專利名稱：半胱胺衍生物及其在治療非酒精性脂肪性肝炎中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及用于治療代謝病狀和神經(jīng)變性病的化合物和組合物。更具體地，本發(fā)明涉及用可藥用劑量的化合物、晶體、酯、鹽、水合物、前藥或其混合物治療受試者。
背景技術(shù)：
代謝是身體用來(lái)從蛋白質(zhì)、糖和脂肪獲得或產(chǎn)生能量的過(guò)程。胱氨酸病是其中身體在細(xì)胞內(nèi)部積累氨基酸胱氨酸(蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)單元)的病癥。過(guò)多的胱氨酸形成可以堆`積并損傷細(xì)胞的晶體。這些晶體不利地影響身體內(nèi)的多個(gè)系統(tǒng)，尤其眼、脾、肝臟、骨髓和腎。胱氨酸病是常染色體隱性疾病，由CTNS基因(17pl3)編碼溶酶體胱氨酸載體胱氨酸病蛋白(cystinosin)的突變引起。同時(shí)存在的溶酶體內(nèi)胱氨酸積累導(dǎo)致多器官損傷，腎首先受影響并且稍后是脾、眼、肝臟和骨髓。改變的線粒體氧化磷酸化已經(jīng)在模擬胱氨酸病中胱氨酸積累的加載有胱氨酸二甲酯的動(dòng)物近端小管中得到顯示，但是沒(méi)有在胱氨酸病患者的細(xì)胞中證實(shí)。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是以大泡性脂肪變性、肝細(xì)胞壞死、炎癥、酒精小體(Mallory body)和纖維化為特征的肝病。NASH與代謝性或胰島素抵抗綜合征密切相關(guān)。認(rèn)為氧化應(yīng)激在NASH的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。它可能參與疾病從脂肪變性進(jìn)展至NASH和潛在地進(jìn)展至肝硬化。已經(jīng)顯示，因細(xì)胞毒性游離脂肪酸的氧化產(chǎn)生的慢性氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致細(xì)胞因子的上調(diào)、肝細(xì)胞色素P450酶2E1的誘導(dǎo)和肝抗氧化劑濃度的耗盡。神經(jīng)變性病是具有十分不同病因?qū)W的神經(jīng)系統(tǒng)(包括腦、脊髓和外周神經(jīng))的一組異質(zhì)疾病。許多是遺傳性的；一些繼發(fā)于中毒或代謝過(guò)程。.自由基是能夠獨(dú)立存在的具有高度反應(yīng)性的分子種類或化學(xué)物種類。高度活性氧種類(ROS)的生成是正常細(xì)胞功能如線粒體呼吸鏈、吞曬和花生四烯酸代謝的整體特征(integral feature)。也已經(jīng)報(bào)道了從針對(duì)大腦組織的許多病理學(xué)傷害性刺激中恢復(fù)階段期間氧自由基的釋放。一些神經(jīng)變性病包括阿爾茨海默病、亨廷頓病病、帕金森病和側(cè)索硬化?？刂萍毙圆∽兘?jīng)常依賴于解決疾病的基礎(chǔ)性病變和癥狀。本領(lǐng)域中目前需要治療代謝病狀如胱氨酸病、非酒精性脂肪性肝炎和神經(jīng)變性病的新組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了治療、預(yù)防和/或減輕病狀(如NASH、代謝病狀和神經(jīng)變性病)的影響的多種化合物、含有這些化合物的組合物和合成和使用所述化合物的方法。本發(fā)明在此提供由式(I)或其可藥用鹽組成的組合物。本發(fā)明也提供多種組合物，它們包含一種或多種式I化合物或其中間體和一種或多種可藥用載體、溶媒或稀釋劑。這些組合物可以用于治療代謝病狀或神經(jīng)變性病劑其相關(guān)的并發(fā)癥。
權(quán)利要求
1.一種化合物，包括 式I的可藥用化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，還包括 式I的可藥用化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，還包括將式I的化合物配制用于代謝紊亂的治療。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，還包括將式I的化合物配制用于神經(jīng)變性病的治療。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，還包括將式I的化合物配制用于口服施用、腸胃外施用、注射、皮下、口服溶液劑和經(jīng)皮施用中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中，口服施用具有用于延遲釋放或持續(xù)釋放制劑中至少之一的含有腸溶衣的制劑。
7.一種用于合成式I化合物的方法，包括 將THF中的氫化鋰鋁作為溶液與二十碳五烯酸在THF中的懸液在O° C混合； 將反應(yīng)混合物加溫至室溫； 維持室溫過(guò)夜； 將所述反應(yīng)混合物用飽和硫酸鈉猝滅，然后用乙酸乙酯萃??； 分離有機(jī)層并且用鹽水洗滌； 將經(jīng)洗滌層用無(wú)水Na2SO4干燥，并在降低的壓力下蒸發(fā)以制備化合物2 ;和 通過(guò)柱層析純化化合物2。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，還包括 將醇和吡啶在DCM中的溶液與氯甲酸4-硝基苯酯在室溫混合； 在室溫將化合物2和所述溶液攪拌3小時(shí)； 通過(guò)薄層層析監(jiān)測(cè)反應(yīng)的結(jié)束； 用DCM稀釋反應(yīng)混合物； 用水洗滌，隨后用NaHCO3溶液洗滌； 將反應(yīng)混合物用無(wú)水Na2SO4干燥并在降低的壓力下蒸發(fā)以形成固體； 用8%乙酸乙酯作為洗脫劑純化并洗脫所述固體以產(chǎn)生作為化合物3的無(wú)色液體；以及通過(guò)100-200目硅膠上的柱層析使用8%乙酸乙酯-石油醚作為洗脫劑，純化洗脫液以得到化合物3。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，還包括 在0°C添加至2-氨基乙硫醇HCl在TFA中的溶液和三苯甲醇中； 將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)； 將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液猝滅并用EtOAC萃??； 用水(2 X IOOmL)洗滌，隨后用鹽水溶液洗滌； 用無(wú)水Na2SO4干燥并在降低的壓力下蒸發(fā)以獲得稠油狀的粗產(chǎn)物；以及通過(guò)使用60-120目硅膠上的柱層析和CHCl3中的5%Me0H作為洗脫劑純化和洗脫以得到作為白色固體的受三苯甲基保護(hù)的化合物3。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，還包括 在室溫添加化合物3至碳酸酯在無(wú)水DMF中的溶液中； 將反應(yīng)混合物在室溫保持2小時(shí)， 在降低的壓力下蒸發(fā)反應(yīng)混合物；以及 通過(guò)使用60-120目硅膠上的柱層析并且添加14%乙酸乙酯-石油醚，將反應(yīng)混合物純化和洗脫以得到作為化合物4的無(wú)色液體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，還包括在O °C逐滴添加氨基甲酸酯在20%TFA/DCM中的溶液和三乙基硅烷； 將反應(yīng)混合物在0°C攪拌30分鐘； 使用薄層層析監(jiān)測(cè)反應(yīng)的結(jié)束； 將反應(yīng)混合物和飽和NaHCO3溶液混合并用DCM萃??； 用鹽水溶液洗滌反應(yīng)混合物的合并有機(jī)層； 將反應(yīng)混合物用無(wú)水Na2SO4干燥并在降低的壓力下蒸發(fā)；以及通過(guò)使用15%乙酸乙酯-石油醚作洗脫劑，使用60-120目硅膠上的柱層析純化，得到作為無(wú)色液體的最終化合物。
12.■ ~■種試劑盒，包括 式I化合物的可藥用鹽，其包含 式I的可藥用化合物
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的試劑盒，還包含、W的可藥用鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的試劑盒，還包括用于治療神經(jīng)變性病和代謝紊亂中至少一種的說(shuō)明書。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽以及其多晶型物、溶劑化物和水合物。描述了合成式I化合物的步驟?？梢詫⑦@些鹽配制為藥物組合物。可以將所述藥物組合物配制用于口服施用、經(jīng)皮施用或注射。這些組合物可以用來(lái)治療代謝病狀或神經(jīng)變性病或其相關(guān)的并發(fā)癥。
文檔編號(hào)A61P1/16GK102947287SQ201180028564
公開(kāi)日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月8日
發(fā)明者M·坎杜拉 申請(qǐng)人:M·坎杜拉