專利名稱：作為gpr119調(diào)節(jié)劑的哌啶基取代的內(nèi)酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型化合物，包含所述化合物的藥物組合物，制備所述化合物的方法，以及所述化合物在治療中的用途。更具體來說，本發(fā)明涉及是GPR119調(diào)節(jié)劑并用于治療或預(yù)防疾病的某些哌啶基取代的內(nèi)酰胺，所述疾病如但不限于2型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、糖尿病癥狀、代謝綜合征、肥胖癥、血脂異常以及相關(guān)病狀。此外，所述化合物在哺乳動(dòng)物中用于減少食物攝取，減少體重增加以及增加飽腹感。
背景技術(shù)：
糖尿病通過升高的空腹血糖水準(zhǔn)> 126mg/dL或口服葡萄糖耐量測試后血糖水準(zhǔn)彡200mg/dL來診斷。糖尿病伴隨煩渴、多食和多尿的經(jīng)典癥狀(TheExpert Committee onthe Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus， Diabetes Care，1998，21，S5-19)。糖尿病的兩種主要形式中，胰島素依賴性糖尿病(I型)占糖尿病群體的5-10%。I型糖尿病特征為胰臟中幾乎全部β細(xì)胞損失和很少或沒有循環(huán)胰島素。非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)是更常見的糖尿病形式。2型糖尿病是從肌肉、脂肪和肝中胰島素抵抗的組合以及從胰臟中部分β細(xì)胞損失發(fā)展而來的慢性代謝性疾病。疾病隨著胰臟不能分泌足以克服此類抵抗的胰島素而進(jìn)展。未受控的2型糖尿病伴隨心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病和腎病以及其它疾病的增加風(fēng)險(xiǎn)。肥胖癥是特征為身體中高水準(zhǔn)脂肪組織的醫(yī)學(xué)病狀。體重指數(shù)通過用體重除以身高的平方來計(jì)算(BMI = kg/m2)，其中BMI彡30的人被認(rèn)為是肥胖并建議醫(yī)療介入(For theClinical Efficacy Assessment Subcommittee of theAmerican College of Physicans.Pharmacological and surgical management ofobesity in primary care:a clinicalpractice guideline from the American Collegeof Physicians.Ann Intern Med,2005,142,525-531)。肥胖癥的主要原因是增加的能量攝入并缺乏體力活動(dòng)以及遺傳傾向。月巴胖癥導(dǎo)致許多疾病增加的風(fēng)險(xiǎn)，包括但不限于糖尿病、心臟病、中風(fēng)、癡呆、癌癥以及骨關(guān)節(jié)炎。當(dāng)哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)一組風(fēng)險(xiǎn)因數(shù)時(shí)，存在代謝綜合征(Grundy, S.M.；Brewer,H.B.Jr ;等Circulation，2004，109，433-438)。腹部肥胖癥、血脂異常、高血壓以及胰島素抵抗在該疾病中占優(yōu)勢。類似于肥胖癥，代謝綜合征緣于增加的能量攝取、缺乏體力活動(dòng)和衰老。主要關(guān)注在于該病狀可以導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈疾病和2型糖尿病。臨床上，存在許多目前用于降低2型糖尿病患者血糖的治療。二甲雙胍(DeFronzo, R.A.；Goodman, A.Μ.N.Engl.J.Med.，1995，333，541 至 549)和 PPAR 激動(dòng)劑(Wilson, Τ.Μ.，等.，J.Med.Chem.，1996，39，665-668)通過改善葡萄糖在細(xì)胞中的利用而部分緩解胰島素抵抗。已經(jīng)顯示磺酰尿素治療(Blickle，JF.Diabetes Metab.200632，113-120)通過影響胰KATP通道`而促進(jìn)胰島素分泌；然而，胰島素增加不是葡萄糖依賴性的，并且這種治療可以導(dǎo)致低血糖。最近批準(zhǔn)的DPP4抑制劑和GLP-1模擬物通過腸降血糖素機(jī)制促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素，并且這些藥劑的施用導(dǎo)致胰島素以葡萄糖依賴性方式釋放(Vahl’T.P.,D' Alessio,D.A.,Expert Opinion on Invest.Drugs,2004,13,177-188)。然而，即使用這些較新的治療，難以根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(huì)推薦的指導(dǎo)原則實(shí)現(xiàn)2型糖尿病患者中血糖水準(zhǔn)的精確控制。GPR119是在胰島β細(xì)胞和GI道的內(nèi)分泌K和L細(xì)胞中優(yōu)勢表達(dá)的Gs偶聯(lián)受體。在腸中，該受體由內(nèi)源性脂質(zhì)衍生配體例如油酰乙醇胺啟動(dòng)(Lauffer,L.Μ.,等,Diabetes,2009，58，1058-1066)。GPRl 19被激動(dòng)劑啟動(dòng)時(shí)，內(nèi)分泌細(xì)胞釋放腸激素胰高血糖素樣肽I (GLP-1)、糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)和肽YY(PYY)及其它。GLP-1和GIP具有多種對(duì)于控制血糖水準(zhǔn)重要的作用機(jī)制(Parker, H.Ε.，等.，Diabetologia, 2009，52，289-298)。這些激素的一個(gè)作用是結(jié)合β細(xì)胞表面上的GPCR，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)c-AMP水準(zhǔn)升高。該升高導(dǎo)致胰臟葡萄糖依賴性釋放胰島素(Drucker,D.J.J.Clin.1nvestigation, 2007,117,24-32 ；ffinzell, M.S.Pharmacol, and Therap.2007，116，437-448)。此外，已經(jīng)顯示 GLP-1 和 GIP在體內(nèi)糖尿病動(dòng)物模型和體外人β細(xì)胞中增加β細(xì)胞增殖并降低凋亡速率(Farilla，L.;等.，Endocrinology, 2002,143,4397-4408 ；Farilla, L.;等.，Endocrinology, 2003,1445149-5158 ；和 Hughes, T.Ε.，Current Opin.Chem.Biol.，2009，13，1-6)。目前基于GLP-1機(jī)制的療法，例如西他列汀和ByetoK (艾塞那肽(exenatide))，已經(jīng)在臨床上被證明改善2型糖尿病患者的葡萄糖控制。GPR119受體也在胰島β細(xì)胞上表達(dá)。GPRl 19激動(dòng)劑可以結(jié)合胰臟GPRl 19受體并引起細(xì)胞c-AMP水準(zhǔn)的升高，符合Gs偶聯(lián)GPCR信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。然后，增加的c-AMP以葡萄糖依賴性方式釋放胰島素。GPR119激動(dòng)劑通過直接作用于胰臟而增強(qiáng)葡萄糖依賴性胰島素釋放的能力已經(jīng)在體外和體內(nèi)得到證明(Chu Z.,等.，Endocrinology 2007,148:2601-9)。腸降血糖素激素在腸內(nèi)的釋放作用和直接結(jié)合至胰臟受體的這種雙重機(jī)制可以提供GPR119激動(dòng)劑超越治療糖尿病的目前療法的優(yōu)勢。GPR119激動(dòng)劑通過增加PYY釋放還可以有益于治療與糖尿病相關(guān)的許多并存病，并在糖尿病不存在時(shí)治療這些疾病。還已經(jīng)報(bào)導(dǎo)PYY3-36的施用減少動(dòng)物食物攝取(Batterham, R.L.,等.，Nature, 2002,418,650-654),增加人的飽腹感并減少人的食物攝取(Batterham, R.L.,等.，Nature, 2002,418,650-654)，增加休息機(jī)體代謝(Sloth B.,等.,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,2007,292, E1062-1068 和 Guo, Y.,等,Obesity, 2006,14，1562-1570)，增加脂肪氧化(Adams, S.H.，等.，J.Nutr.,2006,136，195-201 和 van denHoek，A.Μ.，等，Diabetes, 2004，53，1949-1952)，增加甲狀腺激素活性，并提高脂聯(lián)素水準(zhǔn)。因此，由GPR119激動(dòng)劑引起的PYY釋放可以有益于治療代謝綜合征和肥胖癥。幾類小分子GPR119 激動(dòng)劑是已知的(Fyfe, Μ.T.E.等.，Expert Opin.Drug.Discov.,2008,3(4):403-413 ；Jones, R.Μ.,等.，Expert Opin.Ther.Patents, 2009,19(10)，1339-1359)。然而，依然需要用于治療或預(yù)防糖尿病、血脂異常、糖尿病并發(fā)癥和肥胖癥的化合物和方法。

發(fā)明內(nèi)容
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些新型哌啶基取代的內(nèi)酰胺是GPR119調(diào)節(jié)劑，并用于治療2型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、代謝綜 合征、肥胖癥、血脂異常以及相關(guān)病狀。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了具有通式I的化合物
權(quán)利要求
1.一種具有通式I化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中: L是O或NRx ; Rx是H或(1-3C)烷基； X1是N或CR1且X2是N或CR2，其中X1和X2僅一個(gè)可以是N ； R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H、鹵素、CF3、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；R5是(1-3C)烷基磺?；?3-6C)環(huán)烷基磺?；?、(環(huán)丙基甲基)磺酰基_、苯基磺酰基-、CN、Br、CF3、任選被(1-3C)烷基取代的噁二唑基或任選被(1_3C)烷基取代的四唑基；或當(dāng)X1是CR1且X2是CR2時(shí)，那么R4和R5任選地與它們所連接的原子一起形成具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)和S的環(huán)雜原子并且任選被氧代基取代的5-6元飽和雜環(huán)，其中S存在時(shí)任選被氧化； R6是H或OH ; R6H R7是具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán):
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中: X1是N或CR1且X2是N或CR2，其中X1和X2僅一個(gè)可以是N ； R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H、鹵素、CF3、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；并且R5是(1-3C)烷基磺酰基、(3-6C)環(huán)烷基磺酰基、(環(huán)丙基甲基)磺?；鵢、苯基磺?；?、CN、Br、CF3、任選被(1-3C)烷基取代的噁二唑基或任選被(1_3C)烷基取代的四唑基。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中: X1 是 CR1 ； X2是CR2 ;且 R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H、(1-6C)烷基、CF3和鹵素。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中:R1和R2獨(dú)立地選自H、F和Cl ;且 R3和R4獨(dú)立地選自H、Me、F、Cl和CF3。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中: R1是H或F ;R2 是 H、F 或 Cl ; R3是H、F或CF3 ;且 R4 是 H、Me、F 或 Cl。
7.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中: R1和R4是H;且 R2和R3是F。
8.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中:R1、! 2 和 R4 是 H ;且R3 是 F。
9.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中: X1是N;且X2 是 CR2。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R2、R3和R4獨(dú)立地選自H、鹵素和(1-6C)烷基。
11.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R2、R3和R4各自是H。
12.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R2和R4是H，且R3是Cl。
13.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中: X1是CR1 ;且X2 是 N。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R1、R3和R4獨(dú)立地選自H、F、Cl和Me。
15.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R1、R3和R4各自是H。
16.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5選自(1-3C)烷基磺酰基、(3-6C)環(huán)烷基磺酰基_、(環(huán)丙基甲基)磺酰基和苯基磺?；?C6H5SO2-)。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R5是(1-3C)烷基磺?；?br> 18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中R5是甲基磺酰基。
19.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5選自CN、Br和CF3。
20.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是任選被(1-3C)烷基取代的噁二唑基。
21.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是任選被(1-3C)烷基取代的四唑基。
22.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中X1是CR1，X2是CR2，且R4和R5與它們所連接的原子一起形成具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)和S的環(huán)雜原子的5-6元飽和雜環(huán)，其中雜環(huán)任選被氧代基取代，并且S任選被氧化。
23.如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7是具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán):
24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中Ra、Rb和Re獨(dú)立地選自氫、Cl和(1-4C)烷基。
25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中Ra、Rb和Re中的兩個(gè)是氫且另一個(gè)選自氫、Cl和甲基。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中Ra、Rb和Re各自是氫。
27.如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7是具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán):
28.如權(quán)利要求27所述的化合物，其中Rb和Re中的一個(gè)是氫且另一個(gè)選自氫和(1-4C)燒基。
29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中Rb和Re都是氫。
30.如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7是具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán): 其中A1 是 CRa ； A2 是N;A3 是 CRc ； A4是N;且 Ra和Re獨(dú)立地選自H、CF3>鹵素、(1-4C)烷基和CN。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中1^和1^中的一個(gè)是氫且另一個(gè)選自氫、鹵素、CN和(1-4C)烷基。
32.如權(quán)利要求31所述的化合物，其中Ra和Re中的一個(gè)是氫且另一個(gè)選自氫、氯代、CN和甲基。
33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中Ra和Re各自是氫。
34.如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7是具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán):
35.如權(quán)利要求34所述的化合物，其中RlPRb中的一個(gè)是氫且另一個(gè)選自氫和(1-4C)燒基。
36.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中Ra和Rb中的一個(gè)是氫且另一個(gè)選自氫和甲基。
37.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中Ra和Rb各自是氫。
38.如權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是氫。
39.如權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是鹵素。
40.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中R8選自Cl、Br和I。
41.如權(quán)利要求40所述的化合物，其中R8是Cl。
42.如權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是CF3。
43.如權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是CN。
44.如權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是(1-10C)烷基。
45.如權(quán)利要求44所述的化合物，其中R8選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、庚基和癸基。
46.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中R8選自甲基和乙基。
47.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中R8是甲基。
48.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中R8是乙基。
49.如權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是羥基(1-6C)烷基_。
50.如權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是(1-6C)烷氧基。
51.如權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是(1-6C烷基)硫烷基。
52.如權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是任選被獨(dú)立地選自鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF3的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基。
53.如權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是苯基、嘧啶基或吡唑基，其每一個(gè)任選被獨(dú)立地選自(1-4C)燒基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
54.如權(quán)利要求53所述的化合物，其中R8是吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基中的每一個(gè)被獨(dú)立地選自(1-4C)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
55.如權(quán)利要求1至54中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L是O。
56.如權(quán)利要求1至54中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L是NRX。
57.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中L是NH。
58.如權(quán)利要求1至57中任一項(xiàng)所述的化合物，其中η是I或3。
59.如權(quán)利要求1至57中任一項(xiàng)所述的化合物，其中η是I。
60.如權(quán)利要求1至57中任一項(xiàng)所述的化合物，其中η是2。
61.如權(quán)利要求1至8和16至57中任一項(xiàng)所述的化合物，其中η是2且R1、R2、R3和R4中的至少兩個(gè)不是H。
62.如權(quán)利要求1至57中任一項(xiàng)所述的化合物，其中η是3。
63.如權(quán)利要求1至62中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是H。
64.如權(quán)利要求1至62中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是ΟΗ。
65.如權(quán)利要求1至64中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6a是H。
66.如權(quán)利要求1至65中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9和R9a是氫。
67.如權(quán)利要求1至65中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9和R9a是甲基。
68.如權(quán)利要求1的化合物,選自實(shí)施例1至166中的任何一個(gè)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
69.一種藥物組合物，其包含:如權(quán)利要求1至68中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和藥學(xué)上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑。
70.一種治療在有需要的哺乳動(dòng)物中的疾病或病狀的方法，所述疾病或病狀選自2型糖尿病、糖尿病癥狀、糖尿病并發(fā)癥、代謝綜合征(包括高血糖癥、葡萄糖耐量降低和胰島素抵抗)、肥胖癥、血脂異常、異常脂蛋白血癥、血管再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病、高血壓、心血管疾病、阿爾茨海默病、精神分裂癥和多發(fā)性硬化癥，所述方法包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求1至68中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
71.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所述疾病是2型糖尿病。
72.一種用于治療的如權(quán)利要求1至68中任一項(xiàng)定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
73.如權(quán)利要求1至68中任一項(xiàng)定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療選自2型糖尿病、糖尿病癥狀、糖尿病并發(fā)癥、代謝綜合征(包括高血糖癥、葡萄糖耐量降低和胰島素抵抗)、肥胖癥、血脂異常、異常脂蛋白血癥、血管再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病、高血壓、心血管疾病、阿爾茨海默病、精神分裂癥和多發(fā)性硬化癥的疾病或病狀中的用途。
74.一種用于制備如權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括: (a)使具有式II的相應(yīng)化合物與具有式III的相應(yīng)化合物在堿存在下和任選進(jìn)一步在金屬催化劑存在下和任選在配體存在下偶聯(lián)
全文摘要
式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽是GPR119調(diào)節(jié)劑并適用于治療或預(yù)防疾病，所述疾病如但不限于2型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、糖尿病癥狀、代謝綜合征、肥胖癥、血脂異常以及相關(guān)病狀，其中X1、X2、L、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R9、R9a以及n具有說明書中給出的含義。
文檔編號(hào)A61P3/10GK103080101SQ201180029158
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2011年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月17日
發(fā)明者T.D.埃徹, J.R.本西克, K.R.康德羅斯基, J.B.費(fèi)爾, J.P.費(fèi)希爾, R.J.辛克林, S.A.普拉特, A.辛格, T.M.特納, S.A.博伊德 申請(qǐng)人:陣列生物制藥公司