專利名稱：用于治療通過編碼角質(zhì)化包膜成熟缺陷發(fā)生的疾病或病癥的局部用藥物或化妝品組合物的制作方法
CN 102933192 A
書
明
說
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用于治療通過編碼角質(zhì)化包膜成熟缺陷發(fā)生的疾病或病癥的局部用藥物或化妝品組合物本發(fā)明涉及藥學(xué)和化妝品領(lǐng)域，特別地，本發(fā)明涉及活性成分的組合、包含它們的局部用組合物及其在預(yù)防和/或治療通過編碼角質(zhì)化包膜成熟缺陷發(fā)生的疾病或病癥中的藥物應(yīng)用及其作為皮膚護(hù)理劑、皮膚屏障恢復(fù)劑和增濕劑的化妝品應(yīng)用。
背景技術(shù)：
角質(zhì)層(SC)是表皮的最外層。其包含末端分化的角質(zhì)形成細(xì)胞(keratinocyte)(角質(zhì)層細(xì)胞(corneocyte))和包圍它們的細(xì)胞間脂質(zhì)。角質(zhì)層細(xì)胞上襯有15nm厚的通過異構(gòu)肽和二硫鍵交聯(lián)的蛋白質(zhì)層，稱作編碼角質(zhì)化包膜(CE)。部分ω-羥基神經(jīng)酰胺類(ω-ΟΗ Cer)被轉(zhuǎn)移至編碼角質(zhì)化包膜(CE)外表面，在那里它與外皮蛋白和CE的其他成分通過轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶I活性共價結(jié)合。產(chǎn)生的ω-ΟΗ Cer單層形成角化的脂質(zhì)包膜(CLE)。這種結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了對角質(zhì)層細(xì)胞的抵抗性和疏水性。CE是包膜角質(zhì)層細(xì)胞的薄和剛性不溶性結(jié)構(gòu)，并且是用于維持SC中的屏障功能的最重要的結(jié)構(gòu)之一。CE通過復(fù)雜過程形成。在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的末端分化稱作角化成熟的過程中，最初的事件之一是CE前體蛋白的表達(dá)。這些CE前體蛋白包括外皮蛋白、兜甲蛋白和小分子富含脯氨酸的蛋白質(zhì)等，通過轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶交聯(lián)。另一個重要的事件是通過與脂質(zhì)主要是ω -羥基神經(jīng)酰胺類的共價結(jié)合將疏水性獲取至CE成分的外細(xì)胞表面。據(jù)報道了存在下列不同類型的編碼角質(zhì)化包膜多邊形的剛性編碼角質(zhì)化包膜角質(zhì)層細(xì)胞(CEr)或成熟CEr ;和不規(guī)則形狀的脆性編碼角質(zhì)化包膜角質(zhì)層細(xì)胞(CEf)或不成熟CEf。不成熟CEf的特征在于高外皮蛋白抗原性和低疏水性。不成熟CEf —般僅在SC的較深層中發(fā)現(xiàn)，而SC上層主要由成熟CEr組成，這表明編碼角質(zhì)化包膜的合適的成熟過程。在一些包括銀屑病、特應(yīng)性皮炎、層板狀魚鱗病、接觸性皮炎、皮膚衰老和皮膚干燥病的皮膚疾病或病癥中，已經(jīng)鑒定或已經(jīng)預(yù)先推定了不成熟CEf不僅出現(xiàn)在SC的較深層中，而且出現(xiàn)在SC外層中。SC外層中存在這些不成熟CEf與屏障功能差(或角化不全)相關(guān)，這表明角質(zhì)層細(xì)胞異常和/或不完全成熟、和/或轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶活性降低、和/或角質(zhì)層細(xì)胞包膜交聯(lián)事件減少、和/或經(jīng)表皮水份丟失(TEWL)增加。特別地，干燥病(或干性皮膚)是在侵襲各種皮膚類型和年齡的人和身體的不同區(qū)域的一般群體中高發(fā)生率的常見的皮膚病或病癥。其臨床特征在于皮膚粗糙、有鱗屑和瘙癢。皮膚顯示裂痕傾向，導(dǎo)致極度干性皮膚情況中的深度裂縫。當(dāng)SC的含水量低于10%時，認(rèn)為是干性皮膚。盡管這一過程的病理生理學(xué)是復(fù)雜的，但正常表皮分化的破壞是主要病原學(xué)之一。這種紊亂產(chǎn)生了脆性角質(zhì)層細(xì)胞包膜(CEf)和剛性角質(zhì)層細(xì)胞包膜(CEr)水平的改變，其中CEf占優(yōu)勢且含水量不平衡，從而損害了屏障功能，引導(dǎo)SC的細(xì)胞間脂質(zhì)和蛋白質(zhì)含量減少。因此，已經(jīng)證實CE、其組成蛋白及其轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶介導(dǎo)的成熟過程的作用是良好皮膚條件所必需的。因此，角質(zhì)層解鏈作用(corneodesmolysis)即負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)皮膚表面上
3的角質(zhì)層細(xì)胞脫落的酶介導(dǎo)的角質(zhì)層細(xì)胞間連接結(jié)構(gòu)降解在如上所述的障礙或病癥中減少。角質(zhì)層解鏈作用減少是因SC蛋白酶的水平和活性降低與SC的淺層中角化粒糖蛋白(corneodesmosomal glycoprotein) 7jC平升高導(dǎo)致°治療上述舉出的皮膚疾病或病癥主要基于外用抗炎藥包括皮質(zhì)類固醇，在所述皮膚疾病或病癥中在伴隨角化不全例如與干性皮膚轉(zhuǎn)變的疾病或病癥的SC外層上觀察到不 成熟CEf。這些活性劑的缺點(diǎn)涉及其鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)及其對人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的抗增殖活性，從而提供真皮和表皮厚度的降低。皮質(zhì)類固醇治療的另一個不期望的效應(yīng)在于其對局部菌叢的效應(yīng)，從而引起皮炎、酒渣鼻、毛囊炎(foliculitis)、瘙癢和痤瘡出疹。一種可選的治療方法在于使用促進(jìn)SC的角質(zhì)層細(xì)胞的CE成熟的活性成分，其與恢復(fù)皮膚屏障功能相關(guān)。特別地，歐洲專利申請EP1374832公開了皮膚護(hù)理化妝品，其包含有效量的增濕劑、抗氧化劑和無機(jī)鹽，它們具有促進(jìn)CE成熟以改善粗糙皮膚的效力。除此之外，歐洲專利申請EP 1618867還公開了皮膚護(hù)理化妝品組合物在打破干性皮膚周期中的應(yīng)用，該組合物包含增濕劑優(yōu)選甘油、維生素優(yōu)選煙酰胺。從本領(lǐng)域中已知的內(nèi)容衍生出對提供在角質(zhì)層細(xì)胞成熟和皮膚屏障功能恢復(fù)中的更有效的促進(jìn)劑仍然存在需求。發(fā)明概述發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甘油、煙酰胺和齒緣墨角藻(Fucus Serratus)的提取物的組合因協(xié)同作用而促進(jìn)了高于可以預(yù)計的SC的角質(zhì)層細(xì)胞的CE成熟。本領(lǐng)域中已知甘油參與角質(zhì)層細(xì)胞成熟過程，從而促進(jìn)保留在SC內(nèi)的殘留轉(zhuǎn)谷氨酸胺酶活性活化(參見A. V. Rawlings等人“Moisturizer technology versus clinicalperformance” . PermatoloRic Therapy, 2004, vol. 17，pp. 49-56)。還已知煙酸胺(煙酸胺、維生素B3或維生素PP)增加一些CE前體蛋白的合成，所述CE前體蛋白包括外皮蛋白、聚絲蛋白和角蛋白1，從而在人角質(zhì)形成細(xì)胞中產(chǎn)生神經(jīng)酰胺類和轉(zhuǎn)谷酰胺酶活性增加。這些蛋白質(zhì)的量的改善與一些脂質(zhì)重新合成(novo synthesis)的增加一起促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞分化并且恢復(fù)皮膚屏障功能(參見N. Kitamura等人“effect of niacinamideon the differentiation of human keratinocyte，，，Journal of PermatoloRicalScience. 1996，vol. 12，pp. 202)。同樣，還報道藻類提取物(包括齒緣墨角藻的提取物)改善了皮膚屏障功能，這是因轉(zhuǎn)谷酰胺酶活性增加促進(jìn)角質(zhì)層細(xì)胞成熟所致。然而，既沒有表明這三種成分的組合，也沒有表明其在促進(jìn)SC的角質(zhì)層細(xì)胞的CE成熟中的協(xié)同作用。因此，本發(fā)明的一個方面涉及甘油、煙酰胺和齒緣墨角藻的提取物的組合。正如實施例2中所示例的，對于本發(fā)明活性成分的組合顯示的在角質(zhì)層細(xì)胞成熟中的促進(jìn)作用高于單獨(dú)的甘油和煙酰胺的混合物以及齒緣墨角藻的提取物的促進(jìn)作用并且還高于其組合的預(yù)計的作用。本發(fā)明的另一個方面涉及局部用藥物或化妝品組合物，其包含有效量的如上述所定義的組合與一種或多種適合的局部藥學(xué)或化妝品可接受的賦形劑或載體。本發(fā)明的另一個方面涉及如上述所定義的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療通過編碼角質(zhì)化包膜成熟缺陷發(fā)生的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥選自皮膚干燥病、銀屑病、層板狀魚鱗病、皮膚衰老、接觸性皮炎和特應(yīng)性皮炎。
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最終，本發(fā)明的另一個方面涉及如上述所定義的化妝品組合物作為皮膚護(hù)理劑的應(yīng)用，其中所述皮膚護(hù)理包括改善至少一種下列癥狀粗糙、片狀(flakiness)、脫水、緊密、皸裂和缺乏彈性。發(fā)明詳述除非另有所述，否則本文所用的所有術(shù)語應(yīng)按照其本領(lǐng)域中公知的一般含義理解。作為用于本申請中的一些術(shù)語的其他更具體的定義在下文中舉出，且除非另外舉出的定義提供更寬泛的定義，否則預(yù)以一律適用于本說明書和權(quán)利要求的上下文。術(shù)語“重量比”是指促進(jìn)角質(zhì)層細(xì)胞成熟所需的甘油、煙酰胺和齒緣墨角藻的提取物的重量關(guān)系。術(shù)語“重量百分比(%) ”是指組合或組合物的每種成分占總重量的百分比。組合的〃有效量〃是指在其施用后提供治療或化妝品效應(yīng)的活性成分的量。術(shù)語“藥學(xué)可接受的”是指適用于制備具有醫(yī)療應(yīng)用的組合物的制藥技術(shù)的賦形劑或載體。本文可互換使用的術(shù)語“化妝品可接受的”或“皮膚病學(xué)可接受的”是指適用于接觸人體皮膚而沒有過度毒性、不相容性、不穩(wěn)定性、過敏反應(yīng)等的賦形劑或載體。本文可互換使用的術(shù)語“吸水劑”或“增濕劑”或“補(bǔ)水劑”是指增加皮膚含水量并且有助于保持其柔軟和平滑的材料。術(shù)語“皮膚屏障恢復(fù)劑”是指其組成和/或結(jié)構(gòu)與皮膚屏障類似、使得其缺陷修復(fù)的材料。術(shù)語“軟化”劑是指使皮膚軟化和平滑以校正皮膚干燥和脫屑、從而使皮膚表面潤滑、促進(jìn)皮膚水分保持和改變產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的材料。術(shù)語“保濕”劑是指通過吸收或吸附從周圍環(huán)境中吸引水分子、從而防止皮膚失去水分的吸濕性材料。本文可互換使用的術(shù)語“增稠劑”或“稠化劑”或“粘度劑”是指增加其粘度而基本上不改變其其他特性的材料。本文可互換使用的術(shù)語“乳化劑”(“emulsifying agent”)或“乳化劑，，(“emulsifier”)是指減小表面張力、從而通過改變界面張力促進(jìn)不易混溶的液體的直接混合物形成的材料。乳化劑通過增加其動力學(xué)穩(wěn)定性使乳劑穩(wěn)定。術(shù)語“表面活性劑”是指降低液體表面張力和兩種液體之間的界面張力、使得其更易于擴(kuò)散的材料。表面活性劑具有吸引水分子的親水頭和排斥水的疏水尾且同時使其自身連接污物中的油脂。這些相反的力釋放了污物并且使其混懸于水中，從而在表面活性劑溶于水時具有將其從表面例如人體皮膚、紡織品和其他固體上除去的能力。術(shù)語“抗氧化劑”是指減緩或防止其他分子氧化的材料?？寡趸瘎┌ㄗ杂苫宄齽┖瓦€原劑。術(shù)語“pH-調(diào)節(jié)”劑是指可以用于將終產(chǎn)品的pH調(diào)整至期望水平而不影響溶液穩(wěn)定性的酸或堿。術(shù)語"防腐劑"是指預(yù)防或減少或減緩微生物生長的材料，條件是不影響溶液的
穩(wěn)定性。本文可互換使用的術(shù)語“表面活性劑基質(zhì)”或“表面活性劑系統(tǒng)”是指表面活性劑、優(yōu)選陰離子型和兩性表面活性劑的摻合物，它傾向于形成為等向性、具有低粘度的球形膠束，或傾向于形成為各向異性、具有較高粘度的六角形和片層相的液晶相。優(yōu)選球形膠束用于制備香波和沐浴露或洗面液。術(shù)語"親水性"溶劑是指能夠生成氫鍵、從而使其更易溶于水和其他極性溶劑的溶劑。術(shù)語"親脂性"溶劑是指幾乎不具有或沒有形成氫鍵能力、從而使它們?nèi)苡谥?、油、脂質(zhì)和其他非極性溶劑的非極性溶劑。本文可互換使用的術(shù)語“二醇”或“鄰位二醇”或“1，2-二醇類”是指脂族有機(jī)化合物，其中兩個羥基(OH)連接相鄰碳原子。術(shù)語齒緣墨角藻的“提取物”是指涉及通過用適合的方式從藻類中取出活性成分得到的藻類濃縮制品的常規(guī)含義。這種活性成分可以獲自藻類的不同部分。用于取出活性成分的適合的方式包括，例如使用有機(jī)溶劑、微波或超臨界流體萃取。有時將活性成分以不同形式摻入食品、藥物或化妝品組合物，所述不同形式包括純或半純的成分、固體或液體提取物或固體藻類物質(zhì)。藻類提取物不僅包含一種、而且包含多種成分，其中的許多是活性成分。通常，有益效果來源于許多這些活性化合物的組合，不過，在一些情況中，存在一種特定化合物，其主要負(fù)責(zé)大部分活性。如上所述，本發(fā)明的一個方面涉及組合，其包含甘油、煙酰胺和齒緣墨角藻的提取物。正如實施例2中所示例的，甘油、煙酰胺和齒緣墨角藻的提取物的組合具有促進(jìn)角質(zhì)層細(xì)胞成熟的協(xié)同作用，從而使得SC外層中不成熟CEf的數(shù)量減少。齒緣墨角藻的提取物選自水溶性或脂溶性提取物。親水性或親脂性溶劑的應(yīng)用相應(yīng)地使得可以從藻類中提取活性化合物，它們有效地促進(jìn)SC的角質(zhì)層細(xì)胞成熟。適合于制備本發(fā)明齒緣墨角藻的提取物的親水性溶劑包括二醇類。適合的二醇類的實例選自乙二醇、丙二醇、丁二醇、二甘醇、四甲撐二醇或1，2，3-丙三醇(甘油)。適合于制備本發(fā)明齒緣墨角藻的提取物的親脂性溶劑選自辛酸/癸酸甘油三酯、包括葵花籽油、礦物油、動物脂肪、其級分和混合物的植物油。在一個優(yōu)選的實施方案中，齒緣墨角藻的提取物是二醇提取物，其中當(dāng)齒緣墨角藻的二醇提取物是甘油提取物時，該提取物包含所述組合的部分或總量的甘油。在另一個優(yōu)選的實施方案中，齒緣墨角藻的二醇提取物是甘油提取物。當(dāng)齒緣墨角藻的甘油提取物用于本發(fā)明的組合時，該提取物包含所述組合的部分或總量的甘油。在一個優(yōu)選的實施方案中，當(dāng)二醇提取物是甘油提取物時，該提取物包含所述組合的總量的甘油。在另一個實施方案中，當(dāng)二醇提取物是甘油提取物時，該提取物包含所述組合的部分量的甘油(參見實施例I)。在一個優(yōu)選的實施方案中，甘油、煙酰胺和齒緣墨角藻的二醇提取物的重量比為I. 5:1:0. I — I. 5:1:0. 5。在另一個優(yōu)選的實施方案中，活性成分的重量比為I. 5:1:0. 2 —1.5:1:0. 4。優(yōu)選所舉出的比例為1.5:1.0:0. 2。正如在實施例中所示的，尤其是使用本發(fā)明的活性成分組合得到了作為角化成熟過程的成熟的促進(jìn)劑的良好活性。該方面還可以按照甘油、煙酰胺和齒緣墨角藻的二醇提取物在本發(fā)明組合中的重量百分比配制。
因此，活性成分的重量百分比包含如下范圍
50-57. 7%重量的甘油；
33. 3-38. 4%重量的煙酰胺；和
3. 8-16. 6%重量的齒緣墨角藻的甘油提取物；
其活性成分總和為100%。
在一個優(yōu)選的實施方案中，上述舉出的重量百分比是
55. 5%重量的甘油；
37. 0%重量的煙酰胺；和
7. 4%重量的齒緣墨角藻的甘油提取物。
在一個具體的實施方案中，甘油與煙酰胺的重量比可變。特別地，該重量比為I. 5:1— 10:1。優(yōu)選舉出的比例為2.8:1 — 10:1。
本發(fā)明的組合可以是局部用藥物或化妝品組合物形式。因此，本發(fā)明的局部用藥
物或化妝品組合物包含有效量的如上述所定義的組合與一種或多種適合的局部用藥學(xué)或化妝品可接受的賦形劑或載體。在一個具體的實施方案中，所述局部用組合物是包含有效量的如上述所定義的組合與一種或多種適合的局部用藥學(xué)可接受的賦形劑或載體的藥物組合物。在另一個具體的實施方案中，所述局部用組合物是包含有效量的如上述所定義的組合與一種或多種適合的局部用化妝品可接受的賦形劑或載體的化妝品組合物。上述定義的局部用組合物包含用于局部給藥的適合的賦形劑或載體，其可以是藥物或化妝品賦形劑，包括但不限于修復(fù)皮膚屏障功能劑、吸水劑、軟化劑、乳化劑、增稠劑、保濕劑、PH-調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、防腐劑、媒介物或其混合物。所用的賦形劑或載體可以對皮膚具有親和力、充分耐受、穩(wěn)定和以足量用于提供期望的稠度和易于施用。適合的皮膚屏障恢復(fù)劑的實例包括但不限于神經(jīng)酰胺類、膽固醇、脂肪酸類和這些脂質(zhì)的前體，包括腦苷脂類，鞘氨基醇基質(zhì)，例如植物鞘氨醇或鞘氨醇，或磷脂類，包括磷脂酰膽堿，和促進(jìn)表皮脂質(zhì)樣脲、右泛醇和α-羥酸類包括乳酸等合成的試劑。優(yōu)選神經(jīng)酰胺類選自神經(jīng)酰胺I、神經(jīng)酰胺3和神經(jīng)酰胺611。皮膚屏障恢復(fù)劑在本發(fā)明組合物中的量為 O. 05 — 10%ο適合的局部吸水劑的實例包括但不限于膠原蛋白、膠原蛋白氨基酸、聚二甲基硅氧烷醇、甘氨酸、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸二甲基硅烷醇酯、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、麥芽糖、吡咯烷酮羧酸(PCA)、PCA錳、PCA鈉、甘露糖醇、海藻糖、三乳精(trilactin)、葡萄糖、谷氨酸、水解刺云實(caesalpinia spinosa)膠、刺云實膠、桃(prunus persica)提取物、野樓(prunusserotina)提取物、狹葉松果菊(echinaceaangustifolia)提取物、紫錐花(Echinaceapurpurea)提取物、甲基葡萄糖醚、水解小麥蛋白、赤蘚醇、硬脂酰谷氨酸鋁、乙酰甲硫氨酸銅或雙十三烷基二聚體二亞油酸酯。優(yōu)選吸水劑選自葡萄糖、甘氨酸、賴氨酸、谷氨酸、水解刺云實膠、刺云實膠、PCA鈉及其混合物。吸水劑在本發(fā)明組合物中的量為O. I - 15%。適合的局部軟化劑的實例包括但不限于羥基硬脂酸辛酯、羊毛脂、辛酸/癸酸甘油三酯、棕櫚酸鯨蠟酯、辛基十二烷醇、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、雙月桂酸甘油酯、肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚醇、二甲娃油、角S燒、星油藤(plukenetia volubilis)種子油、牛油樹果(butyrospermumparkii)黃油、椰油酸鹿糖酯或其混合物。優(yōu)選軟化劑選自二甲娃油、角S烷、星油藤種子油、牛油樹果黃油、辛酸/癸酸甘油三酯、辛基十二烷醇或其混合物。軟化劑在本發(fā)明組合物中的量為10 - 30%。適合的乳化劑的實例包括但不限于甘油三油酸酯、油酸甘油酯、乙?；崽嵌仓狨?、三油酸山梨坦、聚氧乙烯單硬脂酸酯、甘油單油酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、辛基苯氧基聚(乙烯氧基)乙醇、deacylerin penta-isostearate、倍半油酸山梨坦、羥基化羊毛脂、卵磷脂、羊毛脂、二異硬脂酸三甘油酯、聚氧乙烯油基醚、硬脂酰-2-乳酰乳酸|丐(calcium stearoyl-2-lactylate)、月桂酰乳酰乳酸鈉(sodium Iauroyllactylate)、硬脂酰乳酰乳酸鈉(sodium stearoyl lactylate)、鯨臘糖苷、甲基葡糖苷倍半硬脂酸酯、棕櫚山梨坦(sorbitan monopalmitate)、甲氧基聚乙二醇-22/十二燒基乙二醇共聚物、聚乙二醇-45/十二烷基乙二醇共聚物、聚乙二醇400 二硬脂酸酯和硬脂酸甘油酯、小燭樹(candelilla)/希蒙得木(jojoba)/米糠聚甘油基_3酯類、鯨臘磷酸酯、鯨臘磷酸鉀或其混合物。優(yōu)選乳化劑選自油酸甘油酯、卵磷脂、月桂酰乳酰乳酸鈉、硬脂酰乳酰乳酸鈉、硬脂酸甘油酯、小燭樹/希蒙得木/米糠聚甘油基-3酯類及其混合物。乳化劑在本發(fā)明組合物中的量為0. 5 - 10%。適合的表面活性劑的實例包括但不限于非離子型、離子型(陰離子型或陽離子型)或兩性離子型(或兩性，其中表面活性劑的頭包含兩個帶相反電荷的基團(tuán))表面活性劑。陰離子型表面活性劑的實例包括但不限于基于硫酸根、磺酸根或羧酸根陰離子的那些，例如全氟辛酸根(PF0A或PF0)、烷基苯磺酸根、皂、脂肪酸鹽或烷基硫酸鹽例如全氟辛磺酸根(PFOS)、十二烷硫酸鈉(SDS)、十二烷基硫酸銨或月桂基醚硫酸鈉(SLES)。陽離子型表面活性劑的實例包括但不限于基于季銨陽離子的那些，例如或烷基三甲銨，包括溴化鯨蠟基三甲銨(CTAB)a.k.a.，或溴化十六烷基三甲銨、西吡氯銨(CPC)、聚乙氧基化牛油胺(POEA)、苯扎氯銨(BAC)或芐索氯銨(BZT)。兩性離子型表面活性劑的實例包括但不限于十二烷基甜菜堿、椰油酰胺丙基甜菜堿或椰油基兩性甘氨酸鹽。非離子型表面活性劑的實例包括但不限于烷基聚(環(huán)氧乙烷)、烷基苯酚聚(環(huán)氧乙烷)、聚(環(huán)氧乙烷)共聚物、聚(環(huán)氧丙烷)(商業(yè)上稱作伯洛沙姆或Poloxamines)、烷基聚葡萄糖苷包括辛基葡萄糖苷和癸基麥芽糖苷、脂肪醇類包括鯨蠟醇和油醇、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA或聚山梨醇酯類包括吐溫20、吐溫80或氧化十二烷基二甲胺。優(yōu)選表面活性劑起泡和對皮膚溫和，包括聚山梨醇酯20或40、椰油基葡萄糖苷、月桂基葡萄糖苷、癸基葡萄糖苷、月桂醇硫酸酯鹽例如銨、鈉、鎂、MEA、三乙胺(TEA)或月桂醇硫酸酯mipa鹽、椰油酰氨基丙基甜菜堿或烷基磺基琥珀酸鈉。表面活性劑在本發(fā)明組合物中的量為0. 5 - 10%。適合的局部保濕劑的實例包括但不限于甘油、雙甘油、乙基己基甘油、葡萄糖、蜂蜜、乳酸、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、蔗糖或海藻糖(threalose)。優(yōu)選保濕劑選自甘油、雙甘油、乙基己基甘油及其混合物。保濕劑在本發(fā)明組合物中的量為0. 5 - 10%。適合的局部pH-調(diào)節(jié)劑的實例包括但不限于乙酸、乳酸、檸檬酸、乙醇胺、甲酸、草酸、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三乙醇胺或其混合物。優(yōu)選PH-調(diào)節(jié)劑選自三乙醇胺、氫氧化鈉、乳酸和檸檬酸。PH-調(diào)節(jié)劑在本發(fā)明組合物中的量為0.01 - 1%。適合的抗氧化劑的實例包括但不限于自由基清除劑或還原劑，例如乙酰半胱氨酸、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁化羥基甲苯、綠茶提取物、咖啡酸、半胱氨酸、生育酚、泛醌、沒食子酸丙酯、丁化羥基甲苯(BHT)及其混合物。優(yōu)選抗氧化劑選自抗壞血酸棕櫚酸酯和生育酚?？寡趸瘎┰诒景l(fā)明組合物中的量為O. 001 - O. 25%。適合的防腐劑的實例包括但不限于苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、苯氧乙醇、三氯生或其混合物。優(yōu)選防腐劑選自山梨酸鉀、苯甲酸鈉和苯氧乙醇。防腐劑在本發(fā)明組合物中的量為O. I — 3%。適合的粘度劑的實例包括但不限于纖維素或其衍生物，例如羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、微晶纖維素、鯨蠟硬脂醇、藻酸鹽、支鏈多糖類、煙霧硅膠(fumed siIica)、黃原膠、卡波姆和聚丙烯酸酯類。優(yōu)選粘度劑選自微晶纖維素、鯨蠟硬脂醇、纖維素、黃原膠和卡波姆。粘度劑在本發(fā)明組合物中的量為O. 5 - 10%。上述舉出的組合物包括媒介物。媒介物的實例包括但不限于水、丙二醇、丁二醇、乙醇、異丙醇或硅氧烷。優(yōu)選所述媒介物是水。另外，本發(fā)明的組合物可以包含其他成分，例如香料、著色劑和本領(lǐng)域已知用于局部用制劑的其他成分?？梢詫⒈景l(fā)明的局部用組合物配制成幾種形式，包括但不限于溶液、氣霧劑和非氣霧劑的噴霧劑、剃毛霜、粉末、摩絲、洗劑、凝膠、棒狀物、軟膏劑、糊劑、霜劑、香波、沐浴露、浴液或洗面液。優(yōu)選將所用的局部用組合物配制成乳劑。乳劑是包含至少兩個不混溶相的分散系統(tǒng)，一相作為液滴分散于另一相中。包括上述舉出的乳化劑以改善穩(wěn)定性。當(dāng)水是分散相且油是分散介質(zhì)時，該乳劑稱作油包水型乳劑(w/o)。當(dāng)油作為液滴分散于水相時，該乳劑稱作水包油型乳劑(o/w)。本領(lǐng)域已知的其他類型的乳劑是多層乳劑，例如水包油包水性乳劑(w/o/w) ；GELTRAP乳劑，其中內(nèi)部水相膠凝化且被油相覆蓋；和SWOP乳劑，也稱作反轉(zhuǎn)乳劑。所用的乳劑優(yōu)選是水包油型乳劑。優(yōu)選用于本發(fā)明意義上的乳劑與霜劑和洗劑相容。優(yōu)選將所用的另一種局部用組合物配制成“表面活性劑基質(zhì)”。表面活性劑基質(zhì)是至少兩種表面活性劑的摻合物。表面活性劑通常用于清潔產(chǎn)品，破壞染色劑和將污物保持在水溶液中以防止其重新沉積在表面上。表面活性劑分散通常不溶于水的污物，從而將其可分散于水中并且可用洗滌水除去。包括上述舉出的表面活性劑是為了降低表面張力。優(yōu)選用于本發(fā)明意義上的表面活性劑基質(zhì)與香波、沐浴露和身體洗液或洗面液相容?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法制備本發(fā)明的局部用化妝品組合物。適合的賦形劑和/或載體及其用量易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)所制備的制劑的類型確定。本發(fā)明的局部用藥物組合物可以用于局部施用于皮膚，以促進(jìn)角質(zhì)層細(xì)胞成熟。因此，本發(fā)明的另一個方面是如上述所定義的局部用藥物組合物，用于預(yù)防和/或治療通過編碼角質(zhì)化包膜成熟缺陷發(fā)生的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥選自皮膚干燥病、銀屑病、層板狀魚鱗病、皮膚衰老、接觸性皮炎和特應(yīng)性皮炎。還可以將該方面描述為如上述所定義的局部用藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療通過編碼角質(zhì)化包膜成熟缺陷發(fā)生的疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用，其中所述疾病或病癥選自皮膚干燥病、銀屑病、層板狀魚鱗病、皮膚衰老、接觸性皮炎和特應(yīng)性皮炎。還涉及用于預(yù)防和/或治療患有或傾向于患有通過編碼角質(zhì)化包膜成熟缺陷發(fā)生的疾病或病癥的哺乳動物的方法，其中所述疾病或病癥選自皮膚干燥病、銀屑病、層板狀魚鱗病、皮膚衰老、接觸性皮炎和特應(yīng)性皮炎，該方法包括對所述哺乳動物給予有效量的本發(fā)明局部用藥物組合物。因此，本發(fā)明的組合在編碼角質(zhì)化包膜成熟中的促進(jìn)作用如實施例2的結(jié)果中所示。上述舉出的通過SC上層中不成熟CEf表象發(fā)生的皮膚障礙或病癥伴隨SC中成熟CEf數(shù)量的減少。這些病癥與表皮分化中的缺陷相關(guān)。特別地，皮膚外層中不成熟CEf的表象表示表皮分化的最終步驟(即編碼角質(zhì)化包膜成熟)的不完全或改變(參見 A. V. Rawlings. “Trends instratum corneum research andthe management of dry skinconditions，，· International Journal of CosmeticScience.2003, vol. 25, pp. 63-95 ；A.V. Rawlings. “Stratum corneummoisturizationat the molecular level:an update in relation to the dry skin cycle，，. TheTournal of Investigative Dermatology, 2005, vol. 124, pp. 1099-1110 Hirao T.等人 “A novel non-invas iveevaluation method of cornified envelope maturationin the stratumcorneum provides a new ins ight for skin care cosmet ics，，·IFSCCMagazine, 2003, vol. 6, pp. 103 HalzleE. "Effects of dermatitis, strippingand steroids on the morphology of corneocytes. A newbioassay〃，The journalof investigate dermatology, 1977, vol. 68(6), pp. 350-6 ；Jane Fore-Pliger. "Theepidermal skin barrier:Implications for the Wound Care Practitioner, PartI〃，Advancesin Skin Wound Care,2004,vol. 17,pp.417 和 Contet-AudonneauJL, ^Ahistological study of human wrinkle structures: comparisonbetweensun-exposed areas of the face, with or without wrinklesand sun-protected areas",The Bri tish journal of dermatoloRY, 1999, vol. 140(6), pp. 1038-47)。因此，在一個優(yōu)選的實施方案中，提供了如上述所定義的用于預(yù)防和/或治療皮膚干燥病(干性皮膚)的局部用藥物組合物。本發(fā)明的化妝品組合物可以用于護(hù)理皮膚。因此，本發(fā)明的另一個方面在于如上述所定義的局部用化妝品組合物在皮膚護(hù)理中的應(yīng)用。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化妝品組合物用于皮膚護(hù)理，其中皮膚護(hù)理包括改善至少一種下列癥狀粗糙、片狀、脫水、緊密、皸裂和缺乏彈性。在本發(fā)明的另一個方面中，如上述所定義的化妝品組合物用作皮膚護(hù)理劑，其中包括改善至少一種下列癥狀粗糙、片狀、脫水、緊密、皸裂和缺乏彈性。將本發(fā)明的局部用化妝品組合物設(shè)計為施用于身體以改善其外觀或美化、保護(hù)、調(diào)理、清潔、著色或防護(hù)皮膚、指甲或毛發(fā)(參見Academicpress Dictionary of Scienceand Technology,1992,pp.531 ；Aterminological Dictionary of the PharmaceuticalSciences. 2007, pp. 190)。因此，上述化妝品組合物輔助性地用于非醫(yī)療應(yīng)用。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的局部用化妝品組合物是增濕劑。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的局部用化妝品組合物是皮膚護(hù)理劑。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的局部用化妝品組合物是安撫劑。因此，本發(fā)明的另一個部分是如上述所定義的局部用化妝品組合物作為安撫劑的應(yīng)用。所述的安撫劑適合于緩和、鎮(zhèn)靜、構(gòu)成、緩解、平靜、安頓、靜止或安定皮膚。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化妝品組合物可以用于局部施用于皮膚以恢復(fù)皮膚屏障功能。
因此，提供了如上述所定義的局部用化妝品組合物作為皮膚屏障恢復(fù)劑的應(yīng)用。已經(jīng)報道，在SC的外層中出現(xiàn)較少的疏水性不成熟CEf與皮膚屏障功能改變相關(guān)，這是因這些不成熟CEf的獲得淺表位置所致(參見T.Hirao，等人“Identification of immature cornified envelopes in the barrier-impairedepidermis by characterization of theirhydrophobicity and ant igenicity of thecomponents”，Experimental Dermatology, 2001, Vol. 10, pp. 35-44)。這種表皮結(jié)構(gòu)的改變伴隨經(jīng)表皮水份丟失(TEWL)水平增加。TEWL是每小時和每平方厘米皮膚蒸發(fā)的水量，且該參數(shù)用于鑒定皮膚屏障狀態(tài)。TEWL增加意味著因缺乏屏障物質(zhì)而存在一定水平的屏障損害，作為結(jié)果，皮膚因濕度缺失而脫水。包含本發(fā)明組合的局部用化妝品組合物促進(jìn)了不成熟CEf的編碼角質(zhì)化包膜成熟，降低了 TEWL水平和恢復(fù)了皮膚脂質(zhì)屏障。因此，上述參數(shù)的重建促成了皮膚屏障功恢復(fù)。在一個優(yōu)選的實施方案中，上述化妝品組合物用作增濕劑。已知成熟角質(zhì)層細(xì)胞因其高度疏水性和剛性而具有保水能力，這是因存在成熟編碼角質(zhì)化包膜和存在位于角質(zhì)層細(xì)胞內(nèi)部的天然保濕因子(NMF)所致。NMF是由于角化成熟過程中絲聚合蛋白降解導(dǎo)致的水溶性和/或水可分散性分子的混合物，允許將水保留入成熟角質(zhì)層細(xì)胞。已知當(dāng)編碼角質(zhì)化包膜成熟改變時，SC的含水量和角質(zhì)層細(xì)胞內(nèi)部NMF的量減少。在本發(fā)明的組合物中存在增濕劑和本發(fā)明組合在促進(jìn)CEf編碼角質(zhì)化包膜成熟中的協(xié)同作用使得可以恢復(fù)皮膚屏障功能和重建適合的皮膚水化水平。本發(fā)明的化妝品組合物可以用作皮膚護(hù)理劑，其中皮膚護(hù)理包括改善至少一種下列癥狀粗糙、片狀、脫水、緊密、皸裂和缺乏彈性。這些癥狀一般由微生物和其他易于穿透皮膚導(dǎo)致刺激、過敏反應(yīng)和炎癥的物質(zhì)或一些環(huán)境條件包括濕度、溫度、年中的時間(季節(jié)變化)和皮膚含濕量(水化水平)導(dǎo)致。除此之外，這些癥狀還可能與選自皮膚干燥病、銀屑病、層板狀魚鱗病、皮膚衰老、接觸性皮炎和特應(yīng)性皮炎的疾病或病癥相關(guān)。在本說明書和權(quán)利要求上下文中，措詞〃包括(或包含)〃和該措詞的變化形式不預(yù)以排除其他技術(shù)特征、添加劑、成分或步驟。本發(fā)明另外的目的、優(yōu)點(diǎn)和特征在考察了本說明書時對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見或可以通過實施本發(fā)明學(xué)習(xí)到。下列實施例作為示例提供，但它們不預(yù)以限定本發(fā)明。此外，本發(fā)明覆蓋本文所述的具體和優(yōu)選實施方案的
所有可能的組合。實施例
下列縮寫用于如下實施例
PEG:聚乙二醇
EDTA:乙二胺四銨(ethylene diamine tetra ammonium)
將MatTek公司提供的Epiderm 組織的技術(shù)說明書概述如下
I.細(xì)胞
類型正常人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞(NHEK)
衍生自新生兒-包皮組織
II.培養(yǎng)基
11
基礎(chǔ)培養(yǎng)基Dulbecco改進(jìn)Eagle培養(yǎng)基(DMEM)生長因子/激素表皮生長因子、胰島素、氫化可的松和其他表皮分化專利品刺激劑血清無抗生素慶大霉素5 μ g/ml (10%標(biāo)準(zhǔn)慶大霉素水平)抗真菌劑兩性霉素B0. 25 μ g/mlpH值指示劑酹紅III.組織:試劑盒標(biāo)準(zhǔn)Ep.i derm 試劑盒(EPI-200)由24個各自8mm直徑的單個組織組成底物使用化學(xué)修飾的膠原蛋白包被的8mm ID細(xì)胞培養(yǎng)嵌入物培養(yǎng)在空氣液體界面組織學(xué)8-12個細(xì)胞層(基礎(chǔ)、多刺的和顆粒層)角質(zhì)層10-15層(基于透射電子顯微鏡檢查(TEM))實驗時間可以持續(xù)培養(yǎng)至多3周，具有正常表皮形態(tài)的良好保留。必須每隔一天給培養(yǎng)物進(jìn)料5. Oml長效維持培養(yǎng)基(EPI-100-LLMM)、標(biāo)準(zhǔn)維持培養(yǎng)基(EPI-100-MM)或新維持培養(yǎng)基(EPI-100-NMM)。將細(xì)胞培養(yǎng)嵌入物置于6-孔培養(yǎng)板中的頂部培養(yǎng)物助穩(wěn)器(MEL-STND)或洗滌器(EPI-WSHR)，以使用 5. 0ml。實施例I:局部用水包油型乳劑L L乳劑的組成如下
權(quán)利要求
1.組合，包含甘油、煙酰胺和齒緣墨角藻的提取物。
2.權(quán)利要求I的組合，其中齒緣墨角藻的提取物是二醇提取物，其中當(dāng)齒緣墨角藻的二醇提取物是甘油提取物時，該提取物包含所述組合的部分或總量的甘油。
3.權(quán)利要求2的組合，其中齒緣墨角藻的二醇提取物是甘油提取物。
4.權(quán)利要求3的組合，其中所述二醇提取物包含該組合的總量的甘油。
5.權(quán)利要求3的組合，其中所述二醇提取物包含該組合的部分量的甘油。
6.權(quán)利要求2-5任一項的組合，其中甘油、煙酰胺和齒緣墨角藻的二醇提取物的重量比(重量/重量/重量)為1.5:1:0. I — 1.5:1:0. 5。
7.權(quán)利要求6的組合，其中甘油、煙酰胺和齒緣墨角藻的二醇提取物的重量比(重量/重量/重量)為1.5:1.0:0.2。
8.局部用藥物或化妝品組合物，包含有效量的如權(quán)利要求1-7任一項中所定義的組合與一種或多種適合的局部用藥學(xué)或化妝品可接受的賦形劑或載體。
9.權(quán)利要求8的局部用藥物或化妝品組合物，其中局部用藥學(xué)或化妝品可接受的賦形劑或載體選自皮膚屏障恢復(fù)劑、吸水劑、軟化劑、乳化劑、增稠劑、保濕劑、PH-調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、防腐劑、媒介物及其混合物。
10.權(quán)利要求8-9任一項的局部用藥物或化妝品組合物，為乳劑。
11.權(quán)利要求8-9任一項的局部用藥物或化妝品組合物，為表面活性劑基質(zhì)。
12.權(quán)利要求8-11任一項中所定義的局部用藥物組合物，用于預(yù)防和/或治療通過編碼角質(zhì)化包膜成熟缺陷發(fā)生的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥選自皮膚干燥病、銀屑病、層板狀魚鱗病、皮膚衰老、接觸性皮炎和特應(yīng)性皮炎。
13.用于權(quán)利要求12的應(yīng)用的組合物，其中所述疾病或病癥是皮膚干燥病。
14.權(quán)利要求8-11任一項中所定義的局部用化妝品組合物作為皮膚護(hù)理劑的應(yīng)用，其中所述皮膚護(hù)理包括改善至少一種下列癥狀粗糙、片狀、脫水、緊密、皸裂和缺乏彈性。
15.權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述皮膚護(hù)理劑是皮膚屏障恢復(fù)劑。
16.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述皮膚屏障恢復(fù)劑是增濕劑。
全文摘要
包含甘油、煙酰胺和齒緣墨角藻的提取物的組合、涉及包含它們的局部用藥物或化妝品組合物、其制備方法及其在預(yù)防和/或治療通過編碼角質(zhì)化包膜成熟缺陷發(fā)生的疾病或病癥中的藥物應(yīng)用及其作為皮膚護(hù)理劑、皮膚屏障恢復(fù)劑和增濕劑的化妝品應(yīng)用。
文檔編號A61K31/455GK102933192SQ201180026121
公開日2013年2月13日 申請日期2011年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日
發(fā)明者N·塞拉鮑德里馳, S·加西亞貝爾特蘭 申請人:勒蒂實驗室有限公司