專利名稱：含有多奈哌齊的經(jīng)皮吸收制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有多奈哌齊或其鹽作為有效成分的經(jīng)皮吸收制劑(transdermal drug delivery systems),更詳細地涉及一種經(jīng)皮吸收制劑,其包括含藥基質(zhì)層，所述含藥基質(zhì)層使用丙烯酸橡膠混合物(acrylate-rubber hybrid)粘合劑來形成基質(zhì)。
背景技術(shù)：
癡呆是指以健忘、智力退化、性格改變、行為異常等綜合的認知障礙為特征的綜合征。這種癥狀作為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)-腦相關(guān)的退行性腦神經(jīng)疾病，通過誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的神經(jīng)細胞慢慢凋亡，從而導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的非可逆功能障礙，最終導(dǎo)致相應(yīng)人體功能的永久損害。退行性腦神經(jīng)疾病的共同特征為使整體或特定的細胞凋亡，而分化的神經(jīng)細胞不具有再生能力，因此神經(jīng)細胞的凋亡最終表現(xiàn)為非可逆的腦功能缺失。人們還沒有完全查明發(fā)生癡呆的原因，并且因具有多種病因?qū)W、病理生理學(xué)因素，目前還沒有單獨給藥的癡呆治療劑。但是，間接地獲知在癡呆患者的腦中，合成乙酰膽堿(ACh)的乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)減少至2(Γ30%，此外，獲知作為神經(jīng)遞質(zhì)的乙酰膽堿濃度減少16 30%左右。由此，作為間接的治療方法，人們一直在對抑制膽堿酯酶(ChE)的抑制劑開發(fā)方面進行研究。所述膽堿酯酶為使作為神經(jīng)遞質(zhì)的乙酰膽堿水解的酶。膽堿酯酶具有乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁基膽堿酯酶(BuChE)兩種形態(tài)。所述乙酰膽堿酯酶為將介導(dǎo)體內(nèi)副交感神經(jīng)活性的神經(jīng)遞質(zhì)之一的乙酰膽堿水解為`膽堿和乙酸酯的酶，其形成于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，并向細胞膜移動，從而實施其功能。所述酶分布在膽堿神經(jīng)及其周圍，尤其在肌神經(jīng)接點處分布最多，并且在血漿、肝臟及其它組織中也發(fā)現(xiàn)有該酶，其是一種重要的酶。因此，目前所使用的阿爾茨海默氏癡呆治療劑大部分為作為乙酰膽堿分解酶的乙酰膽堿酯酶抑制劑，其中包括多奈哌齊(Donepezil，商品名:安理申)、利伐司替明(Rivastigmin,商品名:艾斯能)、加蘭他敏(Galantamine,商品名:利憶靈)等。在所述乙酰膽堿酯酶抑制劑中，多奈哌齊作為在1996年由美國食品和藥物管理局(FDA)批準的用于癡呆患者的藥物，該藥物用于治療阿爾茨海默氏癡呆的輕度及中度以上的癡呆。所述多奈哌齊為具有以下效能的藥物，該藥物可逆地抑制作為乙酰膽堿分解酶的乙酰膽堿酯酶和丁基膽堿酯酶，通過上述抑制功能，使作為神經(jīng)遞質(zhì)的乙酰膽堿低于普通人的阿爾茨海默氏患者腦中的乙酰膽堿含量增加，從而激活腦中的膽堿能神經(jīng)元。目前所使用的多奈哌齊制劑為片劑形態(tài)，通過口服給藥的方式施用于阿爾茨海默氏癡呆患者。但是有報道稱，多奈哌齊口服制劑不能避免首過代謝，其結(jié)果容易影響到肝功能,而且在消化道中以高濃度存在，因此對消化道有副作用。此外，對于癡呆癥狀嚴重的患者，會有經(jīng)口給藥方面存在困難的情況，為了解決上述問題，在日本專利公開第1999-315016號中公開有一種軟膏及用于直腸給藥的栓劑。但是這些制劑為I次給藥，不適合將有效成分經(jīng)過長時間持續(xù)地進行給藥。在美國專利公開第2004/0258741號及韓國專利公開專利第10-2005-0037405號中，公開了一種利用苯乙烯-異戍二烯-苯乙烯(styrene-1soprene-styrene, SIS)及/或聚異丁烯(polyisobutylene, PIB)系列的合成橡膠類高分子的經(jīng)皮吸收制劑。但是,因多奈哌齊滲透皮膚的速度較低，為了克服該問題，將面積制成所需面積以上，因此通過I次給藥對患者施用廣2天經(jīng)皮吸收制劑時，會降低患者的依從性。而且，當(dāng)所述經(jīng)皮吸收制劑在基質(zhì)內(nèi)的藥物濃度大于8%以上的情況下，會生成固體結(jié)晶，從而降低粘合力、產(chǎn)生皮膚滲透速度不均勻及保存方面的問題，因此難以含有高濃度的藥物。此外，在美國專利公開第2010/0080842 號、第 2008/0138388 號及 2009/0175929
號中公開有一種經(jīng)皮吸收制劑，該制劑使用了具有羧酸官能團或羥基官能團的丙烯酸類粘合劑，并且還使用了特定的滲透促進劑或特定的結(jié)晶型多奈哌齊(形態(tài)-B結(jié)晶)或特定結(jié)晶化抑制劑(具有羧基的(甲基)丙烯酸酯共聚物)。但是，將丙烯酸類粘合劑用作經(jīng)皮吸收制劑的基質(zhì)的情況下，由于在粘合劑層中多奈哌齊和丙烯酸類高分子間相互作用，因此會降低藥物在粘合層內(nèi)的擴散速度，還會降低藥物從粘合層向皮膚的移動速度，為了改善這些問題，韓國專利公開第10-2009-0101667號公開有一種經(jīng)皮吸收制劑，該制劑使用了乙烯醋酸乙烯酯(EVA, ethylene vinyl acetate)粘合劑,并且還使用了松香酯樹脂作為結(jié)晶化抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
要解決的技術(shù)問題本發(fā)明提供一種經(jīng)皮吸收制劑，其含有作為有效成分的多奈哌齊或其鹽，所述經(jīng)皮吸收制劑不僅表現(xiàn)出高皮膚透過率，而且可以持續(xù)地維持對治療有效的血中濃度，至少可維持24小時以上。此外，所述經(jīng)皮吸收制劑在長時間保存時，可以防止多奈哌齊的再結(jié)晶化，可以維持皮膚透過率不變。S卩，本發(fā)明提供一種含多`奈哌齊經(jīng)皮吸收制劑，其表現(xiàn)出持續(xù)維持24小時以上的高皮膚透過率，并且具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。技術(shù)方案根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，提供一種經(jīng)皮吸收制劑，其包括含藥基質(zhì)層，所述基質(zhì)層含有(a)作為有效成分的多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽及(b)作為粘合劑的丙烯酸橡膠混合物。根據(jù)本發(fā)明的一個具體例，所述經(jīng)皮吸收制劑可以包括支持層、含藥基質(zhì)層及剝
尚層O優(yōu)選地，可以使用丙烯酸類聚合物(acrylic polymer)作為所述丙烯酸橡膠混合物粘合劑，所述丙烯酸類聚合物包含使用橡膠大分子單體進行嫁接的C4I18烷基丙烯酸橡膠單體，所述橡膠大分子單體具有-30°C以下的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。以含藥基質(zhì)層總重量計，所述丙烯酸橡膠混合物粘合劑的含量可以為6(Γ90重量％的范圍。在根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中，以含藥基質(zhì)層總重量計，所述多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量為5 40重量％的范圍。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑還可以包括丙烯酸酯類或甲基丙烯酸酯類聚合物作為結(jié)晶化抑制劑，以含藥基質(zhì)層總重量計，所述結(jié)晶化抑制劑的含量可以為f 10重量％的范圍。所述結(jié)晶化抑制劑可以為甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸甲酯的共聚物，所述甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸甲酯的重量比為1:2:1。此外，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑，還可以包括滲透促進劑，所述滲透促進劑選自萜烯類(Terpenes )、表面活性劑類(surfactants)、聚氧乙烯燒基醚類(polyoxyethylenealkyl ethers)、脂肪醇類(fatty alcohols)、糖酯類(sugar esters);丙三醇(glycerol)、2-乙基己酸燒基酯類(alkyl2_ethyl hexanates)、玻拍酸二乙氧基乙酯(diethoxylethylsuccinate)中的一種以上。以含藥基質(zhì)層總重量計，所述滲透促進劑的含量可以為f 20重量％的范圍。所述滲透促進劑選自聚乙二醇棕櫚仁油甘油酯、聚氧乙烯十二烷基醚、聚甘油三油酸酯、月桂醇及油醇中的一種以上。有益效果本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑使用丙烯酸橡膠混合物粘合劑構(gòu)成基質(zhì)，從而能夠提高多奈哌齊從基質(zhì)層擴散的速度。因此，根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑不僅表現(xiàn)出高的皮膚透過率，而且可以持續(xù)地維持對治療有效的血中濃度，至少可維持24小時以上。此外，在長時間保存時，可以防止多奈哌齊的再結(jié)晶化，可以維持皮膚透過率不變。因此，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑可以極大的改善阿爾茨海默病患者的依從性。


圖1是根據(jù)粘合劑的種類對經(jīng)皮吸收制劑的皮膚透過率進行測定的結(jié)果。圖2是根據(jù)滲透促進劑對經(jīng)皮吸收制劑的皮膚透過率進行測定的結(jié)果。圖3示出了將本發(fā)明的含有多奈哌齊的經(jīng)皮吸收制劑與利用現(xiàn)有技術(shù)(美國專利公開第2008/0138388號)制得的經(jīng)皮吸收制劑的皮膚透過率進行比較的結(jié)果。圖4示出了將本發(fā)明的含有多奈哌齊的經(jīng)皮吸收制劑和利用現(xiàn)有技術(shù)(美國專利公開第2009/0175929號 )制得的經(jīng)皮吸收制劑的皮膚透過率進行比較的結(jié)果。圖5示出了根據(jù)保存期間對經(jīng)皮吸收制劑的皮膚透過率進行測定的結(jié)果。
具體實施例方式在本說明書中，“丙烯酸橡膠混合物”粘合劑是指在丙烯酸類聚合物(acrylicpolymer)上嫁接有橡膠大分子單體(rubber macromer)的聚合物,例如包括美國專利第6，670，417號中公開的聚合物等。優(yōu)選地，所述丙烯酸橡膠混合物粘合劑為丙烯酸類聚合物，所述丙烯酸類聚合物包含使用橡膠大分子單體進行嫁接的C4I18烷基丙烯酸橡膠單體，所述橡膠大分子單體具有_30°C以下的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。更優(yōu)選地，使用可通過商業(yè)途徑購入的丙烯酸橡膠混合物，即，可以使用選自Duro-Tak 87-502A、Duro-Tak 87-503A及Duro-Tak 87-504A (國民淀粉(National Starch)公司)中的一種以上的粘合劑。本發(fā)明提供一種經(jīng)皮吸收制劑，其包括含藥基質(zhì)層，所述基質(zhì)層含有(a)作為有效成分的多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽及(b)作為粘合劑的丙烯酸橡膠混合物。根據(jù)本發(fā)明的一個具體例，所述經(jīng)皮吸收制劑可以包括支持層、含藥基質(zhì)層及剝尚層O本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑使用丙烯酸橡膠混合物作為粘合劑，所述丙烯酸橡膠混合物粘合劑形成含藥基質(zhì)層的基質(zhì)。即，多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽均勻地分散在所述丙烯酸橡膠混合物粘合劑上，從而形成所述含藥基質(zhì)層。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，所述丙烯酸橡膠混合物粘合劑具有低的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(glasstransition temperature),由此形成的基質(zhì)可以改善高分子鏈的流動性，從而能夠提高有效成分(即，多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽)從基質(zhì)層向皮膚側(cè)擴散的速度。因此，不僅與不包含官能團(functional group)的丙烯酸類粘合劑(例如，Duro-Tak 87-4098、Duro-Tak 87-900A, Duro-Tak 87-9301等)相比，而且與具有羥基或羧酸官能團的其它丙烯酸酯類粘合劑(例如，Duro-Tak 87-2516、Duro-Tak 87-2510、Duro-Tak 87-2525、Duro-Tak 87-2596、Duro-Tak 87-2825、Duro-Tak 87-2502、Duro-Tak 87-2979、DUro-Tak 87-2074等)相比，在使用本發(fā)明的所述丙烯酸橡膠混合物粘合劑的情況下，不僅可以表現(xiàn)出高的皮膚透過率，而且還表現(xiàn)出了優(yōu)異的粘合力。在形成基質(zhì)層時，可以使用充分量的所述丙烯酸橡膠混合物粘合劑，例如，以含藥基質(zhì)層總重量計，所述丙烯酸橡膠混合物粘合劑的含量可以為6(Γ90重量％的范圍。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中，可以使用充分量的所述多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽，以得到對治療有效的(therapeutically effective)血中濃度,例如，以含藥基質(zhì)層總重量計，所述多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量可以為5 40重量％，優(yōu)選可以為1(Γ20重量％的范圍。如果多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量超過40重量％的情況下，在經(jīng)皮吸收制劑中生成藥物結(jié)晶，從而會降低粘合力或降低藥物的吸收率。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑還可以包括結(jié)晶化抑制劑。所述結(jié)晶化抑制劑可以使用丙烯酸酯類或甲基丙烯酸酯類聚合物，優(yōu)選地，可以使用甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸甲 酯的共聚物，所述甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸甲酯的重量比為1:2:1(例如，尤特奇ElOO等)。以含藥基質(zhì)層總重量計，所述結(jié)晶化抑制劑的含量可以為f 10重量％的范圍。此外，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑可以包括在經(jīng)皮吸收制劑領(lǐng)域中通常使用的滲透促進劑，以含藥基質(zhì)層的總重量計，所述滲透促進劑的含量可以為廣20重量％，優(yōu)選可以為5^15重量％的范圍。滲透促進劑的含量超過20重量％的情況下，會降低經(jīng)皮吸收制劑對皮膚的粘合力，或由于凝聚力的弱化而發(fā)生冷流(cold flow)。所述滲透促進劑可以選自萜烯類、表面活性劑類、聚氧乙烯烷基醚類、脂肪醇類、糖酯類、丙三醇(glycerol) ;2_乙基己酸烷基酯類；琥珀酸二乙氧基乙酯等中的一種以上。作為所述職烯類,例如包括桉樹腦(cineole)、朽1檬烯(Iimonene)等。作為所述表面活性劑,例如包括十四酸異丙酯(isopropyl myristate)、棕櫚酸異丙酯(isopropyl palmitate)、2_(2-乙氧基乙氧基)乙醇(2_(2_ethoxyethoxy)ethanol)、油酸油醇酯(oleic acid oleyl ester)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(caprylocaproylmacrogolglyceride)> 油酸聚乙二醇甘油酯(oleoyl macrogolglyceride)>'^。'!企早皇 0I 蘭(diisopropyl dirrerate)、己二酸二異丙酯(diisopropyladipate)、月桂酸己酯(hexyl Iaurate)>聚山梨醇酯(polysorbate)、山梨醇油酸酯(sorbitan oleate)等。作為所述聚氧乙烯烷基醚類，例如包括聚乙二醇棕櫚仁油甘油酯(polyethylene glycol palm kernel glyceride)、輕基硬脂酸乙基己酯(2_ethyI hexylhydroxystearate)、聚氧乙烯十二燒基醚(polyoxyethylene lauryl ether)、聚氧乙烯十六燒基醚(polyoxyethylene cetyl ether)等。作為所述脂肪醇類,例如包括聚甘油三油酸酯(polyglyceryl_3oleate)、聚乙二酉享杏仁甘油酯(polyethylene glycol almond glyceride)、月桂醇(lauryl alcohol)、油醇(oleyl alcohol)等。作為所述糖酯類，例如包括鹿糖硬脂酸酯(sucrose stearate)、鹿糖棕櫚酸酯(sucrose palmitate)、鹿糖十二燒酸酯(sucrose Iaurate)、鹿糖山箭酸酯(sucrosebehenate)、鹿糖油酸酯(sucrose oleate)、芥酸鹿糖酯(sucrose erucate)等。作為所述2-乙基己酸燒基酯類(alkyl2_ethyl hexanates),例如包括2_乙基己基鉛(2-ethylhexanonate)、嫁臘醇乙基己酸酯(cety12-ethyIhexanonate)、2_ 乙基己酸十八燒醇酯(steary 12-ethy Ihexanonate )等。在上述列舉的滲透促進劑中，可以優(yōu)選使用聚氧乙烯烷基醚類及/或脂肪醇類。更優(yōu)選地，所述滲透促進劑可以選自聚乙二醇棕櫚仁油甘油酯(例如，Crovol A40),聚氧乙烯十二烷基醚(例如，Bri j 30、Brij 52等)、聚甘油三油酸酯(例如，Plurol0leiqUeTMCC497)、月桂醇及油醇中的一種以上。特別優(yōu)選將聚氧乙烯十二烷基醚(例如，BrijTM30)作為滲透促進劑使用。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑通過在剝離層上形成含藥基質(zhì)層，再在其上形成支持層而制得。所述剝離層可以使用在經(jīng)皮吸收制劑領(lǐng)域中通常使用的離型膜(release liner)或其層壓物，例如，可以使用涂布有硅膠樹脂或氟樹脂的聚乙烯、聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等的膜、紙或它們的層壓物。此外，支持層(或者也可以稱為保護層(backing membrane))也可以使用在經(jīng)皮吸收制劑領(lǐng)域中通常使用的具有藥物非吸收性及彈性的物質(zhì)，例如，可以使用聚烯烴(polyolefin)、聚醚(polyether)、多層乙烯乙酸乙烯酯薄膜(mult1-layerethylene vinylacetate film)、聚脂(polyester)、聚氨酯(polyurethane)等。例如，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑可以 通過以下方法制得。將多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽及丙烯酸橡膠混合物粘合劑溶解在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，乙酸乙酯等)中，根據(jù)需要一起溶解所述滲透促進劑及/或結(jié)晶化抑制劑，從而獲得溶液，將獲得的溶液涂布在例如涂布有硅膠(silicone)的離型膜上，干燥后，層壓支持層，從而制得本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑。下面，通過實施例及試驗例對本發(fā)明進行更詳細的說明。但是，這些實施例及試驗例只是為了舉例說明本發(fā)明，本發(fā)明并不限定于這些實施例及試驗例。實施例11根據(jù)下述表I中的成分及含量制備經(jīng)皮吸收制劑。即，在多奈哌齊及丙烯酸橡膠混合物粘合劑、選擇性添加的滲透促進劑及/或結(jié)晶化抑制劑(例如，尤特奇(Eudragit)ElOO等)中，添加用作溶劑的乙酸乙酯，邊攪拌邊溶解，直至所述乙酸乙酯固體含量(solidcontent)為25%。將獲得的溶液涂布在涂布有硅膠的離型膜上，進行干燥后層壓聚乙烯膜，形成保護層，從而制得含有多奈哌齊的經(jīng)皮吸收制劑。表I
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮吸收制劑，其包括含藥基質(zhì)層，所述基質(zhì)層含有(a)作為有效成分的多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽及(b)作為粘合劑的丙烯酸橡膠混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，所述經(jīng)皮吸收制劑包括支持層、含藥基質(zhì)層及剝離層。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，所述丙烯酸橡膠混合物粘合劑為丙烯酸類聚合物，所述丙烯酸類聚合物包含使用橡膠大分子單體進行嫁接的C4I18烷基丙烯酸橡膠單體，所述橡膠大分子單體具有_30°C以下的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，以含藥基質(zhì)層總重量計，所述多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量為5 40重量％的范圍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，以含藥基質(zhì)層總重量計，所述丙烯酸橡膠混合物粘合劑的含量為6(Γ90重量％的范圍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1飛中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，其還包括丙烯酸酯類或甲基丙烯酸酯類聚合物作為結(jié)晶化抑制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，以含藥基質(zhì)層總重量計，所述結(jié)晶化抑制劑的含 量為廣10重量％的范圍。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，所述結(jié)晶化抑制劑為甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸甲酯的共聚物，所述甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸甲酯的重量比為1:2:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1飛中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，其還包括滲透促進齊 ，所述滲透促進劑選自萜烯類、表面活性劑類、聚氧乙烯烷基醚類、脂肪醇類、糖酯類、丙三醇類、2-乙基己酸烷基酯類、琥珀酸二乙氧基乙酯中的一種以上。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，以含藥基質(zhì)層總重量計，所述滲透促進劑的含量為廣20重量％的范圍。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，所述滲透促進劑選自聚乙二醇棕櫚仁油甘油酯、聚氧乙烯十二烷基醚、聚甘油三油酸酯、月桂醇及油醇中的一種以上。
全文摘要
本發(fā)明提供一種經(jīng)皮吸收制劑，其包括含藥基質(zhì)層，所述基質(zhì)層含有(a)作為有效成分的多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽及(b)作為粘合劑的丙烯酸橡膠混合物。
文檔編號A61K47/30GK103096882SQ201180032581
公開日2013年5月8日 申請日期2011年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月30日
發(fā)明者崔厚均, 全名寬 申請人:納爾制藥有限公司