專利名稱：雜環(huán)砜基代謝型谷氨酸受體第4亞型(mglur4)變構(gòu)增效劑，組合物，以及用以治療神經(jīng)性 ...的制作方法
雜環(huán)砜基代謝型谷氨酸受體第4亞型(MGLUR4)變構(gòu)增效劑，組合物，以及用以治療神經(jīng)性障礙的方法
背景
氨基酸L-谷氨酸(在本發(fā)明中簡稱為谷氨酸)是存在于哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)之中的主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。在所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)之中，谷氨酸在突觸可塑性中起到了關(guān)鍵性的作用(例如，長時間的強化(基于學(xué)習(xí)以及記憶的基礎(chǔ)上))，電機控制(motor control)以及感官知覺。目前已經(jīng)被普遍理解的是各種各樣的神經(jīng)性障礙以及精神性障礙，包括，但不局限于，精神分裂癥一般性精神病以及認知功能缺失，與谷氨酸系統(tǒng)的功能紊亂存在關(guān)聯(lián)。因此，對所述的谷氨酸系統(tǒng)所進行的調(diào)節(jié)是一項重要的治療目標(biāo)。谷氨酸是經(jīng)由兩種截然不同的受體來發(fā)揮作用的離子型谷氨酸受體以及代謝型谷氨酸受體。第一類，所述的離子型谷氨酸受體，是由多亞基的配體門控的離子通道構(gòu)成的， 其中所述的離子通道能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)性突觸后電流。已經(jīng)識別出三種亞類型的離子型谷氨酸受體，并且盡管谷氨酸可以作為全部三種受體亞類型的激動劑，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了能夠激活每一種亞類型的選擇性配體。在它們各自的選擇性配體之后對所述的離子型谷氨酸受體進行命名紅藻氨酸受體，介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸傳遞(AMPA)受體以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體。
第二類所述的谷氨酸受體，被稱為代謝型谷氨酸受體，(mGluRs)，是能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放或者突觸傳遞的強度的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，所述的調(diào)節(jié)是根據(jù)它們的位置來進行的(突觸前或者突觸后)。所述的代謝型谷氨酸受體(mGluR)是C家族的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，其特點是在所述受體的氨基末端結(jié)構(gòu)域內(nèi)具有一個大的(大約560個氨基酸)“捕蠅草(venus fly trap) ”激動劑結(jié)合結(jié)構(gòu)域。這種獨特的激動劑結(jié)合結(jié)構(gòu)域使C家族G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)區(qū)別于A家族以及B家族G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，其中在所述的A家族以及B家族G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)中所述的激動劑結(jié)合結(jié)構(gòu)域位于所述的7-鏈跨膜區(qū)(7TM)之內(nèi)或者位于所述的將鏈與這個區(qū)域進行連接的細胞外環(huán)之內(nèi)。迄今為止，已經(jīng)對八種截然不同的代謝型谷氨酸受體(mGluR)進行了識別，克隆以及測序。根據(jù)結(jié)構(gòu)上的相似性，與細胞內(nèi)信號途徑的主要偶聯(lián)以及藥理學(xué)，所述的代謝型谷氨酸受體 (mGluR)被指定為三組 第I組(代謝型谷氨酸受體第I亞型(mGluRl)以及代謝型谷氨酸受體第5亞型(mGluR5))，第II組(代謝型谷氨酸受體第2亞型(mGluR2)以及代謝型谷氨酸受體第3亞型(mGluR3))以及第III組(代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)，代謝型谷氨酸受體第6亞型(mGluR6)，代謝型谷氨酸受體第7亞型(mGluR7)以及代謝型谷氨酸受體第8亞型(mGluRS))。第I組代謝型谷氨酸受體(mGluR)經(jīng)由G a q/11進行偶聯(lián)，從而增加肌醇磷酸以及代謝作用并且因而增加了細胞內(nèi)的鈣。第I組代謝型谷氨酸受體(mGluR) 主要存在于突觸后并且對離子通道的活性以及神經(jīng)細胞的興奮性具有一種調(diào)節(jié)作用。第II 組(代謝型谷氨酸受體第2亞型(mGluR2)以及代謝型谷氨酸受體第3亞型(mGluR3))以及第III組(代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)，代謝型谷氨酸受體第6亞型(mGluR6)， 代謝型谷氨酸受體第7亞型(mGluR7)以及代謝型谷氨酸受體第8亞型(mGluRS))代謝型谷氨酸受體(mGluR)主要存在于突觸前，在那里，它們對所述的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放進行調(diào)節(jié)，其中所述的神經(jīng)遞質(zhì)例如是谷氨酸。第II組以及第III組的代謝型谷氨酸受體(mGluR) 與Ga i以及與其相關(guān)的效應(yīng)器進行偶聯(lián)，其中所述的效應(yīng)器是腺苷酸環(huán)化酶。
代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)屬于所述的第III組代謝型谷氨酸受體 (mGluR)亞家族并且主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸前位置上(參見Benitez等人于2000 年發(fā)表的文章；Bradley等人于1996年發(fā)表的文章；Bradley等人于1999年發(fā)表的文章； Mateos等人于1998年發(fā)表的文章；Phillips等人于1997年發(fā)表的文章)，在那里它的功能是作為一種自動的異受體用以同時對Y-氨基丁酸(GABA)以及谷氨酸的釋放進行調(diào)節(jié)。 同樣已經(jīng)顯示出代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)能夠在一些突觸后位置上被進行低水平的表達(參見Benitez等人于2000年發(fā)表的文章)。許多報道表明代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)在絕大多數(shù)的大腦區(qū)域內(nèi)進行表達，特別是在神經(jīng)元中，已經(jīng)知曉其能夠在下述功能方面扮演重要的角色基底神經(jīng)節(jié)功能(參見Bradley等人于1999年發(fā)表的文章；Corti等人于2002年發(fā)表的文章；Kuramoto等人于2007年發(fā)表的文章；Marino 等人于2003a年發(fā)表的文章)，學(xué)習(xí)以及記憶功能(參見Bradley等人于1996年發(fā)表的文章)，視覺功能(參見Akazawa等人于1994年發(fā)表的文章；Koulen等人于1996年發(fā)表的文章；Quraishi等人于2007年發(fā)表的文章)，小腦功能(參見Makoff等人于1996年發(fā)表的文章)，喂養(yǎng)功能以及對下丘腦荷爾蒙的調(diào)節(jié)功能(參見Flor等人于1995年發(fā)表的文章)，睡眠以及蘇醒功能(參見Noriega等人于2007年發(fā)表的文章)以及許多其他的功能。 現(xiàn)在有大量的文獻報道描述了代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的調(diào)節(jié)作用在下述疾病中所起到的功能帕金森病(參見Battaglia等人于2006年發(fā)表的文章；Lopez等人于 2007年發(fā)表的文章；Marino等人于2005年發(fā)表的文章；Marino等人于2003b年發(fā)表的文章；0ssowska等人于2007年發(fā)表的文章；Valenti等人于2003年發(fā)表的文章)，焦慮癥(參見Stachowicz等人于2006年發(fā)表的文章；Stachowicz等人于2004年發(fā)表的文章),飲酒后的電動機效應(yīng)(參見Blednov等人于2004年發(fā)表的文章)，神經(jīng)命運許諾(neurogenic fate commitment)以及神經(jīng)元的存活(參見Saxe等人于2007年發(fā)表的文章)，癲癇癥(參見Chapman等人于2001年發(fā)表的文章；Pitsch等人于2007年發(fā)表的文章；Snead等人于 2000年發(fā)表的文章；Wang等人于2005年發(fā)表的文章)以及癌癥，特別是髓母細胞瘤(參見 Iacovelli等人于2004年發(fā)表的文章)。
除此之外，有證據(jù)表明，代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)受體的活化作用 (在胰島中進行被進行表達)將能夠抑制胰高血糖素的分泌作用(參見Uehara等人于2004 年發(fā)表的文章)。因此，代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的活化作用可能作為一種有效的治療，用以治療包含了葡萄糖代謝缺陷的障礙，例如低血糖癥，2型糖尿病，以及肥胖癥。
同樣的，存在這樣的報道，第III組代謝型谷氨酸受體(mGluR)的活化作用，特別是代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)，可能作為一種有效的治療，用以治療神經(jīng)炎性疾病，例如多發(fā)性硬化癥以及與此相關(guān)的障礙(參見Besong等人于2002年發(fā)表的文章)。
所述的代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)受體存在兩種變體，所述的變體在味覺組織中被進行表達；并且因此代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的活化作用可以被用來作為呈味增強劑，某些味覺的封鎖劑，或者呈味試劑，風(fēng)味試劑或者其他的食品添加劑 (參見Kurihara于2009年發(fā)表的文章；Chaudhari等人于2009年發(fā)表的文章)。
盡管對代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的研究有了進展，但是有一類化合物仍然是稀缺的，所述的化合物能夠有效的增強代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)，其同樣能夠被有效的用來進行下述疾病的治療神經(jīng)性障礙以及精神性障礙，其中所述的神經(jīng)性障礙以及精神性障礙與谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)的功能紊亂和疾病有關(guān)，以及炎性中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，髓母細胞瘤，代謝性障礙以及與谷氨酸功能紊亂和疾病有關(guān)的味覺增強，其中涉及到代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)受體。進一步的，傳統(tǒng)的代謝型谷氨酸受體第4亞型 (mGluR4)受體調(diào)節(jié)劑在通常情況下缺乏令人滿意的水溶性并且表現(xiàn)出差的口服生物利用率。本發(fā)明能夠滿足這些需求以及其他的需求。
概述
根據(jù)本發(fā)明的發(fā)明目的，正如在本發(fā)明中具體的并且廣泛描述的，本發(fā)明，在一個方面，涉及到能夠有效的用作代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)受體活性的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的化合物，制備化合物的方法，包含化合物的藥物組合物，以及使用化合物治療與谷氨酸的功能紊亂有關(guān)的神經(jīng)性障礙以及精神性障礙的方法，其中所述的神經(jīng)性障礙以及精神性障礙例如是帕金森病。進一步被公開的是能夠用于有效的治療與代謝型谷氨酸受體第4亞型 (mGluR4)的活性有關(guān)的疾病的方法以及藥物組合物。在一個方面，所公開的化合物能夠?qū)λ龅拇x型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)受體對激動劑所產(chǎn)生的敏感性進行影響，其中所述的化合物不需要與所述的正位拮抗劑結(jié)合位點進行結(jié)合或者其本身就能作為正位激動劑發(fā)揮作用。
在此公開的是用以在哺乳動物中對神經(jīng)遞質(zhì)的功能紊亂或者與代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的活性有關(guān)的其他疾病進行治療的方法，所述的方法包括下述的步驟向所述的哺乳動物施用至少一種化合物，所述的施用是以能夠有效的治療所述哺乳動物的功能紊亂的服用方法和劑量來進行的，所述的化合物具有由結(jié)構(gòu)式(I)所表示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種用以對哺乳動物的神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂以及與代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的活性有關(guān)的其他疾病狀態(tài)進行治療的方法，所述的方法包括下述的步驟向所述的哺乳動物施用至少一種化合物，其中所述的施用是以能夠有效的治療所述哺乳動物的功能紊亂的服用方法以及劑量來進行的，所述的化合物具有由下述的結(jié)構(gòu)式所表示的結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求I中所述的方法，其中所述的哺乳動物是人類。
3.根據(jù)權(quán)利要求I中所述的方法，其中所述的功能紊亂是帕金森病。
4.根據(jù)權(quán)利要求I中所述的方法，其中所述的功能紊亂是精神分裂癥，精神病，“精神分裂癥-譜系”障礙，抑郁癥，雙相情感障礙，認知功能障礙，精神錯亂，記憶缺失障礙，焦慮障礙，注意力缺陷障礙，肥胖癥，飲食失調(diào)，或者N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體相關(guān)性障礙。
5.根據(jù)權(quán)利要求I中所述的方法，其中所述的功能紊亂是帕金森?。唤箲]癥；飲酒后的電動機效應(yīng)(motor effect);神經(jīng)命運許諾(neurogenic fate commitment)以及神經(jīng)元的存活；癲癇癥；或者某些癌癥，例如，髓母細胞瘤，炎癥(例如，多發(fā)性硬化癥)以及代謝性障礙(例如，糖尿病)以及與谷氨酸的功能紊亂相關(guān)的味覺增強以及涉及到代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)受體的疾病。
6.根據(jù)權(quán)利要求I中所述的方法，其中在進行所述的施用步驟之前所述的哺乳動物已經(jīng)被診斷為患有所述的功能紊亂。
7.根據(jù)權(quán)利要求I中所述的方法，進一步的包括對哺乳動物進行識別的步驟，用以識別所述的哺乳動物是否需要接受針對所述的功能紊亂所進行的治療。
8.一種用以對宿主的代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)活性進行增強的方法，所述的方法包括下述的步驟向所述的宿主施用至少一種化合物，其中所述的化合物具有由下述的結(jié)構(gòu)式所表示的結(jié)構(gòu)
9.根據(jù)權(quán)利要求8中所述的方法，其中所述的宿主是一種哺乳動物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8中所述的方法，其中所述的宿主是人類。
11.根據(jù)權(quán)利要求8中所述的方法，其中在進行所述的施用步驟之前，所述的宿主已經(jīng)被診斷為需要進行代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)受體活性的增強。
12.根據(jù)權(quán)利要求8中所述的方法，進一步的包括對宿主進行識別的步驟，用以識別所述的宿主是否需要進行代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)受體活性的增強。
13.一種用以對至少一個細胞中的代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)活性進行增強的方法，所述的方法包括下述的步驟將所述的至少一個細胞與至少一種化合物進行接觸，其中所述的化合物具有由下述的結(jié)構(gòu)式所表示的結(jié)構(gòu)
14.根據(jù)權(quán)利要求13中所述的方法，其中所述的細胞是一個哺乳動物細胞。
15.根據(jù)權(quán)利要求13中所述的方法，其中所述的細胞是一個人類細胞。
16.根據(jù)權(quán)利要求13中所述的方法，其中在進行所述的接觸步驟之前所述的細胞已經(jīng)從宿主中被分離出來。
17.根據(jù)權(quán)利要求16中所述的方法，其中所述的宿主是一種哺乳動物。
18.根據(jù)權(quán)利要求16中所述的方法，其中所述的宿主是人類。
19.根據(jù)權(quán)利要求16中所述的方法，其中接觸是經(jīng)由施用至宿主的方式來實現(xiàn)的。
20.根據(jù)權(quán)利要求13中所述的方法，其中所述的化合物表現(xiàn)出對代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的增強，所述的增強作用具有小于大約I. OxlO—5的EC5(I。
21.根據(jù)權(quán)利要求13中所述的方法，其中所述的化合物表現(xiàn)出對代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的增強，所述的增強作用具有小于大約I. OxlO—6的EC5(I。
22.根據(jù)權(quán)利要求13中所述的方法，其中所述的化合物表現(xiàn)出對代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的增強，所述的增強作用具有小于大約I. OxlO—7的EC5(I。
23.根據(jù)權(quán)利要求13中所述的方法，其中所述的化合物表現(xiàn)出對代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的增強，所述的增強作用具有小于大約I. OxlO—8的EC;
24.根據(jù)權(quán)利要求13中所述的方法，其中所述的化合物表現(xiàn)出對代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的增強，所述的增強作用具有小于大約I. OxlO—9的EC；
25.一種化合物，其具有由下述的結(jié)構(gòu)式所表示的結(jié)構(gòu)
26.根據(jù)權(quán)利要求25中所述的化合物，其中W是N，Y是C，并且Z是S。
27.根據(jù)權(quán)利要求25中所述的化合物，其中W是N，Y是N，并且Z是S。
28.根據(jù)權(quán)利要求25中所述的化合物，其中W或者Y中的至少一個是N，并且Z是C或者是O。
29.根據(jù)權(quán)利要求26中所述的化合物，其中R是吡啶，X1是羰基，X2是NH，X3是S02，X4是C 是任選的利用一個或者多個R5進行取代的苯甲基；并且R4是H或者是甲基。
30.根據(jù)權(quán)利要求27中所述的化合物，其中R是吡啶，X1是羰基，X2是NH，X3是S02，X4是C 是任選的利用一個或者多個R5進行取代的苯甲基；并且R4是H或者是甲基。
31.根據(jù)權(quán)利要求28中所述的化合物，其中R是吡啶，X1是羰基，X2是NH，X3是S02，X4是C 是任選的利用一個或者多個R5進行取代的苯甲基；并且R4是H或者是甲基。
32.根據(jù)權(quán)利要求27中所述的化合物，其中R是吡唆，X1是羰基，X2是NH，X3是S02，η=O 是任選的利用一個或者多個R4進行取代的苯基。
33.根據(jù)權(quán)利要求25中所述的化合物，其中R是異芳基。
34.根據(jù)權(quán)利要求25中所述的方法，其中R是吡啶。
35.根據(jù)權(quán)利要求25中所述的方法，其中Xl是羰基并且X2是ΝΗ。
36.根據(jù)權(quán)利要求25中所述的方法，其中X3是S02，X4是H，并且η是O或者是I。
37.根據(jù)權(quán)利要求25中所述的方法，其具有下述的結(jié)構(gòu)式
38.根據(jù)權(quán)利要求25中所述的方法，其具有下述的結(jié)構(gòu)式
39. 一種藥物組合物，其中包括一種化合物，所述的化合物具有 由下述的結(jié)構(gòu)式所表示的結(jié)構(gòu)
40.根據(jù)權(quán)利要求37中所述的藥物組合物，其中所述的化合物表現(xiàn)出對代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的增強，所述的增強作用具有小于大約I. OxlO—5的EC5(I。
41.根據(jù)權(quán)利要求37中所述的藥物組合物，其中所述的化合物表現(xiàn)出對代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的增強，所述的增強作用具有小于大約I. OxlO—6的EC5(I。
42.根據(jù)權(quán)利要求37中所述的藥物組合物，其中所述的化合物表現(xiàn)出對代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的增強，所述的增強作用具有小于大約I. 0x10^的EC5(I。
43.根據(jù)權(quán)利要求37中所述的藥物組合物，其中所述的化合物表現(xiàn)出對代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的增強，所述的增強作用具有小于大約I. OxlO—8的EC5(I。
44.根據(jù)權(quán)利要求37中所述的藥物組合物，其中所述的化合物表現(xiàn)出對代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的增強，所述的增強作用具有小于大約I. OxlO—9的EC5(I。
45.根據(jù)權(quán)利要求37中所述的藥物組合物，其中W是N，Y是C，并且Z是S。
46.根據(jù)權(quán)利要求37中所述的藥物組合物，其中W是N，Y是N，并且Z是S。
47.根據(jù)權(quán)利要求37中所述的藥物組合物，其中W或者Y中的至少一個是N，并且Z是 C或者是O。
48.根據(jù)權(quán)利要求45中所述的藥物組合物，其中R是吡啶，X1是羰基，X2是NH，X3是 S02，X4是C 是任選的利用一個或者多個R5進行取代的苯甲基；并且R4是
49.根據(jù)權(quán)利要求46中所述的藥物組合物，其中R是吡啶，X1是羰基，S02，X4是C 是任選的利用一個或者多個R5進行取代的苯甲基；并且R4是
50.根據(jù)權(quán)利要求47中所述的藥物組合物，其中R是吡啶，X1是羰基，S02，X4是C 是任選的利用一個或者多個R5進行取代的苯甲基；并且R4是
51.根據(jù)權(quán)利要求37中所述的藥物組合物，其中R是吡啶，X1是羰基，SO2, η是O或者是1，R1是任選的利用一個或者多個R4進行取代的苯基。
52.根據(jù)權(quán)利要求37中所述的藥物組合物，其中R是異芳基。
53.根據(jù)權(quán)利要求37中所述的藥物組合物，其中R是吡啶。
54.根據(jù)權(quán)利要求37中所述的藥物組合物，其中X1是羰基并且X2是ΝΗ。
55.根據(jù)權(quán)利要求37中所述的藥物組合物，其中X3是S02，X4是H，并且η是O或者是H或者是甲基。 X2 是 NH, X3 是 H或者是甲基。 X2 是 NH, X3 是 H或者是甲基。 X2 是 NH, X3 是
56.根據(jù)權(quán)利要求37中所述的藥物組合物，包括下述的結(jié)構(gòu)式
57.根據(jù)權(quán)利要求37中所述的藥物組合物，包括下述的結(jié)構(gòu)式
58.一種用以增強至少一個細胞之中的代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)活性的方法，包括下述的步驟將所述的至少一個細胞與權(quán)利要求25中所述的至少一種化合物進行接觸，其中所述的接觸是以能夠有效的增強存在于所述的至少一個細胞之中的代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)受體活性的劑量來進行的。
59.一種用以增強宿主中的代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)活性的方法，包括下述的步驟向所述的宿主施用治療有效劑量的權(quán)利要求25中所述的至少一種化合物， 其中所述的施用是以能夠有效的增強存在于所述的宿主中的代謝型谷氨酸受體第4亞型 (mGluR4)受體活性的服用方法以及劑量來進行的。
60.根據(jù)權(quán)利要求59中所述的方法，其中所述的宿主是一種哺乳動物。
61.根據(jù)權(quán)利要求59中所述的方法，其中所述的宿主是人類。
62.根據(jù)權(quán)利要求59中所述的方法，其中在進行所述的使用步驟之前，所述的宿主已經(jīng)被診斷為需要進行代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)受體活性的增強。
63.根據(jù)權(quán)利要求59中所述的方法，進一步的包括對宿主進行識別的步驟，用以識別所述的宿主是否需要進行代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)受體活性的增強。
64.一種用以治療哺乳動物中與代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂存在關(guān)聯(lián)的障礙以及其他的疾病狀態(tài)的方法，所述的方法包括下述的步驟向所述的哺乳動物施用權(quán)利要求25中所述的至少一種化合物，其中所述的施用是以能夠有效的治療所述哺乳動物的障礙的服用方法以及劑量來進行的。
65.根據(jù)權(quán)利要求60中所述的方法，其中所述的障礙選自精神病，精神分裂癥，行為障礙，破壞性行為障礙，雙相情感障礙，焦慮癥的精神病片段，與精神病有關(guān)的焦慮，精神病性情緒障礙例如嚴重的主要抑郁性障礙，與精神性障礙相關(guān)的情緒障礙，急性狂躁癥，與雙相情感障礙相關(guān)的抑郁癥，與精神分裂癥相關(guān)的情緒障礙，智力遲鈍的行為示威行為，運動障礙，自閉癥；運動障礙，抽動_穢語綜合癥，運動無能_強直綜合癥，與帕金森病有關(guān)的運動障礙，遲緩性運動障礙，藥物誘發(fā)的運動障礙以及基于神經(jīng)退行的運動障礙，注意力缺陷多動障礙，認知功能障礙，癡呆癥，以及記憶力障礙。
66.根據(jù)權(quán)利要求64中所述的方法，其中所述的障礙是帕金森病。
67.根據(jù)權(quán)利要求64中所述的方法，其中所述的障礙是一種與代謝型谷氨酸受體第4 亞型(mGluR4)受體活性的功能紊亂存在關(guān)聯(lián)的神經(jīng)性障礙和/或精神性障礙。
68.根據(jù)權(quán)利要求64中所述的方法，其中所述的障礙是一種與代謝型谷氨酸受體第4 亞型(mGluR4)神經(jīng)遞質(zhì)的功能紊亂存在關(guān)聯(lián)的神經(jīng)性障礙或者精神性障礙，選自精神分裂癥，精神病，“精神分裂癥_譜系”障礙，抑郁癥，雙相情感障礙，認知功能障礙，精神錯亂， 記憶缺失障礙，焦慮障礙，注意力缺陷障礙，肥胖癥，飲食失調(diào)，或者N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA)受體相關(guān)性障礙。
69.根據(jù)權(quán)利要求64中所述的方法，其中所述的哺乳動物是人類。
70.根據(jù)權(quán)利要求64中所述的方法，其中在進行所述的施用步驟之前，所述的哺乳動物已經(jīng)被診斷為患有所述的障礙。
71.根據(jù)權(quán)利要求64中所述的方法，進一步的包括對哺乳動物進行識別的步驟，用以識別所述的哺乳動物是否需要接受針對所述障礙所進行的治療。
72.—種用以制備藥劑的方法，其中所述的藥劑用以增強哺乳動物中的代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的受體活性，所述的藥劑中包括一種化合物，所述的化合物具有由下述的結(jié)構(gòu)式所表示的結(jié)構(gòu)
73.化合物的用途，用以增強哺乳動物中的代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的受體活性，其中所述的化合物具有由下述的結(jié)構(gòu)式所表示的結(jié)構(gòu)
74.根據(jù)權(quán)利要求73中所述的用途，其中所述的化合物表現(xiàn)出對代謝型谷氨酸受體第 4亞型(mGluR4)的增強，所述的增強作用具有小于大約I. OxlO—5的EC5(I。
75.根據(jù)權(quán)利要求73中所述的用途，其中所述的化合物表現(xiàn)出對代謝型谷氨酸受體第 4亞型(mGluR4)的增強，所述的增強作用具有小于大約I. OxlO—6的EC5(I。
76.根據(jù)權(quán)利要求73中所述的用途，其中所述的化合物表現(xiàn)出對代謝型谷氨酸受體第 4亞型(mGluR4)的增強，所述的增強作用具有小于大約I. OxlO—7的EC5(I。
77.根據(jù)權(quán)利要求73中所述的用途，其中所述的化合物表現(xiàn)出對代謝型谷氨酸受體第 4亞型(mGluR4)的增強，所述的增強作用具有小于大約I. OxlO—8的EC5(I。
78.根據(jù)權(quán)利要求73中所述的用途，其中所述的化合物表現(xiàn)出對代謝型谷氨酸受體第 4亞型(mGluR4)的增強，所述的增強作用具有小于大約I. OxlO—9的EC5(I。
79.根據(jù)權(quán)利要求73中所述的用途，其中所述的化合物與藥物學(xué)可接受性的載體進行了混合。
80.根據(jù)權(quán)利要求73中所述的用途，其中所述的哺乳動物是人類。
81.根據(jù)權(quán)利要求80中所述的用途，作為一種味覺增強劑。
82.根據(jù)權(quán)利要求73中所述的用途，作為對哺乳動物的障礙的治療。
83.根據(jù)權(quán)利要求82中所述的用途，其中所述的障礙是一種神經(jīng)性障礙和/或精神性障礙，或者是與代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)受體活性的功能紊亂存在關(guān)聯(lián)的其他疾病狀態(tài)。
84.根據(jù)權(quán)利要求83中所述的用途，其中所述的障礙是帕金森病。
85.一種用以治療哺乳動物的神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂或者與代謝型谷氨酸受體第4亞型 (mGluR4)的活性存在關(guān)聯(lián)的其他疾病狀態(tài)的方法，所述的方法包括下述的步驟向所述的哺乳動物共同施用至少一種化合物以及一種藥物，其中所述的施用是以能夠有效的治療所述哺乳動物的功能紊亂的服用方法以及劑量來進行的，所述的藥物具有已知的增強代謝型谷氨酸受體活性的副作用，其中所述的化合物具有由下述的結(jié)構(gòu)式所表示的結(jié)構(gòu)
86.一種用以治療哺乳動物的神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂或者與代謝型谷氨酸受體第4亞型 (mGluR4)的活性存在關(guān)聯(lián)的其他疾病狀態(tài)的方法，所述的方法包括下述的步驟向所述的哺乳動物共同施用至少一種化合物以及一種藥物，其中所述的施用是以能夠有效的治療所述哺乳動物的功能紊亂的服用方法以及劑量來進行的，所述的藥物是已知的能夠治療與代謝型谷氨酸受體活性的增強存在關(guān)聯(lián)的障礙的藥物，其中所述的化合物具有由下述的結(jié)構(gòu)式所表示的結(jié)構(gòu)
87.一種用以治療哺乳動物的神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂或者與代謝型谷氨酸受體第4亞型 (mGluR4)的活性存在關(guān)聯(lián)的其他疾病狀態(tài)的方法，所述的方法包括下述的步驟向所述的哺乳動物共同施用至少一種化合物以及一種藥物，其中所述的施用是以能夠有效的治療所述哺乳動物的功能紊亂的服用方法以及劑量來進行的，所述的藥物是已知的能夠治療所述的神經(jīng)遞質(zhì)的功能紊亂或者與代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的增效作用存在關(guān)聯(lián)的其他疾病狀態(tài)的藥物，其中所述的化合物具有由下述的結(jié)構(gòu)式所表示的結(jié)構(gòu)
88.根據(jù)權(quán)利要求85-87中任意一項所述的方法，其中所述的共同施用在本質(zhì)上而言是同時進行的。
89.根據(jù)權(quán)利要求85-87中任意一項所述的方法，其中所述的共同施用是依次進行的。η 為 0-6 ;
90.根據(jù)權(quán)利要求85-87中任意一項所述的方法，其中所述的哺乳動物是人類。
91.根據(jù)權(quán)利要求85-87中任意一項所述的方法，其中所述的功能紊亂是帕金森病。
92.根據(jù)權(quán)利要求85-87中任意一項所述的方法，其中所述的功能紊亂是精神分裂癥， 精神病，“精神分裂癥_譜系”障礙，抑郁癥，雙相情感障礙，認知功能障礙，精神錯亂，記憶缺失障礙，焦慮障礙，注意力缺陷障礙，肥胖癥，飲食失調(diào)，或者N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受體相關(guān)性障礙。
93.一種試劑盒，其中包括一種化合物，所述的化合物具有由下述的結(jié)構(gòu)式所表示的結(jié)構(gòu)
94.根據(jù)權(quán)利要求93中所述的試劑盒，其中所述的化合物與所述的藥物是共同配制的。
95.根據(jù)權(quán)利要求93中所述的試劑盒，其中所述的化合物與所述的藥物是共同包裝的。
全文摘要
雜環(huán)砜基化合物，所述的化合物能夠作為變構(gòu)增效劑/代謝型谷氨酸受體第4亞型(mGluR4)的陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑；以及使用所述化合物的方法，例如，用于治療神經(jīng)性障礙以及精神性障礙或者與谷氨酸的功能紊亂相關(guān)的其他疾病。
文檔編號A61K31/10GK102939006SQ201180029055
公開日2013年2月20日 申請日期2011年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月12日
發(fā)明者P·J·康那, C·W·林斯利, C·R·霍普金斯, C·D·韋烏爾, C·M·尼斯溫德, R·D·高格廖蒂, 張耀延, J·M·薩洛維奇, D·W·恩格爾斯 申請人:范德比爾特大學(xué)