例示例包含伊曲康唑、非諾貝特和卡馬西平的泡沫體。用于本實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)高壓設(shè)置與用于實(shí)施例I中的類似，除了加入3-路閥門之外，其具有較寬的孔徑開口，由此氣體可以更快速地離開。氣動(dòng)比手動(dòng)切換球閥快，正如實(shí)施例I中的情況。在“關(guān)閉”位置，閥門將室與高壓歧管的其余部分連接(壓力計(jì)和泵)并且將其對(duì)大氣關(guān)閉。在“開放”位置，室對(duì)大氣是開放的，但對(duì)歧管的其余部分關(guān)閉。這減少了排氣的體積(當(dāng)閥門開放時(shí))，從而基本上削減了降壓時(shí)間。較高壓力的應(yīng)用產(chǎn)生較高的超臨界流體密度，由此更多CO2可以溶于聚合物，在本實(shí)施例中，施加的壓力為400atm而不是預(yù)先使用的200atm。較快的降壓速率還可能誘導(dǎo)更強(qiáng)的熱力學(xué)不穩(wěn)定性且核化更多的氣泡。此外，在降壓步驟過程中聚合物流動(dòng)的時(shí)間更少。這使得在進(jìn)一步遠(yuǎn)離玻璃化轉(zhuǎn)變的條件下、在較低溫度下進(jìn)行操作，其中流體密度較高。用于本實(shí)施例的輸送聚合物是BASF商標(biāo)的聚(I-乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)。與用于實(shí)施例I的聚合物相比，乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的組成比不同(目前6 4，而不是Aldrich商標(biāo)的4 3，按質(zhì)量計(jì))。然而，增溶能力類似且純聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為 IlO0Co大部分這些實(shí)驗(yàn)都在400atm壓力、40°C溫度和約100-200ms降壓時(shí)間下進(jìn)行。所用的材料是KVA64，聚(I-乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)(BASF，商品名Kollidon VA64, Mw 45，000-70，000)、伊曲康唑(BASF)、非諾貝特(BASF)、卡馬西平(BASF)和CO2 (Igo' s Welding Supply, Coleman Grade,最低純度 99. 99%液相)。通過熔體擠出制備APIs在聚合物中的固溶體。使用小規(guī)模雙螺桿擠出機(jī)(MicroCompounder, DACA Instruments),由 MIT 的 Prof. Cohen Laboratory 提供。在恰好高于 API熔點(diǎn)的溫度擠出樣品。通過觀察(目視清楚的擠出物，在SEM下無(wú)結(jié)晶)和DSC(無(wú)熔化信號(hào)，單一玻璃化轉(zhuǎn)變)證實(shí)得到真固溶體的充分混合。使擠出物負(fù)載到高壓室并且如實(shí)施例I中所述起泡。在本實(shí)施例中制備的所有泡沫體的特征均比以前小,這啟示這些操作參數(shù)改善。氣泡和泡沫干燥根據(jù)API的不同而改變。膜和普拉特奧邊界的厚度至多為約200nm。在本實(shí)施例中生產(chǎn)的各種泡沫體包括在400atm、40°C、浸入2小時(shí)、低于Is降壓時(shí)間制備的純聚合物泡沫體和在400atm、40°C、浸入2小時(shí)、低于Is降壓時(shí)間制備的非諾貝特/聚合物泡沫體。API負(fù)載水平為10-30%。存在非諾貝特顯然顯著地降低了玻璃化轉(zhuǎn)變溫度較高負(fù)載的泡沫體在消除前具有額外的流動(dòng)時(shí)間并且產(chǎn)生的氣泡較大。在本實(shí)施例中生產(chǎn)的另外的泡沫體包括在400atm、40°C、浸入4小時(shí)、低于Is降壓時(shí)間制備的20%在聚合物泡沫體中的卡馬西平；和在400atm、40°C、浸入4小時(shí)、低于Is降壓時(shí)間制備的伊曲康唑/聚合物泡沫體。API負(fù)載水平為10-20%。實(shí)施例3除PVPVA外的其他聚合物也可以用于制備泡沫體。例如，在本實(shí)施例中，顯示了使用聚乙烯基吡咯烷酮(“PVP”)的泡沫體。在本實(shí)施例中，PVP獲自BASF(Kollidon 90F)并且用于制備聚合物泡沫體。在本實(shí)施例中用于生產(chǎn)聚合物泡沫體的起泡條件是在160°C下300atm起始?jí)毫εc2小時(shí)浸入時(shí)間，然后是2s降壓時(shí)間。實(shí)施例4本實(shí)施例示例基于限制(confinement)而不是合成或研磨的藥物制劑的制備方法。前提在于具有最小尺寸h的任何非分維體的物體的表面/體積比以Ι/h為尺度，與物體形狀無(wú)關(guān)。例如，大的薄膜具有2/h之比，與之相比，具有直徑h的球體為6/h。因此，可能的情況是通過僅在一維上將材料的尺寸縮小至納米級(jí)而簡(jiǎn)單地生成高表面積。為了實(shí)現(xiàn)該構(gòu)思，將包含物例如氣泡或固體顆粒包埋在固溶體中，然后彼此壓緊以便將活性材料區(qū)域局限入薄膜中，正如圖IA中所示。使用相對(duì)大的包含物制備納米級(jí)膜；在一些情況中，可以有效地將這些包含物彼此充分壓緊至超過使用密堆積球體可以得到的74%體積分?jǐn)?shù)。為了這一目的，將氣泡用作本實(shí)施例中的包含物。其表明與本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)的藥物制劑相比，這些技術(shù)可以增加模型疏水性活性成分的溶出速率。該方法是簡(jiǎn)便和一般性的得到納米結(jié)構(gòu)的材料的途徑。盡管本文在一些藥物活性成分方面進(jìn)行了證實(shí)，但是這些技術(shù)可以擴(kuò)展至其他系統(tǒng)，例如活性成分、聚合物等。在本實(shí)施例中，高壓CO2用于生長(zhǎng)和核化固溶體中的微米級(jí)氣體氣泡，正如圖IA中所示?？梢匀芙獯笥?0% w/w的任意活性成分的一些親水性藥物(“活性成分”)和聚合物用于本實(shí)施例。使得到的固溶體暴露于高壓、超臨界CO2，所述超臨界CO2膨脹聚合物 并在聚合物線圈之間生成自由體積，由此降低了聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。選擇高壓與大氣壓Tg之間的工作溫度確保了加壓樣品是液體，而在壓力釋放時(shí)玻璃化。在幾小時(shí)的浸入時(shí)間后，壓力釋放，這導(dǎo)致快速相分離和核化和CO2氣泡生長(zhǎng)。當(dāng)CO2脫離聚合物時(shí)，Tg增加。當(dāng)它達(dá)到工作溫度時(shí)，聚合物變成玻璃狀且結(jié)構(gòu)消除(quenched)。溶解前最終的步驟在于磨碎樣品。研磨打開了起泡樣品中的泡沫開口，使得內(nèi)表面易于接近溶解的液體。然而，發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)的研磨可以破壞泡沫體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。因?yàn)楸緦?shí)施例的目的在于研究?jī)?nèi)部結(jié)構(gòu)對(duì)溶解的作用而不是單獨(dú)通過研磨生成極小的顆粒，所以將溫和的低溫-研磨技術(shù)用于本實(shí)施例，所述低溫-研磨技術(shù)將樣品打碎成大的10微米-100微米的保留在泡沫體的多孔結(jié)構(gòu)中的“大塊”。相同的研磨方案用于所有的制劑，包括固溶體、起泡的固溶體和起泡的具有顆粒的固溶體。發(fā)現(xiàn)得到的所有樣品的粒度分布類似(圖7A)。因此，粒度分布顯然受到研磨條件控制。這使得直接比較不同制劑的溶出速率成為可倉(cāng)泛。圖IA顯示了泡沫體模板化過程的示意圖，包括聚合物基質(zhì)和溶解的藥物分子。在高壓下，聚合物吸收CO2，其當(dāng)壓力釋放時(shí)沉淀出來并且使泡沫核化。泡沫生長(zhǎng)并且致密地壓緊，導(dǎo)致表面積增加。為了建立表面/體積比與溶出速率之間的相關(guān)性，將研磨的過篩的固溶體的溶出次數(shù)(times)確定為粒度的函數(shù)?？梢詫⑷艹鰰r(shí)間τ (tau)定義為63%活性成分溶出的時(shí)間；該定義使得這些結(jié)果能夠與來自Nernst-Brunner方程的預(yù)測(cè)值進(jìn)行比較，該方程描述了簡(jiǎn)單擴(kuò)散且通常用于使藥物活性成分的溶出速率模型化
dC DA ,n(Cs —c) (η,其中C是瞬時(shí)濃度，Cs是飽和濃度(溶解度)，D是擴(kuò)散系數(shù)，I是擴(kuò)散層的厚度，V是介質(zhì)的體積，A是溶出顆粒的總表面積。溶出時(shí)間相當(dāng)于呈指數(shù)的C l-eXp(t/T)的特征時(shí)間τ = V1/DA，其為等式I的解答。正如圖7Β中所示，測(cè)定的溶出時(shí)間τ與粒度成線性比例，與Nernst-Brunner —致。圖7示例如通過過篩測(cè)定的具有克霉唑的泡沫體的粒度分布。圖7Α顯示研磨后未起泡的固溶體(左側(cè))、起泡的固溶體(中央)和起泡的具有膠體顆粒的固溶體(右側(cè))的粒度分布(參見恰好與本文一起同日提交的Ladavac等人的PCT申請(qǐng)，標(biāo)題為“包括包含膠體顆粒的微孔泡沫在內(nèi)的泡沫體(Foams Including Microcellular Foams ContainingColloidal Particulates)”，將其引入本文參考，額外的詳細(xì)描述)。圖7B顯示作為未起泡的固溶體的粒度的函數(shù)的特征溶出時(shí)間τ。在一些實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)就指定的固溶體而言，通過操作壓力、溫度和壓力釋放速率測(cè)定泡沫體形態(tài)。操作參數(shù)控制遞送至聚合物的氣 體量、泡沫核化速率和允許泡沫在聚合物玻璃化之前生長(zhǎng)的時(shí)間。增加壓力增加了 CO2密度，從而導(dǎo)致更多的流體溶于聚合物基質(zhì)中，以及一般而言，較高的最終氣泡體積分?jǐn)?shù)和較小的長(zhǎng)度尺度。降低溫度增加了 CO2密度，從而導(dǎo)致更多的氣體溶于聚合物，而當(dāng)壓力釋放時(shí)，氣泡在結(jié)構(gòu)玻璃化前流動(dòng)的時(shí)間較少。減少壓力釋放時(shí)間誘導(dǎo)較大的熱力學(xué)不穩(wěn)定性和較高的聚合物內(nèi)CO2的過飽和度。這導(dǎo)致高核化速率、較高的體積分?jǐn)?shù)和較小的長(zhǎng)度尺度。如果不優(yōu)化這些參數(shù)，則在一些情況中，得到的泡沫體可以顯示為大氣泡、小氣泡體積分?jǐn)?shù)、厚膜和/或大普拉特奧邊界。例如，在lOOatm CO2壓力與3s壓力釋放時(shí)間下產(chǎn)生的泡沫體顯示幾微米厚度的膜和約10微米的普拉特奧邊界，正如圖8A中所示。圖8A是在lOOatm、50°C、3s壓力釋放時(shí)間下制成的未優(yōu)化泡沫體的SEM圖像。通過將壓力增加至本實(shí)施例裝置所允許的最大值400atm、將壓力釋放時(shí)間減至 200ms和優(yōu)化溫度，產(chǎn)生了具有微米級(jí)泡沫和90%的體積分?jǐn)?shù)的泡沫體。膜厚度為約10納米，比氣泡小超過一個(gè)數(shù)量級(jí)，且普拉特奧邊界為約數(shù)百納米，正如圖8B中所示，其顯示在400atm、40°C、 200ms壓力釋放時(shí)間下制成的優(yōu)化泡沫體的SEM圖像。插圖顯示優(yōu)化的普拉特奧邊界和膜的放大圖。在這些實(shí)驗(yàn)中的所有材料作為一般公認(rèn)的使用，包括PVPVA，聚(I-乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)6 4，(Kollidon VA 64, BASF, CAS 25086-89-9) ;C02，二氧化碳(Coleman Grade-Min.純度 99. 99%液相);克霉唑(Selectchemie,Lot No. 20051116);伊曲康唑(Selectchemie, Batch No. IT0070709);非諾貝特(Aldrich, Batch No. 017K1401)；卡馬西平(Pfannenschmitt, Batch No. 07092639);膽固醇(Alfa Aesar,96 % 純，CAS57-88-5)。制備固溶體。制備活性成分在聚合物中的固溶體的兩種方法。當(dāng)需要少量時(shí)，使用共溶劑法，其中將活性成分和聚合物溶于常用溶劑丙酮或乙醇，然后通過蒸發(fā)除去。為了加速干燥，將溶液鋪展在薄板上，在50°C干燥過夜，研磨，再干燥。然后將粉末加熱至在120°C熔化狀態(tài)，壓制(CarVer24-噸水壓機(jī))，以制成最終的松散丸粒。因?yàn)樯倭繗埩羧軇┲饕梢越档蚑g，所以用熱重量分析儀(TGA，TA Instruments Q5000IR)和差示掃描熱計(jì)(DSC，TAInstruments Q200)分析固溶體。完全干燥的樣品在加熱的自始至終未顯示明顯的重量減輕，顯示無(wú)殘留溶劑和單一玻璃化轉(zhuǎn)變溫度即真固溶體的標(biāo)記。就大量樣品( IOg)而言，使用熱熔體擠出法。將聚合物和藥物直接在小規(guī)模雙螺桿擠出機(jī)(Micro Compounder,DACA Instruments)中混合。為了確保藥物在聚合物中完全溶出，在高于藥物的熔點(diǎn)下進(jìn)行擠出。例如，對(duì)克霉唑使用160°C的操作溫度。高效液相色譜法(Agilent 1100 HPLC)顯示藥物在加熱過程中不降解。起泡。為了使固溶體起泡，準(zhǔn)備好定制的設(shè)備，包括CO2滾筒、泵和室。將氣體從滾筒導(dǎo)至連接IOOml手動(dòng)密閉的鋼制室(由Pressure Products Industries Inc.,Warminster, PA 制造,購(gòu)自 Supercritical Fluid Technologies Inc. , Newark, DE)的高壓注射泵(260D型，Teledyne Isco, Lincoln NE)。壓力由泵設(shè)置且溫度由加熱包裹室的加熱片設(shè)定。加熱片通過 PID 控制器(Omega Engineering, CSI32K iSeries Benchtop控制器)提供動(dòng)力，所述控制器使用通過固定在室內(nèi)的熱電偶(Omega Engineering,KHSS-18G-RSC)的反饋回路維持工作溫度。通過減少室內(nèi)死體積的量和快速通過氣動(dòng)3-路閥門(Swagelok，SS-H83XPF2-53S)排出CO2盡可能少地得到降壓時(shí)間。這種實(shí)驗(yàn)設(shè)備操縱至多500atm壓力、200°C溫度和壓力釋放時(shí)間短至100ms。在一個(gè)典型的實(shí)驗(yàn)中，將I克固溶體加入到室中，使其在40°C和400atm壓力浸入4小時(shí)，然后在200ms內(nèi)釋放壓力。聚合物的選擇。在本實(shí)施例中選擇用于固溶體的聚合物以在合理壓力下吸附足夠的C02，從而制成具有高體積分?jǐn)?shù)的泡沫體，且其Tg必須達(dá)到工作溫度，該溫度足以用于這種設(shè)備，但高于31. 1°C，以確保CO2是超臨界的。就這一具體實(shí)施例應(yīng)用口服藥物遞送而言，還需要聚合物是水溶性的并且經(jīng)批準(zhǔn)可攝入。
在這些實(shí)驗(yàn)中，選擇PVPVA，即PVP (聚(乙烯基吡咯烷酮))和PVAc (聚(乙酸乙烯酯))的無(wú)規(guī)共聚物。PVAc提供對(duì)CO2的高親和力(在25°C吸附20% w/w以上)，而PVP使得完整共聚物更具水溶性且其自身對(duì)許多藥物而言是良好的溶劑。發(fā)現(xiàn)純共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為108°C，高于CO2的臨界點(diǎn)，而在這一實(shí)驗(yàn)設(shè)備的工作溫度下良好。將活性成分加入到聚合物中典型地降低了聚合物的Tg ;這一結(jié)果通過調(diào)整起泡過程的溫度得以補(bǔ)償。成像。Zeiss Ultra/Supr a掃描電子顯微鏡用于使泡沫體樣品成像。為了暴露用于成像的結(jié)構(gòu)而不損害它，將泡沫體冷凍在液氮中以使聚合物易脆并且謹(jǐn)慎地用鋒利的刀破碎。聚合物是不傳導(dǎo)的，由此減少了電子束中的充電，在那里噴射鉬/鈀薄層。研磨和表征。將樣品載入具有I個(gè)25mm不銹鋼球的50ml不銹鋼罐,在IOHz研磨2分鐘，同時(shí)給該罐充液氮(CryoMill, Retsch Corp.)。通過經(jīng)BET法吸收氮測(cè)定研磨樣品的表面積(Beckman Coulter Surface Area Analyzer SA3100)。為了測(cè)定研磨粉末的粒度分布，首先使用Cole Parmer Sieve Shaker,以60Hz振動(dòng)，Is輕打,使用一套不銹鋼篩(ASTM E-Il標(biāo)準(zhǔn))根據(jù)粒度分離粉末，從而使從上到下的粒度減小。過篩20分鐘后，將每個(gè)篩的最終內(nèi)含物稱重以測(cè)定粒度分布。溶出試驗(yàn)。為了測(cè)定溶出速率，使用定制的設(shè)備，其包括溶出室、蠕動(dòng)泵和UV-VIS分光光度計(jì)。溶出室(Millipore Solvent-Resistant Stirred Cell 76mm)通過螺動(dòng)泵與固定在UV-VIS分光光度計(jì)(Perkin Elmer Lambda 40)中的石英池(Starna Cells)連接。室的底部安裝有濾膜(Sterlitech PTFE分層膜，0. 2或0. 45微米孔徑)，它防止不溶顆粒到達(dá)分光光度計(jì)。將磁性攪拌棒固定在溶出室內(nèi)，用室下面的磁性攪拌-板啟動(dòng)。溶液連續(xù)流過，其中分光計(jì)測(cè)定溶出藥物的吸光度。為了使吸光度與濃度關(guān)聯(lián)，在良好溶劑例如乙醇中測(cè)定已知濃度的樣品。在到達(dá)分光計(jì)池后，使溶液再循環(huán)回室，保持總體積恒定。將樣品加入到室內(nèi)與分光光度計(jì)上穩(wěn)定信號(hào)的出現(xiàn)之間的總延遲時(shí)間為約30秒。這一結(jié)果設(shè)定了測(cè)量的時(shí)間分辨率。將樣品作為粉末直接上溶出室。為了有助于粉末沉降和防止團(tuán)集，用間隔裝置混合粉末，所述間隔裝置即一種惰性材料，其不與活性成分或聚合物發(fā)生化學(xué)相互作用。使用微晶纖維素(20微米粉末，Aldrich)或熱解法二氧化硅(熱壓結(jié)的聚集體200nm長(zhǎng)，由IOnm顆粒組成，CAB-O-SIL M5，Cabot Corp.)。間隔裝置的選擇不影響測(cè)定的溶出速率。盡管本文描述和示例了本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員易于關(guān)注用于執(zhí)行功能和/或得到結(jié)果和/或本文所述的一個(gè)或多個(gè)優(yōu)點(diǎn)的各種其他方式和/或結(jié)構(gòu)，且認(rèn)為這種變化和/或變型各自屬于本發(fā)明的范圍。更一般地，本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解，本文所述的所有參數(shù)、尺寸、材料和構(gòu)造的含義是典型的且實(shí)際參數(shù)、尺寸、材料和/或構(gòu)造將取決于具體應(yīng)用或使用本發(fā)明教導(dǎo)所針對(duì)的應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為或能夠使用不超過常規(guī)的實(shí)驗(yàn)確定與本文所述的本發(fā)明具體實(shí)施方案等效的許多方案。因此，應(yīng)理解，上述實(shí)施方案僅作為實(shí)例，在待批權(quán)利要求和與之等效的范圍內(nèi)，可以通過非具體描述和要求的方式實(shí)施本發(fā)明。本發(fā)明涉及本文所述的每一各自的特征、系統(tǒng)、制品、材料、藥盒和/或方法。此外，如果這種特征、系統(tǒng)、制品、材料、藥盒和/或方法相互不一致，則本發(fā)明范圍內(nèi)包括兩種或多種這種特征、系統(tǒng)、制品、材料、藥盒和/或方法的任意組合。應(yīng)將如本文所定義和使用的所有定義理解為控制詞典定義、引入?yún)⒖嫉膶?duì)比文件中的定義和/或所定義屬于的一般含義。
除非有相反的指示，否則在本說明書和權(quán)利要求中本文所用的不確定冠詞“一種(a) ”和“一種(an) ”應(yīng)理解為指“至少一種”。在本說明書和權(quán)利要求中本文所用的術(shù)語(yǔ)“和/或”應(yīng)理解為指由此結(jié)合的要素的“任一種或兩者”，即在一些情況中結(jié)合存在、而在其他情況中不連續(xù)存在的要素。使用“和/或”舉出的多個(gè)要素應(yīng)以相同方式解釋，即“一個(gè)或多個(gè)”要素由此結(jié)合。其他要素可以任選存在，而不是具體由“和/或”句型確定的要素，無(wú)論是具體確定與那些要素相關(guān)還是不相關(guān)。因此，作為非限制性實(shí)例，所涉及的“A和/或B”在與開放式措詞例如“包含”結(jié)合使用時(shí)，在一個(gè)實(shí)施方案中可以僅指A(任選包括非B的要素)；在另一個(gè)實(shí)施方案中，僅指B(任選包括非A的要素)；在另一個(gè)實(shí)施方案中，指A和B兩者(任選包括其他要素)
坐寸ο作為在本說明書和權(quán)利要求中使用的，“或”應(yīng)理解為具有與如上述所定義的“和/或”相同的含義。例如，當(dāng)在清單中分開項(xiàng)目時(shí)，“或”或“和/或”應(yīng)解釋為包含性的，即包含至少一種，而且包括多個(gè)要素或要素清單中的一種以上，且任選包括其他未舉出的項(xiàng)目。有相反的明確指示的術(shù)語(yǔ)僅例如“僅一種”或“確切地一種”或在權(quán)利要求中使用時(shí)，“由……組成”是指多個(gè)要素或要素清單的確切地一個(gè)要素的包含物。一般而言，本文所用的術(shù)語(yǔ)“或”在位于排他性的術(shù)語(yǔ)前時(shí)僅應(yīng)解釋為表示排他的可替代選擇(即“一種或另一種，而非兩種”)，例如“任一”、“之一”、“僅之一”或“確切的之一”。“主要由……組成”在權(quán)利要求中使用時(shí)應(yīng)具有其在專利法領(lǐng)域中所用的通常的含義。作為在本說明書和權(quán)利要求中使用的，涉及一個(gè)或多個(gè)要素的清單的術(shù)語(yǔ)“至少一種”應(yīng)理解為選自所述要素清單中的任意一種或多種的至少一種要素，但不一定包括所述要素清單內(nèi)特別舉出的各自和每一個(gè)要素的至少一種且并不排除所述要素清單中的要素的任意組合。該定義還允許要素可以任選地存在，而不是術(shù)語(yǔ)“至少一種”所涉及的要素清單內(nèi)具體確定的要素，無(wú)論與具體確定的那些要素相關(guān)還是不相關(guān)。因此，作為非限制性實(shí)例，“至少一種A和B” (或等效地“至少一種A或B”或等效地“至少一種A和/或B”)在一個(gè)實(shí)施方案中可以指至少一種，任選包括一種以上A,其中B不存在(和任選包括非B的要素)；在另一個(gè)實(shí)施方案中，指至少一種，任選包括一種以上B，其中A不存在(且任選包括非A的要素);在另一個(gè)實(shí)施方案中，指至少一種，任選包括一種以上A ;和至少一種，任選包括一種以上B (且任選包括其他要素)等。還應(yīng)理解，除非有相反的明確指示，否則在本文要求的任意方法中包括一個(gè)以上步驟或作用或該方法的步驟或作用不一定限于該次序，其中描述了所述方法的步驟或作用。
在權(quán)利要求和上述說明書中，所有過渡性的術(shù)語(yǔ)例如“包含”、“包括”、“攜帶”、“具有”、“含有”、“包括”、“擁有”、“由……組成”等應(yīng)理解為開放式，即指包括、但不限于。僅過渡性的術(shù)語(yǔ)“由……組成”和“主要由……組成”應(yīng)分別為封閉式或半封閉 式過渡性術(shù)語(yǔ)，正如在美國(guó)專利局審查指南手冊(cè)2111. 03部分。
權(quán)利要求
1.藥物活性制品，包含 包含藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑的泡沫體，所述泡沫體具有小于約5微米的平均泡孔尺寸，其中所述泡沫體(a)具有至少約0. 4m2/g的比表面積，和/或(b)具有小于約lg/cm3的泡沫密度。
2.權(quán)利要求I的藥物活性制品，其中所述藥物活性劑以至少約30wt%存在。
3.權(quán)利要求I或2任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述藥物活性劑以基于所述泡沫體重量至少約5wt%的量存在于所述泡沫體中。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約0.4m2/g的比表面積，并且其中所述藥物活性劑以基于所述泡沫體重量至少約5%的量存在于所述泡沫體中。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述藥物活性劑以至少約30wt%的量存在，并且其中所述泡沫體具有至少約0. 4m2/g的比表面積。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述藥物活性劑以至少約30wt%的量存在，并且其中所述泡沫體具有小于約lg/cm3的泡沫密度。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有小于約lg/cm3的泡沫密度，并且其中所述藥物活性劑以基于所述泡沫體重量至少約5wt%的量存在于所述泡沫體中。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述藥物活性劑以基于所述泡沫體重量至少約IOwt%的量存在于所述泡沫體中。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述藥物活性劑以基于所述泡沫體重量至少約20wt%的量存在于所述泡沫體中。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述藥物活性劑以基于所述泡沫體重量至少約25wt%的量存在于所述泡沫體中。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約0.5m2/g的比表面積。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約0.7m2/g的比表面積。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約lm2/g的比表面積。
14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約3m2/g的比表面積。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約5m2/g的比表面積。
16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約10m2/g的比表面積。
17.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約15m2/g的比表面積。
18.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有小于約4微米的平均泡孔尺寸。
19.權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有小于約3微米的平均泡孔尺寸。
20.權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有小于約2微米的平均泡孔尺寸。
21.權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有小于約I微米的平均泡孔尺寸。
22.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體包含至少兩種聚合物。
23.權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體顯示至少約90°C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
24.權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體顯示約90°C -約11 (TC的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
25.權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體顯示約95°C -約105°C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
26.權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體包含聚(乙烯基吡咯烷酮)。
27.權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體包含聚(乙酸乙烯酯)。
28.權(quán)利要求1-27任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
29.權(quán)利要求28的藥物活性制品，其中所述共聚物具有約6 4質(zhì)量的乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯之比。
30.權(quán)利要求28的藥物活性制品，其中所述共聚物具有約4 3質(zhì)量的乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯之比。
31.權(quán)利要求1-30任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約IO8CnT3的泡孔數(shù)量密度。
32.權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約IO9CnT3的泡孔數(shù)量密度。
33.權(quán)利要求1-32任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約IOiciCnT3的泡孔數(shù)量密度。
34.權(quán)利要求1-33任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體是吹制的泡沫體。
35.權(quán)利要求1-34任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述藥物活性劑在環(huán)境溫度和壓力下在水中不能溶解至至少lg/Ι的濃度。
36.權(quán)利要求1-35任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約50vol%的空隙分?jǐn)?shù)。
37.權(quán)利要求1-36任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約70vol%的空隙分?jǐn)?shù)。
38.權(quán)利要求1-37任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述泡沫體具有至少約85vol%的空隙分?jǐn)?shù)。
39.方法，包括生產(chǎn)權(quán)利要求1-38任一項(xiàng)的藥物活性制品。
40.藥物活性制品，包含由權(quán)利要求1-38任一項(xiàng)的泡沫體形成的多個(gè)顆粒。
41.權(quán)利要求40的藥物活性制品，其中所述多個(gè)顆粒具有不大于約5微米的平均特征尺寸和至少約6m2/g的比表面積，其中(a)至少約20%的顆粒具有至少兩個(gè)凹面區(qū)域，和/或(b)在至少約20%的顆粒中，至少約50%的顆粒外表面面積存在于所述凹面區(qū)域內(nèi)。
42.藥物活性制品，包含 多個(gè)顆粒，所述顆粒包含藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑并且具有不大于約5微米的平均特征尺寸和至少約6m2/g的比表面積，其中(a)至少約20 %的顆粒具有至少兩個(gè)凹面區(qū)域，和/或(b)在至少約20%的顆粒中，至少約50%的顆粒外表面面積存在于所述凹面區(qū)域內(nèi)。
43.權(quán)利要求40-43任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中至少約20%的顆粒具有至少兩個(gè)凹面區(qū)域。
44.權(quán)利要求40-43任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中在至少約20%的顆粒中，至少約50%的顆粒外表面面積存在于所述凹面區(qū)域內(nèi)。
45.權(quán)利要求40-44任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中在所述至少約20%的顆粒中，所述至少兩個(gè)凹面區(qū)域各自限定泡孔片段。
46.權(quán)利要求40-45任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中在所述至少約20%的顆粒中，所述至少兩個(gè)凹面區(qū)域限定至少20%的顆粒外表面面積。
47.權(quán)利要求40-46任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中至少約50%的顆粒具有至少兩個(gè)凹面區(qū)域。
48.權(quán)利要求40-47任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中至少約80%的顆粒具有至少兩個(gè)凹面區(qū)域。
49.權(quán)利要求40-48任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述比表面積為至少約7m2/g。
50.權(quán)利要求40-49任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述比表面積為至少約9m2/g。
51.權(quán)利要求40-50任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述平均特征尺寸不大于約3微米。
52.權(quán)利要求40-51任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述藥物活性劑以基于所述多個(gè)顆粒重量至少約5%的量存在于所述多個(gè)顆粒中。
53.權(quán)利要求40-52任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述多個(gè)顆粒包含聚合物。
54.權(quán)利要求40-53任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述多個(gè)顆粒顯示約90°C-約110°C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
55.權(quán)利要求40-54任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述顆粒包含聚(乙烯基吡咯烷酮)。
56.權(quán)利要求40-55任一項(xiàng)的藥物活性制品，其中所述顆粒包含聚(乙酸乙烯酯)。
57.方法，包括生產(chǎn)權(quán)利要求40-56任一項(xiàng)的多個(gè)顆粒。
58.藥物活性制品的形成方法，包括 混合藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑與發(fā)泡劑，形成泡沫體前體，其中所述發(fā)泡劑以基于混合物重量至少約5%重量的量存在，并且所述藥物活性劑以基于混合物重量至少約5%的量存在；和 使所述前體經(jīng)受壓降，由此所述發(fā)泡劑膨脹并形成作為前體的泡沫體的藥物活性制品，其中所述泡沫體是微孔的。
59.權(quán)利要求39或57任一項(xiàng)的方法，其中所述方法包括 混合藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑與發(fā)泡劑，形成泡沫體前體，其中所述發(fā)泡劑以基于混合物重量至少約5%重量的量存在，并且所述藥物活性劑以基于混合物重量至少約5%的量存在；和 使所述前體經(jīng)受壓降 ，由此所述發(fā)泡劑膨脹并形成作為前體的泡沫體的藥物活性制品，其中所述泡沫體是微孔的。
60.權(quán)利要求58或59任一項(xiàng)的方法，其中所述發(fā)泡劑包含C02。
61.權(quán)利要求58-60任一項(xiàng)的方法，其中將所述發(fā)泡劑與所述藥學(xué)上可接受的聚合物載 體在使得發(fā)泡劑是超臨界的條件下混合。
62.權(quán)利要求58-61任一項(xiàng)的方法，包括在至少約30°C的溫度下混合所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
63.權(quán)利要求58-62任一項(xiàng)的方法，包括在至少約35°C的溫度下混合所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
64.權(quán)利要求58-63任一項(xiàng)的方法，包括在約30°C-約50°C的溫度下混合所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
65.權(quán)利要求58-64任一項(xiàng)的方法,包括在至少約50atm的壓力下混合所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
66.權(quán)利要求58-65任一項(xiàng)的方法，包括在至少約70atm的壓力下混合所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
67.權(quán)利要求58-66任一項(xiàng)的方法，包括在至少約IOOatm的壓力下混合所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
68.權(quán)利要求58-67任一項(xiàng)的方法，包括在至少約150atm的壓力下混合所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
69.權(quán)利要求58-68任一項(xiàng)的方法，包括在至少約200atm的壓力下混合所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
70.權(quán)利要求58-69任一項(xiàng)的方法，包括在至少約300atm的壓力下混合所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
71.權(quán)利要求58-70任一項(xiàng)的方法，包括在至少約400atm的壓力下混合所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
72.權(quán)利要求58-71任一項(xiàng)的方法，包括在約300atm-約500atm的壓力下混合所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
73.權(quán)利要求58-72任一項(xiàng)的方法，包括在約350atm-約450atm的壓力下混合所述藥學(xué)上可接受的聚合物載體和所述發(fā)泡劑。
74.權(quán)利要求58-73任一項(xiàng)的方法,其中將所述壓降施加小于約Is的時(shí)間。
75.權(quán)利要求58-74任一項(xiàng)的方法，其中將所述壓降施加小于約500ms的時(shí)間。
76.權(quán)利要求58-75任一項(xiàng)的方法，其中將所述壓降施加小于約250ms的時(shí)間。
77.權(quán)利要求58-76任一項(xiàng)的方法，其中將所述壓降施加約IOOms-約200ms的時(shí)間。
78.權(quán)利要求58-77任一項(xiàng)的方法，其中通過混合藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑與共溶劑并且除去共溶劑以形成所述前體。
79.權(quán)利要求78的方法，其中在除去共溶劑后形成的前體在室溫下是固體。
80.權(quán)利要求79的方法，進(jìn)一步包括干燥所述固體。
81.權(quán)利要求79或80任一項(xiàng)的方法，其中將所述固體前體研磨以形成顆粒。
82.權(quán)利要求81的方法，其中通過球磨研磨所述固體前體。
83.權(quán)利要求58-82任一項(xiàng)的方法，其中壓制所述前體。
84.權(quán)利要求58-83任一項(xiàng)的方法，其中用水壓機(jī)壓制所述前體。
85.權(quán)利要求58-84任一項(xiàng)的方法，其中使所述前體暴露于至少約5，0001b/in2的壓力。
86.權(quán)利要求58-85任一項(xiàng)的方法，其中使所述前體暴露于至少約7，0001b/in2的壓力。
87.權(quán)利要求58-86任一項(xiàng)的方法，其中使所述前體暴露于至少約80°C的溫度。
88.權(quán)利要求58-87任一項(xiàng)的方法，其中使所述前體暴露于至少約100°C的溫度。
89.權(quán)利要求58-88任一項(xiàng)的方法，其中使所述前體暴露于約90°C-約110°C的溫度。
90.權(quán)利要求58-89任一項(xiàng)的方法，其中使所述前體在暴露于至少約80°C的溫度后壓制該前體。
91.權(quán)利要求58-90任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括壓制所述泡沫體以形成顆粒。
92.權(quán)利要求91的方法，包括研磨所述泡沫體以形成顆粒。
93.權(quán)利要求91或92任一項(xiàng)的方法，其中所述顆粒具有不大于約5微米的平均特征尺寸。
94.權(quán)利要求91-93任一項(xiàng)的方法，其中所述顆粒具有至少約6m2/g的比表面積。
95.權(quán)利要求91-94任一項(xiàng)的方法，其中至少約20%的顆粒具有至少一個(gè)凹面區(qū)域。
96.權(quán)利要求91-95任一項(xiàng)的方法，其中至少約20%的顆粒具有至少兩個(gè)凹面區(qū)域。
97.權(quán)利要求58-96任一項(xiàng)的方法,其中該方法是分批方法。
98.權(quán)利要求58-97任一項(xiàng)的方法，其中所述發(fā)泡劑在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力下是氣態(tài)的。
99.藥物活性制品，包含使用權(quán)利要求58或60-98任一項(xiàng)的方法制備的泡沫體。
100.藥物活性制品，包含由使用權(quán)利要求58或60-98任一項(xiàng)的方法生產(chǎn)的泡沫體形成的多個(gè)顆粒。
101.藥物活性制品，包含 包含藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑的泡沫體，其中所述泡沫體具有小于約5微米的平均泡孔尺寸和至少約0. 4m2/g的比表面積，并且其中所述藥物活性劑以基于所述泡沫體重量至少約5%的量存在于所述泡沫體中。
102.藥物活性制品，包含 包含藥學(xué)上可接受的聚合物載體和至少約30wt%的藥物活性劑的泡沫體，所述泡沫體具有小于約5微米的平均泡孔尺寸并且具有至少約0. 4m2/g的比表面積。
103.藥物活性制品，包含 包含藥學(xué)上可接受的聚合物載體和至少約30wt%的藥物活性劑的泡沫體，所述泡沫體具有小于約5微米的平均泡孔尺寸和小于約lg/cm3的泡沫密度。
104.藥物活性制品，包含包含藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑的泡沫體，其中所述泡沫體具有小于約5微米的平均泡孔尺寸和小于約lg/cm3的泡沫密度，并且其中所述藥物活性劑以基于所述泡沫體重量至少約5wt%的量存在于所述泡沫體中。
105.藥物活性制品，包含 多個(gè)顆粒，所述顆粒包含藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑并且具有不大于約5微米的平均特征尺寸和至少約6m2/g的比表面積，其中至少約20%的顆粒具有至少兩個(gè)凹面區(qū)域。
106.藥物活性制品，包含 多個(gè)顆粒，所述顆粒包含藥學(xué)上可接受的聚合物載體和藥物活性劑并且具有不大于約5微米的平均特征尺寸和至少約6m2/g的比表面積，其中在至少約20%的顆粒中，至少約50%的顆粒外表面面積存在于凹面區(qū)域內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明一般涉及泡沫體，具體地，本發(fā)明涉及用于如藥物遞送這樣的應(yīng)用的泡沫體和由這種泡沫體制備的顆粒。一個(gè)方面涉及包含藥物活性劑的泡沫體或顆粒。所述泡沫體可以包含藥學(xué)上可接受的聚合物載體。在一些情況中，所述泡沫體或顆粒具有出乎意料地高的比表面積。在一些情況中，在將所述泡沫或由這種泡沫體制備(例如通過研磨)的顆粒給予受試者時(shí)，高比表面積有利于藥物活性劑遞送或釋放。所述泡沫體還可以顯示相對(duì)高的藥物活性劑負(fù)載。在一些情況中，所述泡沫體可以是微孔的。在一組實(shí)施方案中，使用超臨界流體例如超臨界CO2生成泡沫體。例如，可以將包含藥物活性劑的泡沫體前體與發(fā)泡劑混合。然后將所述泡沫體研磨或磨碎，否則就是加工成顆粒。
文檔編號(hào)A61K9/14GK102933203SQ201180025361
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2011年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月21日
發(fā)明者K·拉達(dá)瓦克, R·E·蓋拉, D·卡茲, V·馬諾哈朗, J·B·里格爾, R·S·科爾策堡, D·A·韋茨 申請(qǐng)人:哈佛學(xué)院院長(zhǎng)等, 巴斯夫歐洲公司