專利名稱：通過氨基糖苷氣霧給藥治療肺部感染的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療肺部感染，尤其在患者患有囊性纖維癥的情形。
背景技術(shù)：
對于患有慢性肺病(例如哮喘、囊性纖維癥和慢性阻塞性肺病)的患者來說，細菌性肺部感染是主要問題并且可能危及生命。
尤其是，囊性纖維癥(CF)是一種常染色體隱性遺傳病，其影響美國大約30000人和歐洲大約40000人。CF變異發(fā)生在稱作CF跨膜電導調(diào)節(jié)(CFTR)的、編碼氯通道蛋白的基因上。攜帶有缺陷的CFTR基因純合體的患者通常患有慢性的復發(fā)性支氣管內(nèi)感染(最后致命)和鼻竇炎，以及由于胰功能不全導致的吸收不良、增加的出汗鹽損失、阻塞性肝膽管和生育能力下降。
綠膿桿菌(Pa)是CF肺病最明顯的病原體。超過80%的CF患者最后受到Pa的寄居，肺部慢性感染綠膿桿菌是囊性纖維癥的典型特征，其可能引起對肺組織的進一步損害和呼吸裳竭，這是致命的。
妥布霉素是一種從鏈霉菌自然產(chǎn)生的氨基糖苷抗生素。其主要通過中斷蛋白質(zhì)合成導致改變的細胞膜的滲透性、細胞外被膜的漸進破壞和最終的細胞死亡。妥布霉素在濃度等于或稍大于其抑制濃度時是殺菌性。
為了防治慢性肺 病患者的肺部感染，廣泛使用抗生素，例如氨基糖苷抗生素。腸道外氨基糖苷為高極性制劑且在支氣管內(nèi)表面穿透性差。而且，氨基糖苷與唾液綁定(參見法國巴黎的國際囊性纖維癥[囊性纖維化]協(xié)會，1995年年度問卷；Collins FS于在“科學” 雜志(1992年第256期pp774-779)發(fā)表的“囊性纖維癥分子生物學和治療建議”;Davis PB 等人在“Amer J. Respir Crit Care Med”(美國呼吸與重癥學雜志，1996年第154 (5)期 pp. 1229-56)發(fā)表的“囊性纖維癥”)或者與唾液糖蛋白或DNA的綁定(參見Koch C和Hoiby N.在“Lancet”(柳葉刀雜志，1993年第341 (8852)期，pp. 1065-1069)發(fā)表的“囊性纖維癥發(fā)病機理”)減小生物活性并要求局部濃度高于最低抑菌濃度(MIC) 10-25倍，以克服對細菌靶標減小的可用的氨基糖苷。為了在腸胃外給藥時獲得在感染區(qū)域足夠的藥物濃度， 血清濃度達到的水平會有嚴重的副作用，例如腎毒性、前庭毒性和耳毒性(參見Konstan ■ 和Berger Μ.在紐約的“NY Dekker"雜志(1993年)發(fā)表的“囊性纖維癥中肺部的感染和炎癥”;FitzSimmons SC在紐約的“J Pediatr"(兒科雜志，1993年第122期1_9)發(fā)表的 “囊性纖維癥變化的傳染病學”)。
氨基糖苷的氣霧給藥提供了一種腸胃外給藥之外的一種有吸引力的選擇，將高濃度的抗生素直接遞送到支氣管內(nèi)的感染區(qū)域同時將系統(tǒng)的生物可利用性最小化。
氨基糖苷諸如妥布霉素通常利用噴霧器氣霧給藥，噴霧器是一種動力裝置，將液態(tài)氨基糖苷制劑轉(zhuǎn)化成霧狀物后給患者給藥，患者通過面具或口具將形成的霧狀物吸入肺中。一種氣霧給藥常用的噴霧器為氣流噴霧器，也稱作“噴瓶”。氣流噴霧器通過管路連接一壓縮器，該壓縮器將受壓空氣或氧氣高速噴出經(jīng)過液體藥物，將液體藥物轉(zhuǎn)化成氣溶膠以供患者吸入。
氣流噴霧器還用于商業(yè)上可以獲得的、PathoGenesis集團(現(xiàn)在的Novartis)研發(fā)的妥布霉素制劑的吸入( ΟΗΙ 60mg/mL (毫克/毫升)在5mL (毫升)的1/4生理鹽水中)。TOJM 已經(jīng)在1997年被美國食品和藥品監(jiān)督局批準用于對超過6歲的CF病患者每日兩次給藥。
用于吸入的妥布霉素溶液的各種制劑在現(xiàn)有技術(shù)中有描述。例如，美國專利第 5，508，269號公開了一種制劑，該制劑包括在Iml的鹽水中40_100mg (毫克)的氨基糖苷被稀釋成四分之一生理鹽水強度，該制劑的PH值在5. 5到6. 5之間，其中該溶液以5ml濃縮形式氣霧給藥。
美國專利6987094公開了一種氣霧制劑，其包括75mg/ml妥布霉素的水性溶液，該溶液包括O. 45%w/v (質(zhì)量/體積百分比)的氯化鈉，該制劑的pH值在4. O到5. 5之間，而滲透壓在250到450m0sm/l (毫滲透克分子/毫升)。
美國專利申請2007/0116649公開了一種氣霧制劑，其包括約100mg/ml到200mg/ ml的抗革蘭陰性抗生素。提到了妥布霉素制劑，但是沒有公開有妥布霉素的實驗。
美國專利申請2007/0071686公開了一種妥布霉素組合物，其包括約80mg/ml到 120mg/ml的妥布霉素、一酸性輔助劑和低濃度的氯化鈉。所述酸性輔助劑可以是硫酸鈉或磷酸鈉。根據(jù)US2007/0071686，活性劑的濃度不超過120mg/ml，這是因為據(jù)說妥布霉素的濃度因粘度原因?qū)F化有負面影響。而且，根據(jù)US2007/0071686的妥布霉素組合物利用噴霧器給藥給患者，即活性成分通過潮式呼吸吸入。
歐洲專利2186508尤其公開了一種少于4ml溶液的組合物，其包括的60 - 200mg/ ml的、在生理上可接受的載體上的氨基糖苷抗生素。EP2186508中的實驗顯示，包括120mg/ ml妥布霉素的組合物使用PARI LC PLUS 牌噴霧器(德國Starnberg的Pari Boy N壓縮器公司)給藥需要約10分鐘。盡管這少于商業(yè)上可獲得的TOBI 給藥所需的時間,但從患者配合度和患者友好角度考慮，所需的時間還是太長。EP2186508提到，使用呼吸致動吸入裝置對于前面提到的商業(yè)上可獲得的系統(tǒng)可以獲得更快的給藥時間。但是，EP2186508 中使用呼吸致動吸入裝置(AcroDose )所獲得的給藥時間的實驗僅限于低濃度的妥布霉素(60mg/ml)。其還指出，使用AcroDose 系統(tǒng)的60mg/ml組合物給藥,還必須給藥第二可分量。從患者友好和配合角度來看，需要加入和給藥第二可分量代表一種缺點。
妥布霉素溶液也以局部給藥出名，例如治療角膜炎，參見Davis等人在“Canad. J Ophtal. ”(加拿大眼科雜志，1978年第13期273頁)的文章,Davis等人在“Arch Opthalmol” (眼科雜志，1978年第96卷123-125頁)的文章和Unter man等人在“ J. Cataract Refract. Surg. ”(白內(nèi)障手術(shù)雜志，1988年第14卷500-504頁)的文章。
現(xiàn)有給藥手段和治療方案的公知缺點是給藥所需的時間，尤其影響患者的配合度和患者的生活質(zhì)量。
Dopfer 等人在“Journal of Physiology and Pharmacology”(生理與藥理雜志， 2007年第58期增刊5第141-154頁)的文章“囊性纖維癥患者吸入妥布霉素兩種方法的比較”中公開了，使用不同吸入系統(tǒng)對不同量的妥布霉素(TOBI >給藥的單中心開放實驗研究結(jié)果，其中所述不同吸入系統(tǒng)是指公知的PAR1-LC PLUS⑩噴霧器(德國Starnberg 的Pari Boy N 壓縮器公司出品)和PAR1-LC PLUS_噴霧器(德國GemUden的Activaero公司出品)與AKITA 湘結(jié)合。該研究顯示，通過使用ΛΚ ΤΛ.Α系統(tǒng)，氣霧吸入所需的時間從約20分鐘降至約7-8分鐘。該研究還顯示，所述臨床研究中兩種方法獲得類似的血清濃度。
與常用的給藥系統(tǒng)相比，盡管使用ΑΚΓΤΑ |給藥裝置減少了有效劑量的妥布霉素給藥所需的時間，所需的時間仍然太長。因此需要一種治療方案，其確保較短的給藥時間，使得囊性纖維癥患者和其他肺病患者在用妥布霉素治療時有較好的配合度和生活質(zhì)量。
另外，現(xiàn)有技術(shù)的、對肺病患者吸入氨基糖苷給藥的系統(tǒng)和方法還有其他缺點，例如沒有抵達作用部位的活性成分的量，這是因為妥布霉素給藥后留在噴霧器的制劑的殘留或者在患者周圍散失。從經(jīng)濟學和環(huán)境角度考慮，需要一種治療方案，其浪費的妥布霉素的量較少。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種改進的、氨基糖苷的給藥方案，其克服的現(xiàn)有技術(shù)的缺點。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種的新的給藥形式和新的方案，用于利用氨基糖苷尤其是妥布霉素抗生素來治療和防治肺病。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供一個快速、有效的妥布霉素抗生素的給藥方法。與市場上現(xiàn)有的給藥方案(利用PARi LC 噴霧器用TOB膽給藥)相比,根據(jù)本發(fā)明的給藥方案在幾分鐘(例如1-5分鐘)內(nèi)可以提供有效劑量的妥布霉素。
發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，高濃度的妥布霉素溶液結(jié)合少量的給藥制劑可以提供高效的、改進的給藥方案。
而且，根據(jù)本發(fā)明的給藥形式和給藥方案與現(xiàn)有技術(shù)的給藥方案相比，提供兩倍的活性成分，例如妥布霉素制劑，以用于肺部給藥。本發(fā)明的給藥方案的又一個優(yōu)點是，殘留體積以及殘留在根據(jù)本發(fā)明的吸入設(shè)備的廢料與現(xiàn)有技術(shù)的給藥方案相比可以忽略。廢料也可以理解為在使用Pari噴霧器時噴出到空氣中的細微顆粒?；钚运幬锖陀绕涫强股貞?yīng)當置于作用區(qū)域而不應(yīng)該出現(xiàn)在一般環(huán)境中。例如，低濃度的抗生素可能導致抵抗性細菌。
本發(fā)明又一個優(yōu)點是，與使用現(xiàn)有技術(shù)的給藥方案(利用PARI LC 噴霧器對 ΤΟΒΙ 牌妥布霉素給藥)獲得的平均最高血漿濃度相比，根據(jù)本發(fā)明獲得的平均最高血漿濃度較低。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種用于治療或防治患者肺部系統(tǒng)細菌感染的組合物，其中，所述組合物包括150-250mg/ml的妥布霉素，所述組合物用吸入 給藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于治療或防治患者肺部系統(tǒng)細菌感染的組合物，其中，所述組合物包括用于治療或防治患者肺部系統(tǒng)細菌感染的150-250mg/ml的氨基糖苷，所述組合物用吸入給藥，而且所述組合物基本上不含氯化鈉。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供一種組合物，通過該組合物霧化后形成的單分散的微滴吸入給藥，所述微滴的氣動力學質(zhì)量中位直徑為4-7 μ m (微米)。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供一種用于治療或防治患者肺部系統(tǒng)細菌感染的組合物，所述組合物包括用于治療或防治患者肺部系統(tǒng)細菌感染的150-250mg/ml的氨基糖苷，其中，所述組合物以單分散微滴形式的氣溶膠吸入給藥，所述微滴的氣動力學質(zhì)量中位直徑為4-7 μ m。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，所述的氨基糖苷為妥布霉素。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，所述組合物包括對應(yīng)的150_250mg/ml妥布霉素的硫酸妥布霉素，例如對應(yīng)180mg/ml妥布霉素。根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，所述組合物可以吸入給藥，其中所述吸入在少于4分鐘完成，優(yōu)選少于3分鐘，更優(yōu)選少于2分鐘，最優(yōu)選少于I分鐘。
根據(jù)本發(fā)明的又一個實施例，所述組合物包括溶于水的硫酸妥布霉素，其中pH值可選地調(diào)節(jié)使得pH值在6-8范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的又一個實施例，所述組合物用吸入給藥且所述吸入在1-5分鐘內(nèi)完成。
根據(jù)本發(fā)明的又一個實施例，所述吸入在少于4分鐘內(nèi)完成，優(yōu)選少于3分鐘，更優(yōu)選少于2分鐘,最優(yōu)選少于I分鐘。
根據(jù)本發(fā)明的又一個實施例，所述組合物的體積最大為500μ I (微升)。
根據(jù)本發(fā)明的又一個實施例，所述組合物提供的對患者給藥的氨基糖苷的總量在 50-80mg范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的又一個實施例，所述組合物提供的單元劑量包括60_70mg的妥布霉素，其中給藥在少于5分鐘內(nèi)完成。
根據(jù)本發(fā)明的又一個實施例，吸入所述組合物為需要的患者的肺部系統(tǒng)提供的 63mg (180mg/mL x0. 35mL)的妥布霉素給藥,其中所述組合物通過患者7次慢的深呼吸吸入。
根據(jù)本發(fā)明的又一個實施例，所述組合物的滲透壓在300到500m0smol/kg (毫滲透克分子/千克)之間，優(yōu)選在375到475m0smol/kg之間。
根據(jù)本發(fā)明的又一個實施例，所述組合物用于利用定量吸入器給藥，所述吸入器帶有一噴霧嘴單元，所述噴霧嘴單元通過將所述組合物遞送經(jīng)過直徑范圍1. 8 - 3. 9 μ m(微米)的多個孔來形成所述氣溶膠。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以使用定量吸入器給藥，所述定量吸入器提供范圍在 20-80bar (巴,壓力單位)的工作壓力，例如20_80bar,優(yōu)選35bar。
根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以以10_50L/min (升/分鐘)的流速給藥。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以使用適于呼吸致動吸入的定量吸入器給藥或者通過協(xié)調(diào)吸入給藥。
根據(jù)本發(fā)明的組合物還特別有用地用于假單細胞菌類(genus Psedomonas)引起的肺部系統(tǒng)感染的治療。
根據(jù)本發(fā)明的組合物還特別有用地用于肺部系統(tǒng)感染的治療，其中患者患有慢性肺病諸如囊性纖維癥。


圖1示出了利用Tobrair.:.K;裝置(6次驅(qū)動)離體遞送的、放射性同位素標記的 20%w/v妥布霉素溶液的質(zhì)量平衡；
圖2示出了利用Tobrair 裝置離體遞送的、帶放射性標記的妥布霉素溶液的質(zhì)量平衡；
圖3示出了利用TobrairiO裝置離體遞送的、放射性同位素標記的18%W/v妥布霉素溶液的質(zhì)量平衡；
圖4示出了利用PARi Plus噴霧器離體遞送的、帶放射性標記的妥布霉素溶液的質(zhì)量平衡；
圖5示出了利用治療方案A (用Tbbrail· 裝置遞送60呢妥布霉素)和治療方案B (用PARI LC plus裝置系統(tǒng)遞送300mg的ΓΟβ 牌妥布霉素)所有志愿者的肺部滲透曲線；
圖6示出了一適當?shù)奈肫鳎浒ㄒ豢稍倮玫膭恿卧?I)、一一次性的藥物容器(標準的針筒)(2)和一帶噴嘴單元(3)的口具；
圖7示出了一帶噴嘴單元(4)的口具,其帶有一晶體芯片(5)以通過Rayleigh碎裂模式提供微滴(6)；
圖8示出了一可以插入所述裝置的針筒，其帶有一可以移走的保護帽(7)和一活塞(8)，用以將所述針筒(9)內(nèi)的東西遞送到所述裝置。
具體實施方式
定義
在此所用的術(shù)語“氨基糖苷”包括含氨基糖的抗生素組合物，該組合物可以由鏈霉菌或小單孢菌自然生成，或者是合成或半合成的衍生物。因此，“氨基糖苷”包括抗菌組合物，例如妥布霉素、鏈霉素、阿泊拉霉素、巴龍霉素、索多斯代普特霉素 (thodostreptomycin)、新霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿貝卡星、卷曲霉素和乙基西梭霉素。
妥布霉素由化學摘要社(CAS)給予的注冊號為32986-56-4 的(2S，3R，4S，5S，6R)-4-氨基-2-{ [ (I S，2S，3R，4S，6R)-4，6-雙氨基-3- {[2R, 3R, 5S, 6R) _3_氨基-6-(氨基甲基)-5-羥甲基噁烷_2_基]氧基} -2-(羥甲基環(huán)己基]氧基)-6-(羥甲基)環(huán)氧乙基_3，5-二醇可以用下面的分子式表示。
權(quán)利要求
1.一種包含150-250mg/ml妥布霉素的組合物，用于治療或防治患者肺部系統(tǒng)細菌感染，其中所述組合物通過吸入給藥。
2.一種包含150-250mg/ml妥布霉素的組合物，用于治療或防治患者肺部系統(tǒng)細菌感染，其中所述組合物通過吸入給藥且所述組合物基本上不含氯化鈉。
3.如權(quán)利要求1或2的組合物，其特征在于，所述組合物通過吸入所述組合物氣霧化形成的單分散的微滴給藥，所述微滴的氣動力學質(zhì)量中位直徑為4-7 μ m。
4.一種包含150-250mg/ml妥布霉素的組合物，用于治療或防治患者肺部系統(tǒng)細菌感染，其中所述組合物通過吸入所述組合物氣霧化形成的單分散的微滴氣溶膠給藥，所述微滴的氣動力學質(zhì)量中位直徑為4-7 μ m。
5.如權(quán)利要求2-4之一的組合物，其特征在于，所述組合物包含150-250mg/ml妥布霉素。
6.如權(quán)利要求1-4之一的組合物，其特征在于，所述組合物包含對應(yīng)150-250mg/ml妥布霉素的硫Ife妥布霉素。
7.如權(quán)利要求6的組合物，其特征在于，所述組合物包含對應(yīng)180mg/ml妥布霉素的硫Ife妥布霉素。
8.如權(quán)利要求7的組合物，其特征在于，所述硫酸妥布霉素溶于水并且pH值可選地調(diào)節(jié)使得PH值在6-8范圍內(nèi)。
9.如權(quán)利要求1-8之一的組合物，其特征在于，所述吸入在1-5分鐘內(nèi)完成。
10.如權(quán)利要求1-8之一的組合物，其特征在于，所述吸入在少于4分鐘完成，優(yōu)選少于3分鐘，更優(yōu)選少于2分鐘,最優(yōu)選少于I分鐘。
11.如權(quán)利要求1-8之一的組合物，其特征在于，所述單分散微滴包括180mg/ml的妥布霉素并且所述吸入在少于4分鐘完成。
12.如權(quán)利要求11的組合物，其特征在于，所述吸入在少于3分鐘完成。
13.如權(quán)利要求11的組合物，其特征在于，所述吸入在少于2分鐘完成。
14.如權(quán)利要求11的組合物，其特征在于，所述吸入在少于I分鐘完成。
15.如前述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，所述組合物體積最大為500μ I。
16.如前述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，給藥給患者的組合物所含氨基糖苷的總量在50-80mg范圍之間。
17.如前述權(quán)利要求之一的組合物,其特征在于,給藥給患者的組合物包括60-70mg的氨基糖苷，其中所述給藥在5分鐘內(nèi)完成。
18.如前述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，所述組合物的所述吸入提供給患者肺部系統(tǒng)63mg妥布霉素，即180mg/mL x0. 35mL，其中所述組合物通過7次慢的深呼吸吸入。
19.如前述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，所述細菌感染由假單胞菌引起。
20.如前述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，所述患者患有慢性肺病，例如囊性纖維癥。
21.如前述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，所述組合物滲透壓在300到500m0smol/kg 之間。
22.如前述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，所述組合物滲透壓在375到475m0smol/kg 之間。
23.如前述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，所述組合物通過一定量吸入器給藥，所述定量吸入器包括一噴嘴單元，通過將所述組合物傳輸經(jīng)過直徑在1. 8 - 3. 9 μ m范圍的多個孔來形成所述氣溶膠。
24.如前述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，所述組合物通過一定量吸入器給藥，所述定量吸入器的工作壓力在20-80bar范圍內(nèi)。
25.如權(quán)利要求29的組合物，其特征在于，所述組合物通過一定量吸入器給藥，所述壓力在30_40bar范圍內(nèi)，優(yōu)選35bar。
26.如前述權(quán)利要求之一的組合物,其特征在于,所述組合物以流速10-50L/min給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新的給藥方式和新的給藥方案，用于治療或防治患者肺部系統(tǒng)細菌感染，尤其提供一種用于高濃度氨基糖苷(例如妥布霉素)氣霧化的組合物。
文檔編號A61K9/00GK103052392SQ201180034279
公開日2013年4月17日 申請日期2011年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月12日
發(fā)明者托馬斯·諾凌 申請人:賽利亞醫(yī)藥公司