專利名稱：格隆氯銨的制備方法
CN 102939281 A書明說1/5頁格隆氯銨的制備方法發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及格隆氯銨的制備方法。所合成的產(chǎn)物適合用于藥物應(yīng)用中，如治療呼吸道疾病。
發(fā)明背景
格隆溴銨是用于減少與給藥特定的麻醉劑相關(guān)的唾液分泌的毒蕈堿M3抗類膽堿能劑，并且作為胃潰瘍的輔助治療。還報(bào)道了它在哮喘癥狀的治療中是有效的(Hansel等， Chest 2005;128:1974-1979)。
格隆溴銨是可購得的，并且可以根據(jù)US2956062中所述的方法來合成。
已經(jīng)提及其他抗衡離子(特別是包括氯離子)作為格隆銨鹽的溴抗衡離子的理論替代物。由于與格隆溴銨相關(guān)的研磨困難性，W02006/100453提出了使用碘鹽、醋酸鹽和硫酸鹽作為格隆溴銨的替代物。
相同的文獻(xiàn)公開了制備可替換鹽的方法。特別地，可以通過US2956062中報(bào)道的用于制造格隆溴銨的類似途徑，利用N-甲基吡咯烷-3-醇(NMP)和甲基羥基環(huán)戊基扁桃酸鹽(MCPM)來制備格隆碘銨?？商鎿Q的提議是使用格隆溴銨作為制造其他格隆銨鹽的起始材料。例如·，提出離子交換技術(shù)對于將溴替換成碘是有用的。另一種提議的方法是用硫酸銀或醋酸銀處理格隆溴銨，以分別產(chǎn)生格隆硫酸銨或格隆醋酸銨。
對于格隆銨鹽合成的一個(gè)重要考慮是所得到的立體異構(gòu)體的理想組成和/或比例。格隆溴銨具有兩個(gè)手性中心，對應(yīng)于四個(gè)異構(gòu)形式，包括2對非對映異構(gòu)體，即 (3S，2，R)-，(3R，2，S)-，(3R，2’R)_和(3S，2’S)-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙酰基)氧]-1，I-二甲基吡咯烷溴?？少彽玫母衤′邃@由純化的“蘇式”非對映異構(gòu)體(3R，2’ S+3S, 2’ R)組成。 每一種單獨(dú)的格隆溴銨異構(gòu)體具有不同的藥物性質(zhì)。
希望能夠通過有效的可以大規(guī)模經(jīng)濟(jì)地實(shí)施的方法來合成合適的異構(gòu)體組成的藥物級格隆氯銨。
發(fā)明概述
在第一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種從格隆醋酸銨合成格隆氯銨的方法，包括將格隆醋酸銨與氯化氫反應(yīng)來產(chǎn)生格隆氯銨的步驟。優(yōu)選，通過包括將格隆溴銨與醋酸銀反應(yīng)來產(chǎn)生所述格隆醋酸銨的步驟，首先從格隆溴銨制備所述格隆醋酸鹽。
在第二個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種從格隆溴銨合成格隆氯銨的方法，其特征在于將格隆溴銨接觸離子交換樹脂，其中樹脂優(yōu)選用氯化鈉預(yù)處理。
在第三個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種通過用氯甲烷處理，任選接著為一次或多次連續(xù)的重結(jié)晶，從3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙?；?氧]-I-甲基吡咯烷合成格隆氯銨的方法。
在第四個(gè)方面中，本發(fā)明提供了制備非對應(yīng)異構(gòu)純的格隆氯銨的方法，包括將格隆氯銨溶解于熱的乙睛中，然后將溶液冷卻，使得非對映異構(gòu)純的格隆氯銨結(jié)晶。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了通過本發(fā)明的方法制備的格隆氯銨。
在進(jìn)一步的方面中，本發(fā)明提供了非對映異構(gòu)純的格隆氯銨，優(yōu)選具有低于20%w/4w的(R，R) + (S，S)非對映異構(gòu)體含量。
在再一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了包含非對映異構(gòu)純的格隆氯銨和/或根據(jù)本發(fā)明的方法制得的格隆氯銨和一種或多種藥物學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
在進(jìn)一步的方面中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防或治療以下任一種疾病的非對映異構(gòu)純的格隆氯銨C0PD (慢性支氣管炎和肺氣腫);哮喘；急性肺損傷(ALI);囊腫性纖維化；鼻炎；成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS);尿失禁；過敏性腸綜合癥；牛皮癬；多汗癥；流涎；和胃腸道潰瘍。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述
本發(fā)明人已經(jīng)觀察到關(guān)于藥物制劑，格隆氯銨具有優(yōu)于格隆溴銨的幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。特別地，格隆氯銨在乙醇和HFA134a/乙醇混合物中的溶解度比格隆溴銨更高，并且還發(fā)現(xiàn)了與其他活性成分，尤其是福莫特羅(formoterol)，具有更好的配伍性。
本發(fā)明的第一種合成方法(方法I)包括通過作為中間產(chǎn)物的格隆醋酸銨，從格隆溴銨合成。
在第一步中，將格隆溴銨與醋酸銀反應(yīng)，以形成格隆醋酸銨。優(yōu)選，該步驟在甲醇存在下進(jìn)行，醋酸銀溶解于其中，從反應(yīng)混合物中沉淀出溴化銀，并且可以通過過濾來去除。
或者，可以通過任何已知的方法來制備格隆醋酸銨，如W02006/100453中所述的。
在第二步中，將優(yōu)選溶解于乙酸乙酯的格隆醋酸銨與氯化氫反應(yīng)，并且從乙酸乙酷溶液中將格隆氣按結(jié)晶出來。
在隨后的步驟中，可以通過任何常規(guī)的方法，如通過結(jié)晶或懸浮，來純化粗制的格隆氯銨。
在適用于根據(jù)本發(fā)明的三種方法中的任一種制得的格隆氯銨的優(yōu)選純化步驟中， 將格隆氯銨溶解于乙睛中(例如，熱的乙睛，例如，在50至82°C的溫度下，然后通過冷卻結(jié)晶(例如，在O至20°C的溫度下)。這種重結(jié)晶過程的重復(fù)導(dǎo)致遞增的非對映異構(gòu)純的終產(chǎn)物，具有理想的低(R，R) + (S，S)非對映異構(gòu)體含量。
方法I理想地適用于小規(guī)模合成。
第二種合成方法(方法2)適用于大規(guī)模合成。該方法依賴于離子交換技術(shù)的應(yīng)用。 制備陰離子交換樹脂柱，并且通過用例如NaCl溶液處理來激活，然后裝載格隆溴銨。使格隆溴銨流過柱子時(shí)，在柱子上發(fā)生了陰離子交換溴離子通過樹脂移除，并與作為格隆銨鹽抗衡離子的氯離子交換。然后用合適的溶劑或溶劑混合物，如乙醇或乙醇/水混合物，從柱子上洗脫格隆氯銨。
合適的離子交換樹脂是可購得的，并且包括強(qiáng)陰離子交換樹脂，如Amberlite IRA900或FAP90。應(yīng)當(dāng)基于待裝載的格隆溴銨的含量和樹脂自身的交換能力來調(diào)節(jié)樹脂的含量，作為每kg或升樹脂的氯等價(jià)物量。合適的過量樹脂氯等價(jià)物，通常2_5eq. vs.待裝載的溴等價(jià)物，通常認(rèn)為是合適的，以獲得低溴殘余物。
樹脂優(yōu)選裝載于合適直徑和長度的玻璃柱中。如果沒有激活為氯陰離子交換，可以通過接觸氯化鈉的水溶液來激活樹脂，通常為5-10%p/v ;用水洗脫，以除去過量氯化鈉， 并且最后用待用于格隆銨鹽洗脫液中的溶劑來處理柱子。
將格隆溴銨溶解于合適體積的合適溶劑中，并且將溶液裝載于樹脂柱的頂部。然后，將洗脫溶劑施加于柱子上，通過重力或通過使用泵來進(jìn)行洗脫在重力的情況中，通過溶劑存儲(chǔ)器的高度來調(diào)節(jié)流動(dòng)，在泵的情況中，通過泵的速度來調(diào)節(jié)流動(dòng)。應(yīng)當(dāng)基于柱床體積來調(diào)節(jié)溶劑流速，使得格隆銨鹽在柱子內(nèi)停留足夠的時(shí)間。
在柱子出口處收集格隆氯銨溶液根據(jù)柱床體積，收集合適體積的幾個(gè)級分。分析檢查后(例如，通過TLC)，將合適的級分混合，用于之后的建立和分離。
可以將集合的級分脫色(例如，使用炭)?？梢詫⑺鼈冞^濾，例如，通過礦物濾器，如 Diealite'可以通過蒸發(fā)來濃縮集合的級分，例如，通過使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀。為了最優(yōu)的純度，可以將濃縮后獲得的殘余物重懸浮于乙酸乙酯中，并且再次濃縮，以作為共沸混合物除去水。
可以按照之前所述的，通過溶解于熱的乙腈中，并通過冷卻結(jié)晶，來進(jìn)行任選進(jìn)一步的純化。
第三種合成方法(方法3)包括與US2956062中公開類似的步驟首先將作為 (R，R)，(R, S)，(S，S)，(S，R)異構(gòu)體混合物的3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙?；?氧]-I-甲基吡咯烷(優(yōu)選溶解于丙酮中)與甲基氯反應(yīng)。然而，甲基氯與US2956062的方法中所用的甲基溴具有非常不同的化學(xué)性質(zhì)。特別地，與甲基溴的+4°C相比，甲基氯具有-24. 2°C的沸點(diǎn)。已知根據(jù)US2956062，通過在甲苯和/或丙酮中，將3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙?；? 氧]-1-甲基吡咯烷與甲基溴反應(yīng)，獲得了具有60%蘇式，40%赤式的非對映異構(gòu)特征的產(chǎn)物。在嘗試本發(fā)明的合成之前，沒有預(yù)知到用甲基氯處理3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙?；? 氧]-I-甲基吡咯烷獲得的中間產(chǎn)物的潛在非對映異構(gòu)特征。
隨后在溶劑中的格隆氯銨重結(jié)晶借鑒US2956062中的相等步驟。然而，在實(shí)際進(jìn)行本發(fā)明的方法3之前，本領(lǐng)域技術(shù)人員不能預(yù)見到重結(jié)晶后的氯化物終產(chǎn)物的非對映異構(gòu)選擇性是否與溴化物的相同。
在方法3的可替換實(shí)施方案(方法4)中，在步驟(a)中，首先用合適的酸處理 (R, S), (S, R), (S，S)，(R，R)異構(gòu)體混合物形式的3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙?；?氧]-I-甲基吡咯烷，以將所需的(R，S)，(S，R)非對映異構(gòu)體作為合適的鹽來結(jié)晶。在步驟(b)中，可以通過在合適的溶劑或溶劑混合物中重結(jié)晶(R，S)，(S，R)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙?；? 氧]-I-甲基吡咯烷鹽來提高非對映異構(gòu)純度。最后，在步驟(c)中，可以通過步驟(b)中所獲得鹽的堿處理以及在有機(jī)溶劑中的萃取來產(chǎn)生非對映異構(gòu)純的(R，S)，(S，R)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙?；?氧]-I-甲基吡咯烷游離堿。然后，在步驟(d)中，如上所述，通過常規(guī)方法，使用甲苯和/或丙酮，通過與甲基氯反應(yīng)，將游離堿轉(zhuǎn)變成格隆氯銨。
在步驟(a)中，用于分離所需的3_[(環(huán)戊基_羥基苯基乙?；?氧]-I-甲基吡咯烷的(R，S)，(S, R)非對映異構(gòu)體的合適酸可以選自苯甲酸、3-氯苯甲酸、3-硝基苯甲酸、 異酞酸、5-硝基異酞酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、富馬酸和馬來酸，并且反應(yīng)在O至40°C，優(yōu)選 10至30°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在步驟(b)中，用于所需(R，S)，(S，R)鹽結(jié)晶的合適溶劑可以選自甲醇、乙醇、異丙醇、甲基乙基酮、乙酸乙酯、水和乙腈。將混合物在20直至80°C的溫度下加熱，然后在O 至20°C的溫度下冷卻，使所需的鹽結(jié)晶。
在步驟(C)中，所需非對映異構(gòu)體的鹽的堿處理可以通過用選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉和碳酸鉀的堿處理來進(jìn)行?？梢酝ㄟ^使用有機(jī)溶劑來操作游離堿的萃取，所述有6機(jī)溶劑選自甲苯、乙酸乙酯、醋酸異丙酯和甲基t_ 丁酯。
如上所述，可以用熱的乙腈，接著通過冷卻進(jìn)行結(jié)晶進(jìn)行任選的純化步驟。
優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明的每一種方法制備的非對映異構(gòu)純的格隆氯銨可以限定為具有低于40%w/w,更優(yōu)選低于30%w/w,更優(yōu)選低于20%w/w,更優(yōu)選低于10%w/w,更優(yōu)選低于5%w/ w，更優(yōu)選低于l%w/w，并且最優(yōu)選低于O. l%w/w的(R，R) +(S，S)非對映異構(gòu)體含量。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，如，HPLC, GC和NMR光譜學(xué)，來測定格隆氯銨的非對映異構(gòu)純度。
可以通過根據(jù)本發(fā)明制備的格隆氯銨和一種或多種藥物學(xué)上可接受的賦形劑的混合物來制備藥物組合物。根據(jù)待治療的醫(yī)學(xué)疾病或病癥的性質(zhì)以及病人的類型，可以將藥物組合物配制成通過任何合適的途徑來傳送，包括口服、靜脈內(nèi)、非腸道、吸入、鼻內(nèi)、局部、皮下、肌內(nèi)、直腸、陰道。合適的劑型包括已知的劑型，如片劑、膠囊、粉劑、持續(xù)釋放制劑、膏劑、凝膠、霜?jiǎng)?、栓劑、滴眼液、?jīng)皮貼劑、糖漿、溶液、懸浮液、氣溶膠、用于噴霧器的溶液、鼻噴霧等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將組合物配制成通過吸入或鼻內(nèi)途徑來傳送，例如，在氣溶膠溶液或懸浮液中、作為用于吸入，或在鼻噴霧中的干粉。
合適的賦形劑包括載體、稀釋劑、潤濕劑、乳化劑、粘合劑、涂層、填充劑、助流劑、 潤滑劑、崩解劑、防腐劑、表面活性劑、pH緩沖物質(zhì)等。在Handbook of Pharmaceutical Excipients,(藥物賦形劑手冊)，第 5 版，(2006), Rowe 等編輯，Pharmaceutical Press 中提供了賦形劑及其使用的實(shí)例。
可以通過醫(yī)師來容易地確定格隆氯銨的合適劑量，并且這將取決于病人的類型和病癥的性質(zhì)，以及取決于藥物傳送的模式。每天每千克體重約O. I μ g至約25mg的劑量水平是有用的。對于呼吸道癥狀的預(yù)防或治療，格隆氯銨可能是通過吸入來傳送，在這種情況下，優(yōu)選的劑量可能為每次吸入裝置啟動(dòng)約O. 5-100 μ g，優(yōu)選每次啟動(dòng)約1-40 μ g，并且更優(yōu)選每次啟動(dòng)約5-26 μ g。
根據(jù)本發(fā)明獲得的格隆氯銨可以用于多種病癥的預(yù)防性的目的或用于癥狀緩解， 所述病癥包括呼吸道疾病，如慢性梗阻性肺病(COPD)和所有類型的哮喘。本發(fā)明的產(chǎn)品可能對其有益的其他呼吸道疾病是特征在于外周氣道阻塞是炎癥和存在粘液的結(jié)果的那些，如慢性梗阻性細(xì)支氣管炎、慢性支氣管炎、肺氣腫、急性肺損傷(ALI)、囊腫性纖維化、鼻炎，以及成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)。
此外，根據(jù)本發(fā)明合成的格隆氯銨可以用于治療平滑肌疾病，如尿失禁和過敏性腸綜合癥；皮膚病，如牛皮癬；多汗癥和流涎；以及胃腸道潰瘍。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了非對映異構(gòu)純的格隆氯銨和/或根據(jù)本發(fā)明的任一種方法制得的格隆氯銨在制造用于預(yù)防或治療以下任一種疾病的藥物中的用途，所述疾病為C0PD(慢性支氣管炎和肺氣腫);哮喘；急性肺損傷(ALI);囊腫性纖維化；鼻炎；成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS);尿失禁；過敏性腸綜合癥；牛皮癬；多汗癥；流涎；和胃腸道潰瘍。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防或治療病人的以下任一種疾病的方法，所述疾病為=COPD (慢性支氣管炎和肺氣腫)；哮喘；急性肺損傷(ALI);囊腫性纖維化；鼻炎；成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS);尿失禁；過敏性腸綜合癥；牛皮癬；多汗癥；流涎；和胃腸道潰瘍，包括將治療有效量的非對映異構(gòu)純的格隆氯銨和/或根據(jù)本發(fā)明的任一種方法制得的格隆氯銨給藥于病人。在此將物質(zhì)的“治療有效量”定義為導(dǎo)致所治療病癥的一個(gè)或多個(gè)臨床癥狀得到可檢測改善的含量或可測量地降低了疾病病癥或其癥狀發(fā)展可能性的含量。
實(shí)施例I :根據(jù)方法I的格隆氯銨的制備
將格隆溴銨(25.0g，0.063mol)溶解于甲醇(750ml)中。加入醋酸銀(10.5g，O.063mol)，并且將混合物在15-25°C下攪拌2小時(shí)獲得了溴化銀的沉淀。
將固體通過Dicalite 墊過濾，并且將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮。將殘留的油性格隆醋酸銨溶解于乙酸乙酯(150ml)中，并且將乙酸乙酯(18ml，O. 076mol)中的4. 2M氯化氫溶液逐滴加入，引起格隆氯銨的結(jié)晶。將懸浮液在5-10°C下攪拌I小時(shí)，然后過濾，并且將固體干燥。
將粗制的格隆氯銨(18. 6g，0. 053mmol)溶解于熱的乙腈中，并且通過在5_10°C下冷卻2小時(shí)來結(jié)晶。過濾并且在真空在50°C下干燥16小時(shí)后，收集作為白色粉末的格隆氯銨(16. Og, O. 045mol )，具有 72% 的產(chǎn)量。
實(shí)施例2 :根據(jù)方法2的格隆氯銨的制備
將樹脂Amberlite [RA900 Cl (500g)懸浮于 1500ml 的乙醇 / 水 50/50v/v 的混合物中，并且裝載于具有底部濾器和閥的60_內(nèi)徑的玻璃柱中。使過量溶劑通過柱子 床高為約25cm，對應(yīng)于700ml的柱床體積。
將格隆溴銨(74g,0. 186ml)溶解于280ml的乙醇/水50/50v/v的混合物中，并且裝載于柱子頂部。將溶液通過柱子，接著通過作為洗脫溶劑的乙醇/水50/50v/v的混合物。通過重力進(jìn)行洗脫，并將流速調(diào)節(jié)至15-20ml/min ;在柱子底部收集SO-IOOml級分，并且分析格隆銨鹽含量(通過來自藥典的TLC):在級分3中開始洗脫格隆銨鹽，其濃度在級分 5-8中最大，然后降低，直至在級分17中消失。將級分3-16混合，并且用炭將所得到的溶液 (1.41)脫色，通過DkaHte 層過濾，并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮。將油性殘余物懸浮于乙酸乙酯(740ml)中，并且再次濃縮，以作為共沸混合物除去水；在部分濃縮并且加入新鮮乙酸乙酯后，將格隆氯銨作為白色粉末結(jié)晶出來。將懸浮液在0°C下攪拌并冷卻，然后濾出固體，并且在真空下在50°C下干燥。獲得作為單水合物晶體的格隆氯銨(65. Og,O. 175mol), 產(chǎn)量為94%。
所獲得產(chǎn)物的特征在于具有高于99%的純度，100. 1%分析，低于O. 1%(R, R) (S，S) 非對映異構(gòu)體，9. 9%氯含量，138ppm溴含量。
實(shí)施例3 :根據(jù)方法3的格隆氯銨的制備
將作為(R, R)，(R, S)，(S，S)，(S，R)異構(gòu)體混合物的3_[(環(huán)戊基-羥基苯基乙酰基)氧]-I-甲基吡咯烷(20g)溶解于丙酮(80ml)中。將甲基氯(2. 5當(dāng)量)在6小時(shí)內(nèi)緩慢鼓泡至溶液中，同時(shí)將溶液在5°C下冷卻。4小時(shí)后，產(chǎn)物開始沉淀。將燒瓶關(guān)閉，并且在室溫下攪拌過夜。將結(jié)晶的白色粉末濾出，并且在真空下干燥分離了具有63%產(chǎn)量的作為 58/42的(R, S), (S，R)/(R，R)，(S，S)非對映異構(gòu)混合物的格隆氯銨。
將固體懸浮于熱的乙腈(IOvol)中，并且通過冷卻結(jié)晶，形成具有57%產(chǎn)量和 80/20 (R, S), (S，R)/(R，R)，(S，S)非對應(yīng)異構(gòu)比例的產(chǎn)物。重復(fù)從乙腈的結(jié)晶程序，形成具有71%產(chǎn)量和90/10的(R, S), (S，R)/(R，R)，(S，S)非對映異構(gòu)比例的格隆氯銨。通過重復(fù)從乙腈的結(jié)晶，可以獲得甚至更高非對映異構(gòu)純度的產(chǎn)物的產(chǎn)生。
權(quán)利要求
1.一種用于從格隆醋酸銨制備格隆氯銨的方法，包括將格隆醋酸銨與氯化氫反應(yīng)來產(chǎn)生格隆氯銨的步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中通過將格隆溴銨與醋酸銀反應(yīng)來產(chǎn)生所述格隆醋酸銨的步驟，首先從格隆溴銨制備所述格隆醋酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在甲醇中進(jìn)行所述格隆溴銨與醋酸銀反應(yīng)的步驟。
4.根據(jù)之前任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中將格隆醋酸鹽溶解于乙酸乙酯中，然后加入氯化氫，以產(chǎn)生格隆氯銨。
5.一種用于從格隆溴銨制備格隆氯銨的方法，其特征在于將格隆溴銨接觸離子交換樹脂。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中樹脂用氯化鈉預(yù)處理。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或權(quán)利要求6的方法，其中用乙醇或乙醇/水混合物從離子交換樹脂洗脫所述格隆氯銨。
8.一種用于制備格隆氯銨的方法，包括以下步驟(a)用酸處理(R,S)，(S, R), (S，S)，(R, R)異構(gòu)體混合物形式的3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙酰基)氧]-I-甲基吡咯烷，以將所需的(R，S)，(S, R)非對映異構(gòu)體作為合適的鹽來結(jié)晶;(b)在溶劑或溶劑混合物中重結(jié)晶(R，S)，(S，R)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙?；? 氧]_1_甲基卩比咯燒鹽；(c)通過步驟(b)中所獲得鹽的堿處理來產(chǎn)生非對映異構(gòu)純的(R，S)，(S，R)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙?；?氧]-I-甲基吡咯烷游離堿；Cd)通過與甲基氯反應(yīng)，將游離堿轉(zhuǎn)變成格隆氯銨。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中用于分離所需的3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙酰基) 氧]-I-甲基吡咯烷的(R，S)，(S, R)非對映異構(gòu)體的合適酸選自苯甲酸、3-氯苯甲酸、3-硝基苯甲酸、異酞酸、5-硝基異酞酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、富馬酸和馬來酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中步驟(a)的反應(yīng)在O至40°C范圍的溫度下進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中用于步驟(b)中所需(R，S)，(S，R)鹽結(jié)晶的合適溶劑可以選自甲醇、乙醇、異丙醇、甲基乙基酮、乙酸乙酯、水和乙腈。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中在步驟(b)中，將結(jié)晶混合物在20直至80°C的溫度下加熱，然后在O至20°C的溫度下冷卻。
13.一種用于制備非對映異構(gòu)純的格隆氯銨的方法，包括將格隆氯銨溶解于熱的乙腈中并且然后將溶液冷卻的步驟，使得非對映異構(gòu)純的格隆氯銨結(jié)晶。
14.通過根據(jù)權(quán)利要求I至13任一項(xiàng)的方法制備的格隆氯銨。
15.非對映異構(gòu)純的格隆氯銨。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的非對映異構(gòu)純的格隆氯銨，具有低于10%w/w的(R，R)+(S，S)非對映異構(gòu)體含量。
17.一種藥物組合物，包含非對映異構(gòu)純的格隆氯銨和一種或多種藥物學(xué)上可接受的賦形劑。
18.—種藥物組合物，包含通過根據(jù)權(quán)利要求I至13任一項(xiàng)的方法制備的格隆氯銨和一種或多種藥物學(xué)上可接受的賦形劑。
19.非對映異構(gòu)純的格隆氯銨和根據(jù)權(quán)利要求I至13任一項(xiàng)的方法制備的格隆氯銨， 用于預(yù)防或治療以下任一種疾病=COPD (慢性支氣管炎和肺氣腫);哮喘；急性肺損傷(ALI); 囊腫性纖維化；鼻炎；成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS);尿失禁；過敏性腸綜合癥；牛皮癬；多汗癥；流涎；和胃腸道潰瘍。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備格隆氯銨的方法，及其在藥物應(yīng)用中的用途。
文檔編號A61P11/06GK102939281SQ201180029270
公開日2013年2月20日 申請日期2011年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月14日
發(fā)明者F·皮維蒂, M·伯奇, E·費(fèi)拉里 申請人:奇斯藥制品公司