專利名稱：治療雙相型障礙的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療雙相型障礙(bipolar disorder)的方法。更具體而言,本發(fā)明涉及單獨使用氨基甲酸酯化合物或與其它藥物結(jié)合以治療雙相型障礙的方法。
背景技術(shù)：
雙相型障礙(BPD)是慢性的周期性精神障礙，其以躁狂和抑郁為特征。I型雙相型障礙被限定為至少一種終生躁狂性發(fā)作或混合性發(fā)作(Miklowitz&Johnson, 2006)。躁狂必須持續(xù)至少一周或需要住院治療，在該時期內(nèi)的癥狀包括易怒、欣快、睡眠需求減少、 夸大觀念、沖動行為、話多、思維跳躍、活動增加和注意力分散。混合性發(fā)作包括躁狂癥狀及同時伴隨抑郁。II型雙相型障礙包括輕度躁狂和重度抑郁。輕度躁狂類似于躁狂但被認(rèn)為更加溫和，因為輕度躁狂患者沒有社交障礙或職業(yè)障礙但功能上顯示出了變化(Miller et al.，2009)。在重度抑郁期間，患者經(jīng)歷強烈的以下感覺悲傷/價值缺失、興趣喪失、疲勞、失眠、焦慮、體重增加/減少和自殺觀念/企圖?；贜ational Comorbidity Survey 的重復(fù)試驗，終身患病率預(yù)計為約4% (Kessler et al.，2005a)。其中，雙相型障礙與注意力多動障礙(attention hyperactivity disorder)和物質(zhì)濫用具有高共病性(Kessler et al. , 2005b)。
雙相型障礙的治療旨在治療該障礙的躁狂、輕度躁狂和抑郁癥狀以及旨在通過減少或預(yù)防該障礙的周期性來保持治療。基于一些早期臨床試驗，長期以來鋰已經(jīng)被認(rèn)為是雙相型障礙的標(biāo)準(zhǔn)療法，所述早期臨床試驗此后由于其方法學(xué)問題而受到猛烈的批評(Vieta&Rosa，2007)。然而，雖然鋰確實對躁狂有效，然而在治療抑郁上卻并不這樣有效(Frye et al.，2004)。此外，用鋰治療的患者可便顯出一些疾病跡象，突然停止治療可誘導(dǎo)躁狂發(fā)作，此外，并不是所有患者都對治療耐受(Vieta&ROSa，2007)?？R西平 (carbamazepine)和2_丙基戍酸鈉(valproate)對BH)也可能有益然而必須額外進(jìn)行長期的臨床研究(Azorin&Kaladjian, 2009)。第二代抗精神病藥,包括奧氮平(olanzapine)、 奎硫平(quetiapine)、利培酮(resperidone)和氯氮平(clozapine))已經(jīng)在治療BPD上表現(xiàn)出一些希望然而其副作用是普遍的，所述副作用包括鎮(zhèn)靜作用、體重增加和代謝障礙(Vieta&Rosa, 2007)?？挂钟羲?氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)和文拉法辛(venlafaxine)表現(xiàn)出一定的治療雙相型抑郁的效力(Harel&Levkovitz, 2008; Azorin &Kaladjian, 2009)。然而，對于抗抑郁藥，尤其是文拉法辛，卻報道轉(zhuǎn)變率(switch rate)有所增加，所述轉(zhuǎn)變率的定義為從抑郁到躁狂或輕度躁狂的變化，然而對于是什么構(gòu)成轉(zhuǎn)變和如何從安慰劑組中退出的人沒有一致認(rèn)識。循環(huán)加速或快速循環(huán)是與抗抑郁藥治療BH) 相關(guān)的另一個風(fēng)險(Harel&Levkovitz, 2008)。與轉(zhuǎn)變率相似,對循環(huán)加速缺少一致的定義和防治數(shù)據(jù)。因此，需要更多具有系統(tǒng)的客觀量度的防治研究以充分評估這些風(fēng)險的發(fā)生率。
多巴胺似乎與雙相型障礙有關(guān)聯(lián)(Cuellar et al. , 2005;Cousins et al., 2009; Rapoport et al.，2009)。雖然多巴胺的作用復(fù)雜，然而使用興奮劑如安非他明(amphetamine)傾向于模擬躁狂發(fā)作。另一方面,多巴胺激動劑緩解了在帕金森病誘導(dǎo)的抑郁中觀測到的多巴胺的明顯缺乏。未經(jīng)治療的雙相型抑郁患者顯示腦脊液中多巴胺代謝物高香草酸(HVA)的含量下降。為了防止BH)中躁狂和抑郁之間的過度循環(huán)，應(yīng)尋求多巴胺能劑以在多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)中提供平衡。還已經(jīng)報道了在雙相型障礙中存在去甲腎上腺素失衡(Cueller et al.,2005)。
在英國和美國的精神病醫(yī)生的調(diào)查中，確定了在BPD中大量未滿足的需求 (Chengappa&ff i 11 iams, 2005)。BPD 中不至于此的亞群(underserved subsets)是那些快速循環(huán)的患者和那些共病物質(zhì)濫用的患者。人們認(rèn)為通過耐受更好且在疾病的所有階段均有效且降低復(fù)發(fā)率并且起效快的治療將對BH)有益。
因此，需要治療躁狂和抑郁發(fā)作及其它共病——包括注意力多動障礙 (attention-hyperactivity)和物質(zhì)濫用-并且降低副作用譜。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療雙相型障礙、改善與雙相型障礙相關(guān)的癥狀、和/或減輕或消除雙相型障礙癥狀的新用途
權(quán)利要求
1.一種治療雙相型障礙的方法，包括對需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酰胺
2.權(quán)利要求I的方法，其中R為氫。
3.權(quán)利要求I的方法，其中R、R1和R2為氫。
4.權(quán)利要求I的方法，其中所述具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物為基本上不含其它對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體，或為對映異構(gòu)混合物，其中具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢。
5.權(quán)利要求4的方法，其中一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約90%或更高。
6.權(quán)利要求5的方法，其中一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約98%或更高。
7.權(quán)利要求4的方法，其中所述對映異構(gòu)體為如結(jié)構(gòu)式(Ia)所示的(S)或(L)對映異構(gòu)體
8.權(quán)利要求7的方法，其中一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約90%或更高。
9.權(quán)利要求8的方法，其中一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約98%或更高。
10.權(quán)利要求7的方法，其中R、R1和R2為氫。
11.權(quán)利要求4的方法，其中所述對映異構(gòu)體為如結(jié)構(gòu)式(Ib)所示(R)或(D)對映異構(gòu)體
12.權(quán)利要求11的方法，其中一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約90%或更高。
13.權(quán)利要求12的方法，其中一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約98%或更高。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述對映異構(gòu)體為(R)-(P-氨基苯丙基)氨基甲酸酯。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述(R)-(P-氨基苯丙基)氨基甲酸酯對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約90%或更高。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述(R)-(P-氨基苯丙基)氨基甲酸酯對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約98%或更高。
17.一種藥物組合物，所述藥物組合物用于治療雙相型障礙，所述治療包括向需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酰胺
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中R為氫。
19.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中R、R1和R2為氫。
20.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物為基本上不含其它對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體，或為對映異構(gòu)混合物，其中具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢。
21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約90%或更高。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約98%或更高。
23.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述對映異構(gòu)體為如結(jié)構(gòu)式(Ia)所示的(S)或(L)對映異構(gòu)體
24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約90%或更高。
25.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約98%或更高。
26.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中R、R1和R2為氫。
27.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述對映異構(gòu)體為如結(jié)構(gòu)式(Ib)所示的(R)或(D)對映異構(gòu)體
28.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約90%或更高。
29.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約98%或更高。
30.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中所述對映異構(gòu)體為(R)-(P-氨基苯丙基)氨基甲酸酯。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述對映異構(gòu)體(R)-(P-氨基苯丙基)氨基甲酸酯占優(yōu)勢至約90%或更高。
32.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中所述對映異構(gòu)體(R)-(P-氨基苯丙基)氨基甲酸酯占優(yōu)勢至約98%或更高。
33.一種具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酰胺，所述化合物用于治療雙相型障礙
34.權(quán)利要求33的化合物，其中R為氫。
35.權(quán)利要求33的化合物，其中R、R1和R2為氫。
36.權(quán)利要求33的化合物，其中所述具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物為基本上不含其它對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體，或為對映異構(gòu)混合物，其中具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約90%或更高。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約98%或更高。
39.權(quán)利要求36的化合物，其中所述對映異構(gòu)體為如結(jié)構(gòu)式(Ia)所示的(S)或(L)對映異構(gòu)體
40.權(quán)利要求39的化合物，其中一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約90%或更高。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約98%或更高。
42.權(quán)利要求39的化合物，其中R、R1和R2為氫。
43.權(quán)利要求36的化合物，其中所述對映異構(gòu)體為如結(jié)構(gòu)式(Ib)所示的(R)或(D)對映異構(gòu)體
44.權(quán)利要求43的化合物，其中一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約90%或更高。
45.權(quán)利要求44的化合物，其中一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢至約98%或更高。
46.權(quán)利要求43的化合物，其中所述對映異構(gòu)體為(R)-(P-氨基苯丙基)氨基甲酸酯。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中所述對映異構(gòu)體(R)-(P-氨基苯丙基)氨基甲酸酯占優(yōu)勢至約90%或更高。
48.權(quán)利要求47的化合物，其中所述對映異構(gòu)體(R)-(P-氨基苯丙基)氨基甲酸酯占優(yōu)勢至約98%或更高。
全文摘要
本發(fā)明涉及在受試者中治療雙相型障礙的方法，包括給藥治療有效量的氨基甲酸酯化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酰胺。
文檔編號A61K31/223GK102985085SQ201180032698
公開日2013年3月20日 申請日期2011年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月30日
發(fā)明者S·J·李, S·M·梅爾尼克 申請人:愛思開生物制藥株式會社