專利名稱：包含坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽的控釋藥物組合物及包含所述藥物組合物的口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分的控釋藥物組合物以及包含所述藥物組合物的ロ服制劑。
背景技術(shù)：
由前列腺肥大造成的排尿困難是僅在男性中常發(fā)生的病癥。該病癥以如下形式發(fā)生膀胱出ロ由于擴大的前列腺而阻塞，并且前列腺的α I受體增加，由此引發(fā)過度的前列腺平滑肌收縮，并由此在排尿時膀胱肌增厚，并且膀胱的內(nèi)壓由于強烈收縮而升高 ，由此肌纖維之間的膜受到壓力。在排尿時，該病癥表現(xiàn)出尿未被有效排出、尿頻、尿液流的強度和寬度減小、排尿開始延遲等癥狀。坦洛新可用作對前列腺平滑肌具有選擇性的α I阻斷劑，其對治療因良性前列腺增生導(dǎo)致的排尿困難有效，并且其常規(guī)的ロ服劑量為O. 2-0. Smg/日。已知坦洛新對前列腺平滑肌具有高選擇性，并對血液的作用低，由此顯著降低副作用例如直立性低血壓等，這不同于其它的α I阻斷劑例如多沙唑嗪、特拉唑嗪等。但是，由于坦洛新非常強的功效而將其以小劑量給藥，并且如果坦洛新的初始血液濃度由于非常快速的體內(nèi)吸收而過度升高，則盡管其對于前列腺平滑肌具有高選擇性，卻仍可能出現(xiàn)副作用例如直立性低血壓等。由此，坦洛新的優(yōu)選劑型是延遲且持續(xù)釋放類型的控釋制劑。但是，在由單一系統(tǒng)構(gòu)成的控釋片劑的情況中，由于特定原因的產(chǎn)生或一些組分的缺失可能導(dǎo)致整個系統(tǒng)的破裂，并且不期望地一次性進(jìn)行藥物釋放，招致嚴(yán)重的副作用。特別地，由于服用時不舒服，患有吞咽困難的患者存在問題。此外，一些涉及坦洛新的現(xiàn)有技術(shù)公開了對顆粒形式的坦洛新的釋放的控制，并將其置于膠囊中，并配制成膠囊制劑。但是，為了將藥物釋放調(diào)節(jié)為兩個階段，鑒于其應(yīng)用范圍，使用與聚合物混合的藥物包覆控釋顆粒的最外包衣層的情況受到限制，這是因為當(dāng)將該藥物制成口腔崩解片劑的形式而非將其置于膠囊中時，服用此類藥物的患者由于藥物在口中釋放而感覺到苦味。由此，仍需要研究控釋組合物，其可控制因快速藥物釋放導(dǎo)致的副作用，可穩(wěn)定控制坦洛新的釋放模式以持續(xù)藥物作用，并且即使在暴露于口中時，也可掩蔽坦洛新的苦味持續(xù)預(yù)定的時間。發(fā)明詳述技術(shù)目的本發(fā)明的一實施方案提供控釋藥物組合物，其包含坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分，所述控釋藥物組合物可根據(jù)腸道中的PH變化和活性成分在小腸中的釋放模式容易地控制所述活性成分的釋放程度，并可維持所述活性成分的有效血液濃度持續(xù)預(yù)定的時間。
另ー實施方案提供包含以上藥物組合物的ロ服制劑。技術(shù)方案為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供ー種藥物組合物，其包含第一組微粒和第二組微粒，所述微粒各自包含含有坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽的芯、在所述芯上形成的控釋聚合物包衣層和在所述控釋聚合物包衣層上形成的腸溶性聚合物外層，其中所述第一組微粒和所述第二組微粒中的各微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度不同。在所述藥物組合物中，所述第一組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度可為1-20 μ m，并且所述第一組微粒和所述第二組微粒中的控釋聚合物包衣層的平均厚度比可為 1:1. 2-10。可調(diào)節(jié)所述第一組微粒和所述第二組微粒的重量比，使得包含在這兩組微粒中的坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽的總重量比為1:0.1-10。 此外，所述藥物組合物還可包含第三組微粒，所述微粒各自包含含有坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽的芯、在所述芯上形成的控釋聚合物包衣層和在所述控釋聚合物包衣層上形成的腸溶性聚合物外層，其中所述第三組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度不同于所述第一組微粒和所述第二組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度。在所述還包含第三組微粒的藥物組合物中，所述第一組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度可為1-20 μ m，所述第一組微粒和所述第二組微粒中的控釋聚合物包衣層的平均厚度比可為1:1. 2-10，并且所述第二組微粒和所述第三組微粒中的控釋聚合物包衣層的平均厚度比可為I: I. 2-5。可調(diào)節(jié)所述第一組微粒、所述第二組微粒和所述第三組微粒的重量比，使得包含在這三組微粒中的坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽的重量比為1:0. 1-10:0. 1-10。各組微粒的平均粒徑可為10-4500 μ m。各組微粒的芯的平均直徑可為5-3000 μ m。所述芯可包含一個或多個藥學(xué)可接受的惰性丸心(inert seed)，其選自離子交換樹脂、ニ氧化硅、糖球和微晶纖維素。在該情況中，所述芯可通過將坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽與所述惰性丸心混合，通過將坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽摻入所述惰性丸心中，或者通過用坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽包覆所述惰性丸心的表面而形成。各組微粒的控釋聚合物包衣層優(yōu)選包含水不溶性聚合物，并且除了所述水不溶性聚合物之外，還可包含選自水溶性聚合物、腸溶性聚合物和胃溶性聚合物中的ー種或多種。各組微粒的控釋聚合物包衣層可具有相同組成。各組微粒的腸溶性聚合物外層可包含腸溶性聚合物，并且除了所述腸溶性聚合物之外，還可包含選自水不溶性聚合物、水溶性聚合物和胃溶性聚合物中的ー種或多種。而且，所述藥物組合物可具有以下溶出模式，其中，根據(jù)第8次修訂版韓國藥典(KP VIII)的溶出試驗方法(第二槳法100轉(zhuǎn)/min，500ml pHl. 2和ρΗ7· 2的溶出溶液)，a)對于pHl. 2的溶出溶液，所述坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽以基于其總重量的1-30重量％的量在2h內(nèi)溶出；ib)對于pH7. 2的溶出溶液，所述坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽以基于其總重量的10-60重量％的量在30min內(nèi)溶出，以基于其總重量的30-80重量％的量在Ih內(nèi)溶出，并且以基于其總重量的50重量％或更多的量在4h內(nèi)溶出。此外，本發(fā)明提供包含以上藥物組合物的ロ服制劑。
所述ロ服制劑可以是膠囊劑、片劑(常規(guī)片劑、雙層片劑、咀嚼片劑或口腔崩解片劑)、干糖衆(zhòng)制劑、糖衆(zhòng)劑、膠凍劑(jelly formulation)或顆粒劑。所述ロ服制劑可包含O. 2-0. Smg/單位劑型的坦洛新。以下給出對于本發(fā)明的控釋藥物組合物和包含所述藥物組合物的ロ服制劑的詳細(xì)說明。除非另有說明，在本說明書全文中使用的一些術(shù)語可如下定義。如本文所使用的，術(shù)語“包括”或“包含”及其任意變型意圖包括任意要素(或組分)而無特別限制，并且不可解釋為排除其他要素(或組分)的加入。
術(shù)語“活性成分”可以是坦洛新(不具有另外的鹽的坦洛新堿)、坦洛新的藥學(xué)可接受的鹽、坦洛新的異構(gòu)體或它們的混合物。術(shù)語“微粒組”是ー組微粒、微粒混合物或一群微粒的上位名稱，其中在芯上形成的控釋聚合物包衣層具有相同的平均厚度或其平均厚度落在等同范圍內(nèi)，并且該術(shù)語不僅表示微粒在單ー組中物理聚集的情況，還可以與另ー微粒組的微粒無規(guī)混合的狀態(tài)存在。術(shù)語聚合物包衣層的“平均厚度”表示對10個隨機選自各微粒組的微粒的聚合物包衣層的厚度平均化。所述平均厚度可通過使用掃描電子顯微鏡(SEM)觀察微粒的斷面進(jìn)行測量。術(shù)語“控釋”表示以期望的模式控制所含活性成分的釋放，包括控制釋放、持續(xù)釋放、延遲釋放、脈沖釋放或它們的組合。術(shù)語“腸溶”表示所含活性成分的釋放在低pH的胃腸中受到限制，并且優(yōu)選在pHl. 2的溶出試驗中，在2h內(nèi)僅釋放30%或更少的所含活性成分。術(shù)語“腸溶控釋”表示所含活性成分的釋放在低pH的胃腸中受到限制，并且在接近中性PH的腸道(特別是小腸)中以期望的模式受到控制，并且包括控制釋放、持續(xù)釋放、延遲釋放、脈沖釋放或它們的組合。術(shù)語“胃溶性聚合物”或“腸溶性聚合物”表示pH依賴型聚合物，并且表示在pH小于5的酸性條件下溶出的聚合物(胃溶性)；或在pH小于5的酸性條件下穩(wěn)定，但在pH5或更高的弱酸性或中性條件下溶出的聚合物(腸溶)。I.控釋藥物組合物根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明的發(fā)明人對包含坦洛新作為活性成分的控釋藥物組合物進(jìn)行深入徹底的研究，得到這樣的組合物，其包含兩組或更多組微粒，所述微粒各自包含含有活性成分的芯、在所述芯的外表面上形成的控釋聚合物包衣層和在所述控釋聚合物包衣層的外表面上形成的腸溶性聚合物外層，其中所述兩組或更多組微粒中的各微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度不同，并且調(diào)節(jié)各組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度的情況可使得能夠易于設(shè)計可控制活性成分的釋放模式的組合物，此外，可維持活性成分的有效血液濃度持續(xù)預(yù)定的時間，并且即使當(dāng)所述組合物暴露在口內(nèi)時，它也可掩蔽所述活性成分的苦味持續(xù)預(yù)定的時間，由此提高ロ服給藥時對患者的療效。根據(jù)本發(fā)明的一實施方案，提供了ー種藥物組合物，其包含第一組微粒和第二組微粒，所述微粒各自包含含有坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽的芯、在所述芯上形成的控釋聚合物包衣層和在所述控釋聚合物包衣層形成的腸溶性聚合物外層，其中所述第一組微粒和所述第二組微粒中的各微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度不同。
根據(jù)需要，本發(fā)明的藥物組合物還可包含第三組微粒，所述微粒各自包含含有坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽的芯、在所述芯上形成的控釋聚合物包衣層和在所述控釋聚合物包衣層形成的腸溶性聚合物外層，其中所述第三組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度不同于所述第一組微粒和所述第二組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度。具體而言，本發(fā)明的藥物組合物可包含兩組或更多組微粒，并且所述各微粒具有包含含有活性成分的芯、以及在所述芯的外表面上依次形成的控釋聚合物包衣層和腸溶性聚合物外層的相同結(jié)構(gòu)，并且各組微粒中的控釋聚合物包衣層的平均厚度不同。以下詳述在各微粒中的所述芯、所述控釋聚合物包衣層和所述腸溶性聚合物外層。含有活性成分的芯
所述芯位于本發(fā)明的藥物組合物中所包含的各微粒的最內(nèi)部位置，并且包含坦洛新、坦洛新的藥學(xué)可接受的鹽、坦洛新的異構(gòu)體或它們的混合物作為活性成分。所述芯可僅由⑴所述活性成分組成，或還可包含(2)藥學(xué)可接受的惰性丸心。在所述芯可僅由(I)所述活性成分組成的情況中，如果所述活性成分為粉末形式或具有顯著不同的形狀，或該粉末的尺寸變化(size variation)劇烈，則這樣的成分不適于所述芯。在該情況中，通過GPCG-I轉(zhuǎn)子系統(tǒng)、濕法或干法擠出、滾圓或造粒，可以球形或類似球形的形狀提供所述活性成分。另ー方面，在所述芯還包含(2)藥學(xué)可接受的惰性丸心的情況中，所述惰性丸心可以沒有特別限制，只要它是本領(lǐng)域中常規(guī)的，但其優(yōu)選包括選自離子交換樹脂、ニ氧化娃、糖球和微晶纖維素中的ー種或多種。而且，在所述芯還包含惰性丸心的情況中，可以以下形式提供所述芯(2-1)包含所述活性成分和惰性丸心的混合物的顆?；蛄钚问?；(2-2)所述活性成分摻入惰性丸心的形式；或(2-3)所述活性成分涂覆在惰性丸心表面上的形式，但本發(fā)明不限于此。在(2-2)所述活性成分摻入惰性丸心的情況中，所述惰性丸心優(yōu)選是多孔材料，其具有球形或類似球形的形狀，并且更優(yōu)選包括離子交換樹脂、ニ氧化硅(例如Zeosif、Tixosip，購自 Rhodia Silica Korea Co. Ltd.)或它們的混合物。此外，在(2-3)所述活性成分涂覆在惰性丸心表面上的情況中，所述惰性丸心優(yōu)選是糖球(例如non-pareil sugar)或微晶纖維素(例如Celphere (Asahi Kasei)),其具有球形或類似球形的形狀。在該情況中，可以以下方式進(jìn)行包衣將所述活性成分溶于水或有機溶劑中，然后將所得溶液噴涂在惰性丸心上。由此，所述芯可使用包衣機、流化床包衣機、流化床加工機、流化床造粒機等制備，更特別地，可使用具有底噴(bottom spray)的流化床系統(tǒng)、尚心式造粒機、Granurexlv (購自Freund)等制備。另ー方面，盡管所述芯在形狀、粒徑、尺寸變化等方面沒有特別限制，但它可以球形或類似球形的形狀提供，使得可均勻形成所述控釋聚合物包衣層和所述腸溶包衣層，其會在以下進(jìn)行描述。在本發(fā)明的一實施方案中，所述芯的平均直徑為5-3000 μ m，優(yōu)選10-1500 μ m，更優(yōu)選15-1000 μ m。特別地，在包含本發(fā)明的藥物組合物的口腔崩解片劑或咀嚼片劑的情況中，所述芯的平均直徑優(yōu)選設(shè)為30-500μπι，以使口中的異物感降至最低。如果所述芯以(2-3)使用所述活性成分涂覆在惰性丸心表面上的形式提供，則所述惰性丸心的平均直徑可以為2-2900 μ m，優(yōu)選為3-1400 μ m，更優(yōu)選為4-900 μ m。所述芯或丸心的平均直徑需具有小的變化以表現(xiàn)出可重現(xiàn)的功效，并且可使用粒度分析儀、顯微鏡或圖像分析儀對其進(jìn)行測量。具體而言，所述芯的直徑變化為1-200 μ m，優(yōu)選1-100 μ m,更優(yōu)選1-50 μ m。在使用以上方法制備所述芯的過程中，還可使用多種生物學(xué)惰性的成分來實現(xiàn)其他目的，包括包衣效率、活性成分的穩(wěn)定性、外觀、顔色、保護、維持、聯(lián)接(coupling)、性能和制備方法的改善、補充性釋放控制等。所述生物學(xué)惰性成分的具體種類、使用方法和向本發(fā)明的芯的添加根據(jù)具有本領(lǐng)域普通知識的技術(shù)人員的技術(shù)水平可容易地實施，并且可進(jìn)行各種修改。當(dāng)制備所述芯吋，可將所述生物學(xué)惰性成分與所述活性成分一起混合，并且對所述活性成分的釋放可幾乎不具有影響或具有不顯著的影響。生物學(xué)惰性成分對所述活性成 分的釋放不具有影響或具有不顯著的影響的情況表示相對于不包含所述生物學(xué)惰性成分的情況，當(dāng)對包含所述活性成分的芯進(jìn)行體外溶出試驗時，由于所述生物學(xué)惰性成分的加入，所述藥物的釋放程度隨時間在±10%的范圍內(nèi)變化。在該情況中，含有所述活性成分的芯可表現(xiàn)出與不包含所述生物學(xué)惰性成分的情況相同或相似的溶出模式。根據(jù)本發(fā)明的一實施方案，所述生物學(xué)惰性成分可包括糖類、糖醇、聚合物、著色齊U、芳香剤、甜味劑、表面活性剤、潤滑劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、發(fā)泡劑、石蠟、蠟或增塑劑。另外可包含在所述芯中的聚合物可以是水溶性聚合物、水不溶性聚合物、腸溶性聚合物或胃溶性聚合物，更優(yōu)選是水溶性聚合物。所述水溶性聚合物可以是選自水溶性纖維素醚、水溶性聚こ烯基衍生物和氧化烯聚合物中的ー種或多種。特別地，所述水溶性聚合物可以是甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚こ烯吡咯烷酮、聚こ烯醇、聚こニ醇、聚丙ニ醇等，并且優(yōu)選羥丙基甲基纖維素或聚こ烯吡咯烷酮。此外，另外可包含在所述芯中的增塑劑可以基于各微粒中使用的聚合物的總干重的60重量％或更少的量使用。特別地，所述增塑劑可以是選自檸檬酸三こ酷、鄰苯ニ甲酸ニ丁酷、鄰苯ニ甲酸ニこ酷、癸ニ酸ニ丁酷、癸ニ酸ニこ酷、檸檬酸三丁酷、こ?；鶛幟仕崛晨?、こ酰基檸檬酸三こ酷、丙ニ醇、甘油三こ酸酷、聚こニ醇、鯨蠟醇、硬脂醇和十八醇十六醇混合物中的ー種或多種，優(yōu)選檸檬酸三こ酷、鄰苯ニ甲酸ニ丁酷、鄰苯ニ甲酸ニこ酷、癸ニ酸ニ丁酷、癸ニ酸ニこ酯或它們的混合物。此外，另外可包含在所述芯中的潤滑劑可以基于各微粒中使用的聚合物的總干重的O. 001-300重量％的量使用。為了表現(xiàn)出因加入潤滑劑而產(chǎn)生的助流(glidant)或抗粘著作用，所述潤滑劑的量可設(shè)為基于所述聚合物的總干重的O. 001重量％或更多，并且考慮到所述潤滑劑的添加效率，優(yōu)選設(shè)為300重量％或更少。特別地，所述潤滑劑可以是選自硬脂酸、山崳酸甘油酷、單硬脂酸甘油酷、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、ニ氧化硅、滑石和硅酸鎂中的ー種或多種?？蒯尵酆衔锇聦釉谒鲂镜耐獗砻嫔闲纬煽蒯尵酆衔锇聦右钥刂扑龌钚猿煞值尼尫?。特別地，本發(fā)明的藥物組合物是有利的，因為它包含控釋聚合物包衣層的平均厚度不同的兩組或更多組微粒，使得能夠更有效地控制所述活性成分的釋放模式。此外，可調(diào)節(jié)微粒組中的控釋包衣層的平均厚度比和微粒組的重量比(優(yōu)選是包含在微粒組中的活性成分的總重量比)，由此可更容易地設(shè)計具有理想的釋放模式的藥物組合物。以下描述具有不同控釋聚合物包衣層厚度的微粒，并在以下提及所述控釋聚合物包衣層的常規(guī)構(gòu)造。(控釋聚合物包衣層的常規(guī)構(gòu)造)根據(jù)本發(fā)明的一實施方案，可通過使用常規(guī)包衣機、流化床包衣機、流化床加工機或流化床造粒機的包衣方法在所述芯上形成所述控釋聚合物包衣層。特別地，該方法可通過具有底噴的流化床系統(tǒng)、尚心式造粒機、Granurexjs (購自Freund)等進(jìn)行。所述控釋聚合物包衣層優(yōu)選包含本領(lǐng)域常規(guī)使用的水不溶性聚合物。
特別地，所述水不溶性聚合物可以是水不溶性こ酸纖維素、水不溶性丙烯酸系共聚物或它們的混合物，并且優(yōu)選地是選自こ基纖維素、丙烯酸こ酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸氧こ基三甲基氯化銨(trimethylammonioethyl methacrylate chloride)共聚物、甲基丙烯酸甲酯·丙烯酸こ酯共聚物和聚こ酸こ烯酯中的ー種或多種。特別地，在本發(fā)明的一實施方案中，所述丙烯酸こ酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酰氧こ基三甲基氯化銨共聚物可以是那些具有8. 85-11. 96%的甲基丙烯酸銨(ammoniomethacrylate)單元(例如Eudragif RL)或具有4.48-6· 77%的甲基丙烯酸銨單元(例如Eudragit RS)的共聚物，所述甲基丙烯酸甲酯·丙烯酸こ酯共聚物可以是Eudragit NE.'^OD^EudragitiiNE40D>Eudragit'1' NM30D或它們的混合物，并且所述聚こ酸こ烯酯可以是Kollicoa產(chǎn)SR30D。更優(yōu)選地，所述水不溶性聚合物可以是具有4. 48-6. 77%的甲基丙烯酸銨單元的丙烯酸こ酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酰氧こ基三甲基氯化銨共聚物。另ー方面，取決于包含在所述芯中的活性成分的釋放模式或制劑形式，所述控釋聚合物包衣層除了所述水不溶性聚合物之外，還可包含選自水溶性聚合物、腸溶性聚合物和胃溶性聚合物中的ー種或多種。對其他聚合物組分沒有特別限制，只要它們是本領(lǐng)域中常規(guī)的。根據(jù)本發(fā)明的一實施方案，所述水溶性聚合物可以是選自水溶性纖維素醚、水溶性聚こ烯基衍生物和氧化烯聚合物中的ー種或多種，并且優(yōu)選是選自甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚こ烯吡咯烷酮、聚こ烯醇、聚こニ醇和聚丙ニ醇中的ー種或多種。并且，所述腸溶性聚合物可以是選自腸溶性纖維素衍生物、腸溶性丙烯酸系共聚物、腸溶性馬來酸系共聚物和腸溶性聚こ烯基衍生物中的ー種或多種，并優(yōu)選是選自こ酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酷、羥甲基こ基纖維素鄰苯ニ甲酸酷、こ酸鄰苯ニ甲酸纖維素、こ酸琥珀酸纖維素、こ酸馬來酸纖維素、苯甲酸鄰苯ニ甲酸纖維素、丙酸鄰苯ニ甲酸纖維素、甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酷、羧甲基こ基纖維素、こ基羥こ基纖維素鄰苯ニ甲酸酷、苯こ烯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酷·甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯·苯こ烯·丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸こ酯共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物、こ酸こ烯酯·馬來酸酐共聚物、こ烯·馬來酸酐共聚物、こ烯基丁基醚·馬來酸酐共聚物、丙烯腈·丙烯酸甲酯·馬來酸酐共聚物、丙烯酸丁酯·苯こ烯·馬來酸酐共聚物、聚こ烯醇鄰苯ニ甲酸酷、聚こ烯醇縮こ醒鄰苯ニ甲酸酯(polyvinylacetal phthalate)、聚丁酸こ烯酯鄰苯ニ甲酸酯和聚こ烯基こ酰こ縮醒鄰苯ニ甲酸酯(polyvinylacetoacetal phthalate)中的ー種或多種。而且，所述胃溶性聚合物可以是選自胃溶性聚こ烯基衍生物和胃溶性丙烯酸系共聚物中的ー種或多種，并且優(yōu)選是選自聚こ烯醇縮こ醒ニこ氨基こ酸酯(polyvinylacetaldiethylamino acetate)和甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸ニ甲氨基こ酯共聚物中的ー種或多種。另ー方面，為了在形成所述控釋聚合物包衣層時實現(xiàn)包括包衣效率、活性成分的穩(wěn)定性、外觀、顔色、保護、維持、聯(lián)接、性能和制備方法的改善或補充性釋放控制的其他目的，還可使用各種生物學(xué)惰性成分。所述生物學(xué)惰性成分可包括糖類、糖醇、聚合物、著色劑、芳香剤、甜味劑、表面活性齊 、潤滑劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、發(fā)泡劑、石蠟、蠟或增塑劑，并且對它們的詳細(xì)描述參見以 上對所述芯的描述。(具有不同控釋聚合物包衣層平均厚度的微粒組)本發(fā)明的藥物組合物可包含控釋聚合物包衣層的平均厚度不同的兩組或更多組微粒。由此，可更有效地控制所述活性成分的釋放模式，并且調(diào)節(jié)微粒組中的控釋包衣層的平均厚度比和微粒組的重量比(優(yōu)選是包含在微粒組中的活性成分的總重量比)，由此可更容易地設(shè)計具有理想的釋放模式的藥物組合物。如果在各組微粒中，控釋聚合物包衣層的平均厚度不同，則所述活性成分的釋放行為變得不同。因此，制備控釋聚合物包衣層的平均厚度不同的多組微粒，其后，可通過微粒組的各種組合(即微粒組中的控制包衣層的平均厚度比和微粒組中包含的活性成分的總重量比)模擬所述活性成分的釋放模式，由此確定具有所期望的釋放行為的特定微粒組的組合。在微粒組中，控釋聚合物包衣層的組成(即聚合物的種類和組成比率)可以是相同或不同的，并且可通過改變包衣組合物的量而獲得包衣層的平均厚度不同的微粒組。在所述聚合物具有相同組成的情況中，可使用相同的包衣層，由此確保方法收益性。特別有用的是所述聚合物具有相同組成的情況。如果微粒組的控釋聚合物包衣層具有相同組成，則在將預(yù)定量的包衣組合物進(jìn)料時調(diào)節(jié)包衣時間，由此依次得到具有所期望的包衣層平均厚度的微粒組。相反地，如果微粒組具有不同的控釋聚合物包衣層組成，則使用第一包衣溶液形成具有所期望的包衣層平均厚度的第一組微粒，然后可使用與第一包衣溶液不同的包衣溶液中將其中ー些進(jìn)ー步包衣，由此形成具有不同的包衣層平均厚度的另ー組微粒。在本發(fā)明的一實施方案中，具有不同控釋聚合物包衣層的平均厚度的微粒組的數(shù)目可以是兩個或更多個，優(yōu)選兩個或三個，更優(yōu)選兩個。在提供兩組微粒的情況中，第一組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度可為1-20 μ m,并且第一和第二組微粒中的控釋聚合物包衣層的平均厚度比為I: I. 2-10，優(yōu)選I: I. 8-7，并且更優(yōu)選1:2-5。為了使所述微粒能表現(xiàn)出不同的釋放行為，第二組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度優(yōu)選為第一組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度的I. 2倍，并且更優(yōu)選為第一組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度的10倍或更低，以便維持所述活性成分在預(yù)定濃度下的釋放從而得到所期望的釋放模式。由此，可調(diào)節(jié)第一組微粒和第二組微粒的重量比，以使包含在這些微粒組中的活性成分的總重量比為1:0. 1-10，優(yōu)選為1:0. 1-8，更優(yōu)選為1:0. 1-6，并且甚至更優(yōu)選為1:0. 1-4。為了獲得微粒組中最低的控釋效果，調(diào)節(jié)包含在第二組微粒中的活性成分的總重量，以使其為包含在第一組微粒中的活性成分的總重量的至少O. I倍，優(yōu)選為包含在第一組微粒中的活性成分的總重量的10倍或更低，以便維持所述活性成分在預(yù)定濃度下的釋放從而得到所期望的釋放模式。另ー方面，在提供三組微粒的情況中，本發(fā)明的藥物組合物可包含第一和第二組微粒，所述微粒各自包含含有坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽的芯、在所述芯上形成的控釋聚合物包衣層和在所述控釋聚合物包衣層上形成的腸溶性聚合物外層；以及第三微粒組，所述微粒各自包含如上所述的芯、在所述芯上形成的控釋聚合物包衣層和在所述聚合物包衣 層上形成的腸溶性聚合物外層，其中，第一和第二組微粒的聚合物包衣層的平均厚度不同于第三組微粒的聚合物包衣層的平均厚度。在提供三組微粒的情況中，第一組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度為1-20μπι，第一組微粒和第二組微粒中的控釋聚合物包衣層的平均厚度比為1:1. 2-10，優(yōu)選I: I. 8-7，并且更優(yōu)選1:2-5，并且第二組微粒和第三組微粒中的控釋聚合物包衣層的平均厚度比為I I. 2-5，優(yōu)選I: I. 5-4，并且更優(yōu)選I: I. 8-3. 5。特別地，為了使微粒組能夠表現(xiàn)出不同的釋放行為，第二組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度為第一組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度的至少I. 2倍，并且更優(yōu)選為第一組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度的10倍或更低，以便維持所述活性成分在預(yù)定濃度下的釋放從而得到所期望的釋放模式。此外，由于以上原因，將第三組微粒相對于第二組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度比優(yōu)選設(shè)于以上范圍。由此，在所述微粒組中，僅由所述芯和在其上形成的所述控釋聚合物包衣層組成的微粒的平均粒徑為6-4000 μ m，優(yōu)選11-2500 μ m，更優(yōu)選16-2000 μ m。特別在包含本發(fā)明藥物組合物的口腔崩解片劑或咀嚼片劑的情況中，所述微粒的平均粒徑優(yōu)選設(shè)為31-1500 μ m,以使口中的異物感降至最低。由此，可調(diào)節(jié)第一組微粒、第二組微粒和第三組微粒的重量比，使得包含在這些微粒組中的活性成分的總重量比為1:0. 1-10:0. 1-10，優(yōu)選為1:0. 1-8:0. 1-8，更優(yōu)選為1:0. 1-6:0. 1-6,并且甚至更優(yōu)選為I: O. 1-4:0. 1_4。也就是說,所述重量比優(yōu)選在上述范圍內(nèi)以在微粒中得到最低的控釋效果，并維持所述活性成分在預(yù)定濃度下的釋放。為了獲得所期望的溶出模式，可對所述微粒組中包衣層的平均厚度比和活性成分的重量比進(jìn)行各種調(diào)整，并且在特定組合的情況中可確保所期望的釋放模式。腸溶性聚合物外層在如上所述的控釋聚合物包衣層上涂覆腸溶性聚合物外層，使得所述活性成分的釋放在低pH的胃腸中控制在特定水平或以下。根據(jù)本發(fā)明的一實施方案，可通過使用常規(guī)包衣機、流化床包衣機、流化床加工機或流化床造粒機的包衣方法在控釋聚合物包衣層上形成腸溶性聚合物外層。特別地，該方法可通過具有底噴的流化床系統(tǒng)、尚心式造粒機、Ciraruirexj1 (購自Freund)等進(jìn)行。
由此，可通過在控釋聚合物包衣層的平均厚度不同的各組微粒中進(jìn)行單獨包衣，或通過以特定比率混合微粒組然后進(jìn)行包衣來形成所述腸溶性聚合物外層，并且本發(fā)明的范圍不受到包衣次序的限制。所述腸溶性聚合物外層優(yōu)選包含本領(lǐng)域常規(guī)使用的腸溶性聚合物。所述腸溶性聚合物表示pH依賴性聚合物，也就是在pH小于5的酸性條件下穩(wěn)定，并在pH5或更大的弱酸性或中性條件下溶出的聚合物。特別地，所述腸溶性聚合物可為選自腸溶性纖維素衍生物、腸溶性丙烯酸系共聚物、腸溶性馬來酸系共聚物和腸溶性聚乙烯基衍生物中的一種或多種，并且優(yōu)選地是選自乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸馬來酸纖維素、苯甲酸鄰苯二甲酸纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙基 羥乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、苯乙烯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物、乙酸乙烯酯·馬來酸酐共聚物、乙烯·馬來酸酐共聚物、乙烯基丁基醚·馬來酸酐共聚物、丙烯腈·丙烯酸甲酯·馬來酸酐共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·馬來酸酐共聚物、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇縮乙醛鄰苯二甲酸酯、聚丁酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯和聚乙烯基乙酰乙縮醛鄰苯二甲酸酯中的一種或多種。另一方面，取決于通過所述芯和所述控釋聚合物包衣層實現(xiàn)的活性成分的釋放模式或制劑形式，所述腸溶性聚合物外層除了所述腸溶性聚合物之外，還可包含選自水不溶性聚合物、水溶性聚合物和胃溶性聚合物中的一種或多種。對其他聚合物組分沒有特別限制，只要它們是本領(lǐng)域中常規(guī)的。在本發(fā)明的一實施方案中，所述水不溶性聚合物可以是水不溶性纖維素醚、水不溶性丙烯酸系共聚物或它們的混合物，并且優(yōu)選地是選自乙基纖維素、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨共聚物、甲基丙烯酸甲酯·丙烯酸乙酯共聚物和聚乙酸乙烯酯中的一種或多種。特別地，所述丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨共聚物優(yōu)選地可以是那些具有8. 85-11. 96%的甲基丙烯酸銨單元(例如EudragiP RL)或具有4. 48-6. 77%的甲基丙烯酸銨單元(例如Eudragit'8" RS)的共聚物，所述甲基丙烯酸甲酯 丙烯酸乙酯共聚物可以是Eudragif· NE30D、Eudragif NE40D、Eudragf^30D或它們的混合物，并且所述聚乙酸乙烯酯可以是Kollkxmt SR30D。此外，所述水溶性聚合物可以是選自水溶性纖維素醚、水溶性聚乙烯基衍生物和氧化烯聚合物中的一種或多種，并且優(yōu)選是選自甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚丙二醇中的一種或多種。而且，所述胃溶性聚合物可以是選自胃溶性聚乙烯基衍生物和胃溶性丙烯酸系共聚物中的一種或多種，并且優(yōu)選是選自聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯和甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物中的一種或多種。另一方面，為了在形成所述腸溶性聚合物外層時實現(xiàn)包括包衣效率、活性成分的穩(wěn)定性、外觀、顏色、保護、維持、聯(lián)接、性能和制備方法的改善或補充性釋放控制的其他目的，還可使用各種生物學(xué)惰性成分。所述生物學(xué)惰性成分可包括糖類、糖醇、聚合物、著色劑、芳香劑、甜味劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、發(fā)泡劑、石蠟、蠟或增塑劑，并且對它們的詳細(xì)描述參見以上對所述芯的描述。所述腸溶性聚合物外層的平均厚度為2-500 μ m,優(yōu)選3_400 μ m,更優(yōu)選4-250 μ m。為了表現(xiàn)出在低pH的胃腸中所述腸溶性聚合物外層對所述活性成分的控釋作用，所述腸溶性聚合物外層的平均厚度優(yōu)選設(shè)為2 μ m或更大，并且優(yōu)選設(shè)為500 μ m或更小以有效地在腸中釋放所述活性成分。由此，本發(fā)明藥物組合物的微粒(即各包含含有活性成分的芯、以及在所述芯上依次形成的控釋聚合物包衣層和腸溶性聚合物外層的微粒)的最終平均粒徑為10-4500 μ m,優(yōu)選15-3000 μ m,更優(yōu)選20-2500 μ m。特別地，在包含本發(fā)明的藥物組合物的口腔崩解片劑或咀嚼片劑的情況中，所述微粒的最終平均粒徑設(shè)為35-2000 μ m,優(yōu)選35-800 μ m，以使口中的異物感降至最低。藥物組合物的溶出模式如上構(gòu)成了本發(fā)明藥物組合物中所包含的微粒組，所述微粒組由此可表現(xiàn)出以下溶出模式。在提供控釋聚合物包衣層的平均厚度不同的兩組微粒的情況中，當(dāng)根據(jù)第8次修訂版韓國藥典(KP VIII)的溶出試驗方法(第二槳法100轉(zhuǎn)/min，500ml pHl. 2和pH7. 2的溶出溶液)測試時，各組微粒表現(xiàn)出以下溶出模式。a)第一組微?！τ趐Hl. 2的溶出溶液，所含活性物質(zhì)以基于其總重量的30重量％(優(yōu)選20重量％)或更少的量在2h內(nèi)溶出?！τ趐H7. 2的溶出溶液，所含活性物質(zhì)以基于其總重量的70重量％(優(yōu)選60重 量％)或更少的量在30min內(nèi)溶出，并以基于其總重量的95重量％(優(yōu)選90重量％)或更多的量在4h內(nèi)溶出。b)第二組微?！τ趐Hl. 2的溶出溶液，所含活性物質(zhì)以基于其總重量的20重量％(優(yōu)選10重量％)或更少的量在2h內(nèi)溶出?！τ趐H7. 2的溶出溶液，所含活性物質(zhì)以基于其總重量的50重量％(優(yōu)選30重量％)或更少的量在30min內(nèi)溶出，并以基于其總重量的90重量％(優(yōu)選80重量％)或更多的量在4h內(nèi)溶出。此外，在提供控釋聚合物包衣層的平均厚度不同的兩組微粒的情況中，當(dāng)根據(jù)第8次修訂版韓國藥典(KP VIII)的溶出試驗方法(第二槳法100轉(zhuǎn)/min，500ml pHl. 2和PH7. 2的溶出溶液)進(jìn)行測試時，混合這兩組微粒以使包含在微粒組中的所述活性成分的總重量比為1:0. 1-10，優(yōu)選為1:0. 1-8，更優(yōu)選為1:0. 1-6，甚至更優(yōu)選為1:0. 1_4的情況表現(xiàn)出以下溶出模式。a)對于pHl. 2的溶出溶液 所述活性物質(zhì)以基于其總重量的1-30重量％(優(yōu)選5-15重量％)的量在2h內(nèi)溶出。
b)對于pH7. 2的溶出溶液 所述活性物質(zhì)以基于其總重量的10-60重量％ (優(yōu)選17-55重量％)的量在30min內(nèi)溶出。 所述活性物質(zhì)以基于其總重量的30-80重量％ (優(yōu)選30-75重量％)的量在Ih內(nèi)溶出。 所述活性物質(zhì)以基于其總重量的50重量％ (優(yōu)選80重量％)或更多的量在4h內(nèi)溶出。在提供控釋聚合物包衣層的平均厚度不同的三組微粒的情況中，當(dāng)在如上的相同 條件下測試時，第三組微粒表現(xiàn)出以下溶出模式?！τ趐Hl. 2的溶出溶液，所述活性物質(zhì)以基于其總重量的10重量％(優(yōu)選5重量％)或更少的量在2h內(nèi)溶出?！τ趐H7. 2的溶出溶液，所述活性物質(zhì)以基于其總重量的30重量％(優(yōu)選10重量％)或更少的量在30min內(nèi)溶出，并以基于其總重量的70重量％(優(yōu)選60重量％)或更多的量在4h內(nèi)溶出。并且，在提供控釋聚合物包衣層的平均厚度不同的三組微粒的情況中，當(dāng)根據(jù)第8次修訂版韓國藥典(KP VIII)的溶出試驗方法(第二槳法100轉(zhuǎn)/min，500ml pHl. 2和PH7. 2的溶出溶液)進(jìn)行測試時，混合這三組微粒以使包含在微粒組中的所述活性成分的總重量比為1:0. 1-10:0. 1-10，優(yōu)選為1:0. 1-8:0. 1-8，更優(yōu)選為1:0. 1-6:0. 1_6，甚至更優(yōu)選為1:0. 1-4:0. 1-4的情況表現(xiàn)出與以上兩組微粒相同的溶出模式。因此，本發(fā)明組合物使得能夠長期控釋所述活性成分，以持續(xù)其功效。II.包含所述藥物組合物的口服制劑根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，提供包含如上控釋藥物組合物的口服制劑。本發(fā)明的口服制劑可包含0.2_0.8mg/單位劑型的坦洛新，并且即使當(dāng)I日服用I次時也可表現(xiàn)出最佳的活性成分溶出模式。在口服給藥時，本發(fā)明的口服制劑可有效地控制胃中的藥物釋放，并可抑制在初始給藥時的劇烈藥物釋放(優(yōu)選經(jīng)過2h釋放所給藥藥物的30%或更少)，由此減少因所述活性成分的初始血液濃度劇烈增加帶來的副作用例如直立性失調(diào)等。此外，甚至在所述口服制劑通過低PH的胃腸并轉(zhuǎn)移至接近中性pH的小腸后，它可表現(xiàn)出持續(xù)預(yù)定時間(優(yōu)選6h或更長)的控釋行為，并且所述藥物可在作為藥物吸收部分的小腸中充分釋放，由此使藥效最大化。所述口服制劑可在本領(lǐng)域沒有特別限制的情況下配制成常規(guī)劑型。根據(jù)本發(fā)明的一實施方案，所述口服制劑可以是膠囊劑、片劑(常規(guī)片劑、雙層片齊 、咀嚼片劑或口腔崩解片劑)、干糖漿制劑、糖漿劑、膠凍劑或顆粒劑，并且優(yōu)選是膠囊劑或片劑，更優(yōu)選是口腔崩解片劑。在制備所述口服制劑的過程中，根據(jù)制劑的劑型，不僅可加入本發(fā)明的控釋藥物組合物，還可加入添加劑，例如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、芳香劑、甜味劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、發(fā)泡劑、抗氧化劑等。在本發(fā)明的一實施方案中，可通過將本發(fā)明的控釋藥物組合物與潤滑劑、賦形劑等混合，并將混合物填充入硬膠囊中來制備膠囊劑；可通過將本發(fā)明的控釋藥物組合物與賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、芳香劑、甜味劑等一起壓片來制備常規(guī)片劑或咀嚼片劑；并且可通過將本發(fā)明的控釋藥物組合物均勻分散在糖漿中，并避免所述活性成分在儲存過程中釋放到糖漿中來制備糖漿劑。在服藥便利性改善的口腔崩解片劑的情況中，其可在口中崩解，并且無需水即可服用，并由此可容易地施用于老年患者、患有排尿困難的患者、具有吞咽片劑困難的患者等。并且，在口腔崩解片劑的情況中 ，通過包含在本發(fā)明藥物組合物中的微粒控制所述活性成分的溶出模式，由此表現(xiàn)出最佳藥效。特別地，由于當(dāng)服用時，口腔崩解片劑在口中停留一段時間，因此需掩蔽坦洛新的苦味。由此，僅通過加入甜味劑、芳香劑等不能充分掩蔽苦味。但是，使用本發(fā)明的控釋藥物組合物的情況是有利的，由于坦洛新在口中的釋放被抑制Imin或更長(優(yōu)選3min或更長)，因此使得能夠服用這樣的藥物而無排斥感?？赏ㄟ^將已知的口服崩解組分例如WOWTABr、
Zydisk > OraSolv' DuraSolvQuickSolvi' , FlashTab !\ AdvaTabLyoc1',
FlashDose 、Fresta 等與本發(fā)明的控釋藥物組合物混合來制備所述口腔崩解片劑。在制備這樣的制劑的過程中，為了避免損壞包含在本發(fā)明的藥物組合物中的微粒的控釋聚合物包衣層，優(yōu)選施加適當(dāng)水平的壓片壓力或使用緩沖材料。此外，在形成這樣的制劑的過程中，可通過與賦形劑混合將本發(fā)明的控釋藥物組合物直接壓片而不進(jìn)行造粒；可首先將以上藥物組合物造粒，與另外的賦形劑混合，然后壓片；或者可將以上藥物組合物與賦形劑混合，造粒，然后壓片。本發(fā)明的有益效果根據(jù)本發(fā)明，控釋藥物組合物可根據(jù)腸道中的pH變化和活性成分在小腸中的釋放模式容易地控制所述活性成分的釋放程度，由此避免所述活性成分快速轉(zhuǎn)移到血液中，從而使副作用降至最小，并使所述活性成分的有效血液濃度維持預(yù)定的時間。此外，當(dāng)暴露在口內(nèi)時，該組合物可掩蔽所述活性成分的苦味，由此提高在口服給藥時對于患者的療效。本發(fā)明的實施方式通過以下的實施例可獲得對本發(fā)明更好的理解，提供所述實施例以進(jìn)行說明，但不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明。以下描述如下實施例中進(jìn)行的分析方法。溶出試驗根據(jù)第8次修訂版韓國藥典(KP VIII)的“36.溶出試驗方法”的第二槳法進(jìn)行微粒、片劑、膠囊劑、咀嚼片劑和口腔崩解片劑的活性成分的溶出試驗。以500ml的量使用pHl. 2的緩沖溶液和pH7. 2的緩沖溶液作為溶出溶液，并采用100轉(zhuǎn)/min。在溶出之后，使用高效液相色譜法(HPLC)進(jìn)行分析。特別地，為了分析坦洛新，將
8.7ml的高氯酸和3. Og的氫氧化鈉溶于1900ml的水中，使用氫氧化鈉溶液將溶液pH調(diào)節(jié)至2. 0，并用水將其量調(diào)節(jié)至2000ml。將1400ml的該溶液與600ml的乙腈混合，并將所得混合液用作流動相。此外，使用內(nèi)徑4. 6mm且長150_并填充有5 μ m十八烷基甲硅烷基化娃膠(octadecyl silylated silica gel)的柱子,流動相的流速為I. Oml/min,樣品量為100 μ 1，檢測波長為225nm，并且測量時間為12min。含量試驗
為了測定微粒、片劑、膠囊劑、咀嚼片劑和口腔崩解片劑中包含的活性成分的含量，在以上溶出試驗中使用的流動相(通過將8. 7ml的高氯酸和3. Og的氫氧化鈉溶于1900ml的水中，使用氫氧化鈉溶液將溶液pH調(diào)節(jié)至2. 0，將溶液量調(diào)節(jié)至2000ml，并將1400ml的該溶液與600ml的乙腈混合而得到)中加入含有所述活性成分的微粒，在振搖下混合，并離心而得到上清液，并將該溶液過濾并稀釋以制備測試溶液，然后使用HPLC分析測試溶液。使用內(nèi)徑4. 6mm且長150mm并填充有5 μ m十八烷基甲硅烷基化硅膠的柱子，流動相的流速為I. Oml/min，樣品量為100 μ 1，檢測波長為225nm，并且測量時間為12min。硬度測暈在諸如咀嚼片劑和口腔崩解片劑的制劑的情況中，使用硬度試驗儀8M(Dr.Schleuniger,瑞士)測量制劑的硬度，并測量至少六個試樣的硬度值并平均化。崩解試驗
在口腔崩解片劑的情況中，進(jìn)行口腔崩解片劑在志愿者口中的崩解試驗。隨機選擇志愿者，并用水清洗它們的口腔。一旦將片劑放在志愿者的舌頭上，就用秒表測量崩解時間。允許志愿者用他們的舌頭將口腔崩解片劑移動至口腔頂部，并輕緩地滾動片劑而不咬它或?qū)⑺鼜囊粋?cè)滾向另一側(cè)。當(dāng)片劑碎裂并可用唾液吞咽時，立即按停秒表并記錄時間。
實施例實施例I :配制含有坦洛新的芯如下制備形式為包覆有活性成分的藥學(xué)可接受的惰性丸心的芯。具體地，將約14. 40g的坦洛新鹽酸鹽、約14. 40g的羥丙基甲基纖維素和約4. 32g的滑石溶于約2016g的溶劑(包含以5:2混合的水和乙醇)中，由此制備包衣溶液。將作為惰性丸心的約1800. Og的微晶纖維素CP102(粒度分布106-212 μ m, Cdphere'Asahi Kasei,日本)置于流化床包衣機 GPCG-1 (Glatt，德國)
中，并以底涂模式噴涂所制備的包衣溶液以進(jìn)行包衣。在完成包衣溶液的噴涂之后，進(jìn)行干燥，由此得到約1833. Og的含有坦洛新的芯。使用以上量的測試方法(HPLC)測得所述芯包含約O. 79%的坦洛新，并且其大部分通過250 μ m篩，并且使用SEM觀察所述芯的平均直徑為150-220 μ m。實施例2-A :在芯上形成控釋包衣層A將約60g的Eudragitlv RSlOO (Evonik)溶于包含約450g的乙醇和約150g的水的溶劑混合物中，并加入約3g的檸檬酸三乙酯和約18g的滑石，由此制備控釋包衣溶液A。將約61 Ig的實施例I的芯置于流化床包衣機中，并以底噴模式噴涂控釋包衣溶液A以進(jìn)行包衣。在完成包衣溶液的噴涂之后，進(jìn)行干燥，由此得到約692g的微粒組A，其各自包含在芯上形成的控釋包衣層。使用以上量的測試方法(HPLC)測得微粒組A包含約O. 69%的坦洛新，并且其大部分通過300 μ m篩，并且使用SEM觀察所述控釋聚合物包衣層A的平均厚度為約3. 4 μ m。實施例2-B :在芯上形成控釋包衣層B將約180g的EudragiP RSlOO (Evonik)溶于包含約1350g的乙醇和約450g的水的溶劑混合物中，并加入約9g的檸檬酸三乙酯和約54g的滑石，由此制備控釋包衣溶液B。
將約61 Ig的實施例I的芯置于流化床包衣機中，并以底噴模式噴涂控釋包衣溶液B以進(jìn)行包衣。在完成包衣溶液的噴涂之后，進(jìn)行干燥，由此得到約854g的微粒組B，其各自包含在芯上形成的控釋包衣層。使用以上量的測試方法(HPLC)測得微粒組B包含約O. 56%的坦洛新，并且其大部分通過300 μ m篩，并且使用SEM觀察所述控釋聚合物包衣層B的平均厚度為約11. O μ m。實施例2-C :在芯上形成控釋包衣層C將約300g的Eudragif5 RSlOO (Evonik)溶于包含約2250g的乙醇和約750g的水的溶劑混合物中，并加入約15g的檸檬酸三乙酯和約90g的滑石，由此制備控釋包衣溶液C。將約61 Ig的實施例I的芯置于流化床包衣機中，并以底噴模式噴涂控釋包衣溶液C以進(jìn)行包衣。在完成包衣溶液的噴涂之后，進(jìn)行干燥，由此得到約1016g的微粒組C，其各自包含在芯上形成的控釋包衣層。使用以上量的測試方法(HPLC)測得微粒組C包含約O. 47%的坦洛新，并且其大部分通過300 μ m篩，并且使用SEM觀察所述控釋聚合物包衣層C的平均厚度為約17. 2 μ m。實施例3-A :在控釋包衣層A上形成腸溶性聚合物外層A將約200g 的Eudragit L30D-55 (Evonik)和約 200g 的Eudragif NE30D (Evonik)分別用約200g的水稀釋并混合，并向其中加入分散于約62g的水中的約7. 96g的檸檬酸三乙酯、約I. 97g的聚山梨酯80和約4. 64g的單硬脂酸甘油酯的溶液，由此制備腸溶性聚合物外層包衣溶液A。將約692g的實施例2-A的微粒組A置于流化床包衣機中，并以底噴模式噴涂腸溶性聚合物外層包衣溶液A以進(jìn)行包衣。在完成包衣溶液的噴涂之后，進(jìn)行干燥，由此得到約826g的微粒組A，其各自包含在控釋包衣層上形成的腸溶性聚合物外層。
使用以上量的測試方法(HPLC)測得微粒組A包含約O. 58%的坦洛新，并且其大部分通過300 μ m篩，并且使用SEM觀察所述腸溶性聚合物外層A的平均厚度為約6. 6 μ m。實施例3-B :在控釋包衣層B上形成腸溶性聚合物外層B將約200g 的Eudragit L30D-55 (Evonik)和約 200g 的Eudragit NE30D (Evonik)分別用約200g的水稀釋并混合，并向其中加入分散于約62g的水中的約7. 96g的檸檬酸三乙酯、約I. 97g的聚山梨酯80和約4. 64g的單硬脂酸甘油酯的溶液，由此制備腸溶性聚合物外層包衣溶液B。將約854g的實施例2-B的微粒組B置于流化床包衣機中，并以底噴模式噴涂腸溶性聚合物外層包衣溶液B以進(jìn)行包衣。在完成包衣溶液的噴涂之后，進(jìn)行干燥，由此得到約988g的微粒組B，其各自包含在控釋包衣層上形成的腸溶性聚合物外層。使用以上量的測試方法(HPLC)測得微粒組B包含約O. 49%的坦洛新，并且其大部分通過300 μ m篩，并且使用SEM觀察所述腸溶性聚合物外層B的平均厚度為約5. 9 μ m。實施例3-C :在控釋包衣層C上形成腸溶性聚合物外層C將約200g 的Eudragit L30D-55 (Evonik)和約 200g 的Eudragit NE30D (Evonik)分別用約200g的水稀釋并混合，并向其中加入分散于約62g的水中的約7. 96g的檸檬酸三乙酯、約I. 97g的聚山梨酯80和約4. 64g的單硬脂酸甘油酯的溶液，由此制備腸溶性聚合物外層包衣溶液C。
將約1016g的實施例2-C的微粒組C置于流化床包衣機中，并以底噴模式噴涂腸溶性聚合物外層包衣溶液C以進(jìn)行包衣。在完成包衣溶液的噴涂之后，進(jìn)行干燥，由此得到約1150g的微粒組C，其各自包含在控釋包衣層上形成的腸溶性聚合物外層。使用以上量的測試方法(HPLC)測得微粒組C包含約O. 42%的坦洛新，并且其大部分通過300 μ m篩，并且使用SEM觀察所述腸溶性聚合物外層C的平均厚度為約5. 4 μ m。實施例4 :測暈各微粒組A、B和C的溶出模式根據(jù)以上溶出試驗方法，測量實施例3-A和3-B的微粒組A和B中各微粒的溶出模式。精確稱重約34. 70mg的實施例3-A的各微粒組A以制成6份樣品，將500ml的pHl. 2和pH7. 2的各緩沖溶液置于六步溶出試驗儀(six-stage dissolut ion tester)中，并根據(jù)槳法(100轉(zhuǎn)/min)進(jìn)行2h(pHl. 2)和6h(pH7. 2)的溶出試驗。將HPLC分析結(jié)果平均化，由此得到溶出數(shù)據(jù)。在下表I和2中顯示結(jié)果。此外，精確稱重約41. 50mg的實施例3_B的各微粒組B，并在與微粒組A相同的條件下進(jìn)行其溶出試驗。在下表I和2中顯示結(jié)果。[表 I]
.Ji. .-,活性成分在pH 1.2的緩沖溶液中的溶出度(％)—
— 微粒組A微粒組B微粒組C
2h15.47.02.1[表2]
ni.fg|活性成分，:pH 7.2的緩沖溶液中的y出度(％)
微粒組A微粒組B微粒組C
30 min__57^__6J__OS_
I h__78J__IO__6^_
2h__90__5T0__323_
4h ~98.5—89.872.3
6h99.095.780.0實施例5 :測暈微粒組A和B的組合的溶出模式根據(jù)所述溶出試驗方法，測量實施例3-A和3-B的微粒組A和B的組合的溶出模式。精確設(shè)定實施例3-A的微粒組A和實施例3-B的微粒組B的重量比，使得包含在這兩組微粒中的活性成分的總重量比為1:0. 1、1:1和1:4，由此制得6個組合樣品，并將500ml的pHl. 2和pH7. 2的各緩沖溶液置于六步溶出試驗儀中。然后根據(jù)槳法(100轉(zhuǎn)/min)進(jìn)行2h和6h的溶出試驗。將HPLC分析結(jié)果平均化，由此得到溶出數(shù)據(jù)。在下表3中顯不結(jié)果。[表3]
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含第一組微粒和第二組微粒，所述微粒各自包含 含有坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽的芯； 在所述芯上形成的控釋聚合物包衣層；和 在所述控釋聚合物包衣層上形成的腸溶性聚合物外層， 其中所述第一組微粒和所述第二組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度不同。
2.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中所述第一組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度為1-20 μ m，并且 所述第一組微粒和所述第二組微粒中的控釋聚合物包衣層的平均厚度比為1:1. 2-10。
3.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中調(diào)節(jié)所述第一組微粒和所述第二組微粒的重量比，使得包含在所述第一組微粒和所述第二組微粒中的坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽的總重量比為 1:0. 1-10。
4.權(quán)利要求I的藥物組合物，其還包含第三組微粒，所述微粒各自包含 含有坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽的芯； 在所述芯上形成的控釋聚合物包衣層；和 在所述控釋聚合物包衣層上形成的腸溶性聚合物外層， 其中所述第三組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度不同于所述第一組微粒和所述第二組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述第一組微粒的控釋聚合物包衣層的平均厚度為I-20u m， 所述第一組微粒和所述第二組微粒中的控釋聚合物包衣層的平均厚度比為1:1. 2-10，并且 所述第二組微粒和所述第三組微粒中的控釋聚合物包衣層的平均厚度比為1:1. 2-5。
6.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中調(diào)節(jié)所述第一組微粒、所述第二組微粒和所述第三組微粒的重量比，使得包含在所述第一組微粒、所述第二組微粒和所述第三組微粒中的坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽的總重量比為1:0.1-10:0.1-10。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的藥物組合物，其中各組微粒的平均粒徑為10-4500μ m。
8.權(quán)利要求1-6中任一項的藥物組合物，其中所述芯是通過將坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽與惰性丸心混合，通過將坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽摻入所述惰性丸心中，或者通過用坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽包覆所述惰性丸心的表面而形成的。
9.權(quán)利要求1-6中任一項的藥物組合物，其中所述控釋聚合物包衣層包含水不溶性聚合物。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述水不溶性聚合物是選自乙基纖維素、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨共聚物、甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物和聚乙酸乙烯酯中的一種或多種。
11.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述控釋聚合物包衣層還包含選自以下的一種或多種 水溶性聚合物，其包括甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚丙二醇； 腸溶性聚合物，其包括乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸馬來酸纖維素、苯甲酸鄰苯二甲酸纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、苯乙烯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯 丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、乙酸乙烯酯/馬來酸酐共聚物、乙烯/馬來酸酐共聚物、乙烯基丁基醚/馬來酸酐共聚物、丙烯腈/丙烯酸甲酯·馬來酸酐共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯·馬來酸酐共聚物、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇縮乙醛鄰苯二甲酸酯、聚丁酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯和聚乙烯基乙酰乙縮醛鄰苯二甲酸酯；和 胃溶性聚合物，其包括聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯和甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物。
12.權(quán)利要求1-6中任一項的藥物組合物，其中各組微粒的控釋聚合物包衣層具有相同的聚合物組成。
13.權(quán)利要求1-6中任一項的藥物組合物，其中所述腸溶性聚合物外層包含選自以下的一種或多種乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸馬來酸纖維素、苯甲酸鄰苯二甲酸纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、苯乙烯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯 苯乙烯/丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、乙酸乙烯酯/馬來酸酐共聚物、乙烯/馬來酸酐共聚物、乙烯基丁基醚/馬來酸酐共聚物、丙烯腈/丙烯酸甲酯/馬來酸酐共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯 馬來酸酐共聚物、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇縮乙醛鄰苯二甲酸酯、聚丁酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯和聚乙烯基乙酰乙縮醛鄰苯二甲酸酯。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述腸溶性聚合物外層還包含選自以下的一種或多種 水不溶性聚合物，其包括乙基纖維素、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨共聚物、甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物和聚乙酸乙烯酯； 水溶性聚合物，其包括甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和 胃溶性聚合物，其包括聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯和甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物。
15.權(quán)利要求1-6中任一項的藥物組合物，其中所述芯、所述控釋聚合物包衣層和所述腸溶性聚合物外層中的一種或多種還包含選自糖類、糖醇、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、腸溶性聚合物、胃溶性聚合物、著色劑、芳香劑、甜味劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、發(fā)泡劑、石蠟、蠟、消泡劑和增塑劑中的一種或多種。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述增塑劑是選自檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、乙?；鶛幟仕崛阴ァ⒈?、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、鯨蠟醇、硬脂醇和十八醇十六醇混合物中的一種或多種。
17.權(quán)利要求1-6中任一項的藥物組合物，其具有以下溶出模式，其中根據(jù)第8次修訂版韓國藥典(KP VIII)的溶出試驗方法(第二槳法100轉(zhuǎn)/min，500ml pHl. 2和pH7. 2的溶出溶液) a)對于pHl.2的溶出溶液，所述坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽以基于其總重量的1-30重量％的量在2h內(nèi)溶出；且 b)對于pH7.2的溶出溶液，所述坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽以基于其總重量的10-60重量％的量在30min內(nèi)溶出，以基于其總重量的30-80重量％的量在Ih內(nèi)溶出，并以基于其總重量的50重量％或更多的量在4h內(nèi)溶出。
18.權(quán)利要求1-6中任一項的藥物組合物，其具有以下溶出模式，其中根據(jù)第8次修訂版韓國藥典(KP VIII)的溶出試驗方法(第二槳法100轉(zhuǎn)/min，500ml pHl. 2和pH7. 2的溶出溶液) a)對于pHl.2的溶出溶液，所述坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽以基于其總重量的5-15重量％的量在2h內(nèi)溶出；且 b)對于pH7.2的溶出溶液，所述坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽以基于其總重量的17-55重量％的量在30min內(nèi)溶出，以基于其總重量的30-75重量％的量在Ih內(nèi)溶出，并以基于其總重量的80重量％或更多的量在4h內(nèi)溶出。
19.口服制劑，其包含權(quán)利要求1-6中任一項的藥物組合物。
20.權(quán)利要求19的□服制劑，其是膠囊劑、常規(guī)片劑、雙層片劑、咀嚼片劑、□腔崩解片劑、干糖漿制劑、糖漿劑、膠凍劑或顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種控釋藥物組合物及包含所述藥物組合物的口服制劑，所述藥物組合物包含第一組微粒和第二組微粒，所述微粒各自包含含有坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽的芯、在所述芯上形成的控釋聚合物包衣層和在所述控釋聚合物包衣層上形成的腸溶性聚合物外層，其中所述第一組微粒和所述第二組微粒中的各組的控釋聚合物包衣層的平均厚度不同。該藥物組合物可根據(jù)腸道中的pH變化和活性成分在小腸中的釋放模式容易地控制所述活性成分的釋放程度，由此避免所述活性成分快速轉(zhuǎn)移到血液中，從而將副作用降至最低，并維持所述活性成分的有效血液濃度持續(xù)預(yù)定的時間。此外，即使在暴露在口內(nèi)時，該組合物也可掩蔽所述活性成分的苦味，由此提高口服給藥時對患者的療效。
文檔編號A61K9/54GK102970985SQ201180031846
公開日2013年3月13日 申請日期2011年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月4日
發(fā)明者鄭祜賑, 樸庠瞱, 裵哲民 申請人:株式會社三養(yǎng)生物制藥