專利名稱：藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物組合物及其制備方法，特別是適于眼睛給藥的藥物制劑。背景帕唑帕尼是以下多種物質的高生物利用度的多酪氨酸激酶抑制劑血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)-1、-2、-3，血小板衍生因子受體(TOGFR)-α、-β，細胞因子受體(cKit)，白介素-2受體可誘導的T-細胞激酶(Itk)，白細胞-特異性蛋白酪氨酸激酶(Lck)，以及跨膜糖蛋白受體酪氨酸激酶(c-Fms)。W02007/064752公開了帕唑帕尼用于治療年齡相關的黃斑變性的用途。需要提供一種穩(wěn)定的帕唑帕尼滴眼劑，其中帕唑帕尼溶解于該制劑中。帕唑帕尼是水溶性差的藥物，其在溫度為大約25° C、pH為5. O的磷酸鹽緩沖液中的溶解度大約為 O. 000006mg/mL(l. 37xlO_8mol/L)。環(huán)糊精用于藥物制劑中作為增溶劑，因其與其他水溶性差的藥物形成水溶性包合絡合物的能力。表示藥物和環(huán)糊精之間相互作用強度的一個基本的性質是結合常數(shù)(或穩(wěn)定性常數(shù))K。環(huán)糊精利用值(Um)是一個無量綱的數(shù)值，其可用于評價藥物劑型中利用環(huán)糊精的可行性。Ucd使得公式可以確定水溶性差的藥物制劑中的環(huán)糊精是否有可能帶來顯著的增溶優(yōu)勢。Um通過以下方程式計算Ucd= (KS0/1+KS0) (mCD/mD) (MWD/MWCD)其中mD是藥物的劑量；mCD是環(huán)糊精的劑量；MWd是藥物分子量；MWcd是環(huán)糊精分子量；且K。為結合常數(shù)。當所述無量綱數(shù)值Um大于或等于I時，環(huán)糊精與藥物的絡合帶來充足的增溶作用。當所述無量綱數(shù)值小于I時，絡合本身并不足以帶來完全的增溶作用。對于眼用制劑，環(huán)糊精的可行量!!^可取決于溶液所需要的張力。參見V.M.Rao&V.J. Stella, WhenCanCyclodextrins Be Considered for Solubilization Purposes ,J.Pharm. Sci.，Vol. 92，No. 5 (2003)。在視覺與眼科學研究協(xié)會(ARVO)的年度會議中公開于2009年5月6日的標題為 “A Multi-Targeted Receptor Tyrosine Kinase Inhibitorforthe TreatmentofNeovascular AMD:Preclinical Support ofClinical Development ofPazopanib EyeDrops”的報告(“ARVO報告”)報道了用于眼睛的滴眼劑在狗和兔子中的毒性研究。該報告報道了包含7%的改性環(huán)糊精、磷酸鈉、氯化鈉和0. 01%的苯扎氯銨(注意目前的臨床制劑不含苯扎氯銨)、PH為5的制劑。該報告報道了 2和5mg/ml濃度的帕唑帕尼。在臨床前毒性研究中，制劑不改變(掩蓋或增強)活性成分的毒性作用是十分重要的。之所以十分重要，是因為在用于動物安全性評價的劑型組合物中，在很多情況下最終臨床制劑可頗為不同。例如最終臨床制劑需要具有長期穩(wěn)定性，以使其得以生產(chǎn)、發(fā)明、送到藥店、分發(fā)至患者手中，并且患者能夠在整個療程中將這一指定的處方給藥。這個時間可能只有一至兩個月，或長達6個月，或長達一年或一年以上。相反，用于臨床前毒性研究的制劑沒有長期穩(wěn)定性，而是制成給藥幾天的制劑。經(jīng)過一系列的假設，Ucd數(shù)值可基于ARVO報告中用于毒性研究的制劑計算。帕唑帕尼分子量為437. 5，改性環(huán)糊精例如Captisof ( ^ -環(huán)糊精磺丁基醚)分子量為2，200。帕唑帕尼的結合常數(shù)的值K，確定為大約10，000。如前所述，在溫度為大約25。C、pH為5的磷酸鹽緩沖液中帕唑帕尼的溶解度為0. 000006mg/mL，其相應于I. 37xlO_8mol/L。對于使用7重量％ CaptisoP (磺丁基醚-環(huán)糊精)的2mg/mL帕唑帕尼制劑，在pH為5時Um值為0. OOlo對于使用7重量%Captiso!* (磺丁基醚-環(huán)糊精)的5mg/mL帕唑帕尼制劑，在pH為5時Ucd值為0. 0004。如前文所引用的Rao的論文，Um使得公式可以確定水溶性差的藥物制劑中的環(huán)糊精是否有可能帶來顯著的增溶優(yōu)勢。當所述無量綱數(shù)值小于I時，絡合本身并不足以帶來完全的增溶作用。鑒于這些臨床前毒性研究制劑Ucd值極低，不可能期待這樣的制劑能夠表現(xiàn)出臨床試驗所用制劑所需的穩(wěn)定性。 需要提供一種穩(wěn)定的滴眼劑，其中帕唑帕尼的酸加成鹽的量相當于10mg/mL帕唑帕尼游離堿增溶在制劑中。發(fā)明概述在本發(fā)明的一個方面中公開了一種藥物組合物，其包含約IOmg帕唑帕尼/mL所述組合物；約2. 0至約13. 0重量％的改性環(huán)糊精，對所述改性環(huán)糊精進行選擇使得所述改性環(huán)糊精將帕唑帕尼與所述改性環(huán)糊精在水中的PKa低于帕唑帕尼單獨在水中的pKa ；使pH為3. 5至5. 7所需的pH調節(jié)劑；使重量克分子滲透壓濃度為200至400m0sm所需的張力調節(jié)劑；和水。所述組合物穩(wěn)定至少2個月。在本發(fā)明的另一個方面中公開了一種藥物組合物，其包含約IOmg帕唑帕尼/mL所述組合物；約2. 0至約13. 0重量％的改性環(huán)糊精；使pH為3. 5至5. 7所需的pH調節(jié)劑；使重量克分子滲透壓濃度為200至400m0sm所需的張力調節(jié)劑；和水。所述組合物適于給藥至人眼且在大約25° C的溫度Um值范圍為0.0002至0.6。所述組合物穩(wěn)定至少2個月。在本發(fā)明的又一個方面中公開了一種藥物組合物，其包含約IOmg帕唑帕尼/mL所述組合物；約2. 0至約13. 0重量％的改性環(huán)糊精；使pH為3. 5至5. 7所需的pH調節(jié)劑；使重量克分子滲透壓濃度為200至400m0sm所需的張力調節(jié)劑；和水。其中所述組合物為帕唑帕尼的過飽和水溶液。所述組合物穩(wěn)定至少2個月。在本發(fā)明的另一個方面中公開了一種藥物組合物，其包含約IOmg帕唑帕尼/mL所述組合物；約2. 0至約13. 0重量％的改性環(huán)糊精；使pH為3. 5至5. 7所需的pH調節(jié)劑；使重量克分子滲透壓濃度為200至400m0sm所需的張力調節(jié)劑；和水。在本發(fā)明的另一個方面中公開了制備過飽和組合物的方法，其包括形成帕唑帕尼的酸加成鹽和改性環(huán)糊精的水溶液，和調節(jié)所述溶液PH至約4-5，以得到帕唑帕尼的過飽和溶液，其穩(wěn)定至少2個月。發(fā)明詳述如本文中所用，“過飽和溶液”是指在給定的溫度和壓力條件下，溶液含有的溶質多于飽和溶液含有的溶質。如本文中所用，“穩(wěn)定”是指根據(jù)美國藥典(USP)〈789> “眼用溶液中的顆?！?，當組合物包裝在吹填封(blow-fill sealed)單次使用容器中(該容器使用空白流動包裝鋁箔進行外包裝，且該制劑的溫度保持在5° C)時，所述組合物在物理上是穩(wěn)定的。在本發(fā)明的一個方面中公開了一種藥物組合物，其包含約IOmg帕唑帕尼/mL所述組合物；約2. O至約13. O重量％的改性環(huán)糊精，對所述改性環(huán)糊精進行選擇使得改性環(huán)糊精將帕唑帕尼與所述改性環(huán)糊精在水中的PKa低于帕唑帕尼單獨在水中的PKa ;使pH為
3.5至5. 7所需的pH調節(jié)劑；使重量克分子滲透壓濃度為200至400m0sm所需的張力調節(jié)劑；和水。所述組合物穩(wěn)定至少2個月。在本發(fā)明這一方面的一些實施方式中，對所述改性環(huán)糊精進行選擇使得所述改性環(huán)糊精將帕唑帕尼與所述改性環(huán)糊精在水中的PKa比帕唑帕尼單獨在水中的PKa低至少O. 4。在本發(fā)明這一方面的其他實施方式中，對所述改性環(huán)糊精進行選擇使得所述改性環(huán)糊 精將帕唑帕尼與給定量的改性環(huán)糊精在水中的PKa比帕唑帕尼在水中的PKa低至少O. 8。帕唑帕尼與給定量的改性環(huán)糊精在水中的PKa可通過實施例7所述的電位測定法來測量。10mg/mL帕唑帕尼水溶液的pKa理論上可通過使用本領域技術人員已知的A⑶預測軟件來測量。在本發(fā)明的另一個方面中公開了一種藥物組合物，其包含約IOmg帕唑帕尼/mL所述組合物；約2. O至約13. O重量％的改性環(huán)糊精；使pH為3. 5至5. 7所需的pH調節(jié)劑；使重量克分子滲透壓濃度為200至400m0sm所需的張力調節(jié)劑；和水。所述組合物適于給藥至人眼且在大約25° C的溫度Um值范圍為O. 0002至O. 6。所述組合物穩(wěn)定至少2個月。在本發(fā)明的又一個方面中公開了一種藥物組合物，其包含約IOmg帕唑帕尼/mL所述組合物；約2. O至約13. O重量％的改性環(huán)糊精；使pH為3. 5至5. 7所需的pH調節(jié)劑；使重量克分子滲透壓濃度為200至400m0sm所需的張力調節(jié)劑；和水。其中所述組合物是帕唑帕尼的過飽和水溶液。所述組合物穩(wěn)定至少2個月。在本發(fā)明的另一個方面中公開了一種藥物組合物，其包含約IOmg帕唑帕尼/mL所述組合物；約2. O至約13. O重量％的改性環(huán)糊精；使pH為3. 5至5. 7所需的pH調節(jié)劑；使重量克分子滲透壓濃度為200至400m0sm所需的張力調節(jié)劑；和水。在本發(fā)明的另一個方面中公開了制備過飽和組合物的方法，其包括形成帕唑帕尼的酸加成鹽和改性環(huán)糊精的水溶液，和調節(jié)所述溶液PH至約4至約5，以得到帕唑帕尼的過飽和溶液，其穩(wěn)定至少2個月。本發(fā)明多個方面所述的藥物組合物，優(yōu)選適于局部給藥至人眼。在一些實施方式中，本發(fā)明多個方面所述的藥物組合物適于作為滴眼劑局部給藥至人眼。本領域技術人員可使用任何可用的方法來確定所述組合物是否適于局部給藥至人眼和適于作為滴眼劑局部給藥至人眼。如本文中所用，化學名稱“帕唑帕尼”指化合物5- [ [4- [ (2，3- 二甲基_2H_吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺，該化合物由結構I表示
權利要求
1.藥物組合物，其包含 約10mg帕唑帕尼/mL所述組合物； 約2.0至約13.0重量％的改性環(huán)糊精，對所述改性環(huán)糊精進行選擇使得所述改性環(huán)糊精將帕唑帕尼與所述改性環(huán)糊精在水中的PKa低于帕唑帕尼單獨在水中的pKa； 使pH為3.5至5.7所需的pH調節(jié)劑； 使重量克分子滲透壓濃度為200至400m0sm所需的張力調節(jié)劑；和水； 其中所述組合物穩(wěn)定至少2個月。
2.根據(jù)權利要求I的藥物組合物，其中所述組合物的pH為約4至約4.5。
3.根據(jù)權利要求I或2的藥物組合物，其中所述組合物的重量克分子滲透壓濃度為約270至約330m0sm。
4.根據(jù)權利要求I至3中任一項的藥物組合物，其中對所述改性環(huán)糊精進行選擇使得所述改性環(huán)糊精將帕唑帕尼與所述改性環(huán)糊精在水中的PKa比帕唑帕尼單獨在水中的pKa低至少0.4，所述改性環(huán)糊精在10mg帕唑帕尼/mL水溶液中產(chǎn)生帕唑帕尼的pKa。
5.根據(jù)權利要求I至4中任一項的藥物組合物，其中對所述改性環(huán)糊精進行選擇使得所述改性環(huán)糊精將帕唑帕尼與所述改性環(huán)糊精在水中的PKa比帕唑帕尼單獨在水中的pKa低至少0.8。
6.根據(jù)權利要求I至5中任一項的藥物組合物，其中改性環(huán)糊精的量為約6.0至約10. 0重量％。
7.根據(jù)權利要求I至6中任一項的藥物組合物，其中改性環(huán)糊精選自羥基丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精磺丁基醚及其組合。
8.根據(jù)權利要求I至7中任一項的藥物組合物，其中改性環(huán)糊精為β-環(huán)糊精磺丁基醚。
9.根據(jù)權利要求I至8中任一項的藥物組合物，其中所述組合物穩(wěn)定至少6個月。
10.根據(jù)權利要求I至9中任一項的藥物組合物，其中所述組合物穩(wěn)定至少12個月。
11.根據(jù)權利要求I至10中任一項的藥物組合物，其還包含緩沖劑。
12.根據(jù)權利要求11的藥物組合物，其中所述緩沖劑為磷酸鹽緩沖劑。
13.根據(jù)權利要求I至12中任一項的藥物組合物，其中所述pH調節(jié)劑選自氫氧化鈉、鹽酸及其組合。
14.根據(jù)權利要求I至13中任一項的藥物組合物，其中所述改性環(huán)糊精適于給藥至人眼。
15.根據(jù)權利要求I至14中任一項的藥物組合物，其中所述組合物為適于給予人的滴眼劑。
16.藥物組合物，其包含 約10mg帕唑帕尼/mL所述組合物； 約2.0至約13.0重量％的改性環(huán)糊精；和使pH為3.5至5.7所需的pH調節(jié)劑； 使重量克分子滲透壓濃度為200至400m0sm所需的張力調節(jié)劑；和水；其中在25° C的溫度所述組合物的Um值范圍為0.0002至0.6，且其中所述組合物穩(wěn)定至少2個月。
17.根據(jù)權利要求16的藥物組合物，其中所述改性環(huán)糊精選自羥基丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精磺丁基醚及其組合。
18.根據(jù)權利要求16或17的藥物組合物，其中所述改性環(huán)糊精為β-環(huán)糊精磺丁基醚。
19.根據(jù)權利要求16至18中任一項的藥物組合物，其中改性環(huán)糊精的量的范圍為約6.0%至約10.0重量％。
20.根據(jù)權利要求16至19中任一項的藥物組合物，其中所述組合物的重量克分子滲透壓濃度的范圍為270至330m0sm。
21.原文缺失權利要求21。
22.根據(jù)權利要求16至20中任一項的藥物組合物，其還包含緩沖劑。
23.根據(jù)權利要求22的藥物組合物，其中所述緩沖劑為磷酸鹽緩沖劑。
24.根據(jù)權利要求16至23中任一項的藥物組合物，其中所述pH調節(jié)劑選自氫氧化鈉，鹽酸及其組合。
25.根據(jù)權利要求16至24中任一項的藥物組合物，其中所述眼用組合物的pH的范圍為 4.0 至 4.5。
26.根據(jù)權利要求16至25中任一項的藥物組合物，其中所述組合物穩(wěn)定至少6個月。
27.根據(jù)權利要求16至26中任一項的藥物組合物，其中所述組合物穩(wěn)定至少12個月。
28.根據(jù)權利要求16至27中任一項的藥物組合物，其中所述改性環(huán)糊精適于給藥至人眼。
29.根據(jù)權利要求16至18中任一項的藥物組合物，其中所述組合物為適于給予人的滴眼劑。
30.藥物組合物，其包含 約10mg帕唑帕尼/mL所述組合物； 約2.0至約13.0重量％的改性環(huán)糊精；和 使pH為3.5至5.7所需的pH調節(jié)劑； 使重量克分子滲透壓濃度為200至400m0sm所需的張力調節(jié)劑；和 水； 其中所述組合物為帕唑帕尼的過飽和水溶液，且其中所述組合物穩(wěn)定至少2個月。
31.根據(jù)權利要求30的藥物組合物，其中所述改性環(huán)糊精選自羥基丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精磺丁基醚及其組合。
32.根據(jù)權利要求30或31的藥物組合物，其中所述改性環(huán)糊精為β-環(huán)糊精磺丁基醚。
33.根據(jù)權利要求30至32中任一項的藥物組合物，其中改性環(huán)糊精的量的范圍為約6.0%至約10.0重量％。
34.根據(jù)權利要求30至33中任一項的藥物組合物，其中所述組合物的重量克分子滲透壓濃度的范圍為270至330m0sm。
35.根據(jù)權利要求30至34中任一項的藥物組合物，其還包含緩沖劑。
36.根據(jù)權利要求35的藥物組合物，其中所述緩沖劑為磷酸鹽緩沖劑。
37.根據(jù)權利要求30至36中任一項的藥物組合物，其中所述pH調節(jié)劑選自氫氧化鈉、鹽酸及其組合。
38.根據(jù)權利要求30至37中任一項的藥物組合物，其中所述眼用組合物的pH的范圍為約4.0至約4.5。
39.根據(jù)權利要求30至37中任一項的藥物組合物，其中所述組合物穩(wěn)定至少6個月。
40.根據(jù)權利要求30至39中任一項的藥物組合物，其中所述組合物穩(wěn)定至少12個月。
41.根據(jù)權利要求30至40中任一項的藥物組合物，其中所述改性環(huán)糊精適于給藥至人眼。
42.根據(jù)權利要求30至41中任一項的藥物組合物，其中所述組合物為適于給予人的滴眼劑。
43.藥物組合物，其包含 約10mg帕唑帕尼/mL所述組合物； 約2.0至約13.0重量％的改性環(huán)糊精； 使pH為3.5至5.7所需的pH調節(jié)劑； 使重量克分子滲透壓濃度為200至400m0sm所需的張力調節(jié)劑；和 水。
44.根據(jù)權利要求43的藥物組合物，其中所述改性環(huán)糊精選自羥基丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精磺丁基醚及其組合。
45.根據(jù)權利要求43或44的藥物組合物，其中所述改性環(huán)糊精為3-環(huán)糊精磺丁基醚。
46.根據(jù)權利要求43至45中任一項的藥物組合物，其中改性環(huán)糊精的量的范圍為約6.0%至約10.0重量％。
47.根據(jù)權利要求43至45中任一項的藥物組合物，其中所述組合物的重量克分子滲透壓濃度的范圍為270至330m0sm。
48.根據(jù)權利要求43至47中任一項的藥物組合物，其還包含緩沖劑。
49.根據(jù)權利要求48的藥物組合物，其中所述緩沖劑為磷酸鹽緩沖劑。
50.根據(jù)權利要求43至49中任一項的藥物組合物，其中所述pH調節(jié)劑選自氫氧化鈉、鹽酸及其組合。
51.根據(jù)權利要求43至50中任一項的藥物組合物，其中所述眼用組合物的pH范圍為約4.0至約4.5。
52.根據(jù)權利要求43至50中任一項的藥物組合物，其中所述改性環(huán)糊精適于給藥至人眼。
53.根據(jù)權利要求43至52中任一項的藥物組合物，其中所述組合物為適于給予人的滴眼劑。
54.藥物組合物，其包含 約10mg帕唑帕尼/mL所述組合物； 約9%β-環(huán)糊精磺丁基醚； 使pH為3.5至5.7所需的pH調節(jié)劑； 使重量克分子滲透壓濃度為200至400m0sm所需的張力調節(jié)劑；和水。
55.根據(jù)權利要求54的藥物組合物，其中所述組合物為適于給予人的滴眼劑。
56.制備帕唑帕尼的過飽和溶液的方法，所述方法包括 形成適用于眼用制劑的帕唑帕尼的酸加成鹽和改性環(huán)糊精的水溶液；和調節(jié)所述溶液pH至約3.5至5.7，以得到帕唑帕尼的過飽和溶液，其中帕唑帕尼的酸加成鹽在過飽和溶液中增溶的濃度相當于約10mg/mL的帕唑帕尼。
57.根據(jù)權利要求56的方法，其中所述帕唑帕尼的酸加成鹽為鹽酸帕唑帕尼。
58.根據(jù)權利要求56或57的方法，其中所述改性環(huán)糊精選自羥基丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、環(huán)糊精磺丁基醚及其組合。
59.根據(jù)權利要求56至58中任一項的方法，其中所述改性環(huán)糊精為β-環(huán)糊精磺丁基醚。
60.根據(jù)權利要求56至59中任一項的方法，其中改性環(huán)糊精的量的范圍為約2.0%至約13.0重量％。
61.根據(jù)權利要求56至60中任一項的方法，其中改性環(huán)糊精的量的范圍為約6.0%至約10.0重量％。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含約10mg帕唑帕尼/mL所述組合物和約2至約13重量%的改性環(huán)糊精，以及涉及制備該藥物組合物的方法。
文檔編號A61K31/415GK102970871SQ201180033344
公開日2013年3月13日 申請日期2011年5月5日 優(yōu)先權日2010年5月5日
發(fā)明者M.K.古普塔 申請人:葛蘭素惠爾康制造有限公司