專利名稱：激酶的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制蛋白激酶，如極光激酶和VEGFR和I3DGFR家族的激酶的化合物，含有該化合物的組合物和使用該化合物治療疾病的方法。
背景技術(shù)：
有絲分裂是復(fù)制的基因組的完整拷貝被微管紡錘體分離成兩個子細(xì)胞的過程。極光激酶——基因組穩(wěn)定性所需的關(guān)鍵有絲分裂調(diào)節(jié)劑——已被發(fā)現(xiàn)在人腫瘤中過度表達。因此 在治療領(lǐng)域中現(xiàn)在需要抑制極光激酶的化合物、包含該抑制劑的組合物和治療在此期間極光激酶未受調(diào)節(jié)或過度表達的疾病的方法。蛋白質(zhì)的可逆磷酸化是介導(dǎo)真核細(xì)胞信號傳導(dǎo)的主要生化機制之一。將ATP的g_磷酸基轉(zhuǎn)移到靶蛋白上的羥基上的蛋白激酶催化這種反應(yīng)。在人類基因組中存在518種這樣的酶，其中 90種選擇性催化酪氨酸羥基的磷酸化。胞液酪氨酸激酶留在細(xì)胞內(nèi)，而受體酪氨酸激酶(RTKs)具有胞外和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域并充當(dāng)跨膜細(xì)胞表面受體。因此，RTKs介導(dǎo)細(xì)胞對環(huán)境信號的響應(yīng)并促進多種細(xì)胞過程，包括增殖、遷移和存活。RTK信號傳導(dǎo)路徑通常高度受調(diào)節(jié)，但它們的過度活化已表明促進癌細(xì)胞的生長、存活和轉(zhuǎn)移。通過基因過度表達或突變發(fā)生失調(diào)的RTK信號傳導(dǎo)并與各種人類癌癥的進程相關(guān)聯(lián)。VEGF受體(VEGFR)家族由三種RTKs、KDR (含激酶插入結(jié)構(gòu)域受體；VEGFR2) ,FLTl(Fms樣酪氡酸激酶;VEGFR1)和FLT4 (VEGFR3)構(gòu)成。這些受體介導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF-A, -B、-C、-D、-E和胎盤生長因子(PlGF))——一類以各種親和力結(jié)合VEGF受體的同型二聚體糖蛋白——的生物功能。KDR是VEGF-A (下文稱作VEGF)的促有絲分裂、血管生成和增滲作用的主要介質(zhì)。許多不同的細(xì)胞類型能產(chǎn)生VEGF，但其生物活性經(jīng)由KDR的內(nèi)皮細(xì)胞選擇性表達主要限于脈管系統(tǒng)。不足為奇地，VEGF/KDR軸是血管生成的主要媒介，借此由預(yù)存血管形成新的血管。FLTl結(jié)合VEGF、VEGF-B和胎盤生長因子。除內(nèi)皮細(xì)胞外，在平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞和造血干細(xì)胞的表面上也表達FLTl。FLTl信號傳導(dǎo)的活化導(dǎo)致骨髓源性內(nèi)皮祖細(xì)胞的活動化，它們募集到腫瘤上，在此它們有助于新血管形成。FLT4介導(dǎo)VEGF-C和VEGF-D的信號傳導(dǎo)，這介導(dǎo)腫瘤相關(guān)的淋巴管的形成(淋巴管生成)。淋巴管是在轉(zhuǎn)移過程中從實體瘤傳播癌細(xì)胞的途徑之一。PDGF 受體(PDGFR)家族由五種 RTK’ s、PDGFR_a 和-b、CSF1R、KIT 和 FLT3 構(gòu)成。血小板源生長因子(PDGF)受體的a和b同種型作為同型二聚體或a/b異質(zhì)二聚體存在并最常存在于成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的表面上。H)GFR-b通過周細(xì)胞(與不成熟血管結(jié)合并穩(wěn)定不成熟血管的周圍內(nèi)皮細(xì)胞)的增殖和遷移促進腫瘤血管生成。在膠質(zhì)瘤中，由I3DGF和TOGF受體的共表達引起的自分泌I3DGFR刺激介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖和存活。CSF-IR由逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌基因v-fms的細(xì)胞同系物編碼并且是巨噬細(xì)胞發(fā)育的主要調(diào)節(jié)劑。巨噬細(xì)胞是腫瘤基質(zhì)的常見組分并已表明以有益于腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的方式改變細(xì)胞外基質(zhì)。造血祖細(xì)胞、肥大細(xì)胞、胚細(xì)胞和腸中的起搏細(xì)胞(Cajal間質(zhì)細(xì)胞)表達KIT。其通過兩種一般機制(即通過其配體干細(xì)胞因子(SCF)的自分泌刺激和通過造成配體非依賴性激酶活性的突變)促進腫瘤進展。通常在造血干細(xì)胞上表達FLT3，在此其與FLT3配體(FL)的相互作用刺激干細(xì)胞存活、增殖和分化。除在各種白血病細(xì)胞中過度表達外，在伴隨大約1/3的帶有激活突變的急性骨髓性白血病(AML)患者的惡性血液病中FLT3通常突變。因此希望確立通過調(diào)制酪氨酸激酶的活性以調(diào)節(jié)和調(diào)制異?；虿贿m當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖、分化或代謝來特異性抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞增殖的有效的小化合物。特別地，特異性抑制對造成水腫、腹水、積液、滲漏和大分子外滲和基質(zhì)沉積以及相關(guān)失調(diào)癥的血管生成過程或血管通透性過高的形成而言必不可少的酪氨酸激酶的功能的方法和化合物的確立是有益的。發(fā)明概述
本發(fā)明具有許多實施方案。本發(fā)明的一個實施方案因此涉及具有式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.具有式I的化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中A是噻唑基、吡啶基或吡咯基。
3.權(quán)利要求I的化合物，其中X是-CH2-或-NR8-且m是I且η是I。
4.權(quán)利要求I的化合物，其中R2是氫。
5.權(quán)利要求I的化合物，其中B是苯基、吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、批唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁ニ唑基或異噻唑基。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中B是吲哚基、異吲哚基、吲唑基、異吲唑基、喹啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、1，2，3,4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、異吲哚啉基、吲哚啉基或吡唑并[1，5-a]吡啶。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中B是吡啶基、四氫吡啶基、吡唑基或苯基。
8.權(quán)利要求I的化合物，其中R3是氫。
9.權(quán)利要求I的化合物，其中R4a和R4b各自獨立地為氫、羥基、硝基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cy-烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R4a是氫且R4b是鹵素。
11.權(quán)利要求I的化合物，其中R1是-OH或-NH2。
12.權(quán)利要求I的化合物，其中R1是氟。
13.權(quán)利要求5的化合物，其中B被R5取代且P是1，其中R5是CV8-烷基，其中C^8-烷基任選被ー個或兩個獨立地選自R7、-OR8, -C (O) ORg, -NRhRi, -NRhC (O) Rg和-C (O) NRhRi的取代基取代，其中R7是任選被CV8-烷基、C1^4-鹵代烷基、鹵素、-ORj或-NRkR1取代的雜環(huán)烷基，其中Rg、Rh、R\RJ> Rk和R1獨立地選自氫、CV8-烷基、芳基和C3_8-環(huán)烷基。
14.權(quán)利要求5的化合物，其中B被R5取代且P是1，其中R5是雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基任選被C^8-烷基、CV4-鹵代烷基、鹵素、-OW或-NRkR1取代，其中Rk和R1獨立地選自氫、C^8-烷基、芳基和C3_8-環(huán)烷基。
15.權(quán)利要求5的化合物，其中B被R5取代且P是1、2或3且R5選自鹵素、C^4-鹵代烷基、0Rd、-C (O) 0Rd、-NReC (O) Rd、-NHSO2Re、-C (O) NReRf、-SO2Rc 或-SO2NRcNRd ;Rd、Re 和 Rf 獨立地選自氫、CV8-烷基、芳基和C3_8-環(huán)烷基，其中C^8-烷基、芳基和C3_8-環(huán)烷基任選被ー個或多個獨立地選自芳基、雜環(huán)基、C3_8-環(huán)烷基、鹵素、氰基、羥基、C1^8-烷氧基、-NH2、-NH(C1^8-烷基)和-N (Cb-烷基)2的取代基取代。
16.權(quán)利要求I的式(I)的化合物，選自 ·1-(5-(5-氯-2-[ト(2-嗎啉-4-基こ基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]批啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； ·1-{5- [5-氟-2- (4-哌嗪-I-基苯基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； ·1-(5-{2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； ·5-氯-4-{2-[I-(甲氧基甲氧基)環(huán)丁基]-1，3-噻唑-5-基}-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(5-(5-氯-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； I-{5- [5-氯-2- (4-哌嗪-I-基苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； 5-氯-4-[2-(1-甲氧基環(huán)丁基)-I, 3-噻唑-5-基]-2-(4-哌嗪-ト基苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶； 1-(5-(5-氯-2-[4-(吡咯烷-I-基甲基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； 1-(5-(5-氟-2-[ト(2-嗎啉-4-基こ基)-IH-吡唑-4-基]_1Η_吡咯并[2，3-b]批啶-4-基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； 1-(5-(5-氟-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； 3-(5-(5-氯-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)氧雜環(huán)丁 -3-醇； 3-(5-(5-氯-2-[I-(2-嗎啉-4-基こ基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]批啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)氧雜環(huán)丁 -3-醇； 1-(5-(5-氯-2-[ト(1，3- ニ氧雜環(huán)戊烷-2-基甲基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； 1-[5-(5_ 氯-2-{1-[2-( ニ甲基氨基)こ基]-IH-吡唑-4-基}-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； I-(5- {5-氯-2-[ト(2-吡咯烷-I-基こ基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； 4-{5-氯-4-[2-(1-羥基環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯甲酸； I-{5-[5-氯-2-(I-{2-[環(huán)丙基(甲基)氨基]こ基}-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； 1-(5-(5-氯-2-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)吡啶-3-基]_1Η_吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； I-[5- (5-氯-2- {4- [ (4-甲基哌嗪-I-基)羰基]苯基} -IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； 5-氯-4-(2-{3-[(4-甲氧基芐基)氧基]氧雜環(huán)丁烷-3-基}-1，3_噻唑-5-基)-2-[I-(2-吡咯烷-I-基こ基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶； 3- (5- {5-氯-2-[ト(2-吡咯烷-I-基こ基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)氧雜環(huán)丁 -3-醇； I-{5-[5-氯-2-(5-哌啶-3-基-I, 2，4-噁 ニ 唑-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； rr-(4-{5-氯-4-[2-(I-羥基環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)-N 2'曠2' ニ甲基甘氨酰胺； I-(5- {5-氯-2- [3-氟-4-(吡咯烷-I-基甲基)苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； I- [5- (5-氯-2- {4- [(ニ甲基氨基)甲基]-3-氟苯基} -IH-卩比咯并[2, 3-b]批啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； I-(4-{5-氯-4-[2-(I-羥基環(huán)丁 基)-1,3-噻唑-5-基]-IH-吡咯并[2, 3-b]吡P ~2~基} -2-氟節(jié)基)卩比咯燒-3-醇； 1-[5_(5_氯-2-{3_氟_4_[ (3-氟卩比咯燒-I-基)甲基]苯基}-IH-卩比咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； I-[5-(5-氯-2-{3-氟-4-[(2-甲基吡咯烷-I-基)甲基]苯基}-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； I-{5-[5-氯-2-(4-{[環(huán)丙基(甲基)氨基]甲基}-3-氟苯基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； I-[5-(5-氯-2-{3-氟-4-[(4-氟哌啶-I-基)甲基]苯基}-IH-吡咯并[2，3_b]批啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； I-[5-(5-氯-2-{4-[(4，4-ニ氟哌啶-I-基)甲基]-3-氟苯基}-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； ト[5-(5-氯-2-苯基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇；I-{5-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； I-[5-(5-氯-2-吡啶-4-基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-1，3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； I-(5-{5-氯-2-[4-(こ基磺?；?苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； 3-{5-氯-4-[2-(1-羥基環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯甲酸； (4-{5-氯-4-[2-(I-羥基環(huán)丁 基)-1，3-噻唑-5-基]_1Η_ 吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)こ酸； (4-{5-氯-4-[2-(I-羥基環(huán)丁 基)-1，3-噻唑-5-基]_1Η_ 吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-IH-吡唑-I-基)こ酸； 1-(5-(5-氯-2-[ト(2-羥こ基)-1Η-吡唑-4-基]_1Η_吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； ト{5-[5-氯-2-(2-甲基苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； ト{5-[5-氯-2-(3-甲基苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； I-{5- [5-氯-2- (2-甲氧基苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇；I-{5- [5-氯-2- (3-甲氧基苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； I-{5-[5-氯-2-(3-氟苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； l-{5-[5-氯-2-(1, 2，3，4-四氫異喹啉 _7_ 基)_1Η_ 吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； I-{5-[5-氯-2-(3-哌啶-4-基-I, 2，4-噁 ニ 唑-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； I-{5- [5-氯-2- (I-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-(吡咯烷-I-基甲基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； rr-(4-{5-氯-4-[2-(I-羥基環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基} -3-甲基苯基)-N 2'曠2' ニ甲基甘氨酰胺； rr-(4-{5-氯-4-[2-(I-羥基環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基} -2-甲氧基苯基)-N 2'曠2' ニ甲基甘氨酰胺； 1-{5-[5-氯-2-(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)_1Η_ 吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； 3-{5-氯-4-[2-(1-羥基環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}芐腈； I-(5- {5-氯-2- [I- (N, N- ニ甲基甘氨?；?_2，3- ニ氫-IH-吲哚-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； I-{5-[5-氯-2-(2,3- ニ 氫-IH-吲哚-5-基)_1Η_ 吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； 3- (5- {5-氟-2-[ト(2-吡咯烷-I-基こ基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]批啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)氮雜環(huán)丁 -3-醇； I-(5-{5-氯-2-[3-氟-4-(羥甲基)苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； 1-(5-(5-氯-2-[4-(2-吡咯烷-I-基こ基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； I-[5-(5-氯-2-{4-[(4-甲基-1，4-ニ氮雜環(huán)庚烷-I-基)羰基]苯基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； 1-[5-(5_氯-2-{4-[4-( ニ甲基氨基)哌啶-I-基]苯基}-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； I-{5-[5-氟-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； rr-(4-{5-氯-4-[2-(I-羥基環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡唳_2_基}-3-氟苯基)-N 2 , N 2 - ニ甲基甘氨酰胺； N I(3-氯-4- {5-氯-4-[2- (I-羥基環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)-N 2'曠2' ニ甲基甘氨酰胺； rr-(4-{5-氯-4-[2-(I-羥基環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基} -2-甲基苯基)-N 2'曠2' ニ甲基甘氨酰胺； N I(2-氯-4- {5-氯-4-[2- (I-羥基環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)-N 2'曠2' ニ甲基甘氨酰胺；N丫-(4-{5-氯-4-[2-(I-羥基環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]_1Η_ 吡咯并[2，3-b]吡唳_2_基}-2-氟苯基)-N 2 , N 2 - ニ甲基甘氨酰胺； I-[5- (5-氟-2- {ト[2- (4-甲基哌嗪-I-基)-2-氧代こ基]-IH-吡唑-4-基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； 2_ (4-{5-氟-4-[2-(I-羥基環(huán)丁 基)-1,3-噻唑-5-基]-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-基}-IH-吡唑-I-基)-N-(甲基磺?；?こ酰胺； I-[5- (5-氯-2- {1-[ (I-甲基哌啶-4-基)羰基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基} -IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； rr-(4-{5-氯-4-[2-(I-羥基環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基} -3-甲氧基苯基)-N 2'曠2' ニ甲基甘氨酰胺； 1-(5-(5-氯-2-[4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； 1-(5-(5-氯-2-[4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； 1-(5-{5_氯-2-[4-(l，4-ニ氧雜環(huán)己烷-2-基甲氧基)苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； I-[5-(5-氯-2-{4-[(I-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； 1-[5-(5-氟-2-{l-[2-(4-甲基-1，4- ニ氮雜環(huán)庚烷-I-基)-2-氧代こ基]-IH-吡唑-4-基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； 1-{5-[5-氯-2-(1,5- ニ 甲基-IH-吡唑-4-基)_1Η_ 吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； I-{5-[5-氯-2-(2，3- ニ氫-1，4-苯并ニ 噁英-6-基)_1Η_ 吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； I-[5-(5-氯_2-{4-[ (3，3- ニ氟哌唳-I-基)甲基]-3_氟苯基} -IH-卩比咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； 4_ (4-{5-氯-4-[2-(I-羥基環(huán)丁 基)-1,3-噻唑-5-基]-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-基} -2-氟芐基)哌嗪-2-酮； I-{5-[5-氯-2-(4-{[3-( ニ甲基氨基)吡咯烷-I-基]甲基}-3-氟苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； I-{5-[5-氯-2-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)哌啶-I-基]甲基}苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； I-{5-[5-氯-2-(3-氟-4-{[3-(三氟甲基)哌啶-I-基]甲基}苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； I-[5-(5-氯-2-{3-氟-4-[(2-甲基哌啶-I-基)甲基]苯基}-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； 1-(5-(5-氯-2-[3-氟-4-(哌嗪-I-基甲基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； I-[5-(5-氯-2-{4-[(4-氟哌啶-I-基)甲基]苯基}-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； 1-(5-(5-氯-2-[1-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑-4-基]_1Η_吡咯并[2，3-b]批啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； 1-(5-(5-氯-2-[1-(吡啶-3-基甲基)-IH-吡唑-4-基]_1Η_吡咯并[2，3-b]批啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； 1-(5-(5-氯-2-[1-(吡啶-4-基甲基)-IH-吡唑-4-基]_1Η_吡咯并[2，3-b]批啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； I-[5-(5-氯-2-卩比唑并[I, 5-a]吡啶_3_基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-1，3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； 3-[5-(5-氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氮雜環(huán)丁 _3_醇；ト{5-[5-氯-2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； I-{5-[5-氟-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶_4_基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； I-(5-{5-氟-2-[3-(甲基磺?；?苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； I-[5-(5-氟-2-喹啉-6-基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-1，3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； I-{5-[5-氟-2-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)_1Η_吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； 3_ [5-(5-氟-2-吡啶-4-基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-1，3-噻唑-2-基]氮雜環(huán)丁 -3-醇； 3- {5- [5-氟-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}氮雜環(huán)丁 -3-醇； 3-(5-{2-[4-(こ基磺?；?苯基]-5-氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-2-基)氮雜環(huán)丁 -3-醇； 3-(5-(5-氟-2-[3-氟-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]_1Η_吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)氮雜環(huán)丁 -3-醇； 3_ [5-(5-氟-2-苯基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-1，3-噻唑-2-基]氮雜環(huán)丁 -3-醇； 3- [5- (2- {4- [(3，3-ニ氟哌唳-I-基)甲基]苯基} -5-氟-IH-卩比咯并[2，3-b]批啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]氮雜環(huán)丁 -3-醇； 3_ [5-(5-氟-2-{4-[(2-甲基吡咯烷-I-基)甲基]苯基}-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]氮雜環(huán)丁 -3-醇； 3-[5-(5_氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]-1-甲基氮雜環(huán)丁 -3-醇； I-(5-{5-氣_2-[1-(1，4_ ニ氧雜環(huán)己燒~2~基擬基)-1，2, 3，6-四氧批啶-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； I-(5- {5-氯-2-[I- (N, N- ニ甲基甘氨酰基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； I-{5-[5-氟-2-(5-甲氧基-1-甲基-IH-吲哚-3-基)_1Η_吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； I-{5- [2- (5-氟-ト甲基-IH-吲哚-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； 3-(5-(5-氯-2-[4-(吡咯烷-I-基甲基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)氧雜環(huán)丁 -3-醇； 3- {5- [5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}氧雜環(huán)丁 -3-醇； 1-(5-{2-[3-(甲基磺?；?苯基]-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}_1，3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； I-{5-[2-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1Η-吡咯并[2，3-b]卩比啶~4~基]_1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； N-(l-{5-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_1Η_ 吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁基)-N- (4-甲氧基芐基)胺； I- U- [5-氯-2- (I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-IH-批唑-4-基}環(huán)丁醇； 5-氯-4-[2-(I-氟環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]-2-[ト(2-嗎啉-4-基こ基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶； 5-氯-4-[2-(1-氟環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶； 5-氯-4-[2-(1-氟環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]-2-[ト(2-吡咯烷-I-基こ基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶； 3-{5-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}-I-甲基吡咯烷-3-醇； 3-(5-(5-氯-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)-I-甲基吡咯烷-3-醇； I-(5-{5-氟-2-[2-(4-氧雜-I-氮雜雙環(huán)[3.2. I]辛-5-基)-1,3-噻唑-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； I-{5-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁胺； N-(l-{5-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_1Η_ 吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁基)こ酰胺； N-(l-{5-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_1Η_ 吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁基)苯甲酰胺； N-(l-{5-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_1Η_ 吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁基)-N’ -こ基脲； N-(l-{5-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_1Η_ 吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁基)甲磺酰胺；3-{5-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}-I-甲基氮雜環(huán)丁 -3-醇； 3-(5-(5-氯-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)-I-甲基氮雜環(huán)丁 -3-醇； 1-(1-(5-氯-2-[4-(批咯烷-I-基甲基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-IH-吡唑-4-基)環(huán)丁醇； N-(l-{5-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_1Η_ 吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁基)脲； N，-(l-{5-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_1Η_ 吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁基)-N, N- ニ甲基脲； N-(l-{5-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_1Η_ 吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁基)-N，N- ニ甲胺； 3-{5-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}-I-こ基吡咯烷-3-醇； I-こ?；?3- (5- {5-氯-2- [4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-醇； 3-{5-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}四氫噻吩-3-醇1，I- ニ氧化物； N-(l-{5-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_1Η_ 吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}環(huán)丁基)-N’ -苯基脲； N-芐基-N’-(I-{5-[5-氯-2-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2, 3-b]批啶-4-基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁基)脲； 3-(5-(5-氯_ 2-[3-(吡咯烷-I-基甲基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)-I-甲基吡咯烷-3-醇； I-{3-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基]-I, 2，4-噁ニ唑-5-基}環(huán)丁醇； 3-(5-(5-氯-2-[4-(吡咯烷-I-基甲基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)-I-甲基吡咯烷-3-醇； 3-(5-(5-氯-2-[4-(吡咯烷-I-基甲基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基}-1,3-噻唑-2-基)-1-甲基氮雜環(huán)丁-3-醇； 3-(5-(5-氯-2-[3-(吡咯烷-I-基甲基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)-I-甲基氮雜環(huán)丁 -3-醇； 3-[5-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]-1-甲基吡咯烷-3-醇； I-(5-{5-氯-2-[4-(卩比咯烷-I-基甲基)苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基}吡啶-2-基)環(huán)丁醇； 3-{5-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-2-基}四氫噻吩-3-醇； 3-(1-(5-氯-2-[4-(吡咯烷-I-基甲基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-IH-吡唑-4-基)氧雜環(huán)丁 -3-醇； 3-(5-(5-氯-2-[I-(N，N- ニ甲基甘氨酰基)-1，2，3，6-四氫吡啶_4_基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)氧雜環(huán)丁 -3-醇； 3-(5-(5-氯-2-[I-(I-甲基-L-脯氨?；?-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)氧雜環(huán)丁 -3-醇； 2-[4- {5-氯-4- [2- (3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，3-噻唑-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]批P定-2-基} -3, 6- ニ氫批P定-I (2H)-基]-N, N- ニ甲基こ酸月安； 3-[5-(5-氯_2-{1-[(1，I-ニ氧化四氫噻吩-3-基)羰基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]氧雜環(huán)丁 _3_醇； 3-[5- (5-氯-2- {ト[(I-甲基吡咯烷-3-基)羰基]-1，2，3，6-四氫吡啶_4_基}-IH-吡 咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氧雜環(huán)丁 -3-醇； 3-(5-(5-氯-2-[4-(吡咯烷-I-基甲基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)四氫噻吩-3-醇1，I- ニ氧化物； N-[3-(2-{5-氯-2-[4-(吡咯烷-I-基甲基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-5-基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]-N’ -苯基脲； 3-{2-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-5-基}氧雜環(huán)丁烷-3-胺； N-(3-{2-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_1Η_ 吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-5-基}氧雜環(huán)丁烷-3-基)こ酰胺； N-(3-{2-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_1Η_ 吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基]-1，3-噻唑-5-基}氧雜環(huán)丁烷-3-基)-N’ -苯基脲； N-(3-{2-[5-氯-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_1Η_ 吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基]-I, 3-噻唑-5-基}氧雜環(huán)丁烷-3-基)脲； 3-(2-(5-氯-2-[4-(吡咯烷-I-基甲基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-5-基)氧雜環(huán)丁烷-3-胺； N-[3-(2-{5-氯-2-[4-(吡咯烷-I-基甲基)苯基]-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-5-基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]こ酰胺； 1-(5-(5-氯-2-[(IE)-3-吡咯烷-I-基丙-I-烯基]_1Η_ 吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； I-{5-[6-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 ~4~ 基]_1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇； I-[5-(6-{4-[(4-甲基哌嗪-I-基)羰基]苯基}-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-I, 3-噻唑-2-基]環(huán)丁醇； I-(5-{6-[4- (4-甲基哌嗪-I-基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇； I-{5- [6- (4-嗎啉-4-基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶~4~基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁醇；和 1-(5-{6-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)丁醇。
17.藥物組合物，包含權(quán)利要求I的化合物和可藥用載體。
18.治療哺乳動物的癌癥的方法，包括給予其治療可接受量的權(quán)利要求I的化合物或可藥用鹽。
19.減小哺乳動物的腫瘤體積的方法，包括給予其治療可接受量的權(quán)利要求I的化合物或可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物或可藥用鹽，其中A、B、R1、R2、R3、R4a、R5和Z如說明書中所定義。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法和可用于抑制激酶，如激光激酶的含有所述化合物的組合物。
文檔編號A61P35/00GK102985422SQ201180033475
公開日2013年3月20日 申請日期2011年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月12日
發(fā)明者M.麥克利德斯, A.朱德, S.菲克斯-斯滕策爾 申請人:Abbvie 公司