專利名稱：：用于高劑量的水溶性和吸濕性藥物的控釋劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本公開涉及控釋藥物組合物。
背景技術(shù)：
：對于一些藥物而言，很難配制出控釋劑型從而可在持續(xù)的時間內(nèi)維持藥物的有效濃度。特別地，下述藥物，即以高劑量給藥的藥物、具有低分子量的藥物、以及具有高水溶性的藥物，對控釋劑型的制劑的要求更具有挑戰(zhàn)性。例如，對于以單位劑型的形式制備用于口服給藥的控釋藥物制劑，如果藥物必須以高劑量給藥，那么將迫使可用于配制藥物組合物的控速賦形劑的量既要滿足緩釋治療劑量的藥物，又要滿足呈現(xiàn)出適于口服給藥的尺寸和形狀。低分子量和高溶解度的藥物可以輕易透過在其它情況下可用于控釋的薄膜及基質(zhì)，且高溶解度的藥物不適于一些藥物遞送途徑，特別是需要獲得零級釋放動力學(xué)的情況。以高劑量給藥、具有低分子量和高水溶性的一個藥物實例是Y-羥基丁酸(GHB)，特別是GHB的鈉鹽。將GHB用于嗜睡癥的潛在治療，最初源自將GHB用于麻醉期間的觀察結(jié)果。和傳統(tǒng)的安眠藥不同，GHB誘導(dǎo)的睡眠十分類似正常生理睡眠(Mamelak等，BiolPsychl977:12:273-288)。因此，早期研究者將GHB給藥至遭受睡眠障礙，包括嗜睡癥，困擾的患者(Broughton等，inNarcolepsy,NY,NY:SpectrumPublications,Inc.1976:659-668)，研究中發(fā)現(xiàn)GHB能增加總的夜間睡眠時間，減少夜間覺醒并增加3-4期(慢波)睡眠。三項開放-標記研究及兩項安慰劑對照研究提供了大量證據(jù)，證明夜間睡眠的改善與粹倒減少及改善日間極度嗜睡相關(guān)(Broughton等，CanJ.NeurolSci1979;6:1-6,以及Broughton等，CanJ.NeurolSci1980;7:23-30)。估計有600萬美國人經(jīng)常遭受纖維肌痛癥狀或慢性疲勞綜合癥的癥狀。患有纖維肌痛，也被稱作纖維肌痛綜合癥、FMS或纖維組織炎綜合癥，的患者普遍報告遭受肌肉骨骼痛、慢性疲勞以及非恢復(fù)性睡眠的困擾。在這些患者中都顯示有局部觸痛的特定區(qū)域，而這缺乏解剖學(xué)或生化病理學(xué)的論證，且患有肌痛的患者通常典型地報告有淺層睡眠和/或失眠，并經(jīng)常報告在他們醒來時感覺精神并未恢復(fù)，并伴隨疼痛、體格虛脫、身體精疲力竭和昏睡。參見,H.D.Moldofsky等,J.Muscoloskel.Pain,I,49(1993)。在一系列研究中，Moldofsky的團隊表明患者睡眠病理學(xué)的某些方面與其疼痛及情緒癥狀相關(guān)。即，患有纖維組織炎綜合癥的患者顯示出a(7.5to11Hz)腦電圖儀(EEG)、非快動眼(NREM)睡眠異常，其與肌肉骨骼痛的情緒變化相關(guān)。Moldofsky將該aEEGNREM睡眠異常解釋為睡眠中喚醒障礙的指示，其與非恢復(fù)性睡眠的主觀經(jīng)驗有關(guān)。參見H.D.Moldofsky等，Psychosom.Med.，37，341(1975)。纖維肌痛患者經(jīng)常報告的癥狀與患有感染后神經(jīng)肌無力，也被稱作慢性疲勞綜合癥(CFS)，的那些患者的癥狀相類似。CFS是一種以深度疲倦或疲勞為特征的使人虛弱的病癥。僅僅是輕度的體力活動也能使患有CFS的患者變得精疲力竭。這些患者活動的水平必須低于發(fā)病前的能力水平。除了這些關(guān)鍵特征定義，患者還通常報告各種非特異性癥狀，包括虛弱、肌肉疼痛、過度睡眠、乏力、發(fā)熱、咽喉痛、淋巴結(jié)觸痛、記憶力和/或意志力缺損、失眠和沮喪。CFS可持續(xù)數(shù)年。與纖維肌痛患者相比，慢性疲勞患者具有類似的睡眠障礙、局部觸痛、以及彌漫性痛和疲勞的主述。Scharf等進行了一項開放-標記研究以評價GHB對具有纖維肌痛的非發(fā)作性睡眠患者的睡眠類型和癥狀的影響(Scharf等，JRheumatol1998;25:1986-1990)。i^一名已確診患有纖維肌痛的患者參加了該項研究，這些患者的報告中包括至少3個月全身四分之一的泛發(fā)性肌肉骨骼痛史，以及至少5個本研究中包括的特定觸發(fā)位點的觸痛史。結(jié)果顯示與基線相比，患者報告了在總共4周的GHB療法期間，疼痛和疲勞水平的主觀評定得到顯著改善，并且在GHB療法前后，患者整體健康感評估也得到顯著改善。WO2006/053186中，F(xiàn)rucht描述了一項開放-標記研究，其中5名患者患有多動癥運動障礙，這包括乙醇敏感性肌陣攣和特發(fā)性震顫。研究顯示羥丁酸鈉，即GHB的鈉鹽，在乙醇敏感性肌陣攣和震顫的蒙蔽評級中顯示了劑量依賴性的改善，且其在提供臨床益處的劑量下能被耐受?！YREM輕丁酸鈉口服溶液，是FDA批準用于與嗜睡癥有關(guān)的猝倒及日間極度嗜睡的治療藥，每毫升水中包含500mg羥丁酸鈉，用蘋果酸調(diào)節(jié)pH=7.5。在男性中，口服給藥的羥丁酸鈉的血漿半衰期為約45分鐘，且2.25克至4.5的劑量能誘導(dǎo)約2至3小時的睡眠(參見，L.Borgen等,J.Clin.Pharmacol.,40,1053(2000))。由于需要高劑量的輕丁酸鈉并且其半衰期很短，嗜睡癥的最佳臨床療效通常需要在夜間給藥兩次，通常建議以2.5至4小時的給藥間隔給藥。對于各次給藥，將測定量的口服溶液從最初的容器中移出，然后轉(zhuǎn)移至單獨的容器中，在給藥前在單獨的容器中將其用水進行稀釋。在睡前準備好第二次給藥劑量并貯存，以用于夜間給藥。Liang等(公開于美國專利申請US2006/0210630A1中)公開了將速釋組分和緩釋組分用于GHB給藥。然而Liang等所公開的制劑的緩釋組分是以pH依賴的方式發(fā)揮作用。附圖簡述圖I顯示了本申請所述羥丁酸鈉控釋制劑的遞送曲線。圖2顯示了本申請所述具有速釋組分和控釋組分的整合劑型的遞送曲線。圖3的曲線圖表明根據(jù)本申請所述制備的劑型的控釋曲線可以通過改變功能性包衣的包衣重量而改變。圖4的曲線圖進一步表明根據(jù)本申請所述制備的劑型的控釋曲線，可通過改變功能性包衣的包衣重量而改變。圖5的曲線圖表明根據(jù)本申請所述制備的劑型的控釋曲線可通過改變包含于功能性包衣中的致孔劑的量而改變。圖6的曲線圖進一步表明根據(jù)本申請所述制備的劑型的控釋曲線可通過改變包含于功能性包衣中的致孔劑的量而改變。圖7的曲線圖表明根據(jù)本申請所述制備的劑型的控釋曲線可通過改變包含于功能性包衣中的致孔劑的分子量而改變。圖8的曲線圖表明即便使用相同基礎(chǔ)聚合物材料的不同等級制成的功能性包衣，也可以獲得根據(jù)本申請所述制備的劑型的適當控釋曲線。圖9A和圖9B的曲線圖顯示了乙醇對根據(jù)本申請所述制備的緩釋制劑的遞送曲線的影響。圖10的曲線圖顯示了如本申請所述的劑型的控釋性能，所述劑型具有功能性包衣，其由作為基礎(chǔ)聚合物的乙基纖維素的水分散液制備。圖11的曲線圖顯示了加入作為藥物的羥丁酸鈣后，本申請所述的劑型實現(xiàn)的控釋性能。圖12的曲線圖顯示了羥丁酸鈉口服溶液(療法A)，和本申請所述的羥丁酸鈉控釋劑型(療法B)的羥丁酸鈉隨時間的血漿濃度。圖13的曲線圖顯示了羥丁酸鈉口服溶液(療法A)，和本申請所述的羥丁酸鈉控釋劑型(療法C)的羥丁酸鈉隨時間的血漿濃度。圖14的曲線圖顯示了羥丁酸鈉口服溶液(療法A)，和本申請所述的以4g(療法D)和Sg(療法E)的劑量給藥的羥丁酸鈉控釋劑型的羥丁酸鈉隨時間的血漿濃度。發(fā)明詳述本申請描述了用于藥物控釋的制劑和劑型。本申請所述的制劑適于高水溶性高劑量藥物的控釋。此外，在某些實施方式中，本申請所述的制劑提供了高吸濕性藥物的控釋，即使所述藥物必須以相對高的劑量被給藥。在具體的實施方式中，該控釋制劑以單位劑型提供，且在一個此類實施方式中，該控釋制劑以包衣片形式提供。本發(fā)明的制劑和劑型也可包含速釋組分。該速釋組分可形成控釋(CR)單位劑型的一部分，或可以是單獨的速釋組合物。因此，速釋(IR)組分可以，例如，干粉制劑、速釋片、微囊劑、或液體溶液或混懸液的形式提供。然而，該IR組分也可被配制為同時整合IR和CR組分的單一劑型的一部分。在一個此類實施方式中，該藥物制劑可以以包衣片或膠囊的形式被提供。在具體的實施方式中，可向?qū)ο舐?lián)合給藥控釋和速釋制劑，以快速起效，在給藥后則在持續(xù)的時間內(nèi)維持藥物的治療水平。然而，正如在本申請中所使用，因為本申請所述的控釋組分和速釋組分不需要存在于單一劑型中，術(shù)語“聯(lián)合給藥”是指基本上同時給藥控釋和速釋組分，而非必須在相同劑型中給藥。聯(lián)合給藥控釋和速釋組分能提供更多的便利性、允許藥物在患者體內(nèi)快速達到治療水平，并能在持續(xù)的時間內(nèi)維持藥物的治療水平，同時降低需要給藥的頻率。此外，聯(lián)合給藥控釋和速釋組分可避免給藥方案和制劑的缺陷，如導(dǎo)致大幅度波動的血漿濃度。可用于本申請所述的控釋劑型的一個藥物實例是GHB。需注意的是本申請中提供的包含GHB及其它藥物的控釋劑型的實施方式，僅用于示例的目的而非為了限制。可利用本申請所提供的制劑和單位劑型以實現(xiàn)GHB、及GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和復(fù)合物的控釋。適合的GHB的鹽包括鈣、鋰、鉀、鈉及鎂鹽。如式(I)所示，給出了GHB的鈉鹽，羥丁酸鈉的結(jié)構(gòu)O11Na*"O-C-CH2"CH2-CH2-O-H對于制備GHB鹽的方法已的描述，例如在美國專利號4，393，236中，其通過引用并入本申請。將GHB配制為單位劑型存在各種挑戰(zhàn)，并且在配制GHB控釋的單位劑型時，這些挑戰(zhàn)更為突出。例如，GHB極易溶，通常需要相對高劑量的GHB，其具有低分子量，以及一旦給藥便呈現(xiàn)出短的循環(huán)半衰期。因此，GHB的控釋單位劑型應(yīng)當設(shè)計為在延長的時間內(nèi)遞送大劑量的藥物，而同時又具有口服給藥可接受的尺寸。然而控釋制劑通常需要加入大量的賦形劑或速率控制材料以控制藥物的遞送，而對于給定控釋工藝，此類材料的存在及需要經(jīng)常限制藥物的載藥量。此外，低分子量藥物，例如GHB通常表現(xiàn)出對膜和基質(zhì)的高滲透性。更進一步地，高水溶性增加了藥物流動性但妨礙其用于實現(xiàn)控釋劑型的一些途徑的使用。實現(xiàn)可在持續(xù)的時間內(nèi)遞送GHB的制劑的另一個挑戰(zhàn)是如下事實GHB的一些形式，比如GHB的鈉鹽，羥丁酸鈉，具有極度吸濕性。如本申請所使用的，術(shù)語“吸濕性”用于描述從周圍環(huán)境中輕易吸收或吸水的物質(zhì)。羥丁酸鈉的吸濕性對可在持續(xù)的時間內(nèi)遞送羥丁酸鈉的劑型的配制、生產(chǎn)和貯存提出極大的挑戰(zhàn)。對于上述挑戰(zhàn)，本申請?zhí)崃斯〨HB控釋的制劑和單位劑型。A.控釋制劑如本申請所使用的術(shù)語“控釋”描述了在延長的時間內(nèi)釋放藥物，例如單位劑型的制劑。本申請所述的控釋組合物可被提供為適于口服給藥的單位劑型。在本申請所述的控釋組合物的各實施方式中，包含在此種組合物中的藥物可選自GHB及GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和復(fù)合物。在某些實施方式中，本申請所述的控釋組合物被配制為單位劑型，其在至少4小時的時間內(nèi)遞送治療有效量的藥物。例如，可配制如本申請所述的控釋單位劑型，以在選自約4至約12小時的時間內(nèi)遞送治療有效量的藥物。在具體實施方式中，本申請所述的控釋劑型在選自約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10小時、以及約12小時的時間內(nèi)遞送治療有效量的藥物。在其他此類實施方式中，該控釋劑型在選自約4至約10小時、約5至約10小時、約5至約12小時、約6至約10小時、約6至約12小時、約7至約10小時、約7至約12小時、約8至約10小時、以及約8至約12小時的時間范圍內(nèi)遞送治療有效量的藥物。在其他實施方式中，該控釋劑型在選自約5至約9小時、約5至約8小時、約5至約7小時、以及約6至約10小時、約6至約9小時、以及約6至約8小時的時間范圍內(nèi)遞送治療有效量的藥物。本申請所述的組合物促進了控釋劑型的生產(chǎn)，這些控釋劑型能提供持續(xù)恒定的藥物釋放速率。在一個實施方式中，可配制該控釋劑型從而在給藥后第一小時內(nèi)藥物的遞送量，不超過初始包含于該控釋劑型中藥物的約30%。當提到初始包含于控釋劑型中的藥物量或該控釋劑型的“初始藥物含量”，用于本申請說明的目的，這些量是指在給藥至患者前包含于該控釋組合物中的藥物總量。如在本申請中所詳述，根據(jù)本申請所述的控釋劑型包含控釋組分(也被稱為控釋“劑型”)以及，可選的，速釋組分(也被稱為速釋“劑型”或速釋“包衣”)。在具體實施方式中，可配制本申請所述的控釋劑型，從而以所需的釋放速率或釋放曲線遞送藥物至胃腸道。例如，在一些實施方式中，配制如本申請所述的控釋劑型，從而在給藥后前兩小時內(nèi)釋放至胃腸道的藥物的量，不超過初始包含于控釋劑型的控釋組分中藥物的約10%至約60%，且在給藥后前四小時內(nèi)，不超過初始包含于控釋劑型的控釋組分中藥物的約40%至約90%。在其它實施方式中，配制如本申請所述的控釋劑型，從而在給藥后第一小時內(nèi)釋放至胃腸道的藥物的量，不超過初始包含于控釋組分中的藥物的約40%，并且在給藥后前兩小時內(nèi)，不超過初始包含于控釋組分中藥物的約60%，且在給藥后前四小時內(nèi)，不超過初始包含于控釋組分中藥物的約90%。在另一實施方式中，配制如本申請所述的控釋劑型，從而在給藥后第一小時內(nèi)釋放至胃腸道的藥物的量，不超過控釋組分中初始藥物含量的約30%，且在給藥后前兩小時內(nèi)，不超過控釋組分中初始藥物含量的約60%，且在給藥后前四小時內(nèi)，不超過控釋組分中初始藥物含量的約90%。在其它實施方式中，可配制如本申請所述的控釋劑型，從而在給藥后第一小時內(nèi)釋放至胃腸道的藥物的量，不超過控釋組分中初始藥物含量的約50%，在兩小時后，為控釋組分中初始藥物含量的約50至約75%，且在給藥后四小時后，不少于控釋組分中初始藥物含量的約80%。在另一實施方式中，可配制如本申請所述的控釋劑型，從而在給藥后第一小時內(nèi)釋放至胃腸道的藥物的量，不超過控釋組分中初始藥物含量的約20%，在兩小時后，為控釋組分中初始藥物含量的約5至約30%，在四小時后，為控釋組分中初始藥物含量的約30%至約50%，在六小時后，為控釋組分中初始藥物含量的約50%至約70%，且在給藥后十小時后，不少于控釋組分中初始藥物含量的約80%。在另一實施方式中，可配制如本申請所述的控釋劑型，從而在給藥后第一小時后釋放至胃腸道的量，不超過控釋組分中初始藥物含量的約20%，在兩小時后，為控釋組分中初始藥物含量的約20%至約50%，在四小時后，為控釋組分中初始藥物含量的約50%至約80%，且在給藥后八小時后，不少于控釋組分中初始藥物含量的約85%。GHB吸收的速率和程度隨著胃腸(GI)道的長度而改變，其中在更遠側(cè)部分(即，回腸和結(jié)腸)的吸收量更小。由于GHB較快的血漿清除速率，當GHB以速釋制劑給藥時，即便大劑量的藥物(例如，約2.25g至4.5g的劑量)，通常攝入4小時內(nèi)低于10ug/mL的血漿水平。為了獲得治療效果，因此，在第一次給藥后4小時內(nèi)經(jīng)常需要第二次給藥相同劑量，且一些患者可能需要在第一次給藥后2.5小時后就進行第二次給藥。在這種情況下，為維持治療效果，必須在2至5小時內(nèi)將4.5g至9g藥物分兩次分別給藥至患者。這也導(dǎo)致需要在夜間進行第二次給藥，而這需要喚醒患者以進行第二次給藥。結(jié)果就是在六小時內(nèi)GHB的Cmax/Cmin比可大于4且通常大于8。在某些實施方式中，對于給定劑量的GHB，使用如本申請所述的控釋劑型給藥GHB可實現(xiàn)GHB血漿濃度的快速上升，而同時還能使血漿水平大于10μg/mL的持續(xù)時間延長。在某些此類實施方式中，如本申請所述的GHB控釋劑型，使GHB的Cmax/Cmin比在給藥后的延長的時間內(nèi)為選自小于3和小于2。因此，在具體實施方式中，如本申請所述的控釋劑型，提供了GHB的控制遞送，這例得GHB的Cmax/Cmin比在一段時間內(nèi)選自小于3和小于2，所述時間選自直至約5小時、直至約6小時、直至約7小時、直至約8小時、直至約9小時、和直至約10小時。例如，在具體實施方式中，如本申請所述的控釋劑型提供了GHB的控制遞送，這使得GHB的Cmax/Cmin比在一段時間內(nèi)選自小于3,所述時間選自直至約5小時、直至約6小時、直至約7小時、直至約8小時、直至約9小時、和直至約10小時，同時也使得GHB的血漿濃度在一段時間內(nèi)至少是10μg/mL,所述時間選自直至約5小時、直至約6小時、直至約7小時、直至約8小時、直至約9小時、和直至約10小時。在另一實施方式中，如本申請所述的控釋劑型提供了GHB的控制遞送,這使得GHB的Cmax/Cmin比在一段時間內(nèi)選自小于2，所述時間選自直至約5小時、直至約6小時、直至約7小時、直至約8小時、直至約9小時、和直至約10小時，同時也使得GHB的血漿濃度在一段時間內(nèi)至少為10μg/mL，所述時間選自直至約5小時、直至約6小時、直至約7小時、直至約8小時、直至約9小時、和直至約10小時?？墒褂脴藴蔝SP2型或USP7型溶出儀在37°C±2°C的條件下評價本申請所述劑型的藥物遞送性能，進行評價的條件如本文所述，例如，在本文實驗性實例中所述。溶出介質(zhì)可選自本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知曉的溶出介質(zhì)，例如純凈水、O.INHC1、模擬腸液及其它介質(zhì)中的至少一種。在具體實施方式中，本申請所述的控釋制劑用于減少GHB遞送的患者間差異性。具體而言，本申請所述的控釋制劑在持續(xù)的時間內(nèi)提供GHB時間依賴性的釋放。前述參考文獻已描述了PH依賴的GHB的靶向釋放劑型。然而，由于胃腸道pH在患者間存在差異性，因此通過這種劑型遞送GHB可能是不一致的。此外，因為達到療效通常需要相對高劑量的GHB，GHB的單位劑型也相對較大并可在胃中保持一段時間，這會由于胃潴留時間的差異性，而導(dǎo)致PH依賴性遞送系統(tǒng)的GHB遞送劑量在患者自身體內(nèi)和患者間存在差異性。此夕卜，具有纖維肌痛的患者患腸道易激綜合癥幾率也會增加(參見，例如，F(xiàn)ibromyalgiainpatientswithirritablebowelsyndrome.Anassociationwiththeseverityoftheintestinaldisorder,IntJColorectalDis.2001年8月;16(4):211-5.)。腸道易激綜合癥也與胃排空延遲及胃排空差異有關(guān)(參見，例如，Dyspepsiaanditsoverlapwithirritablebowelsyndrome,CurrGastroenterolRep.2006年8月；8(4):266-72.)。因此許多患有纖維肌痛及腸道易激綜合癥的患者的胃運輸差異可能更大，或腸運輸延長。通過時間依賴性的方式，本申請所述的控釋制劑在置于水性環(huán)境后以即提供恒定的GHB遞送，并減少了藥物遞送中不希望的患者自身體內(nèi)和患者間差異性，該差異性可能起因于胃潴留時間的差異，這可能發(fā)生在不同患者及不同患者人群間?？膳渲票旧暾埶龅目蒯屩苿┮栽谒璧臅r間間隔內(nèi)完全釋放藥物。正如所報道的，隨著生物利用度在GI遠端逐漸降低，GHB的生物利用度在GI遠端隨之降低(參見，例如，美國專利公開號US2006/0210630)。因此，在某些實施方式中，控釋劑型能夠在持續(xù)的時間內(nèi)遞送基本上所有包含于其中的GHB，該時間足夠增加患者服藥的便利性，而同時又足夠短以減少GHB在GI遠端的給藥。在具體實施方式中，提供了控釋GHB的劑型，其在給藥約4至約10小時內(nèi)遞送藥物的量，是包含于該控釋制劑中GHB的約90%或更多。例如，可配制如本申請所述的用于控釋GHB的劑型，從而在給藥約4、5、6、7、8、9、10、或12小時內(nèi)，遞送約90%或更多的包含于該控釋制劑中的藥物。在一個此類實施方式中，配制如本申請所述用于持續(xù)遞送GHB的劑型，從而在給藥后12小時內(nèi)，遞送多于90%的包含于該控釋制劑中的GHB。此類實施方式不僅可以提供GHB的控釋，也可用于在生物利用度最高處遞送GHB，這可以提供增加給藥的一致性。本申請所述的控釋劑型可包含相對高濃度的藥，在一些情況下，如果該制劑以快于預(yù)期的速率釋放藥物，就可能會危害患者。這種藥物的快速釋放有時也被稱作“劑量傾瀉”。為避免潛在的危險，本申請所述控釋劑型的某些實施方式可包括抵抗劑型傾瀉的制齊U。一些使用者可能使用乙醇有意地試圖增加控釋劑型的藥物釋放速率(例如，潛在的藥物濫用者可能在食入酒精飲料之前、之后或同時攝入控釋劑型，或者替代地，可能試圖通過將劑型置于含醇溶液中以提取藥物)。其他使用者可能伴隨乙醇攝入該劑型，其攝入不一定被理解為濫用藥物或乙醇，而是未考慮到劑量傾瀉的潛在風(fēng)險或兩種物質(zhì)的禁忌癥。在一個實施方式中，如本申請所公開的控釋劑型可包含包衣組合物，該包衣組合物能抵抗乙醇，或者在乙醇中的溶解基本上不會更快。在一個此類實施方式中，控釋劑型可包含藥物羥丁酸鈉，并包含包衣組合物，其含有能抵抗乙醇中的劑量傾瀉的乙基纖維素。在另一實施方式中，控釋劑型可包含包衣組合物，其在給藥后抵抗劑量傾瀉。例如，該控釋劑型可包含包衣組合物，其在胃腸道中暴露至胃液及腸液后能抵抗劑量傾瀉。在某些實施方式中，本申請所述的控釋制劑以包衣片組合物的形式提供，其具有被功能性外包衣包覆的控釋芯。在此類實施方式中所提供的這些控釋芯的組合物有利于高劑量的藥物載藥，因而使得該包衣片適于制劑及持續(xù)遞送以高劑量給藥的藥物。該功能性外包衣用于控制藥物從控釋芯的遞送，并維持劑型結(jié)構(gòu)隨時間的完整性。除了控釋芯及功能性外包衣，如本申請所述的包衣片組合物可進一步包含設(shè)置于功能性外包衣上的防潮層或裝飾性包衣。I.控釋組分當本申請所述的控釋制劑被配制為具有控釋芯(CR芯)的包衣片時，該CR芯包含控釋劑型所要遞送的至少一種藥物。包含于CR芯中的藥物可選自GHB及GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和復(fù)合物。適合的GHB鹽的實例包括鈣、鋰、鉀、鈉及鎂鹽。該CR芯被制劑及配置成適于口服給藥。在一個實施方式中，可給藥如本申請所述的包衣片，從而使GHB或GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和復(fù)合物的劑量，在一種或多種片劑中約500mg至約12g藥物的范圍內(nèi)。在具體實施方式中，包含于如本申請所述的控釋劑型中的CR芯可包含選自約IOOmg至約2，OOOmg的藥物的量。在一些此類實施方式中，包含于該CR芯中的藥物的量可選自直至約250mg、400mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1，OOOmg、1，lOOmg、1，200mg、1，400mg、1，500mg、I,600mg、I,700mg、I,800mg、I,900mg、以及2，OOOmgo在某些此類實施方式中，包含于如本申請所述的CR芯中的藥物量可是約500mg至約2，OOOmg的范圍，例如，約500mg至1，OOOmg>約600mg至I,OOOmg、約600mg至900mg、約600mg至800mg、約700mg至I,OOOmg、約700mg至900mg以及約700mg至850mg。在其它此類實施方式中，包含于如本申請所述的CR芯中的藥物的量可以是從約700mg至約2，OOOmg的范圍，例如，約700mg至l，500mg、約700mg至1，400mg>約700mg至1，300mg>約700mg至1，200mg>約700mg至1，IOOmg>約700mg至I,OOOmg、約700mg至900mg、以及約700mg至850mg。在一個實施方式中，該控釋劑型包含CR芯，其中CR芯中藥物重量的相對量為至少90%或更多。在另一個實施方式中，CR芯中的藥物相對量的范圍為占CR芯重量的約90%至98%、約91%至98%、約92%至98%、約93%至98%、約94%至98%、約95%至98%、約96%至98%、以及約97%至98%。在另一實施方式中，CR芯中的藥物的相對量可以選自CR芯重量的約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、以及98%。在某些此類實施方式中，CR芯中藥物的量范圍可以是占CR芯重量的約94至98%、94至97%、94至96%、95至98%、95至97%、以及95至96.5%ο在一個實施方式中，該控釋劑型包含CR芯,該CR芯包含藥物以及一種或多種賦形劑，例如粘合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、緩沖劑、包衣、表面活性劑、濕潤劑、潤滑齊U、助流劑、或其它適宜的賦形劑。在一個實施方式中，如本申請所公開的CR芯可包含一種或多種已知可用于片劑制劑的粘合劑。在一個此類實施方式中，CR芯可包含至少一種粘合劑，其選自羥丙基纖維素(HPC)、乙基纖維素、羥丙甲纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、聚維酮、共聚維酮、預(yù)膠化淀粉、糊精、明膠、麥芽糊精、淀粉、玉米蛋白、阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆(交聯(lián)聚丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉、古爾膠、氫化植物油(I型)、甲基纖維素、硅酸鋁鎂和海藻酸鈉。在具體實施方式中，包含于如本申請所公開的控釋劑型中的CR芯可包含約1%至10%重量水平的粘合劑。例如，該CR芯可包含的粘合劑，該粘合劑的重量比選自約1%、1·5%、2%、2·5%、3%、3·5%、4%、4·5%、5%、6%、7%、8%、9%和10%。在某些此類實施方式中，包含于CR芯中的粘合劑的量的范圍可以是重量比約I至2%、1至3%、1至4%、I至5%、I至6%、I至7%、I至8%、I至9%以及I至10%。該CR芯可包含一種或多種潤滑劑以改善所需的工藝特性。在一個實施方式中，CR芯可包含一種或多種潤滑劑，該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕質(zhì)液體石蠟、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉和硬脂酸鋅中的至少一種。在另一個實施方式中，可以按約O.5%至5%的重量范圍將一種或多種潤滑劑加至CR芯中。在具體實施方式中，如本申請所公開的CR芯可包含占重量比的范圍約O.5%至2%、約1%至2%、約1%至3%、約2%至3%、以及約2%至4%的潤滑劑。在一個此類實施方式中，CR芯中一種或多種潤滑劑的量可選自重量比約O.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%和5%。在制片時通過使用“沖頭表面(puffer)”體系也可實現(xiàn)更低的潤滑劑水平，其將潤滑劑直接用于沖頭及模具表面而非整個制劑中。該CR芯也可包含一種或多種表面活性劑。在某些實施方式中，CR芯可包括片劑組合物，該組合物可包含一種或多種表面活性劑，其選自例如，離子及非離子表面活性劑。在一個此類實施方式中，CR芯可包含至少一種陰離子表面活性劑，其包括多庫酯鈉(二辛基磺基琥珀酸酯鈉鹽)和月桂硫酸鈉。在另一實施方式中，CR芯可包含至少一種非離子表面活性劑，其選自包括聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、山梨坦酯、以及單油酸甘油酯。在具體實施方式中，包含于如本申請所公開的CR芯中的一種或多種表面活性劑的量可以是，例如占CR芯重量的直至約3.0%。例如，在某些實施方式中，CR芯可包含一種或多種表面活性劑，其范圍選自占CR芯重量的約O.01%至3%、約O.01%至2%、約O.01%至1%、約O.5%至3%、約O.5%至2%、以及約O.5%至1%。包含于如本申請所公開的控釋劑型中的CR芯也可包含填充劑或壓縮助劑，其選自乳糖、碳酸鈣、硫酸鈣、可壓縮糖、葡聚糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、微晶纖維素、粉末纖維素以及蔗糖中的至少一種。在另一實施方式中，CR芯的制備可通過將藥物及其它賦形劑混合在一起，并將混合物加工成型為片劑、錠劑、丸劑或根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知曉的方法制備的其它劑型。在某些實施方式中，如本申請所述的控釋制劑可包含固體口服劑型，其具有任意所需要的形狀及尺寸，包括圓形、橢圓形、長方形、圓柱形、或三角形。在一個此類實施方式中，CR芯的表面可為平坦的、圓形的、凹的或凸的?？墒褂脴藴使に嚿a(chǎn)CR芯組合物，該CR芯組合物包含于如本申請所述以包衣片劑型提供的控釋制劑中，該標準工藝，例如濕法制粒、滾壓、流化床制粒、以及直接壓縮后在傳統(tǒng)轉(zhuǎn)盤式壓片機上進行壓制，在雷明頓(Remington)，第20版，45章(口服固體劑型)中有其描述。II.功能性包衣組合物當如本申請所述的控釋制劑以包衣片組合物的形式提供時，該CR芯被功能性包衣所包覆。包衣組合物用于保持單位劑型在給藥后的完整性，并有利于藥物從CR芯的控釋。在某些實施方式中，配制包衣組合物以促進藥物的控釋，藥物選自GHB及GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和復(fù)合物。在一個此類實施方式中，該包衣組合物足以保持給藥前及給藥后包衣片的完整性，即使其通過患者的胃腸道時經(jīng)受崩解或擠壓，并且即使所有或基本上所有包含于控釋制劑中的藥品都已被遞送。此類特征降低了由完整劑型外殼形成的胃石在患者胃腸道中形成或保持的風(fēng)險，當所遞送藥物必須使用多個單位劑型以高劑量給藥時，該風(fēng)險需要特別關(guān)注。在一個實施方式中，如本申請所公開的功能性包衣組合物可以控制，至少部分控制，從CR芯遞送進入胃腸道的藥物的釋放速率。在一個實施方式中，該功能性包衣組合物提供的功能性包衣，部分或完全包覆包含于控釋劑型中的CR芯。在一個實施方式中，如本申請所公開的功能性包衣組合物可包含聚合物或相容性聚合物的混合物，其可溶于水或不溶于水，并可被選擇呈現(xiàn)所需要的滲透特性。在一個實施方式中，該功能性包衣組合物具有可根據(jù)CR芯中所使用的藥物的溶解性而進行調(diào)整的滲透性。在一個此類實施方式中，功能性包衣組合物可包含一種或多種水不溶性聚合物，其在胃腸道中可膨脹但基本上不溶。例如，在具體實施方式中，如本申請所公開的功能性包衣組合物可包含限速膜，其包含乙基纖維素、醋酸纖維素，例如CA-398，中的至少一種。在其它實施方式中，功能性包衣可包含乙基纖維素與氨基甲基丙烯酸酯共聚物，例如EUDRAGITRS.EUDRAGITRL及其混合物的組合。適合的乙基纖維素可以很容易地通過商業(yè)途徑購得，且包括，例如，ETH0CEL乙基纖維素聚合物。其中，使用乙基纖維素制成功能性包衣時，可通過調(diào)整乙基纖維素的分子量以改變包衣組合物的物理特征及殘留外殼。例如，可使用不同級別的乙基纖維素，包括但不限于，4cP、7cP、10cP、以及20cP級，以得到具有所需物理特性的包衣組合物。如本申請所公開的功能性包衣組合物可包含一種或多種基礎(chǔ)聚合物和至少一種致孔劑。在一個實施方式中，基礎(chǔ)聚合物的含量范圍可為包衣組合物重量的約50%至約80%。在某些實施方式中，基礎(chǔ)聚合物的量可以是包衣組合物重量的約50%至75%、約55%至75%、約60%至75%、以及約65%至75%的范圍。在一個此類實施方式中，基礎(chǔ)聚合物的量可選自包衣組合物重量的約50%、55%、60%、65%、70%、75%和80%。在使用填充劑物質(zhì)的情況下(例如，不溶性、非膜形成物質(zhì)，例如硬脂酸鎂、滑石粉、或煙霧硅膠)，這些會限制膜中其余非填充劑組分應(yīng)用于組合物?？赏ㄟ^在基礎(chǔ)聚合物中包含致孔劑，從而改變包含于如本申請所述的功能性包衣中的基礎(chǔ)聚合物的滲透性。在一個此類實施方式中，可通過根據(jù)傳統(tǒng)工藝在溶液中使致孔劑和基礎(chǔ)聚合物材料組合，從而獲得包含致孔劑的功能性包衣組合物。如本申請所公開的致孔劑可包含至少一種聚合致孔劑，例如羥烷基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚維酮、共聚維酮、以及泊洛沙姆，例如188或407。在一個實施方式中，如本申請所公開的致孔劑可包含至少一種小分子致孔劑，比如水溶性糖或有機酸，包括，例如，檸檬酸或山梨醇。在一個此類實施方式中，小分子致孔劑可為水溶性活性劑，比如GHB的藥學(xué)上可接受的鹽。在另一實施方式中，該致孔劑可包含聚合物，當CR芯中存在藥物時其可發(fā)生擴展，其中致孔劑的擴展可導(dǎo)致功能性包衣組合物滲透性的增加。例如，在一些實施方式中，功能性包衣組合物可包含致孔劑，其在存在羥丁酸鈉的情況下發(fā)生擴展或腫脹。在一個此類實施方式中，致孔劑包括適宜的卡波姆。當用于功能性包衣組合物中時，可以選擇致孔劑或造孔劑來改變CR芯上包衣組合物的滲透性。例如，可通過在包衣組合物中包含一種或多種致孔劑或造孔劑，以增加功能性包衣組合物的滲透性。在一個實施方式中，本申請所公開的致孔劑可為水溶性的。在一個此類實施方式中，當包含具有至少一種致孔劑的功能性包衣組合物的CR劑型被患者吞咽并與胃液相接觸時，該水溶性致孔劑可溶解并在包衣中形成孔道或通道，藥物通過該孔道或通道而被釋放?？墒褂媚c溶性組分作為包衣組合物中的部分或全部致孔劑。根據(jù)本申請所述可用作致孔劑的此類材料的實例包括醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、以及聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯。然而，在膜中并入腸溶性組分可能會導(dǎo)致這樣的遞送特性，即對胃腸轉(zhuǎn)運時間表現(xiàn)出一定水平的敏感性。當致孔劑被包含于功能性包衣組合物中時，可調(diào)整致孔劑的量和性質(zhì)，以獲得給定藥品所需要的釋放速率特性。在一個實施方式中，功能性包衣組合物可包含一定量的致孔劑，其為包衣組合物重量的約20%至約50%的范圍。例如，致孔劑的量的范圍可為功能性包衣組合物重量的約20%至45%、約25%至45%、約30%至45%、以及約35%至45%。在一·個此類實施方式中，致孔劑的量可選自功能性包衣組合物重量的約20%、25%、30%、35%、40%、45%和50%ο如本申請所公開的功能性包衣組合物也可包含一種或多種增塑劑。在某些實施方式中，該功能性包衣組合物可包含例如檸檬酸三乙酯或癸二酸二丁酯的增塑劑。在一個此類實施方式中，功能性包衣組合物中的增塑劑的量的范圍可以是相對于基礎(chǔ)聚合物重量的約5%至15%。在某些實施方式中，功能性包衣組合物包含的增塑劑的相對量的范圍選自基礎(chǔ)聚合物重量的約5%、8%、10%、12%、以及15%。如本申請所公開的功能性包衣組合物也可包含抗粘劑。例如，功能性包衣組合物的某些實施方式可包含抗粘劑，其選自滑石粉、單硬脂酸甘油酯和硬脂酸鎂中的一種或多種。許多抗粘劑也是適宜的填充劑。加入填充劑，特別是硬脂酸鎂，是使得膜更易碎并使劑型在經(jīng)過胃腸時更易于被壓碎的一種方法。由于依賴于在胃腸道中的受力，改變膜中的填充劑水平可允許調(diào)節(jié)藥物遞送持續(xù)的時間，或程度，以及在何處發(fā)生缺口并突釋剩余的內(nèi)含物。一定量的如本申請所公開的功能性包衣組合物可以應(yīng)用于CR芯，其能促進持續(xù)的藥物釋放和劑型結(jié)構(gòu)完整性的適當結(jié)合。在某些實施方式中，可以使用約10至約IOOmg的功能性包衣組合物。在具體實施方式中，例如，可以使用選自約20至60mg、約20至50mg、約20至40mg、約20至30mg、約30至60mg、約30至50mg、約30至40mg、約40至60mg、約40至50mg、以及約50至60mg的功能性包衣。這些范圍用于約500mg至約IOOOmg重量的橢圓片?？蛇x地，對于給定的片劑尺寸或重量，可以使用占片劑重量的約2.5%至7.5%使用如本申請所公開的功能性包衣組合物。例如，在一個此類實施方式中，當片劑為2，OOOmg的橢圓片時，可以使用約50mg至約150mg的范圍的功能性包衣組合物。除了調(diào)整包含于功能性包衣組合物中的致孔劑的量和性質(zhì)外，由本申請所公開的控釋劑型所提供的藥物釋放率也可通過改變功能性包衣組合物的厚度或重量而進行調(diào)整。例如，當包含于功能性包衣組合物中的給定致孔劑的量增加，或用于CR芯上的包衣組合物的重量或厚度降低時，通常將獲得更快的釋放速率。相反地，當包含于功能性包衣組合物中的給定致孔劑的量相對更少，或用于CR芯的包衣組合物的重量或厚度增加時，通常將獲得更慢或更受控制的釋放。此外，在某些實施方式中，可通過改變功能性包衣組合物的水分含量以調(diào)整藥物從CR芯的釋放速率。例如，增加功能性包衣組合物的水分含量可增加CR芯的藥物釋放速率?？筛鶕?jù)傳統(tǒng)包衣方法及工藝，可以將如本申請所公開的功能性包衣組合物用于CR芯。在一個實施方式中，可使用傳統(tǒng)的高效水平包衣鍋來應(yīng)用如本申請所公開的功能性包衣組合物。在另一實施方式中，可使用水性鍋包衣工藝來應(yīng)用功能性包衣組合物。在一個此類實施方式中，水性鍋包衣工藝的使用可包含使用膠乳分散體。例如，膠乳分散體，例如SURELEASE，可用于乙基纖維素衣鍋包衣工藝。在另一實例中，膠乳分散體，例如EUDRAGITRS30D，可用于氨基甲基丙烯酸酯的鍋包衣工藝。在另一實施方式中，可使用基于溶劑的鍋包衣工藝來應(yīng)用功能性包衣組合物。在一個此類實施方式中，基于溶劑的鍋包衣工藝包含使用醇溶劑，例如乙醇。例如，一種基于醇溶劑的鍋包衣工藝可使用95%乙醇和5%水(w/w)的溶劑。在一個實施方式中，可使用流化床包衣工藝，例如Wurster流化床薄膜包衣工藝，應(yīng)用如本申請所述的功能性包衣組合物。在另一實施方式中，可使用壓縮包衣工藝應(yīng)用功能性包衣組合物。在另一實施方式中，可使用相轉(zhuǎn)化法應(yīng)用功能性包衣組合物。在某些實施方式中，如本申請所公開的功能性包衣組合物可應(yīng)用于適宜的包底衣上。III.防潮層/裝飾性包衣當控釋制劑或劑型以包衣片的形式提供時，在某些實施方式中，其可以被防潮層或防水包衣組合物所包衣。例如，如本申請所公開的包含以GHB作為藥物的控釋劑型可包含防潮層。在另一實例中，以羥丁酸鈉作為藥物時防潮層將特別有用。在一個實施方式中，防潮層可為聚乙烯醇基包衣，例如OPADRYAMB(Colorcon公司，哈利斯維爾，巴拿馬)。在另一個實施方式中，防潮層可為羥丙甲纖維素(HPMC)/蠟基包衣，例如AQUARIUSMG(AshlandAqualon,威明頓，特拉華)。在另一實施方式中，防潮層可為HPMC/硬脂酸基包衣。如本申請所公開的防潮層，在某些實施方式中，可使用反向腸溶材料，例如EUDRAGITE形成,且可由醇或醇/水溶液或水性膠乳分散體包衣。在控釋劑型以約500mg-1000mg重量的片劑提供的實施方式中，例如，可以以選自約IOmg至約60mg/片和約25mg至約50mg/片的重量應(yīng)用防潮層包衣。一般而言，最小重量需確保根據(jù)片劑表面的不完整性完全覆蓋該片劑，且最大重量由實踐考量所決定，例如包衣時間或需要更好的防潮。如同可以被輕易理解的，控釋劑型可進一步提供有裝飾性頂層包衣。在一個實施方式中，頂層包衣可應(yīng)用于防潮層現(xiàn)有的包衣組合物，例如防潮層。在某些實施方式中，裝飾性頂層包衣可包含HPMC和共聚維酮中的至少一種。例如，當控釋劑型包括包含羥丁酸鈉作為藥物的包衣片時，可在防潮層上應(yīng)用包含HPMC的頂層包衣，以通過減少羥丁酸鈉和水從包衣片表面的滲漏而改善防潮層的作用，HPMC例如選自HPMCE3、E5、或E15中的一種或多種HPMC材料。B.速釋制劑本申請所述的控釋制劑可與速釋(IR)制劑聯(lián)合給藥。在一個實施方式中，該IR制劑以單獨的制劑或劑型的形式提供，其可與如本申請所述的控釋劑型所提供的劑型聯(lián)合給藥。IR制劑可發(fā)任何適當?shù)男问教峁?，例如干粉制劑、片或膠囊單位劑型、或液體制劑，例如溶液或混懸液制劑。如本申請所使用的“速釋”是指在給藥后少于一小時的時間內(nèi)釋放超過約95%的包含于其中的藥物的藥物制劑。在具體實施方式中，本申請所述組合物的IR組分在選自給藥后少于45分鐘、少于30分鐘、和少于15分鐘的時間內(nèi)，釋放超過約95%的包含于其中的藥物。在其它實施方式中，本申請所述組合物的IR組分在選自給藥后少于45分鐘、少于30分鐘、和少于15分鐘的時間內(nèi)，釋放超過約80%的包含于其中的藥物。在某些實施方式中，該IR制劑被提供為如本申請所述的控釋劑型的速釋組分。在一個此類實施方式中，該IR組分被提供為如本申請所公開的控釋組分或制劑上的包衣。同時結(jié)合控釋和速釋組分的單位劑型可增加便利性和準確性，將藥物，例如GHB，以單位劑型的形式給藥至患者，不僅能快速起效，還可在延長的時間內(nèi)持續(xù)遞送GHB至患者。此外，當遞送的藥物選自GHB及GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和復(fù)合物時，聯(lián)合給藥控釋制劑和速釋制劑可避免當前GHB給藥方案的缺陷，即導(dǎo)致大幅度波動的血藥濃度。I.速釋組分當速釋制劑被提供為控釋劑型的整合IR組分時，包含于IR組分中的藥物的量的范圍可以是包含于整合劑型中總藥物重量的約10%至50%。如本申請所使用的，“整合劑型”是指同時包含如本申請所述的速釋組分和控釋組分的單個單位劑型。例如，當從整合入整合劑型的速釋和控釋制劑中釋放的藥物選自某些實施方式中的GHB及GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和復(fù)合物時，包含于IR組分中的藥物的重量，可以是包含于單位劑型中總藥物重量的約10%至約50%。在一個此類實施方式中，包含于整合劑型的IR組分中的藥物的重量,可以是包含于單位劑型中總藥物重量的約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。例如，如本申請所述的整合劑型可含有IOOOmg羥丁酸鈉，其中IOOmg至500mg羥丁酸鈉(10%至50%重量)包含于IR組分中并從中遞送，且500mg至900mg羥丁酸鈉(50%至90%重量)包含于CR組分中并從中遞送。當IR組分被提供為控釋劑型上的包衣時，在某些實施方式中，包含于IR組分中的藥物可以是IR制劑重量的約75%至98%。如本申請所述或所公開的關(guān)于控釋劑型上的IR組分的描述中，該控釋劑型是指包含如本申請所述的控釋制劑，其包括，在具體實施方式中，用如本申請所述的功能性包衣所包衣的CR芯。同樣地，包含于此類實施方式中的藥物可選自GHB及GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和復(fù)合物。在某些實施方式中，IR組分可包含羥丁酸鈉，其中羥丁酸鈉的重量比選自約75%至98%之間、約80%至98%之間、約85%至98%之間、約90%至98%之間、以及約95%至98%之間的范圍。在本申請所公開的控釋劑型上形成包衣的IR組分，可根據(jù)傳統(tǒng)的包衣及粘合方法用作片劑外包衣。替代地，在本申請所公開的控釋劑型上形成包衣的IR組分可用作薄膜包衣，比如，例如，從包含適宜量的藥物和成膜劑的溶液中形成包衣。在一個此類實施方式中，其中包含于IR組分中的藥物為羥丁酸鈉，形成IR組分的包衣可將包衣溶液包覆于控釋劑型之上，其中包衣溶液利用醇和水作溶劑。例如，可使用在含有適宜成膜劑的分散在60%/40%(w/w)醇/水中的20%羥丁酸鈉溶液形成適宜的速釋包衣。當IR組分被提供為包含一種或多種成膜劑的薄膜包衣時，適宜的成膜劑可選自，例如,共聚維酮、羥丙基纖維素、HPMC、和羥甲基纖維素材料。通過調(diào)整包衣混合物中的水分含量，包含以羥丁酸鈉為藥物的IR組分可被應(yīng)用為混懸液或溶液。對于混懸液，在醇中加少量水或不加水，且該示例性成膜劑都是適用的。然而，為制備溶液，需增加溶劑中的水含量，例如增加至40%，且應(yīng)適當設(shè)置更少的成膜劑，因為大多數(shù)普通成膜劑在存在羥丁酸鈉溶液的情況下會發(fā)生沉淀。羥丙甲纖維素是若干種合適的潛在成膜劑中的一種。進一步通過水溶液應(yīng)用羥丁酸鈉也是可能的，但難度會更高；然而，藥物的吸濕性同樣對成膜劑的應(yīng)用及加工造成限制。在一個實施方式中，用于如本申請所述可用于控釋劑型的IR組分包含91%羥丁酸鈉和9%羥丙甲纖維素(HPMCE-15)，其通過包含20%羥丁酸鈉和2%HPMCE-15的60/40w/w乙醇/水溶液來應(yīng)用。當整合劑型的IR組分被提供為控釋劑型上的包衣時，形成IR組分的包衣可進一步包含抗粘劑和增塑劑中的一種或多種，以利于加工處理并改善薄膜性質(zhì)。此外，加入一種或多種表面活性劑，例如月桂硫酸鈉，可改善含有疏水性組分(比如抗粘劑或水不溶性成膜劑)的IR包衣的溶出。在IR組分被提供為如本申請所述的控釋制劑上的包衣的實施方式中，該IR組分可直接置于控釋制劑的功能性包衣上。當希望或需要從整合劑型中包含的IR組分和控釋制劑中遞送藥物時，IR組分的外表面可再包覆防潮層。例如，當由整合劑型遞送的藥物，例如羥丁酸鈉，具有高度吸濕性時，可在形成IR組分的速釋包衣上提供防潮層?？烧{(diào)整如本申請所述的整合劑型的制劑和結(jié)構(gòu)，以提供適于具體給藥需求的速釋和控釋性能的組合。具體而言，可調(diào)整如本申請所述的整合劑型的制劑和結(jié)構(gòu)，以提供如本申請所述的速釋和控釋性能的任意組合。在具體實施方式中，例如，由本申請所述的整合劑型遞送的藥物選自GHB及GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和復(fù)合物，且該整合劑型在約4至約10小時的時間內(nèi)持續(xù)遞送GHB。在一個此類實施方式中，整合劑型中的IR組分提供快速起效，在選自給藥后少于I小時、少于45分鐘、少于30分鐘和少于15分鐘的時間內(nèi)釋放超過約90%的包含于其中的藥物，而包含于整合劑型中的控釋組合物在IR組分被釋放時開始遞送藥物，并在約4至約10小時之間的持續(xù)時間內(nèi)持續(xù)遞送藥物。在另一此類實施方式中，整合劑型中的IR組分提供快速起效，在選自給藥后少于I小時、少于45分鐘、少于30分鐘和少于15分鐘的時間內(nèi)釋放超過約90%的包含于其中的藥物，而包含于整合劑型中的控釋組合物在IR組分被釋放后開始遞送藥物，并在約4至約10小時之間的持續(xù)時間內(nèi)持續(xù)遞送藥物。此外，可按需要調(diào)整IR組分和CR組分的藥物釋放速率，以助于所需的給藥方案或?qū)崿F(xiàn)靶向給藥?？膳渲迫绫旧暾埶龅耐瑫r整合IR和CR組分的劑型，以遞送多達2，OOOmg的目標藥物，例如GHB或GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物或復(fù)合物。在具體實施方式中，包含于如本申請所述整合IR/CR劑型中的總藥物量可以在約500mg至約l，400mg之間。例如,在某些此類實施方式中，總藥物量可選自在約500mg至l，400mg之間、約500mg至I,200mg之間、約500mg至I,IOOmg之間、約600mg至I,200mg之間、約600mg至I,IOOmg之間、約600mg至I,OOOmg之間、約600mg至950mg之間、約600mgand850mg之間、約600mgand750mg之間、約750mgand1，200mg之間、約750mgand1，IOOmg之間、約750mgand1，OOOmg之間、約750mg至950mg之間、以及約750mg至850mg之間。在整合IR/CR劑型中，也可按需要調(diào)整由IR組分和CR組分遞送的藥物相對量。在具體實施方式中，從IR組分釋放的藥物與從CR組分釋放的藥物的比例為約1:2至約1:4。在某些實施方式中該比例選自約1:2、1:2.5、1:3、1:3.5和1:4。在具體實施方式中，可配制整合劑型以使控釋制劑與IR組分基本同時開始釋放藥物?；蛘撸膳渲普蟿┬鸵允箍蒯屩苿┏尸F(xiàn)出啟動時滯。在一個此類實施方式中，例如，可制劑和配置整合劑型從而使得從IR組分遞送的藥物基本完成，控釋組合物才開始遞送藥物。當希望啟動時滯時，可在控釋組分(例如，在功能性包衣上)上應(yīng)用腸溶包衣，但此類包衣必須根據(jù)胃潴留和其相關(guān)差異性來限制啟動時滯。使用腸溶致孔劑也將影響啟動時滯，且此類實施方式對食物效應(yīng)和胃能動性將更敏感。當需要更少的pH依賴性啟動時滯時，可通過使用一種或多種包衣及薄膜以實現(xiàn)延遲，該包衣及薄膜包括功能性包衣，其能用于CR芯上且利用防潮層或裝飾性外包衣。具體而言，可通過改變用于CR芯、防潮層或一種或多種非功能性或裝飾性外包衣的功能性包衣的制劑、厚度、和/或重量，以調(diào)整如本申請所公開的啟動時滯。實施例實施例I-控釋芯根據(jù)表IA中的處方，在25L高剪切制粒機中制造顆粒，其用于形成如本申請所述的CR芯的。將KlucelEXF分成二等份；一半KlucelEXF溶于乙醇，而另一半則與羥丁酸鈉干燥混合。先用10%w/w乙醇對材料進行最初制粒,然后逐步加入另外的3.5%w/w乙醇溶液以實現(xiàn)所需的顆粒生長。在總乙醇濃度為13.5%w/w時獲得了適宜的濕重。將濕顆粒分為兩小批并在5升NiiO流化床干燥器中分別干燥。合并干燥后的顆粒并通過備有14篩目的COMIL進行粉碎。制粒參數(shù)和顆粒尺寸分布分別顯示在表IB和IC中。隨后將顆粒與2%硬脂酸鎂潤滑劑合并，并在16工位壓片機上進行壓片，該壓片機配有鍍鉻自動剝線器O.325”XO.705”修飾的橢圓形沖具。平均片劑硬度為10.7千磅。表1A.控釋芯片劑權(quán)利要求1.一種用于口服給藥的控釋劑型，所述控釋劑型包含控釋制劑，所述制劑包含至少一種藥物，所述藥物選自GHB及GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和復(fù)合物；并且其中包含在所述控釋制劑中的至少一種藥物，在給藥后一小時內(nèi)從所述控釋制劑中的釋放少于30%。2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的控釋劑型，其中包含在所述控釋制劑中的至少一種藥物在給藥后兩小時內(nèi)的釋放少于60%，且其中包含在所述控釋制劑中的至少一種藥物在給藥后四小時內(nèi)的釋放少于80%，且其中包含在所述控釋制劑中的至少一種藥物在給藥后十二小時內(nèi)的釋放大于90%。3.根據(jù)權(quán)利要求I和2中任意一項所述的控釋劑型，其中所述至少一種藥物選自GHB的鈣鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈉鹽及鎂鹽。4.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項所述的控釋劑型，其中所述至少一種藥物包括羥丁酸鈉。5.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項所述的控釋劑型，其中所述劑型進一步包含速釋組分，所述速釋組分包含所述至少一種藥物，且進一步地，其中包含在所述速釋組分中的至少一種藥物，在給藥后第一小時內(nèi)從速釋組分中的釋放大于90%。6.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項所述的控釋劑型，其中所述控釋劑型在給藥后I小時內(nèi)開始釋放所述至少一種藥物。7.根據(jù)權(quán)利要求5和6中任意一項所述的控釋劑型，其中速釋制劑包含選自GHB及GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和復(fù)合物中的至少一種藥物。8.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任意一項所述的控釋劑型，其中所述速釋制劑包含的所述至少一種藥物包含選自GHB的鈣鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈉鹽及鎂鹽中的至少一種藥物。9.根據(jù)權(quán)利要求5-8中任意一項所述的控釋劑型，其中所述速釋制劑包含羥丁酸鈉。10.根據(jù)權(quán)利要求5-9中任意一項所述的控釋劑型，其中所述速釋制劑用作控釋制劑上的包衣。11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的控釋劑型，其中所述控釋制劑包含控釋芯，所述控釋芯含有所述至少一種藥物，其中所述控釋芯采用至少一種包衣組合物進行包衣，通過所述包衣組合物的配制以控制給藥后所述至少一種藥物的釋放速率。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的控釋劑型，其中所述至少一種包衣組合物包含至少一種聚合物。13.根據(jù)權(quán)利要求11和12中任意一項所述的控釋劑型，其中所述至少一種包衣組合物包含至少一種致孔劑。14.根據(jù)權(quán)利要求11-13中任意一項所述的控釋劑型，其中所述至少一種包衣組合物包含至少一種聚合物和至少一種致孔劑。15.根據(jù)權(quán)利要求11-14中任意一項所述的控釋劑型，其中所述至少一種包衣組合物包含乙基纖維素。16.根據(jù)權(quán)利要求13和15中任意一項所述的控釋劑型，其中所述致孔劑是聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯醇、共聚維酮、聚維酮、水溶性糖、水溶性有機酸，例如羧酸及其鹽、以及羥烴基纖維素中的至少一種，所述羥烴基纖維素選自羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素和羥丙基纖維素。17.根據(jù)權(quán)利要求11-16中任意一項所述的控釋劑型，其中所述至少一種包衣組合物包含至少一種增塑劑。18.根據(jù)權(quán)利要求11-17中任意一項所述的控釋劑型，其中所述至少一種包衣組合物包含至少一種抗粘劑。19.根據(jù)權(quán)利要求5-18中任意一項所述的控釋劑型，其中所述控釋劑型包含速釋制齊U，并且所述速釋制劑包含的羥丁酸鈉的量為所述控釋劑型中總的羥丁酸鈉重量的10%至50%。20.根據(jù)權(quán)利要求5-19中任意一項所述的控釋劑型，其中所述控釋劑型包含速釋制劑，并且所述速釋制劑包含的羥丁酸鈉的量為所述控釋劑型中總的羥丁酸鈉重量的50%至90%。21.根據(jù)權(quán)利要求5-20中任意一項所述的控釋劑型，其中所述速釋制劑進一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。22.根據(jù)權(quán)利要求5-21中任意一項所述的控釋劑型，其中所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包含共聚維酮、PlasACRYL、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素以及羥甲基纖維素中的至少一種。23.用于口服給藥的控釋劑型，所述控釋劑型包含控釋制劑，所述制劑包含至少一種藥學(xué)活性成分，所述藥學(xué)活性成分選自GHB及GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和復(fù)合物；至少一種包衣組合物，其用于所述控釋制劑上；以及速釋制劑，其包含至少一種藥學(xué)活性成分，所述藥學(xué)活性成分選自GHB及GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和復(fù)合物，其中所述速釋制劑用于所述包衣組合物上。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的控釋劑型，其中所述控釋制劑進一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的控釋劑型，其中所述至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑包含羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、聚維酮、共聚維酮、預(yù)膠化淀粉、糊精、明膠、麥芽糊精、淀粉、玉米蛋白、阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆、交聯(lián)聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉、古爾膠、氫化植物油、甲基纖維素、硅酸鋁鎂和海藻酸鈉中的至少一種。26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的控釋劑型，其中所述至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑包含硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕質(zhì)液體石蠟、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉和硬脂酸鋅中的至少一種。27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的控釋劑型，其中所述至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑包含多庫酯鈉、月桂硫酸鈉、苯扎氯銨、芐索氯銨、溴化十六烷基三甲銨、溴化烷基三甲銨、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、山梨坦酯和單油酸甘油酯中的至少一種。28.根據(jù)權(quán)利要求23-27中任意一項所述的控釋劑型，其中所述至少一種包衣組合物包含至少一種聚合物。29.根據(jù)權(quán)利要求23-28中任意一項所述的控釋劑型，其中所述至少一種包衣組合物包含至少一種致孔劑。30.根據(jù)權(quán)利要求23-29中任意一項所述的控釋劑型，其中所述至少一種包衣組合物包含至少一種聚合物和至少一種致孔劑。31.根據(jù)權(quán)利要求23-30中任意一項所述的控釋劑型，其中所述至少一種包衣組合物包含乙基纖維素。32.根據(jù)權(quán)利要求29-31中任意一項所述的控釋劑型，其中所述至少一種致孔劑是聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯醇、共聚維酮、聚維酮、水溶性糖、水溶性有機酸，例如羧酸及其鹽、以及羥烷基纖維素，所述羥烷基纖維素選自羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素和羥丙基纖維素中的至少一種。33.根據(jù)權(quán)利要求23-32中任意一項所述的控釋劑型，其中所述至少一種包衣組合物包含至少一種增塑劑。34.根據(jù)權(quán)利要求23-33中任意一項所述的控釋劑型，其中所述至少一種包衣組合物包含至少一種抗粘劑。35.根據(jù)權(quán)利要求23-34中任意一項所述的控釋劑型，其中所述速釋制劑進一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的控釋劑型，其中所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包含共聚維酮、單硬脂酸甘油酯、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素和羥甲基纖維素中的至少一種。37.根據(jù)權(quán)利要求23所述的控釋劑型，其中所述速釋制劑進一步包含外包衣層overcoatlayer)。38.根據(jù)權(quán)利要求23所述的控釋劑型，其中所述速釋制劑和控釋芯制劑均包含藥學(xué)活性成分，所述藥學(xué)活性成分包含羥丁酸鈉。39.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項所述的控釋劑型，其中所述劑型遞送所述至少一種藥物的方式使得所述至少一種藥物的Cmax/Cmin比在一段時間內(nèi)為選自小于3和小于2，所述時間選自直至約5小時、直至約6小時、直至約7小時、直至約8小時、直至約9小時和直至約10小時。40.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項所述的控釋劑型，其中初始包含于所述控釋制劑中的所述至少一種藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放不超過約10%至60%，并且初始包含于所述控釋制劑中的所述至少一種藥物，在給藥后前四小時內(nèi)的釋放不超過約40%至90%。41.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項所述的控釋劑型，其中初始包含于所述控釋制劑中的所述至少一種藥物，在給藥后一小時內(nèi)的釋放不超過約30%，初始包含于所述控釋制劑中所述至少一種藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放不超過約60%，并且初始包含于所述控釋制劑中的所述至少一種藥物，在給藥后四小時內(nèi)的釋放不超過約90%。42.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項所述的控釋劑型，其中初始包含于所述控釋制劑中的所述至少一種藥物，在給藥后一小時內(nèi)的釋放不超過約50%，初始包含于所述控釋制劑中的所述至少一種藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放不超過約50%至約75%，并且初始包含于所述控釋制劑中的所述至少一種藥物，在給藥后四小時內(nèi)的釋放不超過約80%。43.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項所述的控釋劑型，其中初始包含于所述控釋制劑中的所述至少一種藥物，在給藥后一小時內(nèi)的釋放不超過約20%，初始包含于所述控釋制劑中的所述至少一種藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放在約5%至約30%之間，初始包含于所述控釋制劑中的所述至少一種藥物，在給藥后四小時內(nèi)的釋放在約30%至約50%之間，初始包含于所述控釋制劑中的所述至少一種藥物，在給藥后六小時內(nèi)的釋放在約50%至約70%之間，初始包含于所述控釋制劑中的所述至少一種藥物，在給藥后十小時內(nèi)的釋放不超過80%。44.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項所述的控釋劑型，其中初始包含于所述控釋制劑中的所述至少一種藥物，在給藥后一小時內(nèi)的釋放不超過約20%，初始包含于所述控釋制劑中的所述至少一種藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放在約20%至約50%之間，初始包含于所述控釋制劑中的所述至少一種藥物，在給藥后四小時內(nèi)的釋放在約50%至約80%之間，初始包含于所述控釋制劑中的所述至少一種藥物，在給藥后八小時內(nèi)的釋放不超過約85%。45.一種遞送藥物的方法，所述藥物選自GHB及GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和復(fù)合物，所述方法包括將根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項所述的一種或多種劑型遞送給所需患者。46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述一種或多種劑型的遞送使得在一段時間內(nèi)所述藥物的Cmax/Cmin比小于3或小于2,所述時間選自直至約5小時、直至約6小時、直至約7小時、直至約8小時、直至約9小時和直至約10小時。47.根據(jù)權(quán)利要求45和46中任意一項所述的方法，其中初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋制劑中的所述藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放不超過約10%至60%，并且初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋制劑中的所述藥物，在給藥后四小時內(nèi)的釋放不超過約40%至90%。48.根據(jù)權(quán)利要求45和46中任意一項所述的方法，其中初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋制劑中的所述藥物，在給藥后一小時內(nèi)的釋放不超過約30%，初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋制劑中的所述藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放不超過約60%，并且初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋制劑中的所述藥物，在給藥后四小時內(nèi)的釋放不超過約90%。49.根據(jù)權(quán)利要求45和46中任意一項所述的方法，其中初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋制劑中的所述藥物，在給藥后一小時內(nèi)的釋放不超過約50%，初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋制劑中的所述藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放不超過約50%至約75%，并且初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋制劑中的所述藥物，在給藥后四小時后的釋放不少于約80%。50.根據(jù)權(quán)利要求45和46中任意一項所述的方法，其中初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋制劑中的所述藥物，在給藥后一小時內(nèi)的釋放不超過約20%，初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋制劑中的所述藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放在約5%至約30%之間，初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋制劑中的所述藥物，在給藥后四小時內(nèi)的釋放在約30%至約50%之間，初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋制劑中的所述藥物，在給藥后六小時內(nèi)的釋放在約50%至約70%之間，并且初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋制劑中的所述藥物，在給藥后十小時后的釋放不少于約80%。51.根據(jù)權(quán)利要求45和46中任意一項所述的方法,其中初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋制劑中的所述藥物，在給藥后一小時內(nèi)的釋放不超過約20%，初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋制劑中的所述藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放在約20%至約50%之間，初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋制劑中的所述藥物，在給藥后四小時內(nèi)的釋放在約50%至約80%之間，并且初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋制劑中的所述藥物，在給藥后八小時后的釋放不少于約85%。52.一種用于口服給藥的控釋劑型，所述控釋劑型包含控釋芯；功能性包衣組合物；以及防潮層；其中所述功能性包衣組合物設(shè)置于控釋芯上，且其中所述防潮層設(shè)置于功能性包衣組合物上。53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的控釋劑型，其中所述控釋劑型包含(a)控釋芯，其包含藥物，其選自GHB及GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和復(fù)合物；至少一種粘合劑；以及至少一種潤滑劑；(b)功能性包衣組合物，其包含至少一種基礎(chǔ)聚合物；以及至少一種致孔劑；以及(c)防潮層。54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的控釋劑型，其中所述至少一種粘合劑選自羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、聚維酮、共聚維酮、預(yù)膠化淀粉、糊精、明膠、麥芽糊精、淀粉、玉米蛋白、阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆、交聯(lián)聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉、古爾膠、氫化植物油、甲基纖維素、硅酸鋁鎂和海藻酸鈉中的一種或其任意組合，并且所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕質(zhì)液體石蠟、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉和硬脂酸鋅中的一種或其任意組合。55.根據(jù)權(quán)利要求52或53所述的控釋劑型，其中所述控釋芯可選地包含至少一種表面活性劑至少一種填充劑。56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的控釋劑型，其中至少一種表面活性劑選自多庫酯鈉、月桂硫酸鈉、苯扎氯銨、芐索氯銨、溴化十六烷基三甲銨、溴化烷基三甲銨、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、山梨坦酯和單油酸甘油酯中的一種或其任意組合，并且所述至少一種填充劑選自乳糖、碳酸鈣、硫酸鈣、可壓縮糖、葡聚糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素和蔗糖中的一種或其任意組合。57.根據(jù)權(quán)利要求53-56中任意一項所述的控釋劑型，其中所述至少一種致孔劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯醇、共聚維酮、聚維酮、水溶性糖、水溶性有機酸，例如羧酸及其鹽、以及羥烷基纖維素中的一種或其任意組合，所述羥烷基纖維素選自羥乙基纖維素，羥丙甲纖維素和羥丙基纖維素。58.根據(jù)權(quán)利要求53-57中任意一項所述的控釋劑型，其中所述功能性包衣組合物可選地包含至少一種增塑劑和至少一種抗粘劑，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯，所述抗粘劑選自滑石粉、單硬脂酸甘油酯和硬脂酸鎂。59.根據(jù)權(quán)利要求53-58中任意一項所述的控釋劑型，其中所述防潮層選自聚乙烯醇基包衣、羥丙甲纖維素/蠟基包衣、羥丙甲纖維素/硬脂酸基包衣以及反向腸溶材料。60.根據(jù)權(quán)利要求53-59中任意一項所述的控釋劑型，其中所述控釋芯中藥物的量是相對于所述控釋芯重量的至少90%或更多。61.根據(jù)權(quán)利要求53-60中任意一項所述的控釋劑型，其中所述控釋芯中藥物的相對量的范圍選自所述控釋芯重量的約90%至約98%、約91%至約98%、約92%至約98%、約93%至約98%、約94%至約98%、約95%至約98%、約96%至約98%、以及從97%至約98%。62.根據(jù)權(quán)利要求53-60中任意一項所述的控釋劑型，其中所述控釋芯中藥物的相對量選自所述控釋芯重量的約94至約98%、約94至約97%、約94至約96%、約95至約98%、約95至約97%以及約95至約96.5%。63.根據(jù)權(quán)利要求53-60中任意一項所述的控釋劑型，其中所述控釋芯中藥物的相對量選自所述控釋芯重量的約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%以及98%。64.根據(jù)權(quán)利要求53-64中任意一項所述的控釋劑型，其中所述控釋芯中粘合劑的量為所述控釋芯重量的約1%至約10%。65.根據(jù)權(quán)利要求53-64中任意一項所述的控釋劑型，其中所述控釋芯中粘合劑的量選自所述控釋芯重量的約1%至約2%、約1%至約3%、約1%至約4%、約1%至約5%、約1%至約6%、約1%至約7%、約1%至約8%、約1%至約9%以及1%至約10%。66.根據(jù)權(quán)利要求53-64中任意一項所述的控釋劑型，其中所述控釋芯中粘合劑的量占所述控釋芯重量的比選自約1%、1·5%、2%、2·5%、3%、3·5%,4%,4.5%,5%,6%,7%、8%、9%以及10%。67.根據(jù)權(quán)利要求53-66中任意一項所述的控釋劑型，其中所述控釋芯中潤滑劑的量為所述控釋芯重量的約O.5%至約5%。68.根據(jù)權(quán)利要求53-67中任意一項所述的控釋劑型，其中所述控釋芯中潤滑劑的量選自所述控釋芯重量的約O.5%至約2%、約1%至約2%、約1%至約3%、約2%至約3%以及2%至約4%。69.根據(jù)權(quán)利要求53-68中任意一項所述的控釋劑型，其中所述控釋芯中潤滑劑的量選自所述控釋芯重量的約O.5%A%A.5%,2%,2.5%,3%,3.5%,4%,4.5%以及5%。70.根據(jù)權(quán)利要求55-69中任意一項所述的控釋劑型，其中所述控釋芯中表面活性劑的量為所述控釋芯重量的3.0%或更少。71.根據(jù)權(quán)利要求55-70中任意一項所述的控釋劑型，其中所述控釋芯中表面活性劑的量選自所述控釋芯重量的約O.01%至約3%、約O.01%至約2%、約O.01%至約I%、約O.5%至約3%、約O.5%至約2%以及約O.5%至約1%。72.根據(jù)權(quán)利要求53-71中任意一項所述的控釋劑型，其中所述功能性包衣組合物中基礎(chǔ)聚合物的量為所述功能性包衣組合物重量的約50%至約80%。73.根據(jù)權(quán)利要求53-72中任意一項所述的控釋劑型，其中所述功能性包衣組合物中基礎(chǔ)聚合物的量選自所述功能性包衣組合物重量的約50%至約75%、約55%至約75%、約60%至約75%以及約65%至約75%。74.根據(jù)權(quán)利要求53-73中任意一項所述的控釋劑型，其中所述功能性包衣組合物中基礎(chǔ)聚合物的量選自所述功能性包衣組合物重量的約50%、55%、60%、65%、70%、75%以及80%。75.根據(jù)權(quán)利要求53-74中任意一項所述的控釋劑型，其中所述功能性包衣組合物中致孔劑的量為所述功能性包衣組合物重量的約20%至約50%。76.根據(jù)權(quán)利要求53-75中任意一項所述的控釋劑型，其中所述功能性包衣組合物中致孔劑的量選自所述功能性包衣組合物重量的約20%至約45%、約25%至約45%、約30%至約45%以及約35%至約45%。77.根據(jù)權(quán)利要求53-76中任意一項所述的控釋劑型，其中所述功能性包衣組合物中致孔劑的量選自所述功能性包衣組合物重量的約20%、25%、30%、35%、40%、45%以及50%。78.根據(jù)權(quán)利要求58-77中任意一項所述的控釋劑型，其中所述功能性包衣組合物中增塑劑的量為相對于所述基礎(chǔ)聚合物重量的約5%至約15%。79.根據(jù)權(quán)利要求58-78中任意一項所述的控釋劑型，其中所述功能性包衣組合物中增塑劑的量選自相對于所述基礎(chǔ)聚合物重量的約5%、8%、10%、12%以及15%。80.根據(jù)權(quán)利要求52-79中任意一項所述的控釋劑型進一步包含速釋組分，所述速釋組分含有選自GHB及GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和復(fù)合物的藥物，其中所述速釋組分設(shè)置于所述功能性包衣組合物上，其中所述防潮層設(shè)置于所述功能性包衣組合物上，并且其中在給藥至胃腸道時所述速釋組分速釋所述至少一種藥物。81.根據(jù)權(quán)利要求80的控釋劑型，其中所述速釋組分進一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的控釋劑型，其中包含于所述速釋中的所述至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑包含至少一種抗粘劑、至少一種增塑劑、至少一種表面活性劑中的一種或多種。83.根據(jù)權(quán)利要求80-82中任意一項所述的控釋劑型，其中所述速釋組分中藥物的量為包含于單位劑型中總的藥物重量的約10%至約50%。84.根據(jù)權(quán)利要求80-83中任意一項所述的控釋劑型，其中所述速釋組分中藥物的量選自包含于單位劑型中總的藥物重量的約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。85.根據(jù)權(quán)利要求80-84中任意一項所述的控釋劑型，其中所述速釋組分中藥物的量為所述速釋組分重量的約75%至約98%。86.根據(jù)權(quán)利要求80-85中任意一項所述的控釋劑型，其中所述速釋組分中藥物的量的范圍選自所述速釋組分重量的約75%至約98%、約80%至約98%、約85%至約98%、約90%至約98%、以及約95%至約98%。87.根據(jù)權(quán)利要求52-86中任意一項所述的控釋劑型，其中所述劑型遞送所述藥物的方式使所述至少一種藥物的Cmax/Cmin比在一段時間內(nèi)為選自小于3和小于2,所述時間選自直至約5小時、直至約6小時、直至約7小時、直至約8小時、直至約9小時和直至約10小時。88.根據(jù)權(quán)利要求52-86中任意一項所述的控釋劑型，其中所述劑型遞送所述藥物的方式使所述至少一種藥物的Cmax/Cmin比在一段時間內(nèi)為選自小于3,所述時間選自直至約5小時、直至約6小時、直至約7小時、直至約8小時、直至約9小時和直至約10小時。89.根據(jù)權(quán)利要求52-86中任意一項所述的控釋劑型，其中所述劑型遞送所述藥物的方式使所述至少一種藥物的Cmax/Cmin比在一段時間內(nèi)為選自小于2,所述時間選自直至約5小時、直至約6小時、直至約7小時、直至約8小時、直至約9小時和直至約10小時。90.根據(jù)權(quán)利要求52-89中任意一項所述的控釋劑型，其中，在給藥后，所述劑型在一段時間內(nèi)提供至少10μg/mL的血藥濃度，所述時間選自直至約5小時、直至約6小時、直至約7小時、直至約8小時、直至約9小時和直至約10小時。91.根據(jù)權(quán)利要求52-90中任意一項所述的控釋劑型，其中初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放不超過約10%至約60%，初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后四小時內(nèi)的釋放不超過約40%至約90%。92.根據(jù)權(quán)利要求52-90中任意一項所述的控釋劑型，其中初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后一小時內(nèi)的釋放不超過約30%，初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放不超過約60%，并且初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后四小時內(nèi)的釋放不超過約90%。93.根據(jù)權(quán)利要求52-90中任意一項所述的控釋劑型，其中初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后一小時內(nèi)的釋放不超過約50%，初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放不超過約50%至約75%，并且初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后四小時后的釋放不少于約80%。94.根據(jù)權(quán)利要求52-90中任意一項所述的控釋劑型，其中初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后一小時內(nèi)的釋放不超過約20%，初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放在約5%至約30%之間，初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后四小時內(nèi)的釋放在約30%至約50%之間，初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后六小時內(nèi)的釋放在約50%至約70%之間，并且初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后十小時后的釋放不少于約80%。95.根據(jù)權(quán)利要求52-90中任意一項所述的控釋劑型，其中初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后一小時內(nèi)的釋放不超過約20%，初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放在約20%至約50%之間，初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后四小時內(nèi)的釋放在約50%至約80%之間，并且初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后八小時后的釋放不少于約85%。96.根據(jù)權(quán)利要求52-90中任意一項所述的控釋劑型，其中約90%或更多初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥約4至10小時內(nèi)釋放。97.根據(jù)權(quán)利要求52-90中任意一項所述的控釋劑型，其中約90%或更多初始包含于所述控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后的一段時間內(nèi)釋放，所述時間選自給藥后約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10和約12小時。98.根據(jù)權(quán)利要求52-97中任意一項所述的控釋劑型，其中超過約95%初始包含于所述劑型的所述速釋組分中的所述藥物在給藥后的一段時間內(nèi)釋放，所述時間選自給藥后少于45分鐘、給藥后少于30分鐘和給藥后少于15分鐘。99.根據(jù)權(quán)利要求52-97中任意一項所述的控釋劑型，其中超過約80%初始包含于所述速釋組分中的所述藥物在給藥后的一段時間內(nèi)釋放，所述時間選自給藥后少于45分鐘、給藥后少于30分鐘和給藥后少于15分鐘。100.根據(jù)權(quán)利要求52-97中任意一項所述的控釋劑型，其中超過約90%的初始包含于所述速釋組分中的所述藥物在給藥后的一段時間內(nèi)釋放，所述時間選自給藥后少于I小時、給藥后少于45分鐘、給藥后少于30分鐘和給藥后少于15分鐘，其中當所述速釋組分被釋放時，所述控釋芯開始釋放包含于所述控釋芯中的藥物。101.根據(jù)權(quán)利要求52-97中任意一項所述的控釋劑型，其中超過約90%的初始包含于所述速釋組分中的所述藥物在給藥后的一段時間內(nèi)釋放，所述時間選自給藥后少于I小時、給藥后少于45分鐘、給藥后少于30分鐘和給藥后少于15分鐘的時間段內(nèi)釋放，其中當所述速釋組分被釋放后，所述控釋芯開始釋放包含于所述控釋芯中的藥物。102.一種遞送藥物的方法，所述藥物選自GHB及GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和復(fù)合物，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求52-101中任意一項所述的一種或多種劑型遞送給所需患者。103.根據(jù)權(quán)利要求102的方法，其中所述一種或多種劑型的遞送使得所述藥物的Cmax/Cmin比在一段時間內(nèi)為選自小于3和小于2,所述時間選自直至約5小時、直至約6小時、直至約7小時、直至約8小時、直至約9小時和直至約10小時。104.根據(jù)權(quán)利要求102和103中任意一項所述的方法,其中初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放不超過約10%至60%，并且初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后四小時內(nèi)的釋放不超過約40%至90%。105.根據(jù)權(quán)利要求102和103中任意一項所述的方法，其中初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后一小時內(nèi)的釋放不超過約30%，初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放不超過約60%，并且初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后四小時內(nèi)的釋放不超過約90%。106.根據(jù)權(quán)利要求102和103中任意一項所述的方法，其中初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后一小時內(nèi)的釋放不超過約50%，初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放不超過約50%至約75%，并且初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后四小時后的釋放不少于約80%。107.根據(jù)權(quán)利要求102和103中任意一項所述的方法,其中初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后一小時內(nèi)的釋放不超過約20%，初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放在約5%至約30%之間，初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后四小時內(nèi)的釋放在約30%至約50%之間，初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后六小時內(nèi)的釋放在約50%至約70%之間，并且初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后十小時后的釋放不少于約80%。108.根據(jù)權(quán)利要求102和103中任意一項所述的方法,其中初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后一小時內(nèi)的釋放不超過約20%，初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后兩小時內(nèi)的釋放在約20%至約50%之間，初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后四小時內(nèi)的釋放在約50%至約80%之間，并且初始包含于所述一種或多種控釋劑型的所述控釋芯中的所述藥物，在給藥后八小時后的釋放不少于約85%。全文摘要本申請描述了控釋劑型。本申請所述的控釋制劑能延長高劑量的高水溶性及高吸濕性藥物的遞送。在具體的實施方式中，用于遞送藥物的控釋劑型選自GHB及GHB藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和復(fù)合物。本申請所述的控釋劑型的單個單位劑型中可以同時包含控釋和速釋制劑。文檔編號A61K9/52GK102917697SQ201180025543公開日2013年2月6日申請日期2011年3月24日優(yōu)先權(quán)日2010年3月24日發(fā)明者C·P·奧爾菲恩,J·F·普菲費爾申請人:爵士制藥有限公司