專利名稱：：赤蘚糖醇和異麥芽酮糖醇的口腔分散片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及赤蘚糖醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)和崩解劑的口腔分散片劑的制備。
背景技術(shù)：
：片劑和膠囊具有如下缺點當(dāng)服用它們時需要水，并且它們不能被老年人、嬰兒和有吞咽困難的人滿意地接受。據(jù)報告，咽下困難(吞咽困難)在所有年齡層中都很普遍，特別是對于兒科、老年人群，還有收容在醫(yī)院中的患者(institutionalizedpatients)以及有惡心、嘔吐和運動病并發(fā)癥的患者。在最近的十年里，需要在任何地方都可以服用的換代的藥物制品和藥劑。一種合適的制劑類型是以口腔分散的形式存在或者快速溶解、并具有在水的存在下、僅在幾秒鐘之內(nèi)就可在口腔中溶解、融化或崩解的特性。這些制劑在放入口腔時會快速崩解或溶解，由此適合老年人、嬰兒和有吞咽困難的人。W02010/001063記載了以甘露醇和顆粒態(tài)淀粉的共凝集物的形式存在的口腔分散甘露醇。W02010/025796公開了一種咀嚼片劑，其包含具有大于O.25m2/g的比表面積的赤蘚糖醇以及選自預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素、麥芽糖、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、異麥芽酮糖醇和它們的混合物中的粘合劑。硬度和脆性是咀嚼片劑的非常重要的性質(zhì)。W02010/054845公開了含有至少50%的碳酸鈣的碳酸鈣片劑。其在實施例中示出了選擇異麥芽酮糖醇和山梨糖醇作為粘合糖醇，山梨糖醇的量被證實是導(dǎo)致不令人滿意的溶出曲線的關(guān)鍵原因。EP0922464涉及基于赤蘚糖醇的可快速崩解的壓縮模制物的制備方法。片劑通過壓縮模制而獲得。當(dāng)由此獲得的可快速崩解的壓縮模制物放入口腔或水中時具有優(yōu)異的崩解和溶解性質(zhì)。在口腔分散片劑中使用赤蘚糖醇和異麥芽酮糖醇具有更大的利益。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及包含崩解劑、赤蘚糖醇和至少10%w/w、優(yōu)選為至少15%w/w、更優(yōu)選為至少20%w/w的異麥芽酮糖醇的口腔分散片劑，并且對于在20kN的壓縮力下制備的具有I平方厘米的表面和350mg的重量的片劑，這些片劑具有少于100秒、少于90秒、優(yōu)選為少于80秒、更優(yōu)選為少于60秒的崩解時間。根據(jù)本發(fā)明，其進(jìn)一步記載了制備該口腔分散片劑的方法。其涉及用作藥物的片劑以及該口腔分散片劑在飼料、化妝品用途、個人護(hù)理用途、洗滌劑用途、營養(yǎng)補劑和農(nóng)業(yè)用途中的應(yīng)用。最后其還涉及崩解劑、赤蘚糖醇和10%w/w50%w/w異麥芽酮糖醇的顆粒。具體實施方式本發(fā)明涉及口腔分散片劑，其包含崩解劑、赤蘚糖醇和至少10%w/w的異麥芽酮糖醇，該異麥芽酮糖醇優(yōu)選為至少15%w/w、更優(yōu)選為至少20%w/w,且最優(yōu)選少于50%w/w,并且對于在20kN的壓縮力下制備的具有I平方厘米的表面和350mg的重量的片劑，這些片劑具有少于100秒、少于90秒、優(yōu)選為少于80秒、更優(yōu)選為少于60秒的崩解時間。所述崩解時間根據(jù)歐洲藥典VI測試方法2.9.1，通過使用藥物崩解時限測試儀型號ZT73來測定，由此分析以相同的壓縮力制備的6個片劑并計算平均值。優(yōu)選異麥芽酮糖醇以少于50%w/w的量存在。口腔崩解片劑(=口腔分散片劑)為固體劑型，其在口中與唾液接觸而進(jìn)行解聚，通常在數(shù)秒鐘內(nèi)形成容易吞咽的懸浮液，其不需要與水一起服用或不需要咀嚼?？谇环稚⑵瑒┑钠渌x是可快速崩解的片劑、可快速分散的片劑、口溶片(mouthdissolvingtablets)、速崩片(fastdisintegratingtablets)、快速溶角軍片劑(fastdissolvingtablets)、速溶片(rapimelts)或快速溶解片劑(rapiddissolvingtablets)。因此，口腔分散片劑是一種特殊類型的片劑，其能快速崩解，同樣的對于在20kN的壓縮力下制備的、具有I平方厘米的表面和350mg的重量的片劑而言，具有少于100秒的崩解時間。對于口腔分散片劑，更長的崩解時間是不合適的。雖然具有相同尺寸且在壓縮力(20kN)的相似條件下制備、但具有更長崩解時間例如多于150秒的片劑不適合作為口腔分散片劑。這里使用的術(shù)語“片劑”包括任何形式、形狀的片劑、和任何物理、化學(xué)或感覺性能的片劑，以及用于口腔分散給藥的片劑。根據(jù)本發(fā)明的口腔分散片劑是在口中、在吞咽之前進(jìn)行快速解聚并釋放有效成分、調(diào)味劑、香味等的片劑。口腔分散片劑的劑型可以是藥丸、片劑、膠(gum)以及最近的口腔分散塊(squares)。超級崩解劑也被稱為崩解劑，并且為了便于理解，本發(fā)明使用術(shù)語崩解劑來表示崩解劑本身和所謂的超級崩解劑。崩解劑的目的在于促進(jìn)片劑在服用后的解體。崩解效率基于力等效(Force—equivalent)的概念(膨脹力擴張和水吸收量的組合測定)。力等效表示崩解劑將吸收的水轉(zhuǎn)變成膨脹(或崩解)力的能力。崩解劑必須快速通過毛細(xì)作用使唾液進(jìn)入片劑中以產(chǎn)生對提供在口中快速崩解所需要的體積膨脹和靜水壓力。崩解劑(超級崩解劑)的合適的例子有藻酸鈣、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(內(nèi)部交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、殼聚糖、膠體二氧化硅、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、交聯(lián)聚維酮、瓜爾豆膠、硅酸鋁鎂、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉、它們的兩種以上的混合物，等。赤蘚糖醇是眾所周知的，其是通過微生物處理或發(fā)酵、化學(xué)處理、優(yōu)選非碳水化合物氫化而得到的丁糖醇。最優(yōu)選使用發(fā)酵以制備赤蘚糖醇。任何級別的赤蘚糖醇都是合適的，沒有任何限制，赤蘚糖醇的合適來源為按照W02009016133中的記載而制備的微粉化的赤蘚糖醇，或精細(xì)級別的赤蘚糖醇，或優(yōu)選經(jīng)渦輪研磨的赤蘚糖醇等。也可以使用不同級別的混合物。異麥芽酮糖醇被理解為是指幾乎等摩爾的6-吡喃葡糖基-山梨糖醇(6-GPS)和I-吡喃葡糖基-甘露醇(I-GPM)的混合物，其重量百分比可以在43%57%6-GPS至57%43%1-GPM之間變化。這兩種成分的任何其他比例也落入包含6-吡喃葡糖基-山梨糖醇和I-吡喃葡糖基-甘露醇的混合物的定義范圍內(nèi)。這些混合物中可富含組分之一，該組分可以是I-GPM或6-GPS或另外的異構(gòu)體，也可以存在I-吡喃葡糖基-山梨糖醇(ι-GPS)。包含6-吡喃葡糖基-山梨糖醇、和/或I-吡喃葡糖基-甘露醇和異麥芽酮糖醇的混合物可以進(jìn)一步含有少量其他物質(zhì)、例如甘露醇、山梨糖醇、氫化或非氫化的寡糖以及選擇性的葡萄糖、果糖和/或蔗糖、海藻酮糖、異麥芽酮糖或異麥芽糖。優(yōu)選使用含有幾乎等摩爾的6-吡喃葡糖基-山梨糖醇出-GPS)和I-吡喃葡糖基-甘露醇(I-GPM)的混合物的異麥芽酮糖醇。異麥芽酮糖醇以至少10%w/w、優(yōu)選為至少15%w/w、更優(yōu)選為至少20%w/w的量存在，且優(yōu)選以少于50%w/w的量存在。此外，該口腔分散片劑包含O.520%w/w、優(yōu)選為I15%w/w、更優(yōu)選為210%w/w的量的崩解劑。崩解劑的實際含量取決于所使用的特定類型，還取決于在制備本發(fā)明的口腔分散片劑的方法中的添加時機。例如，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以O(shè).55%w/w的量來使用，而羥基乙酸淀粉鈉以I20%w/w的量來使用，羧甲基纖維素鈣通常以I15%w/w的量來施加，海藻酸鈉以2.510%w/w的量施加，微晶纖維素以515%w/w的量施加。片劑本身的進(jìn)一步的特征在于，其在抗張強度、水分的吸收、片劑多孔性、潤濕時間、崩解時間等方面具有特定的性質(zhì)。優(yōu)選這些片劑具有至少Icm2的表面和350mg的重量。這些片劑的抗張強度可以以壓縮力的函數(shù)來表示?？色@得在15kN下為至少2.2N/mm2，優(yōu)選為至少2.4N/mm2,更優(yōu)選為至少2.5N/mm2,最優(yōu)選為至少2.7N/mm2的抗張強度,其中，所述抗張強度(Ts)作為N/mm2表示，通過下式計算Ts=2H/JiTD,其中，H為片劑的硬度，T為片劑的厚度，D為片劑的直徑，其中，所述硬度根據(jù)歐洲藥典VI、測試方法2.9.8，通過使用藥物硬度試驗儀型號MulticheckV來測定。包含崩解劑的本發(fā)明的片劑與沒有崩解劑的相應(yīng)的片劑(相同的多元醇成分)相t匕，具有較低的抗張強度。通常較低的崩解時間對應(yīng)于較低的抗張強度，當(dāng)片劑較弱地被壓緊時，液體更容易進(jìn)入片劑并引起片劑崩解，從而獲得好的口腔分散片劑。然而通常片劑可以以它們的脆性(=被壓縮的片劑在運輸過程中避免破碎和破裂的能力)來表征，該參數(shù)不太適合評價口腔分散片劑。歐洲藥典VI還沒有包含對口腔分散片劑的脆性的限定。本發(fā)明的片劑容易具有至少10%、甚至高于15%的脆性值(根據(jù)歐洲藥典VI測試方法2.9.7測定)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備本發(fā)明的口腔分散片劑的方法，其特征是用于制備顆粒的造粒步驟，然后對該顆粒進(jìn)行的壓片。造粒方法可以分為兩種基本類型，S卩，在過程中使用液體的濕法，和不使用液體的干法。濕法造粒是最常用的，其涉及不同步驟，包括在使用低剪切或高剪切混合機或流化床攪拌時在?；黧w的存在下進(jìn)行有效成分和輔料的干的初級粉末粒子的凝集(?；?，進(jìn)行濕篩(濕法篩分)以除去較大的塊料，干燥該?；a(chǎn)物，碾磨或篩分(過篩)干燥了的?；a(chǎn)物以獲得具有期望的粒度分布的?；a(chǎn)物?？梢噪S后將獲得的粒化產(chǎn)物進(jìn)行壓片。異麥芽酮糖醇起粘合劑的作用，可以以干燥或液態(tài)的形式添加。優(yōu)選的粘合劑為包含幾乎等摩爾的6-吡喃葡糖基-山梨糖醇(6-GPS)和I-吡喃葡糖基-甘露醇(I-GPM)的異麥芽酮糖醇。液態(tài)異麥芽酮糖醇進(jìn)一步包含以干物質(zhì)計為至少2%的量的I-吡喃葡糖基-山梨糖醇(I-GPS)。該方法的進(jìn)一步的特征在于，所述崩解劑在造粒步驟之前和/或之后加入。通過在造粒步驟之前添加崩解劑，調(diào)整崩解劑和添加物的量，使顆粒在制備期間不崩解?；蛘?，所述崩解劑在造粒步驟之后添加。崩解劑的量受到工序條件的影響較小，且可對片劑性質(zhì)有不同的影響。最后朋解劑可以在造粒步驟之如和之后加入。該方法包括如下步驟a)獲取干燥或液體形式的赤蘚糖醇、異麥芽酮糖醇，b)選擇性地加入水，c)選擇性的崩解劑·d)?；?，e)選擇性地進(jìn)行粒化產(chǎn)物的濕篩，f)干燥該?；a(chǎn)物，g)選擇性地篩分該?；a(chǎn)物h)與潤滑劑和選擇性的崩解劑混合i)在520kN的壓縮力下進(jìn)行壓片。在步驟c)或h)中選擇性加入崩解劑的事實重新提到了在造粒步驟之前和/或之后加入崩解劑的選擇。粘合劑、異麥芽酮糖醇可以以干燥或液態(tài)形式加入。當(dāng)以干燥形式加入異麥芽酮糖醇時，進(jìn)一步加入水?；诔嗵\糖醇和異麥芽酮糖醇的干物質(zhì)的總量，水以2%10%的量進(jìn)行添加，優(yōu)選為3%8%，最優(yōu)選為大約5%6%。根據(jù)混合物的體積平均直徑和水分含量，將顆粒篩分和/或干燥。將本方法的步驟d)中形成的顆粒選擇性地擠壓通過預(yù)定尺寸的篩。優(yōu)選使用篩選機以篩分。同時或之后干燥該產(chǎn)物。任何干燥機類型都可以用于該顆粒的干燥，但優(yōu)選為了該目的而應(yīng)用流化床。將充分干燥的產(chǎn)物在通常的造粒機中造粒。本發(fā)明進(jìn)一步記載了崩解劑、赤蘚糖醇和10%w/w50%w/w異麥芽酮糖醇的造粒，并且優(yōu)選崩解劑以O(shè).55%w/w、優(yōu)選為I2%w/w的量存在。所述顆粒可以在飼料、藥物用途、化妝品、洗滌劑、肥料、農(nóng)用化學(xué)產(chǎn)品和營養(yǎng)補劑中使用。實際上沒有限制地，本發(fā)明的可壓縮的組成物可以與bathagent—起用于營養(yǎng)補齊U、動物飼料、獸藥中，與肥料、與植物顆粒、與植物種子或者種粒和任何被人和/或動物攝入的其他制品或者可受益于本發(fā)明的顆粒的口腔分散性質(zhì)的任何其他制品一起用于農(nóng)用化學(xué)產(chǎn)品中。本發(fā)明的顆?？捎米魈砑觿┑妮d體，所述添加劑基于酶或者微生物、洗滌劑片(detergenttablet)、維生素、調(diào)味劑、香料、酸、甜味劑或者具有醫(yī)學(xué)或者非醫(yī)學(xué)用途的各種活性成分。最后可以施用添加劑的混合物。本方法的步驟d)中得到的?；a(chǎn)物進(jìn)一步與適當(dāng)?shù)臐櫥瑒┖瓦x擇性的崩解劑一起混合并在壓片機中壓片。根據(jù)加入崩解劑的時機，?；a(chǎn)物包含崩解劑并且在壓片前不進(jìn)一步添加崩解劑，或者顆粒不包含崩解劑并且崩解劑在壓片之前添加。最后顆粒可以包含崩解劑并在壓片前進(jìn)一步添加崩解劑。作為片劑形成中的潤滑劑，可以根據(jù)需要添加硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯和/或滑石等。此外可以根據(jù)需要添加表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉、丙二醇、十二燒基磺酸鈉、油酸磺酸鈉(sodiumoleatesulfonate)、以及月桂酸鈉其混合有硬脂酸鹽和滑石、硬脂酰富馬酸鈉、蔗糖脂肪酸酯等，優(yōu)選使用硬脂酸鎂。最后涉及用作藥劑的片劑，以及片劑在飼料、化妝品用途、個人護(hù)理用途、洗滌劑用途、營養(yǎng)補劑和農(nóng)業(yè)用途中的使用。若片劑為了藥物用途而制備，則加入有效成分例如藥物，并且如果需要而添加填料和/或潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明而制備的片劑基于崩解劑、50%w/w90%w/w赤蘚糖醇和10%w/w50%w/w異麥芽酮糖醇的造粒，優(yōu)選崩解劑以O(shè).55%w/w、優(yōu)選為I2%w/w的量存在。以下以一系列非限制性的實施例的形式來說明本發(fā)明。實施例用于評價顆粒和片劑的性質(zhì)的方法。顆粒由它們的體積平均直徑(尺寸分布)表征。使用以下的測量方法。尺寸分布尺寸分布根據(jù)歐洲藥典VI測試方法2.9.31,使用SympatecGmbH(德國)的型號HelosKF-RodosT4.I的激光粒度儀進(jìn)行測定，粒度通過激光衍射來分析。所述片劑以它們的硬度和崩解時間來表征。對于每一壓縮力，分析10個片劑的硬度，并分析個6片劑的崩解時間，計算平均值。使用下面的測定方法。硬度硬度，即徑向壓潰強度，根據(jù)歐洲藥典VI測試方法2.9.8片劑的壓碎阻力，通過使用常規(guī)的藥物硬度測試儀(硬度測試儀型號MulticheckV,可從ErwekaGmbH(德國)獲得)來測定。為了比較不同尺寸片劑之間的值，對破裂區(qū)域的破裂強度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。標(biāo)準(zhǔn)化值表示為N/mm2，在本文中稱為抗張強度(Ts)，并通過如下來進(jìn)行計算Ts=2H/JiTD,其中，H為片劑的硬度，T為片劑的厚度，D為片劑的直徑。對于每一壓縮力，分析10個片劑的硬度⑶、厚度⑴和直徑(D)。崩解時間該崩解時間也就是在液體介質(zhì)中片劑破碎所需要的時間，其根據(jù)歐洲藥典VI，測試方法2.9.I片劑和膠囊的崩解，使用常規(guī)的藥物崩解時限測試儀(崩解時限測試儀型號ZT73，可從ErwekaGmbH(德國)獲得)來測定。實施例I將粗赤蘚糖醇產(chǎn)物(CargillZerose16957)在Bauermeister潤輪研磨機UTL中以Imm篩進(jìn)行研磨，獲得具有體積平均直徑25μm的粉末。該體積平均直徑通過激光衍射測定。將研磨過的赤蘚糖醇粉末400g在高剪切混合機(Pro-C-ept-Mi-Pro,切碎機3000rpm,葉輪:1200rpm)中與IOOg異麥芽酮糖醇(CargillOlsoMaltidex)進(jìn)行10秒的干混。以5ml/min的速度逐滴加入30ml水。加入液體之后，將該共混物繼續(xù)混合60秒。用2mm篩將該?；勰┻M(jìn)行手動濕篩。將濕篩過的顆粒在流化床(Aeromatic-FielderGEA-Strea-Ι)中、在60°C的溫度下干燥30分鐘。將干燥過的顆粒在造粒機(Erweka(FGS+AR400E))中以100轉(zhuǎn)/分鐘，通過O.315mm的篩過篩510分鐘。例2A-比較例隨后將由實施例I獲得的?；a(chǎn)物在Pharmatech設(shè)備中以28rpm的速度與1%的硬脂酸鎂進(jìn)行混合。將?；a(chǎn)物在壓片機(Korsch-PHlOO)中以在5kN20kN變化的壓縮力進(jìn)行壓片。片劑具有Icm2的表面，片劑的直徑為11.3mm，其重量為350mg。實施例2B隨后將由實施例I獲得的?；a(chǎn)物在Pharmatech設(shè)備中以28rpm與2%Ac-di_sol(崩解劑)和1%的硬脂酸鎂進(jìn)行(干)混合。將?；a(chǎn)物在壓片機(Korsch-PHlOO)中以在5kN20kN變化的壓縮力進(jìn)行壓片。片劑具有Icm2的表面，片劑的直徑為11.3mm，其重量為350mg。例3-比較例-根據(jù)TO2010/025796將粗赤蘚糖醇產(chǎn)物(CargillOPharmEridex16956)在Bauermeister潤輪研磨機UTL中以Imm篩進(jìn)行研磨，獲得體積平均直徑30μm的粉末。該體積平均直徑通過激光衍射測定。赤蘚糖醇具有O.40m2/g的比表面積。將500g研磨過的赤蘚糖醇粉末在高剪切混合機(Pro-C-ept-Mi-Pro,切碎機3000rpm，和葉輪1200rpm)中進(jìn)行60秒的干混。以9.5g/min的速度逐滴加入79.17g液態(tài)山梨糖醇(70%的干物質(zhì))(CargillOPharmSorbidexNC16205)。加入液態(tài)山梨糖醇后,將該共混物繼續(xù)混合60秒。用2mm篩將該?；勰┻M(jìn)行手動濕篩。將濕篩過的顆粒在流化床(Aeromatic-FielderGEA-Strea-l)中在70°C的溫度下干燥30分鐘。將干燥過的顆粒在造粒機(Erweka(FGS+AR400E))中以100轉(zhuǎn)/分鐘，通過O.500mm的篩過篩510分鐘。然后將干的過篩了的顆粒在Pharmatech設(shè)備中以28rpm與2%Ac-di-sol(崩解劑)和3%的硬脂酸鎂進(jìn)行混合。由例2A、實施例2B和例3這樣得到的片劑和?；a(chǎn)物如下進(jìn)行分析崩解時間權(quán)利要求1.口腔分散片劑，其包含崩解劑、赤蘚糖醇和至少10%w/w、優(yōu)選至少15%w/w、更優(yōu)選至少20%w/w的異麥芽酮糖醇，其特征在于，片劑具有少于100秒、少于90秒、優(yōu)選少于80秒、更優(yōu)選少于60秒的崩解時間，所述崩解時間根據(jù)歐洲藥典VI、測試方法2.9.1，通過使用型號為ZT73的藥物崩解時限測試儀來測定，由此對在20kN的壓縮力下得到的具有I平方厘米的表面和350mg重量的6個片劑進(jìn)行分析并計算平均值。2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的片劑，其特征在于，異麥芽酮糖醇以小于50%w/w的量存在。3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的片劑，其特征在于，崩解劑以O(shè).520%w/w、優(yōu)選I15%w/w、更優(yōu)選210%w/w的量存在。4.根據(jù)權(quán)利要求I3中任一項所述的片劑，其特征在于，片劑在15kN下具有至少2.5N/mm2、優(yōu)選至少2.7N/mm2的抗張強度，其中，所述抗張強度(Ts)作為N/mm2表示，通過下式計算Ts=2H/πTD,其中，H為片劑的硬度，T為片劑的厚度，D為片劑的直徑，所述硬度根據(jù)歐洲藥典VI測試方法2.9.8，通過使用型號MulticheckV的藥物硬度試驗儀來測定。5.權(quán)利要求I4中任一項所述的口腔分散片劑的制備方法，其特征是用于制備顆粒的造粒步驟，然后對該顆粒進(jìn)行的壓片。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述崩解劑在造粒步驟之前和/或之后加入。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，有效成分在造粒步驟之前和/或之后加入。8.權(quán)利要求I4中任一項所述的片劑在飼料、化妝品用途、個人護(hù)理用途、洗滌劑用途、營養(yǎng)補劑和農(nóng)業(yè)用途中的應(yīng)用。9.權(quán)利要求I4中任一項所述的片劑，其用作藥物。10.崩解劑、赤蘚糖醇和10%w/w50%w/w異麥芽酮糖醇的顆粒。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，所述崩解劑以O(shè).55%w/w、優(yōu)選I2%w/w的量存在。全文摘要將赤蘚糖醇與至少10%w/w的異麥芽酮糖醇一起造粒。在造粒之前和/或之后加入崩解劑，制備口腔分散片劑。該片劑具有少于100秒、少于90秒、優(yōu)選為少于80秒、更優(yōu)選為少于60秒的崩解時間，所述崩解時間根據(jù)歐洲藥典VI，測試方法2.9.1，通過使用藥物崩解時限測試儀型號ZT73來測定，從而分析在20kN壓縮力下得到的具有1平方厘米的表面和350mg的重量的6個片劑并計算平均值。還描述了制備口腔分散片劑、其使用和中間顆粒的方法。文檔編號A61K9/20GK102905691SQ201180027037公開日2013年1月30日申請日期2011年5月17日優(yōu)先權(quán)日2010年6月1日發(fā)明者C.P.L.博曼斯,L.M.F.米厄斯申請人:卡吉爾公司