專利名稱：藥物釋放醫(yī)用導(dǎo)管、管和裝置的制作方法
藥物釋放醫(yī)用導(dǎo)管、管和裝置
本申請(qǐng)要求2010年3月30日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/318，881的權(quán)益，其全部通過引用被并入本文。
背景
醫(yī)用導(dǎo)管、引流管如導(dǎo)尿(福利(Foley))管和其它管如氣管導(dǎo)管和中央靜脈導(dǎo)管常常用于敏感的粘膜或傷口表面并可引起疼痛、不適和/或感染。例如，福利導(dǎo)管——其是軟的、薄的橡膠管，在一端有一氣囊把它保持在膀胱內(nèi)的合適位置——常常用于從膀胱排尿。它可在短時(shí)期或長時(shí)期里保持在合適的位置，并插入通過泌尿管(尿道)和進(jìn)入膀胱。由于當(dāng)正常排尿被感染、腫大的前列腺、膀胱結(jié)石、損傷等等中斷時(shí)通常使用福利導(dǎo)管， 該裝置在這種已經(jīng)敏感的區(qū)域的插入和使用可能是不舒服的或變成外來表面，生物膜或其它微生物可在該表面上生長。生物膜——特別是細(xì)菌可隱藏其中的生物膜——可在導(dǎo)管、 管和其它醫(yī)療器械——其與哺乳動(dòng)物粘膜、傷口或其它組織接觸幾天以上——的表面上形成。因此，福利導(dǎo)管的長期使用常常與泌尿道感染相關(guān)。此外，中央靜脈導(dǎo)管的使用有時(shí)引起危險(xiǎn)的感染。由于這種和其它缺點(diǎn)，需要提供具有降低的不適度和/或降低的感染可能性的醫(yī)療器械和使用其的方法。
附圖
簡述
圖I是可根據(jù)本公開的實(shí)施方式使用的尿(福利)導(dǎo)管的示意圖；和
圖2是本公開的實(shí)施方式的示意圖，包括導(dǎo)管、封閉容器、裝載溶液和密封裝置； 和
圖3是本公開的另一個(gè)實(shí)施方式的示意圖，包括導(dǎo)管、容器、裝載溶液和當(dāng)導(dǎo)管在合適位置時(shí)輔助封閉容器的流體保留環(huán)(fluid retention ring)。
詳細(xì)描述
現(xiàn)在將參考示例性實(shí)施方式，并且本文將使用特定語言來描述示例性實(shí)施方式。 然而應(yīng)當(dāng)理解，本公開的范圍不意欲因此受到限制。相關(guān)領(lǐng)域和掌握本公開的技術(shù)人員將想到的本文闡述的發(fā)明特征的改變和另外修改和如本文所闡述的本公開的原理的另外應(yīng)用將被認(rèn)為在本公開的范圍之內(nèi)。還應(yīng)當(dāng)理解，本公開不限于本文公開的特定的結(jié)構(gòu)、處理步驟和材料，因?yàn)檫@些可在一定程度上改變。另外，應(yīng)當(dāng)理解，本文使用的術(shù)語僅僅用于描述特定實(shí)施方式的目的，而不意欲被限制為本公開的范圍。
應(yīng)該指出，如該說明書和所附權(quán)利要求所用，單數(shù)形式“一 (a) ”、“一 (an) ”、“所述 (the) ”包括復(fù)數(shù)指代，除非該內(nèi)容另外清楚地指出。
“醫(yī)用導(dǎo)管(medical catheter)”、“醫(yī)用管(medical tube)”、“導(dǎo)管”和“管”可互換使用，并被定義為在人類或其它哺乳動(dòng)物中用于醫(yī)學(xué)目的的任何導(dǎo)管或管。這些導(dǎo)管和管包括——沒有限制——泌尿道導(dǎo)管(福利導(dǎo)管)、引流管、飼管、氣管導(dǎo)管、靜脈內(nèi)導(dǎo)管、 中央靜脈導(dǎo)管、動(dòng)脈導(dǎo)管、臍(動(dòng)脈和靜脈)導(dǎo)管、胃管、輸卵管、胸導(dǎo)管、腹膜導(dǎo)管、腎導(dǎo)管、 透析導(dǎo)管、組織引流管或具有當(dāng)使用時(shí)與哺乳動(dòng)物粘膜、傷口或未被皮膚保護(hù)的其它組織接觸的表面的任何醫(yī)用導(dǎo)管或管。
“福利導(dǎo)管”和“導(dǎo)尿管”可互換地使用。
“藥物”或“多種藥物”是可用于在人類或其它哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防疾病、疼痛、 感染或不舒適的物質(zhì)。實(shí)例包括可減少或消除疼痛或減少感染的可能性或嚴(yán)重性的物質(zhì)， 例如，局部麻醉劑、抗感染劑——包括抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗生物膜形成劑等。
“局部麻醉劑(一種或多種)”包括酰胺類局部麻醉劑如利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、羅哌卡因、三甲卡因，以及酯類局部麻醉劑如苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、 普魯卡因、丙對(duì)卡因和丁卡因。在一個(gè)實(shí)施方式中，使用的局部麻醉劑可以是其堿形式。
當(dāng)用于描述醫(yī)用導(dǎo)管或管的壁材料時(shí)，“橡膠”指通常用于制備醫(yī)用導(dǎo)管或管的壁或壁的部分的任何有彈性的或柔軟的材料，包括——沒有限制——娃氧烷、乳膠、聚氨基甲酸酯、具有氨基甲酸酯單體單元的共聚物和其組合。在本公開中，“橡膠”可與“聚合物”可互換地使用。
“抗感染劑(一種或多種)”包括能預(yù)防病毒、真菌或細(xì)菌感染或減小這樣的感染的嚴(yán)重性的所有物質(zhì)，如——沒有限制——抗生素、金屬抗感染劑如銀化合物等等?！翱垢腥緞?一種或多種)”還包括防止或抑制生物膜在醫(yī)用導(dǎo)管、管和器械的表面上形成的物質(zhì)。 因此，抗感染劑包括——沒有限制——氯己定、磺胺嘧啶銀、氯化銀、氧化銀、膠體銀、三氯生、硝基糠腙、米諾環(huán)素、利福平、環(huán)丙沙星、磷霉素、萬古霉素、妥布霉素、頭孢孟多、先鋒霉素、羧節(jié)西林、阿莫西林、慶大霉素、氟氯西林、ceragenins、氟康唑(flucanazole)、呋喃酮 (furanone)、棘球白素(echinocandins)、兩性霉素、gendine、殼聚糖、IgG、頭孢菌素、乙二胺四乙酸(EDTA)、金屬結(jié)合螯合劑和/或生物膜抑制肽。
“銀化合物”是含有元素銀的物質(zhì)，并可包括在包括水的溶液中產(chǎn)生銀離子的物質(zhì)。銀化合物包括——沒有限制——硝酸銀、磺胺嘧啶銀、氧化銀和包括銀和其合金的元素膠體的膠體銀。
“裝載溶液(負(fù)載溶液，loading solution)”是用于將藥物裝載(負(fù)載)進(jìn)導(dǎo)管或管的壁的溶液。在通常的使用中，藥物可置于(但不必完全溶解于)裝載溶液中。導(dǎo)管或管 (或意圖用于藥物釋放的至少部分它的表面)可浸入裝載溶液一段時(shí)間，以便裝載溶液中的藥物可被導(dǎo)管或管的壁被吸收。在一個(gè)實(shí)施方式中，隨著藥物被導(dǎo)管或管的壁被吸收，裝載溶液中另外的未溶解藥物可變得溶解于裝載溶液，由此為在導(dǎo)管或管的壁中進(jìn)一步吸收提供另外的溶解藥物。
另外，當(dāng)提到用于將藥物裝載到醫(yī)用導(dǎo)管或管(或其它醫(yī)療器械)的“裝載溶液” 時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解，裝載參數(shù)可具有非常寬的范圍。在一個(gè)具體方面，有用的范圍可以是每cm2的待裝載藥物的導(dǎo)管或管(或其它醫(yī)療器械)的壁表面面積0. 2mL至10mL。例如，如果福利導(dǎo)管具有56cm2的外壁表面面積,那么裝載溶液的體積可以是11. 2mL至560mL。在一些方面，使用相對(duì)小體積的裝載溶液可能是有利的，這是因?yàn)楫?dāng)藥物裝載過程基本上完成時(shí)，小體積的裝載溶液可意味著較高百分比的藥物已被裝載到導(dǎo)管或管中。這可意味著在體系中 (在導(dǎo)管中和在溶液中)較低總量的藥物，這可意味著較低的藥物暴露危險(xiǎn)。因此，在一些實(shí)施方式中，裝載溶液的體積每cm2欲裝載藥物的導(dǎo)管或管的壁表面面積可低于0. 3mL。
”治療上有效的”被定義為對(duì)哺乳動(dòng)物(通常是人)對(duì)象的效應(yīng)，當(dāng)在12個(gè)或更多個(gè)對(duì)象中測(cè)試時(shí)，其在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的(p〈0. 05)。
短語“緩解疼痛”和“臨床上相關(guān)的疼痛減少”或減少“不舒適”或“敏感性”具有相同的意思并可以互換地使用，并可被定義為當(dāng)利用至少12個(gè)對(duì)象測(cè)試時(shí)，與安慰劑相比， 在11點(diǎn)(0-10)數(shù)字疼痛評(píng)定表上從基線起平均減少3點(diǎn)或更多。
單位“meg/小時(shí)/cm2”指每平方厘米每小時(shí)的微克數(shù)。
“延長的時(shí)期”被定義為至少24小時(shí)的時(shí)期。
短語“能釋放藥物持續(xù)延長的時(shí)期”(或相似的短語)指能以在治療上有效的速度釋放藥物持續(xù)延長的時(shí)期。對(duì)于局部麻醉劑，這被定義為能夠以足以使靶向的哺乳動(dòng)物組織失去知覺的速度釋放局部麻醉劑持續(xù)該時(shí)期。對(duì)于利多卡因，這指大于Imcg/小時(shí)/cm2， 通常大于5mcg/小時(shí)/cm2、大于IOmcg/小時(shí)/cm2和常常大于15mcg/小時(shí)/cm2的速度。對(duì)于丁卡因，這指大于2. 5mcg/小時(shí)/cm2,通常大于5mcg/小時(shí)/cm2,更通常大于IOmcg/小時(shí) /cm2的速度?？衫锰峁┫嗨频慕M織麻木的其它局部麻醉劑，這在考慮到本公開之后對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將是明顯的。對(duì)于抗感染物質(zhì)，該短語指以有效的速度釋放抗病毒、抗細(xì)菌、 抗真菌或抗生物膜形成劑持續(xù)至少2天、至少3天和常常至少5天或至少7天。
詞“溶液”被定義為含有部分或全部溶解的固體(溶質(zhì))的液體(溶劑)。
術(shù)語“吸收”或“裝載(負(fù)載，load)”指通過讓藥物擴(kuò)散進(jìn)壁材料中而將藥物裝載到導(dǎo)管或管的壁材料中(這與將含有藥物的一層材料涂布到導(dǎo)管或管的表面上相反)。
“壁”描述當(dāng)導(dǎo)管浸沒在裝載溶液時(shí)可暴露于裝載溶液的導(dǎo)管或管的主體?！巴獗诒砻妗敝府?dāng)管或?qū)Ч懿迦霑r(shí)通常接觸身體的表面，“內(nèi)壁表面”指流體通常流入或流出的功能表面。
“壁濃度”指吸收進(jìn)導(dǎo)管或管的壁的每個(gè)單位表面面積(壁表面面積根據(jù)外壁表面來測(cè)量)的物質(zhì)(例如藥物)的量。例如，如果5mg利多卡因通過福利導(dǎo)管外壁表面一平方厘米面積吸收，那么壁的面積具有5mg/cm2利多卡因的壁濃度,不論利多卡因在壁材料內(nèi)分布多深。例如，如果福利導(dǎo)管具有O. 6cm的外徑,并且236mg利多卡因已通過導(dǎo)管外壁表面的25cm長的區(qū)段被吸收進(jìn)壁中，那么利多卡因在壁的25cm長的區(qū)段中的平均壁濃度是 236mg/ (O. 6cmX τι X 25cm) =5mg/cm2。如本公開中所用，藥物的壁濃度只包括實(shí)際吸收進(jìn)壁材料中的藥物，不包括僅停留在壁表面上的藥物(例如，其可通過簡單的擦拭而去除)。
術(shù)語“浸沒”當(dāng)用于描述將導(dǎo)管或管的壁保持在裝載溶液中時(shí)，不但包括導(dǎo)管或管浸沒在裝載溶液中，而且包括將導(dǎo)管或管的外壁的部分、大部分或全部保持在裝載溶液中持續(xù)足夠的時(shí)期，以允許藥物裝載到導(dǎo)管或管的壁中。
術(shù)語“動(dòng)態(tài)平衡”當(dāng)用于描述藥物在溶液中和導(dǎo)管壁中分布時(shí)，包括這樣的情況， 其中在導(dǎo)管壁材料中的藥物分布和裝載溶液與壁材料之間的分布都已達(dá)到平衡(以便沒有藥物凈流入或流出壁)。還可包括這樣的情況，其中幾乎達(dá)到溶液和壁表面之間的動(dòng)態(tài)平衡，除了由于已在壁材料中的藥物更深地?cái)U(kuò)散進(jìn)壁材料中而仍有藥物少量流入壁中。因此 “動(dòng)態(tài)平衡”可指這樣的情況，其中溶液和壁中的藥物處于“完全”平衡，或其中存在“基本上完全”平衡，只有極微或少量擴(kuò)散進(jìn)壁中。在“基本上完全”平衡中，少量藥物流入被定義為在導(dǎo)管首次浸沒在裝載溶液中之后藥物流入到導(dǎo)管或管的壁中，其速度小于流入速度峰值的10%。根據(jù)本公開的實(shí)施方式，在這兩種情況中，其壁中裝載藥物的管將被有效使用。
當(dāng)提到“粘膜”、“粘膜組織”或“粘膜表面”時(shí)，這包括哺乳動(dòng)物粘膜和粘膜下組織。 示例性粘膜部位包括泌尿道粘膜、氣道粘膜、口腔和鼻腔粘膜、肛門粘膜、陰道粘膜、腹膜表面等。13
當(dāng)提到“傷口 ”或“傷口表面”時(shí)，所指的是不受皮膚或粘膜保護(hù)的身體表面，包括外科傷口、創(chuàng)傷傷口、由感染或疾病(例如，褥瘡)引起的傷口等。
術(shù)語“患者”指人類和其它哺乳動(dòng)物。
如本文所用，為了方便，多種藥物和/或物質(zhì)可呈現(xiàn)在共同的列表中。然而，這些列表應(yīng)該被解釋為好像列表中的每個(gè)成員被單獨(dú)識(shí)別為分開的和獨(dú)特的成員。因此，如果沒有相反的指示，這樣的列表的單個(gè)成員將不僅僅基于它們呈現(xiàn)在共同的組中而被解釋為相同列表的任何其它成員事實(shí)上的等同物。
濃度、量和其它數(shù)值數(shù)據(jù)在本文可以以范圍形式表示或呈現(xiàn)。應(yīng)當(dāng)理解，這樣的范圍形式僅僅出于方便和簡潔的目的被使用，而且因此應(yīng)當(dāng)被靈活地解釋為不僅包括作為范圍的界限明確列出的數(shù)值，而且包括所有單個(gè)數(shù)值或者包括在所述范圍內(nèi)包括的下屬范圍。
應(yīng)該指出，所有的百分比都是按重量計(jì)，除非另外說明。
記住該背景，當(dāng)用于患者時(shí)，能釋放藥物持續(xù)至少24小時(shí)的醫(yī)用導(dǎo)管或管可包括壁材料，該 壁材料具有外壁表面和內(nèi)壁表面，并具有藥物壁濃度為至少lmg/cm2的壁面積。 藥物可通過裝載溶液擴(kuò)散進(jìn)壁材料。例如，藥物可包括局部麻醉劑和/或抗感染劑。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，裝載溶液和當(dāng)用于患者時(shí)能釋放藥物持續(xù)至少24小時(shí)的醫(yī)用導(dǎo)管或管的系統(tǒng)可包括醫(yī)用導(dǎo)管或管和裝載溶液。醫(yī)用導(dǎo)管或管可包括具有外壁表面和內(nèi)壁表面的壁材料。裝載溶液可包括藥物，至少部分壁材料浸沒其中。第一部分藥物可以在裝載溶液中，第二部分藥物可被吸收到至少部分壁材料中。在一個(gè)特定實(shí)例中，壁濃度可以是至少lmg/cm2。在另一個(gè)特定實(shí)例中，醫(yī)用導(dǎo)管或管的壁材料和裝載溶液可以處于動(dòng)態(tài)平衡。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，裝載溶液和當(dāng)用于患者時(shí)能釋放局部麻醉劑持續(xù)至少24 小時(shí)的醫(yī)用導(dǎo)管或管的系統(tǒng)可包括醫(yī)用導(dǎo)管或管和裝載溶液。醫(yī)用導(dǎo)管或管可包括具有外壁表面和內(nèi)壁表面的壁材料。裝載溶液可用于浸沒醫(yī)用導(dǎo)管或管至少30天，并可包括利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、羅哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙對(duì)卡因或丁卡因。在該系統(tǒng)中，第一部分局部麻醉劑保持在裝載溶液中，第二部分局部麻醉劑可被吸收到壁材料中。至少部分壁材料可具有至少lmg/cm2的局部麻醉劑的壁濃度，并且裝載溶液的體積可以是每cm2暴露于裝載溶液的導(dǎo)管或管的外壁表面面積O. 2 至 IOmL0
在另一實(shí)施方式中，制備能釋放藥物持續(xù)至少24小時(shí)的醫(yī)用導(dǎo)管或管的方法可包括以下步驟將至少部分醫(yī)用導(dǎo)管或管置于裝載溶液中以便醫(yī)用導(dǎo)管或管的壁接觸裝載溶液，裝載溶液包括藥物和按重量計(jì)超過50%的水；和將裝載溶液的藥物擴(kuò)散到壁中直到達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。
在另一實(shí)施方式中，制備能釋放局部麻醉劑持續(xù)至少24小時(shí)的醫(yī)用導(dǎo)管或管的方法可包括以下步驟將至少部分醫(yī)用導(dǎo)管或管置于裝載溶液中以便外壁表面接觸裝載溶液，裝載溶液具有大于約7. O的pH和包括局部麻醉劑和按重量計(jì)超過50%的水。另外的步驟包括在為醫(yī)療目的使用醫(yī)用導(dǎo)管或管之前，使外壁表面與裝載溶液接觸，等待至少15天。
在另一實(shí)施方式中，用于浸沒在裝載溶液中而不允許裝載溶液進(jìn)入導(dǎo)尿管內(nèi)部的導(dǎo)尿管組件可包括導(dǎo)尿管和密封裝置。導(dǎo)尿管可包括患者端、排出端、更接近患者端的氣囊、氣囊與患者端之間的導(dǎo)管上的患者端開口和排出端上的排出端開口。導(dǎo)尿管可被配置以便患者端和患者端開口可插入到排出端上的排出端開口中，形成插入?yún)^(qū)。密封裝置可被配置以在兩端之間密封插入?yún)^(qū)以便當(dāng)導(dǎo)管浸沒到裝載溶液中時(shí)，沒有溶液可接觸到導(dǎo)尿管的內(nèi)部。
在另一實(shí)施方式中，導(dǎo)尿管系統(tǒng)可包括導(dǎo)尿管和裝載溶液。導(dǎo)尿管可包括具有外壁表面和內(nèi)壁表面的壁材料?？墒褂醚b載溶液——其可包括利多卡因，以便至少部分外壁表面已浸沒至少30天。裝載溶液的pH可大于約7. 0，裝載溶液的 粘度可大于約300厘泊， 并且至少一部分導(dǎo)尿管可具有至少lmg/cm2的利多卡因壁濃度。裝載溶液的體積也可以是每cm2浸沒在裝載溶液中的外壁表面面積O. 2至IOmL的范圍。
在另一實(shí)施方式中，導(dǎo)尿管系統(tǒng)可包括具有壁材料-具有外壁表面和內(nèi)壁表面——的導(dǎo)尿管、至少部分外壁表面浸沒其中的裝載溶液和在裝載溶液中并被吸收到壁材料中的局部麻醉劑。裝載溶液的PH可大于約7. 0，裝載溶液的粘度可大于約300厘泊，并且至少一部分導(dǎo)尿管可具有至少5mg/cm2的局部麻醉劑壁濃度。
在另一實(shí)施方式中，公開了導(dǎo)尿管，其具有內(nèi)壁表面和外壁表面，夕卜壁表面具有壁面積，該壁面積具有至少lmg/cm2的丁卡因壁濃度,在一些實(shí)施方式中至少5mg/cm2的丁卡因壁濃度。
在另一實(shí)施方式中，公開了導(dǎo)尿管，其具有內(nèi)壁表面和外壁表面，夕卜壁表面具有壁面積，該壁面積具有至少lmg/cm2的利多卡因壁濃度,在一些實(shí)施方式中至少5mg/cm2的利多卡因壁濃度。
在另一實(shí)施方式中，公開了當(dāng)用于患者時(shí)能釋放局部麻醉劑持續(xù)至少24小時(shí)的引流管，其中引流管具有內(nèi)壁表面和外壁表面，外壁表面具有局部麻醉劑壁濃度為至少 5mg/cm2的壁面積。
在另一實(shí)施方式中，引流管系統(tǒng)可包括引流管，該引流管包括具有外壁表面和內(nèi)壁表面的壁材料。還包括裝載溶液，至少部分外壁表面浸沒其中。局部麻醉劑存在于裝載溶液中并被吸收進(jìn)壁材料中。至少部分壁材料具有至少lmg/cm2的局部麻醉劑的壁濃度。
在另一實(shí)施方式中，引流管系統(tǒng)可包括具有壁材料的弓I流管——其具有外壁表面和內(nèi)壁表面——和裝載溶液——至少部分外壁表面已浸沒其中至少30天。利多卡因或丁卡因至少之一可存在于裝載溶液中并被吸收進(jìn)壁材料中。溶液的PH可大于約7.0，并且引流管的至少一部分壁材料可具有至少lmg/cm2的利多卡因或丁卡因壁濃度。
在另一實(shí)施方式中，公開了具有內(nèi)壁表面和外壁表面的醫(yī)療引流管，外壁表面具有至少lmg/cm2或甚至至少5mg/cm2的丁卡因壁濃度的壁面積。
在另一實(shí)施方式中，公開了具有內(nèi)壁表面和外壁表面的醫(yī)療引流管，夕卜壁表面具有至少lmg/cm2或甚至至少5mg/cm2的利多卡因壁濃度的壁面積。
在另一實(shí)施方式中，醫(yī)用導(dǎo)管或管系統(tǒng)可包括醫(yī)用導(dǎo)管或管和具有流體保留環(huán)的容器。當(dāng)醫(yī)用導(dǎo)管或管被放置在流體保留環(huán)中時(shí)，容器被密封。該系統(tǒng)還可包括用于將藥物裝載到容器內(nèi)的醫(yī)用導(dǎo)管或管中的裝載溶液。
在另一實(shí)施方式中，將藥物裝載到醫(yī)療器械的表面壁中的方法可包括將醫(yī)療器械的表面保持在包括藥物的裝載溶液中至少15天，其中超過50%的藥物分子在裝載溶液中以未電離的形式存在。
在另一實(shí)施方式中，醫(yī)用導(dǎo)管或管系統(tǒng)可包括醫(yī)用導(dǎo)管或管——包括具有外壁表面和內(nèi)壁表面的壁材料——和包括銀化合物的裝載溶液——至少部分外壁表面已浸沒其中至少30天。
在另一實(shí)施方式中，當(dāng)用于患者時(shí)能釋放藥物持續(xù)至少24小時(shí)的醫(yī)療器械可包括外壁表面，該外壁表面具有藥物壁濃度為至少lmg/cm2的壁面積，其中藥物通過裝載溶液擴(kuò)散到壁材料中。
在以下實(shí)施方式——其與以上和本文別處公開的實(shí)施方式相關(guān)——的每個(gè)中，參考醫(yī)用導(dǎo)管或管或醫(yī)療器械。為了示例性目的，尿(福利)導(dǎo)管通過圖I中圖解的方式而顯示，根據(jù)本公開的實(shí)施方式的系統(tǒng)顯示在圖2和3中。然而，其它醫(yī)用導(dǎo)管和管可同樣被相似地制備，并且應(yīng)該指出，顯示福利導(dǎo)管只是圖解根據(jù)本公開的實(shí)施例的一個(gè)可能性。
導(dǎo)尿管10具體顯示在圖I中，其包括患者端12和排出端14。接近患者端的是患者端開口 16和氣囊18。一旦患者端插入到患者的膀胱中，通過通道20用空氣使氣囊膨脹或用液體填充氣囊，這保持裝置以免被不注意地去除。當(dāng)在合適的位置時(shí)，尿可從膀胱排出通過患者端開口 16、尿通道22和排出端開口。導(dǎo)尿管具有壁24、外壁表面26和內(nèi)壁表面28。根據(jù)本公開的實(shí)施方式還可利用這種類型導(dǎo)管的其它修改。例如，有具有三個(gè)通道而不是兩個(gè)通道的導(dǎo)管系統(tǒng)，有各種配置的氣囊和各種配置的開口和通道等。在每個(gè)實(shí)施方式中，特定導(dǎo)管的機(jī)械結(jié)構(gòu)不必是發(fā)明的部分，因?yàn)楸竟_的藥物可用于許多不同配置的醫(yī)用導(dǎo)管和管甚至裝置。因此指出，根據(jù)本公開的實(shí)施方式，可使用許多不同類型的管。
圖2顯示卷曲構(gòu)造并包含在密封容器30中的導(dǎo)尿管10。在本文中詳盡描述的裝載溶液32位于密封容器中。還顯示密封裝置34的示意圖，特別是它的定位和目的是保護(hù)尿通道不被填充裝載溶液(指出，在一些實(shí)施方式中，為了更快和/或更均勻地將藥物裝載到壁中，尿通道可填充有裝載溶液。在那些實(shí)施方式中，在導(dǎo)管用于患者之前，裝載溶液可從尿通道排出)。在該具體實(shí)施方式
中，患者端12插入到在排出端14的尿通道22，覆蓋患者端開口(未顯示)。密封裝置可用于密封在兩端之間的插入點(diǎn)，以便當(dāng)導(dǎo)管浸沒到溶液中時(shí)，很少到?jīng)]有溶液可進(jìn)入導(dǎo)管內(nèi)部。也可利用其它系統(tǒng)，主要目的是防止裝載溶液大量進(jìn)入尿通道，由此在使用之前變阻塞。
現(xiàn)在參考圖3，導(dǎo)尿管10顯示為卷曲的構(gòu)造并部分包含在密封容器30中。密封容器中的是裝載溶液32。還顯示密封導(dǎo)管末端開口的密封裝置34的示意圖。除了密封裝置，該實(shí)施方式還包括流體保留環(huán)36。具體而言，裝載溶液可裝載在容器中，并且導(dǎo)管可通過流體保留環(huán)來放置并部分位于容器中。在該構(gòu)造中，流體保留在密封容器內(nèi)，因?yàn)閷?dǎo)管結(jié)合流體保留環(huán)提供暫時(shí)的密封。為了使用而移動(dòng)導(dǎo)管，使用者可只需從密封容器拉動(dòng)導(dǎo)管的暴露端(通過流體保留環(huán))，并且導(dǎo)管備用，需要很少或無需另外的準(zhǔn)備。
轉(zhuǎn)向更具體的實(shí)施方式，根據(jù)以下過程制備本公開的系統(tǒng)將導(dǎo)管，如福利導(dǎo)管 (其全部或部分壁材料是硅氧烷或膠乳橡膠并且阻塞其開口)浸沒到含有大部分未電離的利多卡因的基于水的溶液中。溶液的PH大于6. 5，通常大于約7.0，最通常大于約7. 5。例如，對(duì)于水溶液中的利多卡因，隨著PH增加，電離的分子的溶解度和百分比降低。由于導(dǎo)管的橡膠壁吸收溶解在溶液中未電離的利多卡因，所以未溶解(固體)形式的利多卡因繼續(xù)溶解到溶液中。因此，由于溶解的藥物被吸收到導(dǎo)管壁中，另外的未溶解的藥物可進(jìn)入到溶液中，由此在溶液中提供更多的藥物以使它連續(xù)被抽到導(dǎo)管壁中。溶液的溫度可被升高 (例如，60°C) —段時(shí)期(例如12至48小時(shí))，以增加利多卡因吸收到導(dǎo)管壁中的速度，雖然這不是必需的。
在期望量的利多卡因吸收到導(dǎo)管壁中之后，將導(dǎo)管從溶液中取回、干燥和儲(chǔ)存。當(dāng)使用時(shí)，將其以與普通的福利導(dǎo)管相同的方式插入到患者的泌尿道(通常在沒有藥物釋放功能的普通潤滑劑的幫助下)。一旦導(dǎo)管位于泌尿道中，橡膠壁中的利多卡因緩慢地從壁擴(kuò)散出并擴(kuò)散進(jìn)與導(dǎo)管壁接觸的粘膜表面。利多卡因的連續(xù)存在使粘膜表面失去知覺直到導(dǎo)管壁中的利多卡因耗盡到利多卡因釋放速度降到治療上有效的速度以下的點(diǎn)。
在另一個(gè)更具體的實(shí)施方式中，根據(jù)以下過程制備本公開的系統(tǒng)將福利導(dǎo)管浸沒到含有利多卡因堿固體的基于水的溶液(粘性的或水樣粘度)(所以溶液中的利多卡因堿量超過溶液可溶解的量)。具有利多卡因的該溶液的PH通常大于約7. O或甚至大于7. 5， 以便溶液中大部分利多卡因以未電離的形式存在。然后將導(dǎo)管處于其中的溶液密封到密閉容器，然后將該密閉容器置于儲(chǔ)存(例如，倉庫)中。導(dǎo)管的橡膠壁開始吸收溶解在溶液中的利多卡因。隨著溶解的利多卡因吸收進(jìn)導(dǎo)管壁中，溶液中未溶解形式的利多卡因繼續(xù)溶解到溶液中。足夠的時(shí)間(通常幾天或幾周)之后，為利多卡因的延長釋放的目的，福利導(dǎo)管的壁已吸收足夠的利多卡因。然而，在使用之前導(dǎo)管繼續(xù)保持在溶液(其處于密封容器中)中持續(xù)全部或大部分儲(chǔ)存期間。有時(shí)在儲(chǔ)存期間(通常在室溫許多天至幾周)，溶液中的利多卡因和導(dǎo)管壁中的利多卡因達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡(意味著利多卡因從溶液擴(kuò)散到導(dǎo)管壁的速度等于利多卡因從導(dǎo)管壁擴(kuò)散出進(jìn)入溶液中的速度)。所以，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡之后，沒有凈利多卡因滲透進(jìn)或滲透出導(dǎo)管壁。當(dāng)然，當(dāng)已吸收進(jìn)導(dǎo)管壁中的利多卡因更深地?cái)U(kuò)散進(jìn)壁材料中時(shí)，溶液和導(dǎo)管壁之間的該動(dòng)態(tài)平衡可被改變。最后，壁材料內(nèi)部的利多卡因分布也將達(dá)到平衡。在那個(gè)點(diǎn)，壁材料和溶液中的利多卡因分布將不再變化。最初溶液中利多卡因固體的量可以是這樣的，當(dāng)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，溶液中不再有固體利多卡因。任選地，最初溶液中利多卡因固體的量可以是這樣的，當(dāng)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，溶液中不再有固體利多卡因， 并且溶液中溶解的利多卡因的濃度在飽和點(diǎn)或非常接近飽和點(diǎn)(于25°C所測(cè)量的)。當(dāng)溶液中溶解的未電離的利多卡因的濃度接近未電離的利多卡因的飽和點(diǎn)時(shí)(即大于飽和濃度的90%)，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，裝載進(jìn)導(dǎo)管壁中的利多卡因的量接近該方法可裝載的最大量，因此當(dāng)導(dǎo)管用于患者時(shí)，導(dǎo)管可提供藥物釋放的最大或接近最大持續(xù)時(shí)間。
任選地，裝載溶液還可具有適當(dāng)?shù)恼扯群推渌再|(zhì)，以便它可用作促進(jìn)導(dǎo)管插入到患者的泌尿道中的潤滑劑。例如，溶液的粘度可以是300至600，000厘泊，并且常常是 3，000至150，000厘泊。當(dāng)使用這樣的系統(tǒng)時(shí)，在將導(dǎo)管插入到患者的泌尿道之前開放開口(如果它們被阻塞)并且可無需將另外的潤滑劑涂到導(dǎo)管上，因?yàn)楫?dāng)從裝載溶液取回導(dǎo)管時(shí)，已在導(dǎo)管壁表面上的粘性溶液可執(zhí)行潤滑劑功能。一旦導(dǎo)管處于泌尿道中，壁中的利多卡因緩慢地從壁擴(kuò)散出并進(jìn)入與導(dǎo)管壁接觸或與導(dǎo)管壁緊密接近的粘膜表面。利多卡因的連續(xù)存在使粘膜表面失去知覺，直到壁中的利多卡因耗盡到不能保持治療上有效釋放速度的點(diǎn)。該實(shí)施方式中的導(dǎo)管可降低部分或全部泌尿道的敏感性持續(xù)至少24小時(shí)，并且常常至少72小時(shí)。如上所述，將藥物裝載進(jìn)導(dǎo)管壁的該方法可被稱作動(dòng)態(tài)平衡裝載方法(或技術(shù))。
達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡需要的時(shí)間取決于幾個(gè)因素，包括裝載溶液中最初的藥物濃度、裝載溶液溫度、導(dǎo)管壁材料等。然而，該時(shí)間通常是幾天或幾周。在一個(gè)實(shí)施方式中，動(dòng)態(tài)平衡裝載方法的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡的過程可自動(dòng)發(fā)生，無需制造人員做任何工作。對(duì)于多數(shù)，如果不是所有的醫(yī)療器械和藥物產(chǎn)品，當(dāng)制造產(chǎn)品時(shí)和當(dāng)實(shí)際上使用產(chǎn)品時(shí)之間的時(shí)間是至少30天，并且可能長的多。當(dāng)提到“當(dāng)制造產(chǎn)品時(shí)”，指的是，完成產(chǎn)品的有效制造操作。產(chǎn)品釋放試驗(yàn)工作不包括在對(duì)該產(chǎn)品的有效制造操作的定義中。允許藥物變得吸收進(jìn)壁中表示在大部分完成了有效制造之后的被動(dòng)制造。因此，在使用之前，導(dǎo)管可浸沒在裝載溶液至少30天，并且甚至至少90天。那將是系統(tǒng)達(dá)到或至少非常接近動(dòng)態(tài)平衡的足夠時(shí)間。為了縮短達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡的時(shí)間，可將系統(tǒng)置于較高的溫度環(huán)境一定的時(shí)期(例如， 40°C，15天)。在更一般的實(shí)施方式中，較高的溫度范圍可以是35°C至70°C，時(shí)間范圍可獨(dú)立地是從12小時(shí)至30天。
與以上福利導(dǎo)管的制備相似，在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，引流系統(tǒng)可根據(jù)以下過程來制備將引流管浸沒到基于水的溶液中，該溶液具有這樣的PH以使溶液中大多數(shù)利多卡因是未電離的形式。然后將管和溶液密封到密閉容器中。該容器具有開口以容納密封圈， 密封圈的大小和形狀與管的橫截面匹配。引流管的一端通過密封圈(在上面的圖3中被稱作流體保留環(huán))在容器的外部，所以通過流體保留環(huán)在容器的外部的管的部分沒有暴露于溶液。應(yīng)該指出，如本公開中所用，“流體保留環(huán)”不必指圓形物體。它可以是一些其它形狀但必須能夠沒有縫隙地容納管的橫截面。將裝載溶液(在密 封容器中)中的導(dǎo)管的系統(tǒng)置于儲(chǔ)存(例如，倉庫)中。隨著管的橡膠壁吸收溶解在溶液中的利多卡因，溶液中固體形式的利多卡因繼續(xù)溶解到溶液中。足夠的時(shí)間(通常幾天或幾周)之后，為利多卡因的延長釋放的目的，引流管的壁已吸收足夠的利多卡因。然而，在一個(gè)實(shí)施方式中，管繼續(xù)保持在溶液中。最后，溶液中的利多卡因和管壁中的利多卡因達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。最初溶液中利多卡因固體的量可以是這樣的，當(dāng)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，溶液中沒有固體利多卡因。任選地，最初溶液中利多卡因固體的量可以是這樣的，當(dāng)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，溶液中沒有固體利多卡因，并且溶液中溶解的未電離的利多卡因的濃度處于飽和點(diǎn)或非常接近飽和點(diǎn)，例如，大于溶液中未電離的利多卡因的溶解度的90%(于20°C所測(cè)量的)。當(dāng)使用引流管時(shí)，通過流體保留環(huán)將管從容器拉出，流體保留環(huán)從管表面“擦掉”溶液，以便從容器拉出的管是干的或在其壁上只具有少量溶液(小于Imm層)并可用作普通的“干燥”管。使用之前開啟管的開口。 一旦引流管用于患者，其壁與傷口表面接觸。橡膠壁中的利多卡因緩慢地從壁擴(kuò)散出并擴(kuò)散到傷口表面上。利多卡因的連續(xù)存在使傷口表面失去知覺持續(xù)延長的時(shí)期?？蓽p少控制全身疼痛的藥物的使用。
在另一實(shí)施方式中，根據(jù)以下過程制備系統(tǒng)將開口阻塞的福利導(dǎo)管置于含有丁卡因(堿)固體的基于水的裝載溶液(所以溶液中丁卡因堿量超過溶液可溶解的量)。具有丁卡因固體的該溶液的pH大于約7. O。隨著導(dǎo)管的橡膠壁吸收溶液中溶解的丁卡因，固體形式的丁卡因繼續(xù)溶解到溶液中。任選地，溶液的溫度可上升[例如，45°C，(丁卡因的熔點(diǎn)是約41°C)以增加丁卡因吸收到導(dǎo)管壁中的速度。期望量的丁卡因吸收進(jìn)導(dǎo)管壁中之后，將導(dǎo)管從溶液中取回、干燥和儲(chǔ)存。當(dāng)使用時(shí)，將其以與普通福利導(dǎo)管相同的方式(通常在不具有藥物釋放功能的普通潤滑劑的幫助下)插入到患者的泌尿道中。一旦導(dǎo)管處于泌尿道中，橡膠壁中的丁卡因緩慢地從壁擴(kuò)散出并進(jìn)入與導(dǎo)管壁接觸的粘膜表面。丁卡因的連續(xù)存在使粘膜表面失去知覺，直到壁中的丁卡因耗盡到不能保持治療性丁卡因釋放速度的點(diǎn)。在該實(shí)施方式中的系統(tǒng)和利多卡因用作局部麻醉劑的實(shí)施方式中的系統(tǒng)之間存在顯著差別。丁卡因較利多卡因更疏水(更親脂)，并因此與橡膠導(dǎo)管壁具有較好的親和性。這意味著(I) 一旦裝載到橡膠壁中，丁卡因具有較低的從壁擴(kuò)散出和在壁表面上呈現(xiàn)為粉末的趨勢(shì)，和(2)由于它與導(dǎo)管壁材料較好的親和性，當(dāng)在患者的泌尿道中時(shí)，丁卡因以比利多卡因更慢的速度從壁釋放。然而，丁卡因還比利多卡因具有與粘膜組織更好的結(jié)合(失去知覺效應(yīng)的較長持續(xù)時(shí)間)，所以甚至丁卡因較低的釋放速度仍然足以使粘膜失去知覺持續(xù)延長的時(shí)期。
雖然實(shí)施方式中的系統(tǒng)——其中期望量的藥物已吸收到壁中之后將導(dǎo)管或管從裝載溶液取回并在儲(chǔ)存之前將其干燥——可如所描述的良好工作，但是在儲(chǔ)存期間橡膠壁中的利多卡因可從橡膠材料擴(kuò)散出并在壁表面上呈現(xiàn)為粉末(利多卡因晶體)。這不是有害的，但是它可顯著減少和改變實(shí)際上儲(chǔ)存在壁中的藥物的量，導(dǎo)致縮短和可變的藥物釋放持續(xù)時(shí)間。因此，比較各個(gè)實(shí)施方式中本公開的系統(tǒng)，利用導(dǎo)管或管在全部或大部分貯存期期間浸沒其中的裝載溶液，和任選地，利用還可起潤滑劑作用的裝載溶液的實(shí)施方式具有以下優(yōu)勢(shì)(I)它更容易制造，因?yàn)槠湮者^程(將藥物裝載進(jìn)導(dǎo)管壁中的過程)大部分自動(dòng)發(fā)生，而不是利用有效的制造操作。(2)制造過程期間裝載的導(dǎo)管不需要干燥。(3)導(dǎo)管可在導(dǎo)管壁中容納越來越多穩(wěn)定量的藥物——系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡特征提供的優(yōu)勢(shì)。(4)導(dǎo)管系統(tǒng)更容易使用，因?yàn)檠b載溶液還可充當(dāng)潤滑劑以便科醫(yī)師可節(jié)省在將導(dǎo)管插入患者的泌尿道之前施用潤滑劑的步驟。
在本公開的許多實(shí)施方式中，福利導(dǎo)管浸沒在溶液中持續(xù)延長的時(shí)期(例如全部儲(chǔ)存或貨架期期間)。密封導(dǎo)管上的開口可以是有益的，以便沒有溶液可進(jìn)入導(dǎo)管內(nèi)部(雖然這是任選的而不是必需的)。有許多方法密封開口，如利用溶液不可滲透的膠帶來覆蓋開口，利用塞子來阻塞開口等?？墒褂玫囊粋€(gè)方法(組件)如下將在氣囊和患者端之間具有開口的導(dǎo)管的部分插入到排出端上的開口中。密封裝置用于密封兩端之間的插入點(diǎn)，以便當(dāng)導(dǎo)管浸沒到溶液中時(shí)，沒有溶液可進(jìn)入導(dǎo)管內(nèi)部。密封裝置可以是環(huán)形塑料塞子，具有適合阻塞排出端上的開口的外徑和內(nèi)徑，以便當(dāng)塞子置于氣囊和患者端之間(雖然導(dǎo)管在環(huán)中間)時(shí)，塞子和導(dǎo)管之間沒有間隙。當(dāng)患者端——這樣的塞子置于氣囊和患者端之間—— 插入到排出端的開口中時(shí)，導(dǎo)管內(nèi)部與外部環(huán)境隔離。密封裝置需要在導(dǎo)管插入到患者的泌尿道中之前去除。以上示意性地討論的圖2描述這些密封裝置實(shí)施方式的方面。
在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)與前面提到的實(shí)施方式之一的系統(tǒng)相似，除了有銀化合物作為唯一的藥物，或除了前面提到的局部麻醉劑在溶液中。銀化合物最初可或可不完全溶解。在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)與前面提到的實(shí)施方式之一的系統(tǒng)相似，除了溶液中有化合物，該化合物選自氯己定、磺胺嘧啶銀、硝酸銀、氧化銀、膠體銀三氯生、硝基糠腙、米諾環(huán)素、利福平、環(huán)丙沙星、磷霉素、萬古霉素、妥布霉素、頭孢孟多、先鋒霉素、羧節(jié)西林、阿莫西林、慶大霉素、氟氯西林、ceragenins、氟康唑、呋喃酮、棘球白素、兩性霉素、gendine、殼聚糖、IgG、頭孢菌素、乙二胺四乙酸(EDTA)、金屬結(jié)合螯合劑、生物膜抑制肽和其組合。
在另一實(shí)施方式中，系統(tǒng)與前面提到的實(shí)施方式之一的系統(tǒng)相似,除了將含有導(dǎo)管和溶液的容器密封之后，系統(tǒng)暴露于高壓滅菌溫度。這可使溶液和導(dǎo)管滅菌，以及加速藥19物裝載過程?？蛇x地，密封的系統(tǒng)可暴露于輻射源以滅菌。在另一實(shí)施方式中，系統(tǒng)與前面提到的實(shí)施方式一導(dǎo)管壁內(nèi)利多卡因或其他局部麻醉劑壁濃度為至少lmg/cm2—中的系統(tǒng)相似。任選地，利多卡因壁濃度可以是至少5mg/cm2、至少 10mg/cm2 或甚至至少 15mg/cm2。在本公開的還有另一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)與前面提到的實(shí)施方式中的系統(tǒng)相似，并且當(dāng)浸沒在O. 9%氯化鈉水溶液中時(shí)，導(dǎo)管(達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡之后)能以大于Imcg/小時(shí)/cm2的速度持續(xù)釋放利多卡因至少24小時(shí)。O. 9%氯化鈉水溶液用于表征藥物釋放速度和持續(xù)時(shí)間。雖然釋放的藥物的真正靶點(diǎn)是泌尿道粘膜或傷口表面或其它組織，但是釋放速度由藥物從導(dǎo)管或管壁材料擴(kuò)散出的速度控制。因此，為了表征釋放速度和持續(xù)時(shí)間，O. 9%氯化鈉水溶液是哺乳動(dòng)物組織如人類組織的相當(dāng)接近和簡單的代用品。除非另外指出，用于 表征藥物釋放速度和/或持續(xù)時(shí)間的O. 9%氯化鈉水溶液的體積是每平方厘米將要測(cè)試的導(dǎo)管或管壁表面為IOmL,并且溶液溫度是35°C和37°C。例如，為了測(cè)試外表面面積是56cm2的福利導(dǎo)管的利多卡因釋放速度，使用560mL的O. 9%氯化鈉水溶液。不同組成和體積的溶液也可用于該測(cè)試，并且以上組成和體積只意味使試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化。在另一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)與前面提到的實(shí)施方式中的系統(tǒng)相似，并且當(dāng)浸沒在O. 9%氯化鈉水溶液中時(shí)，至少部分導(dǎo)管壁(達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡之后)能以大于5mcg/小時(shí)/cm2、大于IOmcg/小時(shí)/cm2或甚至大于15mcg/小時(shí)/cm2的速度持續(xù)釋放利多卡因或其它局部麻醉劑至少24小時(shí)。在另一實(shí)施方式中，當(dāng)浸沒在O. 9%氯化鈉水溶液中時(shí)，至少部分導(dǎo)管壁(達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡之后)能以大于5mcg/小時(shí)/cm2、大于IOmcg/小時(shí)/cm2或甚至大于15mcg/小時(shí)/cm2的速度持續(xù)釋放利多卡因或其它局部麻醉劑持續(xù)至少72小時(shí)。在另一實(shí)施方式中，當(dāng)與泌尿道粘膜，例如，人泌尿道粘膜接觸時(shí)，至少部分導(dǎo)管壁(達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡之后)能以大于5mcg/小時(shí)/cm2、大于IOmcg/小時(shí)/cm2或甚至大于15mcg/小時(shí)/cm2的速度持續(xù)釋放利多卡因或其它局部麻醉劑持續(xù)至少24小時(shí)，常常至少72小時(shí)。在另一實(shí)施方式中，系統(tǒng)與前面提到的實(shí)施方式中的系統(tǒng)——包括利多卡因作為局部麻醉劑一相似，除了利多卡因被局部麻醉劑替換或與局部麻醉劑混合，該局部麻醉劑如丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、羅哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙對(duì)卡因、丁卡因和其混合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)與上面描述的系統(tǒng)相似，除了福利導(dǎo)管由醫(yī)療引流管替換和/或利多卡因由丁卡因或另一個(gè)適當(dāng)?shù)木植柯樽韯┨鎿Q，并且該系統(tǒng)將用于患者的傷口而不是泌尿道。值得注意的是大部分——如果不是全部——通常使用的局部麻醉劑是堿。它們?cè)诰哂械蚉H的基于水的(水性)溶液中具有高的溶解度，在具有高pH的溶液中具有低溶解度。例如，當(dāng)水的PH低于5時(shí)，水中利多卡因的溶解度大于20%，但是當(dāng)pH大于8時(shí)，溶解度降到O. 5%以下。同樣，未電離形式的利多卡因部分一其在水中較電離的分子更不溶解——隨著漸增的PH而增加。在本公開中，用于將局部麻醉劑裝載到導(dǎo)管或管壁中的裝載溶液具有這樣的PH，以至于溶液中大部分局部麻醉劑以未電離的形式(大部分未溶解)存在。該方法是反直覺的，因?yàn)橹挥腥芙庠谘b載溶液中的局部麻醉劑可被橡膠壁吸收，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將自然地設(shè)法使實(shí)際上溶解于裝載溶液中的藥物的濃度最大化以使裝載速度和量最大化。對(duì)于堿性藥物如利多卡因，該方法將意味利用局部麻醉劑的鹽形式(即，利多卡因HCl)或其它方法來使溶液的pH顯著低于藥物的pKa。實(shí)際上，幾乎所有商業(yè)上可用的利多卡因溶液具有低于約5. 5的pH。(利多卡因的pKa是約7. 9)。通過使用低pH(例如5. 5或更低)，人們可在水溶液中容易地溶解超過20%的利多卡因。然而，根據(jù)本文公開的，得到相反的結(jié)論。具體而言，已發(fā)現(xiàn)利用高的溶液PH(低的溶解度)更有效地將局部麻醉劑裝載到導(dǎo)管或管壁中。一些原因可包括以下原因硅氧烷和膠乳橡膠是疏水材料。電離的藥物分子，如具有比利多卡因的PKa低的多的pH的溶液中的多數(shù)利多卡因分子是親水的。通常的商業(yè)上可用的利多卡因凝膠或溶液具有5. 5或更低的pH，所以實(shí)際上通常的凝膠或溶液中所有的利多卡因分子被電離和溶解。然而，親水物質(zhì)不可能滲透到疏水材料中。因此，即使溶液中有高濃度的溶解的藥物(即電離的利多卡因)，橡膠壁也將不非常吸收。另一方面，未電離的藥物分子通常比電離的藥物分子更不親水并因此與橡膠具有更好的親和性，雖然它們通常具有低得多的(但不是零)水溶解度。例如，溶解于裝載溶液中——雖然小于O. 5%——的未電離的利多卡因分子比電離的利多卡因分子與硅氧烷或膠乳橡膠具 有好得多的親和性。該較好親和性的因素超過抵銷較低濃度的因素，使高PH裝載溶液成為比較低PH裝載溶液更好的選擇。當(dāng)導(dǎo)管或管的橡膠壁浸沒在pH足夠高以至于多數(shù)利多卡因分子被電離的裝載溶液中時(shí)，橡膠壁以高速度吸收溶解的未電離的利多卡因，不管未電離的利多卡因的濃度非常低(受未電離的種類的低溶解度的限制)。隨著溶解的未電離的利多卡因離開溶液和進(jìn)入橡膠壁，未溶解的利多卡因繼續(xù)溶解到溶液中和保持溶解的未電離的利多卡因的飽和濃度。如果允許繼續(xù)該過程，那么橡膠壁中的利多卡因和溶液中的利多卡因?qū)⒆詈筮_(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。在那點(diǎn)，如果裝載溶液最初含有足夠量的利多卡因(即使多數(shù)利多卡因處于未溶解的形式)，那么橡膠壁將含有比較低PH溶液可裝載的多得多的藥物。以上說明也適用于除了利多卡因的藥物?？紤]與其它藥物的因素將使用這樣的裝載溶液PH，以至于溶液中多數(shù)藥物最初是未電離的。因此，本公開考慮其它局部麻醉劑和藥物的使用。在本公開的實(shí)施方式中，為了將局部麻醉劑與導(dǎo)管或管結(jié)合的目的，局部麻醉劑被吸收或裝載到導(dǎo)管或管的壁材料中而不是在壁表面上涂布的另外材料層中。這是本公開的實(shí)施方式與僅將一層含有藥物的材料涂布到這些類型的裝置的壁表面上的其它方法之間的具體區(qū)別。前面提到的實(shí)施方式是通過將醫(yī)療器械的表面浸沒到包括藥物的溶液中持續(xù)期望的時(shí)期，例如，在加熱下至少12小時(shí)或至少15天或具有或沒有加入的熱下至少30天而將藥物裝載到醫(yī)療器械表面上的本公開的更一般的方法的應(yīng)用。通常，對(duì)于醫(yī)療器械產(chǎn)品，由于經(jīng)濟(jì)和其它原因，30天制造時(shí)間將是不可行的。然而，對(duì)于本公開的方法，將產(chǎn)品浸沒在裝載溶液中持續(xù)全部儲(chǔ)存期間——通常長于30天。因此，藥物裝載過程可在儲(chǔ)存期間自動(dòng)完成。換言之，除了最后步驟(通過將產(chǎn)品表面浸沒到裝載溶液中持續(xù)30天或更長時(shí)間而將藥物裝載到表面中)的所有制造步驟都可在短時(shí)間(例如，小于一天)里完成，最后步驟可在儲(chǔ)存期間自動(dòng)完成，無需任何另外的工作。實(shí)施例以下實(shí)施例說明本公開的實(shí)施方式。然而，應(yīng)當(dāng)理解，以下只是示例性或例證性的本公開的原理的應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員可想到許多修改和替代的組分、方法和系統(tǒng)，不背離本公開的精神和范圍。所附權(quán)利要求意欲覆蓋這樣的修改和排列。因此，雖然本公開已在上面被詳細(xì)描述，但是以下實(shí)施例結(jié)合本公開的實(shí)際實(shí)施方式目前認(rèn)為的提供另外的細(xì)節(jié)。實(shí)施例I材料I.裝載溶液10%利多卡因(堿)、90%水。2.具有硅橡膠壁的福利導(dǎo)管。將玻璃容器中50毫升裝載溶液加熱并保持在70°C，以便溶液中的利多卡因堿熔 化(但大部分不溶解)。阻塞福利導(dǎo)管的開口以便當(dāng)將其置于溶液中時(shí)，溶液不能進(jìn)入導(dǎo)管內(nèi)部。將導(dǎo)管完全浸沒在定期攪拌的溶液中。溶液中的利多卡因滲透到導(dǎo)管的硅橡膠壁中。48小時(shí)之后，導(dǎo)管已吸收大量利多卡因并將其從溶液取回。擦掉導(dǎo)管表面上的溶液。然后將導(dǎo)管置于密封袋中并通過高壓滅菌或輻射而滅菌。為了使用該裝載有利多卡因的導(dǎo)管，將其從密封袋取出并將操作中通常使用的潤滑劑涂到表面上。然后將導(dǎo)管插入到患者的泌尿道中。一旦位于其中，導(dǎo)管的表面與泌尿道粘膜接觸。然后導(dǎo)管壁中的利多卡因緩慢地從壁滲透出并進(jìn)入粘膜，導(dǎo)致從壁延長釋放利多卡因?；颊叩恼衬なブX持續(xù)延長的時(shí)期(例如72小時(shí))。實(shí)施例2尿(福利)導(dǎo)管具有包括兩層彈性材料的壁，外層材料是約1_厚的硅氧烷彈性體。導(dǎo)尿管長約30cm，外徑約O. 6cm。兩端的導(dǎo)管開口由適當(dāng)形狀和大小的塑料塞子阻塞。導(dǎo)管完全浸沒在50mL具有以下成分的溶液中1%利多卡因堿、O. 4%Cabopol981、0. 2%Na0H和98. 4%水。所有的百分比都是按重量計(jì)。最初，溶液中大部分(超過90%)利多卡因不溶解并以固體顆粒形式存在。然后將含有溶液和導(dǎo)管的容器緊密密閉并置于室溫。當(dāng)觀察約90天之后，所有的利多卡因固體已消失，提示最初存在為顆粒的所有利多卡因都被吸收到導(dǎo)管的壁中(首先通過逐漸地溶解到溶液中)。那時(shí)，溶液中的利多卡因和導(dǎo)管壁中的利多卡因已達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。溶液澄清，沒有可見的顆粒，并具有適當(dāng)?shù)恼扯纫杂米鳚櫥瑒龠M(jìn)導(dǎo)管插入到患者的泌尿道中。導(dǎo)管外壁的表面面積是約56cm2。最初溶液中有500mg利多卡因。如果當(dāng)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，超過約90%的利多卡因被吸收到導(dǎo)管壁中，那么當(dāng)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，每cm2導(dǎo)管壁含有約8mg利多卡因。使用導(dǎo)管之前，將其從容器取出并去除阻塞開口的塑料塞子。當(dāng)從溶液取回時(shí)已在導(dǎo)管壁上的裝載溶液用作潤滑劑，促進(jìn)導(dǎo)管插入到患者的泌尿道。一旦導(dǎo)管處于患者的泌尿道中，壁中的利多卡因從壁緩慢擴(kuò)散出并進(jìn)入與壁接觸的粘膜。由于利多卡因從壁擴(kuò)散出是緩慢和可控的過程，所以利多卡因滲透到粘膜中和失去知覺效應(yīng)可持續(xù)延長的時(shí)期(即，長于24小時(shí)，或甚至長于72小時(shí))。實(shí)施例3可制備與實(shí)施例2相似的系統(tǒng)，除了裝載溶液最初具有以下成分1%利多卡因堿、99%商業(yè)上可用的基于水的潤滑劑凝膠——通常用于促進(jìn)福利導(dǎo)管插入到患者的泌尿道中。許多商業(yè)上可用的基于水的潤滑劑凝膠可用于該實(shí)施例，沒有限制地包括Surgilubebrand和KY Jelly brand Jelly和具有相似成分的產(chǎn)品。實(shí)施例4可制備與實(shí)施例2或3相似的系統(tǒng)，除了裝載溶液最初還含有O. 5%磺胺嘧啶銀作為抗感染劑[和少于O. 5%的水(實(shí)施例2)或少于O. 5%的凝膠(實(shí)施例3)]。實(shí)施例5可制備與實(shí)施例2相似的系統(tǒng)，除了裝載溶液具有3%利多卡因和96. 4%水(加上O. 4%Cabopol 981,0. 2%Na0H)，并使用 16mL 裝載溶液。
實(shí)施例6可制備與實(shí)施例2-5相似的系統(tǒng)，以便當(dāng)導(dǎo)管浸沒到O. 9%氯化鈉水溶液中時(shí)，導(dǎo)管外壁表面至少一些面積以大于5mcg/小時(shí)/cm2的速度持續(xù)釋放利多卡因至少48小時(shí)。實(shí)施例7可制備與實(shí)施例2-5相似的系統(tǒng)，以便當(dāng)導(dǎo)管浸沒到O. 9%氯化鈉水溶液中時(shí)，導(dǎo)管壁至少一些面積以大于IOmcg/小時(shí)/cm2的速度釋放利多卡因至少48小時(shí)。實(shí)施例8可制備與實(shí)施例2-5相似的系統(tǒng)，以便當(dāng)導(dǎo)管浸沒到O. 9%氯化鈉水溶液中時(shí)，導(dǎo)管壁至少一些面積以大于IOmcg/小時(shí)/cm2的速度釋放利多卡因至少72小時(shí)。實(shí)施例9可制備與實(shí)施例2-5相似的系統(tǒng)，以便當(dāng)導(dǎo)管浸沒到O. 9%氯化鈉水溶液中時(shí)，導(dǎo)管壁至少一些面積可以以大于IOmcg/小時(shí)/cm2的速度釋放利多卡因至少120小時(shí)。實(shí)施例10可制備與實(shí)施例2-5相似的系統(tǒng)，除了代替利多卡因，局部麻醉劑是丙胺卡因(相同的重量百分比)。實(shí)施例11可制備與實(shí)施例2-5相似的系統(tǒng)，除了代替利多卡因，局部麻醉劑是布比卡因(相同的重量百分比)。實(shí)施例12可制備與實(shí)施例2-5相似的系統(tǒng)，除了代替利多卡因，局部麻醉劑是選自以下的化合物(相同的重量百分比)阿替卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、羅哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙對(duì)卡因、丁卡因和其混合物。實(shí)施例13材料I.裝載溶液3% 丁卡因堿、97%水。2.具有硅橡膠壁的福利導(dǎo)管。將玻璃容器中30毫升裝載溶液加熱并保持在45°C，以便溶液中的丁卡因堿熔化(但不溶解)。阻塞福利導(dǎo)管的開口以便當(dāng)將其置于溶液中時(shí)，溶液不能進(jìn)入導(dǎo)管內(nèi)部。將導(dǎo)管浸沒在定期攪拌的溶液中。溶解在溶液中的丁卡因滲透到導(dǎo)管的硅橡膠壁中。24小時(shí)之后，導(dǎo)管已吸收期望量的丁卡因并將其從溶液取回。擦掉導(dǎo)管表面上的溶液。然后將導(dǎo)管置于密封袋中并通過高壓滅菌或輻射而滅菌。為了使用裝載有丁卡因的導(dǎo)管，將其從密封袋取出。將操作中通常使用的潤滑劑涂在表面上。然后將導(dǎo)管插入到患者的泌尿道中。一旦位于其中，導(dǎo)管的表面與泌尿道粘膜接觸。然后導(dǎo)管壁中的丁卡因緩慢地從壁滲透出并進(jìn)入粘膜，導(dǎo)致從壁延長釋放利多卡因?；颊叩恼衬なブX持續(xù)延長的時(shí)期(例如72小時(shí))。實(shí)施例14材料I.裝載溶液2% 丁卡因堿，98%水。2.具有硅橡膠壁的引流管?！?br> 將引流管浸沒到裝載溶液中。溶液的體積通過如下確定V=SX0. 5，其中V是用毫升表示的溶液的體積，S是以平方厘米表示的引流管外壁的總外表面面積。換言之，每平方厘米外壁表面有O. 5mL溶液。例如，如果引流管具有Icm的外徑和80cm的長度，那么它的總外表面面積是約251cm2。對(duì)于這樣的引流管，使用約126mL裝載溶液。將玻璃容器中帶有引流管的裝載溶液加熱并保持在45°C，以便溶液中的丁卡因堿熔化(但不溶解)。阻塞引流管的開口以便當(dāng)將其置于溶液中時(shí)，溶液不能進(jìn)入管內(nèi)部。溶液中的丁卡因滲透到管的硅橡膠壁中。48小時(shí)之后，管已吸收了期望量的丁卡因并將其從溶液取回。擦掉管上的溶液。然后將管置于密封袋中并通過高壓滅菌或輻射而滅菌。為了使用裝載有丁卡因的引流管，將其從密封袋取出并插入到患者的手術(shù)開口中。一旦引流管的壁與傷口表面接觸，管壁中的丁卡因就緩慢地從壁滲透出并來到傷口表面上，導(dǎo)致傷口表面失去知覺持續(xù)延長的時(shí)期(例如72小時(shí))。實(shí)施例15可制備與實(shí)施例13相似的系統(tǒng)，除了裝載溶液具有5% 丁卡因和95%水，使用的溶液的體積通過V=SXO. 4來確定(每Cm2外壁表面面積O. 4mL裝載溶液)。實(shí)施例16可制備與實(shí)施例2至15中描述的系統(tǒng)相似的系統(tǒng)，除了裝載溶液還含有O. 5%銀化合物(或在實(shí)施例4的情況下第二銀化合物)作為抗感染劑(并去除成比例量的水或凝膠的)。實(shí)施例17材料I.裝載溶液2%利多卡因堿，98%水。2.具有硅橡膠壁的引流管。將開口阻塞的引流管浸沒到裝載溶液中。溶液的體積通過V=SXO. 5來確定，其中V是用毫升表示的溶液的體積，S是以平方厘米表示的引流管外壁的總外表面面積。將玻璃容器中帶有引流管的裝載溶液加熱并保持在70°c，以便溶液中的利多卡因堿熔化(但不溶解)。溶液中的利多卡因滲透到管的硅橡膠壁中。48小時(shí)之后，管已吸收了期望量的利多卡因并將其從溶液取回。擦掉管上的溶液。然后將管置于密封袋中并通過高壓滅菌或輻射而滅菌。為了使用裝載有利多卡因的引流管，將其從密封袋取出并作為普通的引流管。一旦引流管的壁與傷口表面接觸，管壁中的利多卡因就緩慢地從壁滲透出并來到傷口表面上，導(dǎo)致傷口表面失去知覺持續(xù)延長的時(shí)期(例如72小時(shí))。實(shí)施例18具有膠乳橡膠壁的引流管長約60cm并具有約O. 48cm的外徑。在將其完全浸沒到
50mL具有以下成分-1%利多卡因堿、O. 4%Cabopol 981,0. 2%Na0H和98. 4%水-的裝載
溶液中之前，阻塞管的開口。最初，溶液中大部分(超過70%)利多卡因不溶解并以固體顆粒的形式存在。將具有溶液和其中的管的容器緊密封閉并置于室溫。當(dāng)觀察約30天之后，所有的利多卡因固體顆粒已消失，表示最初以顆粒存在的所有的利多卡因吸收到管壁中。那時(shí)，溶液中的利多卡因和管壁中的利多卡因已達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。管外壁的表面面積是約90cm2。最初溶液中有500mg利多卡因。由于當(dāng)達(dá)到動(dòng) 態(tài)平衡時(shí)，超過70%的利多卡因吸收到管壁中，所以這時(shí)每cm2管壁含有至少約3. Smg利多卡因(大于3. 8mg/cm2的利多卡因的壁濃度)。使用管之前，將其從容器中取出并打開開口。一旦管處于患者的手術(shù)傷口中，壁中的利多卡因緩慢地從壁擴(kuò)散出并進(jìn)入到與壁接觸的傷口表面中。由于利多卡因從壁擴(kuò)散出是緩慢和可控的過程，利多卡因滲透進(jìn)傷口和使其失去知覺的效應(yīng)可持續(xù)延長的時(shí)期(即長于24小時(shí)，或甚至長于72小時(shí))。實(shí)施例19可制備與實(shí)施例17和18中描述的系統(tǒng)相似的系統(tǒng)，除了將引流管和裝載溶液密封到具有流體保留環(huán)的密閉容器中，并在使用之前，通過流體保留環(huán)將管從容器中拉出。流體保留環(huán)顯示在圖3中。實(shí)施例20可制備與實(shí)施例17-19中描述的系統(tǒng)相似的系統(tǒng)，除了由丁卡因代替利多卡因。實(shí)施例21可如下制備用抗感染劑氯己定浸透的中央靜脈導(dǎo)管。裝載溶液是基于水的溶液，含有2%氯己定游離堿(游離堿可通過首先溶解鹽如氯己定二氯化物，然后升高pH來產(chǎn)生)和保持溶液的PH在約10的量的氫氧化鈉。將由聚氨基甲酸酯聚合物制成的中央靜脈導(dǎo)管浸沒在裝載溶液中。在該pH，大部分氯己定游離堿未溶解并以顆粒存在于溶液中，但是溶解的部分高度滲透到中央靜脈導(dǎo)管的壁中。將導(dǎo)管浸沒在裝載溶液中，將其溫度升高到80°C持續(xù)至少8小時(shí)。然后將導(dǎo)管從裝載溶液中取回、干燥和包裝。在裝載過程期間，足夠量的氯己定已擴(kuò)散到導(dǎo)管壁中。當(dāng)將導(dǎo)管插入到患者的靜脈中時(shí)，氯己定在許多天或甚至數(shù)周里緩慢地從導(dǎo)管壁擴(kuò)散出，因此顯著地減小感染和/或生物膜形成的概率。實(shí)施例22可如下制備用抗感染劑氯己定浸透并處于動(dòng)態(tài)平衡的中央靜脈導(dǎo)管。裝載溶液是基于水的溶液，含有2%氯己定游離堿(游離堿可通過首先溶解鹽如氯己定二氯化物，然后升高pH來產(chǎn)生)和保持溶液的pH在約10的量的氫氧化鈉。將由聚氨基甲酸酯聚合物制成的中央靜脈導(dǎo)管浸沒在裝載溶液中，并將溫度升高到60°C持續(xù)至少8小時(shí)。然后將溫度恢復(fù)到室溫。在儲(chǔ)存通常至少30天期間，導(dǎo)管保持在裝載溶液中。在最初10的pH，大部分氯己定游離堿未溶解并以顆粒存在于溶液中，但是溶解的部分高度滲透到中央靜脈導(dǎo)管的壁中。隨著更多的氯己定滲透到壁中，更多未溶解的氯己定變得溶解到溶液中以保持溶液飽和。最后大部分或全部最初未溶解的氯己定吸收到壁中。使用前，在插入到患者的靜脈中之前，將導(dǎo)管從裝載溶液中取回和干燥。氯己定在許多天或甚至數(shù)周里緩慢地從導(dǎo)管壁擴(kuò)散出，因此顯著地減小感染和/或生物膜形成的概率。雖然本公開已參考某些實(shí)施方式被描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，可進(jìn)行各種修改、改變、省略和替換而不背離本公開的精神。因此目的是本公開只受限 于所附權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1.當(dāng)用于患者時(shí)能釋放藥物持續(xù)至少24小時(shí)的醫(yī)用導(dǎo)管或管，其包括壁材料，所述壁材料具有外壁表面和內(nèi)壁表面，并具有藥物壁濃度為至少lmg/cm2的壁面積，其中所述藥物通過裝載溶液擴(kuò)散進(jìn)所述壁材料。
2.權(quán)利要求I所述的醫(yī)用導(dǎo)管或管，其中所述藥物是局部麻醉劑，并且其中所述局部麻醉劑通過所述壁的所述外表面擴(kuò)散進(jìn)所述材料。
3.權(quán)利要求2所述的醫(yī)用導(dǎo)管或管，其中所述局部麻醉劑的所述壁濃度為至少5mg/2cm ο
4.權(quán)利要求2所述的醫(yī)用導(dǎo)管或管，其中所述局部麻醉劑包括利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、羅哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙對(duì)卡因或丁卡因。
5.權(quán)利要求I所述的醫(yī)用導(dǎo)管或管，其中所述藥物是抗感染劑并通過所述內(nèi)壁表面和所述外壁表面之一或兩者擴(kuò)散進(jìn)所述壁的所述材料。
6.權(quán)利要求I所述的醫(yī)用導(dǎo)管或管，其中所述抗感染劑包括氯己定、磺胺嘧啶銀、硝酸銀、氧化銀、膠體銀、三氯生、硝基糠腙、米諾環(huán)素、利福平、環(huán)丙沙星、磷霉素、萬古霉素、妥布霉素、頭孢孟多、先鋒霉素、羧節(jié)西林、阿莫西林、慶大霉素、氟氯西林、ceragenins、氟康唑、呋喃酮、棘球白素、兩性霉素、gendine、殼聚糖、IgG、頭孢菌素、乙二胺四乙酸(EDTA)、金屬結(jié)合螯合劑或生物膜抑制肽。
7.權(quán)利要求I所述的醫(yī)用導(dǎo)管或管，其中所述醫(yī)用導(dǎo)管或管是導(dǎo)尿管。
8.權(quán)利要求I所述的醫(yī)用導(dǎo)管或管，其中所述醫(yī)用導(dǎo)管或管是醫(yī)療引流管。
9.權(quán)利要求I所述的醫(yī)用導(dǎo)管或管，其中所述醫(yī)用導(dǎo)管或管是飼管、氣管導(dǎo)管、靜脈內(nèi)導(dǎo)管、中央靜脈導(dǎo)管、動(dòng)脈導(dǎo)管、周圍插入的中央導(dǎo)管、臍(動(dòng)脈和靜脈)導(dǎo)管、胃管、輸卵管、胸導(dǎo)管、腹膜導(dǎo)管、腎導(dǎo)管、透析導(dǎo)管或組織引流管。
10.權(quán)利要求I所述的醫(yī)用導(dǎo)管或管，其中所述藥物是利多卡因，并且當(dāng)浸沒在O.9%氯化鈉水溶液中時(shí)，其中所述醫(yī)用導(dǎo)管或管的所述壁的至少一些面積將以大于IOmcg/小時(shí)/ cm2的速度持續(xù)釋放利多卡因至少72小時(shí)。
11.裝載溶液和當(dāng)用于患者時(shí)能釋放藥物持續(xù)至少24小時(shí)的醫(yī)用導(dǎo)管或管的系統(tǒng)，包括醫(yī)用導(dǎo)管或管，其包括具有外壁表面和內(nèi)壁表面的壁材料，包括藥物的裝載溶液，至少部分所述壁材料浸沒其中，其中第一部分所述藥物在所述裝載溶液中，第二部分所述藥物以至少lmg/cm2的壁濃度被吸收進(jìn)至少部分所述壁材料中。
12.權(quán)利要求11所述的系統(tǒng)，其中所述藥物是局部麻醉劑。
13.權(quán)利要求12所述的系統(tǒng)，其中所述局部麻醉劑包括利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、羅哌卡因、三甲卡因、 苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙對(duì)卡因或丁卡因。
14.權(quán)利要求12所述的系統(tǒng)，其中所述局部麻醉劑的所述壁濃度為至少5mg/cm2。
15.權(quán)利要求12所述的系統(tǒng)，其中所述局部麻醉劑的所述壁濃度為至少lOmg/cm2。
16.權(quán)利要求12所述的系統(tǒng)，其中所述局部麻醉劑的所述壁濃度為至少15mg/cm2。
17.權(quán)利要求11所述的系統(tǒng)，其中所述藥物是抗感染劑。
18.權(quán)利要求17所述的系統(tǒng)，其中所述抗感染劑包氯己定、磺胺嘧啶銀、硝酸銀、氧化銀、膠體銀、三氯生、硝基糠腙、米諾環(huán)素、利福平、環(huán)丙沙星、磷霉素、萬古霉素、妥布霉素、 頭孢孟多、先鋒霉素、羧節(jié)西林、阿莫西林、慶大霉素、氟氯西林、ceragenins、氟康唑、呋喃酮、棘球白素、兩性霉素、gendine、殼聚糖、IgG、頭孢菌素、乙二胺四乙酸(EDTA)、金屬結(jié)合螯合劑或生物膜抑制肽。
19.權(quán)利要求17所述的系統(tǒng)，其中所述藥物是在溶液中產(chǎn)生銀離子的銀化合物。
20.權(quán)利要求11所述的系統(tǒng)，其中所述裝載溶液包括按重量計(jì)至少90%的水并具有大于約7. O的pH。
21.權(quán)利要求11所述的系統(tǒng)，其中所述藥物是利多卡因并且所述溶液的pH大于7.5。
22.權(quán)利要求11所述的系統(tǒng)，其中所述裝載溶液的粘度是300厘泊至600，000厘泊。
23.權(quán)利要求11所述的系統(tǒng)，其中所述裝載溶液的粘度是3，000厘泊至150，000厘泊。
24.權(quán)利要求11所述的系統(tǒng)，其中當(dāng)從所述裝載溶液取出并浸沒到O.9%氯化鈉水溶液時(shí)，所述醫(yī)用導(dǎo)管或管的至少一些壁面積將以大于IOmcg/小時(shí)/cm2的速度持續(xù)釋放所述藥物至少72小時(shí)。
25.權(quán)利要求11所述的系統(tǒng)，其中當(dāng)從所述裝載溶液取出并浸沒到O.9%氯化鈉水溶液時(shí)，所述醫(yī)用導(dǎo)管或管的至少一些壁面積將以大于20mcg/小時(shí)/cm2的速度持續(xù)釋放所述藥物至少72小時(shí)。
26.權(quán)利要求11所述的系統(tǒng)，其中大于60%的所述外壁表面在加熱下浸沒到所述裝載溶液中至少12小時(shí)。
27.權(quán)利要求11 少30天。
28.權(quán)利要求11
29.權(quán)利要求11 留環(huán)的容器中。
30.權(quán)利要求11所述的系統(tǒng)，其中所述醫(yī)用導(dǎo)管或管是導(dǎo)尿管、醫(yī)療引流管、飼管、氣管導(dǎo)管、靜脈內(nèi)導(dǎo)管、中央靜脈導(dǎo)管、動(dòng)脈導(dǎo)管、周圍插入的中央導(dǎo)管、臍(動(dòng)脈和靜脈)導(dǎo)管、胃管、輸卵管、胸導(dǎo)管、腹膜導(dǎo)管、腎導(dǎo)管、透析導(dǎo)管或組織引流管。
31.裝載溶液和當(dāng)用于患者時(shí)能釋放藥物持續(xù)至少24小時(shí)的醫(yī)用導(dǎo)管或管的系統(tǒng)，包括醫(yī)用導(dǎo)管或管，其包括具有外壁表面和內(nèi)壁表面的壁材料，包括藥物的裝載溶液，至少部分所述壁材料浸沒其中，其中第一部分所述藥物在所述裝載溶液中，第二部分所述藥物被吸收到至少部分所述壁材料中，并且其中所述醫(yī)用導(dǎo)管或管的所述壁材料和所述裝載溶液處于動(dòng)態(tài)平衡。
32.權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述藥物是局部麻醉劑。
33.權(quán)利要求32所述的系統(tǒng)，其中所述局部麻醉劑包括利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、羅哌卡因、三甲卡因、 苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙對(duì)卡因或丁卡所述的系統(tǒng)，其中大于60%的所述外壁表面浸沒到所述裝載溶液中至所述的系統(tǒng)，其中所述導(dǎo)管或管和所述裝載溶液被密封在容器中。 所述的系統(tǒng)，其中所述導(dǎo)管或管和所述裝載溶液被密封在包括流體保因。
34.權(quán)利要求32所述的系統(tǒng)，其中所述局部麻醉劑的所述壁濃度為至少5mg/cm2。
35.權(quán)利要求32所述的系統(tǒng)，其中所述局部麻醉劑的所述壁濃度為至少10mg/cm2。
36.權(quán)利要求32所述的系統(tǒng)，其中所述局部麻醉劑的所述壁濃度為至少15mg/cm2。
37.權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述藥物是抗感染劑。
38.權(quán)利要求37所述的系統(tǒng)，其中所述抗感染劑包括氯己定、磺胺嘧啶銀、硝酸銀、氧化銀、膠體銀、三氯生、硝基糠腙、米諾環(huán)素、利福平、環(huán)丙沙星、磷霉素、萬古霉素、妥布霉素、頭孢孟多、先鋒霉素、羧節(jié)西林、阿莫西林、慶大霉素、氟氯西林、ceragenins、氟康唑、呋喃酮、棘球白素、兩性霉素、gendine、殼聚糖、IgG、頭孢菌素、乙二胺四乙酸(EDTA)、金屬結(jié)合螯合劑或生物膜抑制肽。
39.權(quán)利要求37所述的系統(tǒng)，其中所述藥物是在溶液中產(chǎn)生銀離子的銀化合物。
40.權(quán)利要求37所述的系統(tǒng)，其中所述抗感染劑的所述壁濃度為至少lmg/cm2。
41.權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述裝載溶液包括按重量計(jì)至少90%的水并具有大于約7. O的pH。
42.權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述藥物是利多卡因并且所述溶液的pH大于7.5。
43.權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述裝載溶液的所述粘度是300厘泊至600，000厘泊。
44.權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述裝載溶液的所述粘度是3，000厘泊至150，000厘泊。
45.權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中當(dāng)從所述裝載溶液取出并浸沒到O.9%氯化鈉水溶液時(shí)，所述醫(yī)用導(dǎo)管或管的至少一些壁面積將以大于IOmcg/小時(shí)/cm2的速度持續(xù)釋放所述藥物至少72小時(shí)。
46.權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中當(dāng)從所述裝載溶液取出并浸沒到O.9%氯化鈉水溶液時(shí)，所述醫(yī)用導(dǎo)管或管的至少一些壁面積將以大于20mcg/小時(shí)/cm2的速度持續(xù)釋放所述藥物至少72小時(shí)。
47.權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中大于60%的所述外壁表面在加熱下浸沒到所述裝載溶液中至少12小時(shí)。
48.權(quán)利要求31 少30天。
49.權(quán)利要求31
50.權(quán)利要求31 留環(huán)的容器中。
51.權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述醫(yī)用導(dǎo)管或管是導(dǎo)尿管、醫(yī)療引流管、飼管、氣管導(dǎo)管、靜脈內(nèi)導(dǎo)管、中央靜脈導(dǎo)管、動(dòng)脈導(dǎo)管、周圍插入的中央導(dǎo)管、臍(動(dòng)脈和靜脈)導(dǎo)管、胃管、輸卵管、胸導(dǎo)管、腹膜導(dǎo)管、腎導(dǎo)管、透析導(dǎo)管或組織引流管。
52.權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述醫(yī)用導(dǎo)管或管的所述壁材料和所述裝載溶液處于完全的動(dòng)態(tài)平衡。
53.權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述醫(yī)用導(dǎo)管或管的所述壁材料和所述裝載溶液處于基本上完全的動(dòng)態(tài)平衡，所述基本上完全的動(dòng)態(tài)平衡被定義為在所述導(dǎo)管首次浸沒在所所述的系統(tǒng)，其中大于60%的所述外壁表面浸沒到所述裝載溶液中至所述的系統(tǒng)，其中所述導(dǎo)管或管和所述裝載溶液被密封在容器中。 所述的系統(tǒng)，其中所述導(dǎo)管或管和所述裝載溶液被密封在包括流體保述裝載溶液中之后，藥物流入到所述壁的速度小于流入速度峰值的10%。
54.裝載溶液和當(dāng)用于患者時(shí)能釋放局部麻醉劑持續(xù)至少24小時(shí)的醫(yī)用導(dǎo)管或管的系統(tǒng)，包括醫(yī)用導(dǎo)管或管，其包括具有外壁表面和內(nèi)壁表面的壁材料，和裝載溶液，至少部分所述外壁表面已浸沒其中至少30天，其中所述裝載溶液包括選自如下的局部麻醉劑利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、羅哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因、 二甲卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙對(duì)卡因、丁卡因和其混合物，其中第一部分所述局部麻醉劑保持在所述溶液中，第二部分所述局部麻醉劑被吸收到所述壁材料中，其中至少部分所述壁材料具有至少lmg/cm2的局部麻醉劑的壁濃度，并且其中所述裝載溶液的體積的范圍是暴露于所述裝載溶液的所述導(dǎo)管或管的所述外壁表面面積每 cm20. 2 至 IOmL0
55.制備能釋放藥物持續(xù)至少24小時(shí)的醫(yī)用導(dǎo)管或管的方法，包括將至少部分醫(yī)用導(dǎo)管或管置于裝載溶液中以便所述醫(yī)用導(dǎo)管或管的壁接觸所述裝載溶液，所述裝載溶液包括藥物和按重量計(jì)超過50%的水；和將所述裝載溶液的所述藥物擴(kuò)散到所述壁中直到達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。
56.權(quán)利要求55所述的方法，其中所述藥物是局部麻醉劑，所述裝載溶液具有至少約7 的pH。
57.權(quán)利要求55所述的方法，其中所述藥物是抗感染劑。
58.權(quán)利要求55所述的方法，其中在接觸壁時(shí)所述裝載溶液的溫度保持在大于約35°C 至少12小時(shí)。
59.權(quán)利要求55所述的方法，其中所述醫(yī)用導(dǎo)管或管是導(dǎo)尿管、醫(yī)療引流管、飼管、氣管導(dǎo)管、靜脈內(nèi)導(dǎo)管、中央靜脈導(dǎo)管、動(dòng)脈導(dǎo)管、周圍插入的中央導(dǎo)管、臍(動(dòng)脈和靜脈)導(dǎo)管、胃管、輸卵管、胸導(dǎo)管、腹膜導(dǎo)管、腎導(dǎo)管、透析導(dǎo)管或組織引流管。
60.制備能釋放局部麻醉劑持續(xù)至少24小時(shí)的醫(yī)用導(dǎo)管或管的方法，包括將至少部分醫(yī)用導(dǎo)管或管置于所述裝載溶液中以便外壁表面接觸所述裝載溶液，所述裝載溶液具有大于約7. O的pH和包括局部麻醉劑和按重量計(jì)超過50%的水；和在為醫(yī)療目的使用所述醫(yī)用導(dǎo)管或管之前，使所述外壁表面與所述裝載溶液接觸，等待至少15天。
61.權(quán)利要求60所述的方法，其中在接觸所述外壁表面時(shí)，所述裝載溶液的溫度保持在大于約35°C至少12小時(shí)。
62.權(quán)利要求60所述的方法，其中所述醫(yī)用導(dǎo)管或管是導(dǎo)尿管、醫(yī)療引流管、飼管、氣管導(dǎo)管、靜脈內(nèi)導(dǎo)管、中央靜脈導(dǎo)管、動(dòng)脈導(dǎo)管、周圍插入的中央導(dǎo)管、臍(動(dòng)脈和靜脈)導(dǎo)管、胃管、輸卵管、胸導(dǎo)管、腹膜導(dǎo)管、腎導(dǎo)管、透析導(dǎo)管或組織引流管。
63.用于浸沒在裝載溶液中而不允許裝載溶液進(jìn)入導(dǎo)尿管內(nèi)部的導(dǎo)尿管組件，包括導(dǎo)尿管，其包括患者端，排出端，更接近所述患者端的氣囊，所述氣囊與所述患者端之間的所述導(dǎo)管上的患者端開口，和所述排出端上的排出端開口，其中所述導(dǎo)尿管被配置以便所述患者端和所述患者端開口可插入到所述排出端上的所述排出端開口，形成插入?yún)^(qū)，和密封裝置，用于密封所述兩端之間的所述插入?yún)^(qū)以便當(dāng)所述導(dǎo)管浸沒到所述裝載溶液中時(shí)，沒有溶液能夠到達(dá)所述導(dǎo)尿管內(nèi)部。
64.導(dǎo)尿管系統(tǒng),包括導(dǎo)尿管，包括具有外壁表面和內(nèi)壁表面的壁材料，裝載溶液，至少部分所述外壁表面已浸沒其中至少30天，和利多卡因，其位于所述裝載溶液中并被吸收到所述壁材料中，其中所述裝載溶液的PH大于約7. 0，其中所述裝載溶液的粘度大于約300厘泊，其中至少一部分所述導(dǎo)尿管具有至少lmg/cm2的利多卡因壁濃度，并且其中所述裝載溶液的體積的范圍為浸沒所述裝載溶液中的所述外壁表面面積每Cm20. 2至10mL。
65.導(dǎo)尿管系統(tǒng),包括導(dǎo)尿管，其包括具有外壁表面和內(nèi)壁表面的壁材料，裝載溶液，至少部分所述外壁表面浸沒其中，和局部麻醉劑，其位于所述裝載溶液中和被吸收到所述壁材料中，其中所述裝載溶液的PH大于約7. 0，其中所述裝載溶液的粘度大于約300厘泊，其中至少一部分所述導(dǎo)尿管具有至少5mg/cm2的局部麻醉劑壁濃度。
66.權(quán)利要求65所述的導(dǎo)尿管系統(tǒng)，其中所述局部麻醉劑包括利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、羅哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙對(duì)卡因或丁卡因。
67.權(quán)利要求65所述的導(dǎo)尿管系統(tǒng)，其中所述局部麻醉劑的所述壁濃度為至少8mg/2cm ο
68.權(quán)利要求65所述的導(dǎo)尿管系統(tǒng)，其中所述溶液的pH大于約7.5，并且當(dāng)用于患者時(shí)，其中所述導(dǎo)尿管可提供至少部分患者泌尿道敏感性的治療上有效的降低至少72小時(shí)。
69.權(quán)利要求65所述的導(dǎo)尿管系統(tǒng)，進(jìn)一步包括抗感染劑。
70.權(quán)利要求69所述的導(dǎo)尿管系統(tǒng)，其中所述抗感染劑包括能在所述裝載溶液中產(chǎn)生銀離子的銀化合物。
71.權(quán)利要求65所述的導(dǎo)尿管系統(tǒng)，其中當(dāng)所述導(dǎo)管浸沒在O.9%氯化鈉水溶液中時(shí)， 所述導(dǎo)管的所述壁的至少一些面積將以大于15mcg/小時(shí)/cm2的速度釋放局部麻醉劑至少 48小時(shí)。
72.權(quán)利要求65所述的導(dǎo)尿管系統(tǒng)，其中當(dāng)用于患者時(shí)所述導(dǎo)尿管提供至少24小時(shí)的局部麻醉劑的延長釋放。
73.權(quán)利要求65所述的導(dǎo)尿管系統(tǒng)，其中所述局部麻醉劑是丁卡因。
74.權(quán)利要求65所述的導(dǎo)尿管系統(tǒng)，其中所述局部麻醉劑是利多卡因。
75.權(quán)利要求65所述的導(dǎo)尿管系統(tǒng)，其中至少部分所述外壁表面已浸沒至少15天。
76.權(quán)利要求65所述的導(dǎo)尿管系統(tǒng)，其中至少部分所述外壁表面已浸沒至少30天。
77.權(quán)利要求65所述的導(dǎo)尿管系統(tǒng)，其中至少部分所述外壁表面已在加熱下浸沒至少 12小時(shí)。
78.具有內(nèi)壁表面和外壁表面的導(dǎo)尿管,所述外壁表面具有至少lmg/cm2的丁卡因壁濃度的壁面積。
79.權(quán)利要求78所述的導(dǎo)尿管，其中所述丁卡因壁濃度為至少5mg/cm2。
80.具有內(nèi)壁表面和外壁表面的導(dǎo)尿管,所述外壁表面具有至少lmg/cm2的利多卡因壁濃度的壁面積。
81.權(quán)利要求80所述的導(dǎo)尿管，其中所述利多卡因壁濃度為至少5mg/cm2。
82.當(dāng)用于患者時(shí)能釋放局部麻醉劑持續(xù)至少24小時(shí)的引流管，所述引流管具有內(nèi)壁表面和外壁表面,所述外壁表面具有局部麻醉劑壁濃度為至少5mg/cm2的壁面積。
83.權(quán)利要求82所述的引流管，其中所述局部麻醉劑包括利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、羅哌卡因、三甲卡因、 苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙對(duì)卡因或丁卡因。
84.引流管系統(tǒng),包括引流管，其包括具有外壁表面和內(nèi)壁表面的壁材料，裝載溶液，其包括局部麻醉劑，至少部分所述外壁表面浸沒其中，和其中部分所述局部麻醉劑位于所述裝載溶液中，另一部分被吸收到所述壁材料中，并且其中至少部分所述壁材料具有至少lmg/cm2的局部麻醉劑的壁濃度。
85.權(quán)利要求84所述的引流管系統(tǒng)，其中所述局部麻醉劑包括利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、羅哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙對(duì)卡因或丁卡因。
86.權(quán)利要求84所述的引流管系統(tǒng)，其中所述局部麻醉劑的所述壁濃度為至少5mg/2cm ο
87.權(quán)利要求84所述的引流管系統(tǒng)，其中所述裝載溶液的pH大于約7.5，并且當(dāng)用于患者時(shí)，其中所述引流管能夠提供敏感性的治療上有效的降低至少72小時(shí)。
88.權(quán)利要求84所述的引流管系統(tǒng)，進(jìn)一步包括抗感染劑。
89.權(quán)利要求88所述的引流管系統(tǒng)，其中所述抗感染劑包括能在所述裝載溶液中產(chǎn)生銀離子的銀化合物。
90.權(quán)利要求84所述的引流管系統(tǒng)，其中當(dāng)所述導(dǎo)管浸沒在O.9%氯化鈉水溶液中時(shí)， 所述導(dǎo)管的所述壁的至少一些面積將以大于15mcg/小時(shí)/cm2的速度釋放局部麻醉劑至少 48小時(shí)。
91.權(quán)利要求84所述的引流管系統(tǒng)，其中當(dāng)用于患者時(shí)所述導(dǎo)管提供至少24小時(shí)的局部麻醉劑的延長釋放。
92.權(quán)利要求84所述的引流管系統(tǒng)，其中當(dāng)用于患者時(shí)所述導(dǎo)管提供至少72小時(shí)的局部麻醉劑的延長釋放。
93.權(quán)利要求84所述的引流管系統(tǒng)，其中所述局部麻醉劑是丁卡因。
94.權(quán)利要求84所述的引流管系統(tǒng)，其中所述局部麻醉劑是利多卡因。
95.權(quán)利要求84所述的引流管系統(tǒng)，其中至少部分所述外壁表面已浸沒至少15天。
96.權(quán)利要求84所述的引流管系統(tǒng)，其中至少部分所述外壁表面已浸沒至少30天。
97.權(quán)利要求84所述的引流管系統(tǒng)，其中至少部分所述外壁表面已在加熱下浸沒至少 12小時(shí)。
98.引流管系統(tǒng),包括引流管，其包括具有外壁表面和內(nèi)壁表面的壁材料，裝載溶液，至少部分所述外壁表面已浸沒其中至少30天，和利多卡因或丁卡因至少之一，其位于所述裝載溶液中并吸收到所述壁材料中，其中所述溶液的PH大于約7. 0，并且所述引流管的至少一部分所述壁材料具有至少 lmg/cm2的利多卡因或丁卡因的壁濃度。
99.權(quán)利要求98所述的引流管系統(tǒng)，其中利多卡因的所述壁濃度為至少5mg/cm2。
100.權(quán)利要求98所述的引流管系統(tǒng)，其中丁卡因的所述壁濃度為至少5mg/cm2。
101.權(quán)利要求98所述的引流管系統(tǒng)，當(dāng)用于患者的手術(shù)傷口時(shí)，其中所述引流管提供至少部分所述手術(shù)傷口的治療上有效的疼痛減少持續(xù)至少24小時(shí)。
102.權(quán)利要求98所述的引流管系統(tǒng)，其中當(dāng)所述引流管浸沒在O.9%氯化鈉水溶液中時(shí)，所述引流管壁的至少一些面積將以大于15mcg/小時(shí)/cm2的速度釋放利多卡因至少48 小時(shí)。
103.權(quán)利要求98所述的引流管系統(tǒng)，其中所述引流管和所述裝載溶液被密封在具有流體保留環(huán)的容器中。
104.權(quán)利要求98所述的引流管系統(tǒng)，其中裝載溶液另外包括抗感染劑。
105.權(quán)利要求104所述的引流管系統(tǒng)，其中所述抗感染劑是銀化合物。
106.具有內(nèi)壁表面和外壁表面的醫(yī)療引流管，所述外壁表面具有丁卡因壁濃度為至少 lmg/cm2的壁面積。
107.權(quán)利要求106所述的醫(yī)療引流管，其中所述丁卡因壁濃度為至少5mg/cm2。
108.具有內(nèi)壁表面和外壁表面的醫(yī)療引流管，所述外壁表面具有利多卡因壁濃度為至少lmg/cm2的壁面積。
109.權(quán)利要求108所述的醫(yī)療引流管，其中所述利多卡因壁濃度為至少5mg/cm2。
110.醫(yī)用導(dǎo)管或管系統(tǒng)，包括醫(yī)用導(dǎo)管或管；和具有流體保留環(huán)的容器，其中當(dāng)所述醫(yī)用導(dǎo)管或管被放置在所述流體保留環(huán)中時(shí)，所述容器被密封。
111.權(quán)利要求110所述的醫(yī)用導(dǎo)管或管系統(tǒng)，所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括將藥物裝載到所述容器內(nèi)的所述醫(yī)用導(dǎo)管或管中的裝載溶液。
112.權(quán)利要求111所述的醫(yī)用導(dǎo)管或管系統(tǒng)，其中所述裝載溶液被裝載在所述容器中，并且其中所述醫(yī)用導(dǎo)管或管通過所述流體保留環(huán)被放置，并且部分位于所述容器中。
113.將藥物裝載到醫(yī)療器械的表面壁中的方法，包括將醫(yī)療器械的表面保持在包括藥物的裝載溶液中至少15天，其中超過50%的所述藥物分子在所述裝載溶液中以未電離的形式存在。
114.權(quán)利要求113所述的方法，其中所述醫(yī)療器械是泌尿道導(dǎo)管、醫(yī)療引流管、飼管、氣管導(dǎo)管、靜脈內(nèi)導(dǎo)管、中央靜脈導(dǎo)管、動(dòng)脈導(dǎo)管、臍(動(dòng)脈和靜脈)導(dǎo)管、胃管、輸卵管、胸 導(dǎo)管、腹膜導(dǎo)管、腎導(dǎo)管、透析導(dǎo)管或組織引流管。
115.權(quán)利要求113所述的方法，其中所述醫(yī)療器械是醫(yī)用導(dǎo)管或管，其具有當(dāng)使用時(shí) 與哺乳動(dòng)物粘膜、傷口或不受皮膚保護(hù)的其它組織接觸的表面。
116.權(quán)利要求113所述的方法，其中所述藥物是抗感染劑。
117.權(quán)利要求116所述的方法，其中所述抗感染劑是抗菌劑。
118.權(quán)利要求116所述的方法，其中所述抗感染劑是抗病毒劑。
119.權(quán)利要求116所述的方法，其中所述抗感染劑是抗真菌劑。
120.權(quán)利要求116所述的方法，其中所述抗感染劑是抗生物膜形成劑。
121.權(quán)利要求116所述的方法，其中所述抗感染劑包括氯己定、磺胺嘧啶銀、硝酸銀、 氧化銀、膠體銀、三氯生、硝基糠腙、米諾環(huán)素、利福平、環(huán)丙沙星、磷霉素、萬古霉素、妥布霉 素、頭孢孟多、先鋒霉素、羧節(jié)西林、阿莫西林、慶大霉素、氟氯西林、ceragenins、氟康唑、呋 喃酮、棘球白素、兩性霉素、gendine、殼聚糖、IgG、頭孢菌素、乙二胺四乙酸(EDTA)、金屬結(jié) 合螯合劑或生物膜抑制肽。
122.權(quán)利要求113所述的方法，其中所述藥物是局部麻醉劑。
123.權(quán)利要求122所述的方法，其中所述局部麻醉劑是利多卡因、丙胺卡因、阿替卡 因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、羅哌卡因、三甲卡因、 苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙對(duì)卡因或丁卡 因。
124.權(quán)利要求113所述的方法，包括將所述醫(yī)療器械的所述表面保持在所述裝載溶液 中至少30天。
125.醫(yī)用導(dǎo)管或管系統(tǒng)，包括，醫(yī)用導(dǎo)管或管，其包括具有外壁表面和內(nèi)壁表面的壁材料，和包括銀化合物的裝載溶液，至少部分所述外壁表面已浸沒其中至少30天。
126.當(dāng)用于患者時(shí)能釋放藥物持續(xù)至少24小時(shí)的醫(yī)療器械，所述醫(yī)療器械包括外壁 表面，所述外壁表面具有藥物壁濃度為至少lmg/cm2的壁面積，其中所述藥物通過裝載溶液 擴(kuò)散進(jìn)所述壁材料。
127.權(quán)利要求126所述的醫(yī)療器械，其中所述醫(yī)療器械是泌尿道導(dǎo)管、醫(yī)療引流管、飼 管、氣管導(dǎo)管、靜脈內(nèi)導(dǎo)管、中央靜脈導(dǎo)管、動(dòng)脈導(dǎo)管、臍(動(dòng)脈和靜脈)導(dǎo)管、胃管、輸卵管、 胸導(dǎo)管、腹膜導(dǎo)管、腎導(dǎo)管、透析導(dǎo)管或組織引流管。
128.權(quán)利要求126所述的醫(yī)療器械，其中所述醫(yī)療器械是醫(yī)用導(dǎo)管或管，其具有當(dāng)使 用時(shí)與哺乳動(dòng)物粘膜、傷口或不受皮膚保護(hù)的其它組織接觸的表面。
129.權(quán)利要求126所述的醫(yī)療器械，其中所述藥物是抗感染劑。
130.權(quán)利要求130所述的醫(yī)療器械，其中所述抗感染劑是抗菌劑。
131.權(quán)利要求130所述的醫(yī)療器械，其中所述抗感染劑是抗病毒劑。
132.權(quán)利要求130所述的醫(yī)療器械，其中所述抗感染劑是抗真菌劑。
133.權(quán)利要求130所述的醫(yī)療器械，其中所述抗感染劑是抗生物膜形成劑。
134.權(quán)利要求130所述的醫(yī)療器械，其中所述抗感染劑包括氯己定、磺胺嘧啶銀、硝酸 銀、氧化銀、膠體銀、三氯生、硝基糠腙、米諾環(huán)素、利福平、環(huán)丙沙星、磷霉素、萬古霉素、妥布霉素、頭孢孟多、先鋒霉素、羧節(jié)西林、阿莫西林、慶大霉素、氟氯西林、ceragenins、氟康唑、呋喃酮、棘球白素、兩性霉素、gendine、殼聚糖、IgG、頭孢菌素、乙二胺四乙酸(EDTA)、金屬結(jié)合螯合劑或生物膜抑制肽。
135.權(quán)利要求126所述的醫(yī)療器械，其中所述藥物是局部麻醉劑。
136.權(quán)利要求136所述的方法，其中所述局部麻醉劑是利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、羅哌卡因、三甲卡因、 苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙對(duì)卡因或丁卡因。
全文摘要
本公開涉及醫(yī)用導(dǎo)管、管和其它醫(yī)療器械、系統(tǒng)和方法。所述導(dǎo)管、管或其它醫(yī)療器械能釋放藥物持續(xù)延長的時(shí)期?？捎醚b載溶液將藥物裝載到其壁中。器材壁中和裝載溶液中的藥物可處于動(dòng)態(tài)平衡，產(chǎn)生穩(wěn)定的和容易制造的產(chǎn)品。
文檔編號(hào)A61M39/08GK102946936SQ201180026732
公開日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2011年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月30日
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