專利名稱：Il-1結合蛋白的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及IL-1結合蛋白，并且更具體地涉及它們在預防和/或治療急性和慢性免疫學疾病如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、銀屑病、多發(fā)性硬化和其他自身免疫疾病中的用途。發(fā)明背景 細胞因子如白介素(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)是由各種細胞(如單核細胞和巨噬細胞)產(chǎn)生的作為炎性過程介體的分子。白介素-1是具有廣泛生物學和生理學效應的細胞因子，所述效應包括發(fā)熱、前列腺素合成(在例如成纖維細胞、肌肉細胞和內(nèi)皮細胞中)、T-淋巴細胞活化和白介素生-2產(chǎn)生。IL-1超家族的原始成員是IL-1 a、IL-1 0和IL-1受體措抗物(IL-1Ra、IL-1RA>IL-lra,IL-lRa)0IL-la和IL_1 P是參與對抗感染的免疫防御的促炎細胞因子。IL_1Ra是與IL-1 a和IL-1 P競爭受體結合的分子，阻斷它們在免疫活化中的作用。近年來，已經(jīng)見到其他分子加入IL-1超家族，包括IL-18(見Dinarello等人，F(xiàn)ASEB J. ,8(15)1314-3225 (1994) ；Huising 等人，Dev. Comp.1mmunol.，28 (5) :395-413 (2004))和另外 6種與IL-1a、IL-1 P或IL-1RA具有結構同源性的基因。這些后6個成員命名為IL1F5、IL1F6、IL1F7、IL1F8、IL1F9 和 IL1F10。因此，IL-1 a、IL_1 ^ 和 IL-1RA 已經(jīng)分別重命名為IL-1Fl、IL-1F2 和 IL-1F3(見 Sims 等人，TrendsImmunol. ,22(10) :536-537(2001) ；Dunn等人，Trends Immunol. , 22 (10) :533-536 (2001))。已經(jīng)描述了 IL-1 家族的另外一個推定成員，稱作IL-33或IL-1FlI，但是這個名稱未在HGNC基因家族命名數(shù)據(jù)庫中被正式接受。IL-1a和IL-1 0均由巨噬細胞、單核細胞和樹突細胞產(chǎn)生。它們形成身體對抗感染的炎性反應的重要部分。這些細胞因子增加內(nèi)皮細胞上黏附因子的表達，以使白細胞(對抗病原體的細胞)能夠移行至感染部位并重新設定下丘腦體溫調(diào)節(jié)中心，導致本身表現(xiàn)為發(fā)熱的增加的體溫。IL-1因此稱作內(nèi)源性熱原。增加的體溫幫助身體的免疫系統(tǒng)對抗感染。IL-1還在血細胞生成的調(diào)節(jié)中是重要的。周圍組織中的IL-1P產(chǎn)生也與痛覺過敏(增加的疼痛敏感性)相關、與發(fā)熱相關(Morgan等人，Brain Res. ,1022(1-2)96-100(2004))。大多數(shù)情況下，這兩種形式的IL-1與相同的細胞受體結合。這種受體由兩個相關但是不相同的亞單位組成，所述亞單位經(jīng)由大多與某些其他受體共享的途徑傳遞胞內(nèi)信號。這些受體包括Toll家族先天免疫受體和IL-18的受體。IL-1a和IL_1 P也擁有相似的生物學特性，包括誘導發(fā)熱、慢波睡眠和嗜中性粒細胞增多、T-淋巴細胞和B-淋巴細胞活化、成纖維細胞增殖、某些細胞的細胞毒性、誘導膠原酶、合成肝臟急性期蛋白和增加集落刺激因子和膠原的產(chǎn)生。
已經(jīng)分離并且表達了編碼這兩種不同形式的IL-1的cDNA ；這些cDNA代表兩種不同的基因產(chǎn)物，命名為IL-1 ^ (Auron等人，Proc. Natl. Acad. Sc1. USA, 81 7907-7911(1984))和 IL-1 a (Lomedico 等人，Nature，312 :458-462 (1984))。IL-1 ^ 是由人單核細胞產(chǎn)生的在mRNA水平和蛋白質(zhì)水平上均占優(yōu)勢的形式。這兩種形式的人IL-1僅共享26%氨基酸同源性。盡管它們的多肽序列不同，然而這兩種形式的IL-1具有結構相似性(Auron等人，J. Mol. Cell Immunol. ,2 :169-177 (1985)),所述相似性在于氨基酸同源性局限于IL-1分子的離散區(qū)域。IL-1a和IL-1P作為前體肽產(chǎn)生。換而言之，它們作為長蛋白質(zhì)制備，所述長蛋白質(zhì)隨后經(jīng)加工以釋放較短的活性分子，該分子稱作成熟蛋白。例如，在被胱天蛋白酶蛋白質(zhì)家族的某個成員(稱作胱天蛋白酶-1或白介素-1轉化酶(ICE))切割后從前(pro)IL-1 ^中釋放成熟的IL-1 ^。人IL-1超家族的每個成員的成熟形式的三維結構由產(chǎn)生桶形蛋白質(zhì)的12-14條￠-鏈組成。 雖然自從發(fā)現(xiàn)這種重要的促炎細胞因子起，已經(jīng)在接近二十年的研究中描述了針對IL-1的各種抗體，但是仍需要可有效介導或中和炎性反應和自身免疫病癥中IL-1的活性以及用于檢測樣品和組織中IL-1 P的改進抗體。發(fā)明概述本發(fā)明涉及結合人IL-1 a和IL-1 0的蛋白質(zhì)。本發(fā)明的結合蛋白包括但不限于可以結合人IL-1 a和IL-1 P的抗體、其抗原結合部分和多價多特異性結合蛋白如DVD-1g 結合蛋白。本發(fā)明還提供了制造和使用本文所述的IL-1 a和IL-1 P結合蛋白的方法，以及各種組合物，所述組合物可以在檢測樣品中IL-1a和IL-1 P的方法中或在治療或預防個體中與IL-1活性相關或疑似與IL-1活性相關的病癥的方法中使用。在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種結合蛋白，其包含第一和第二多肽鏈，其中所述第一多肽鏈包含第一 VDl-(Xl) n-VD2-C- (X2) n，其中VDl是第一重鏈可變域；VD2是第二重鏈可變域；C是重鏈恒定域；Xl是接頭,條件是,它不是CHl ;X2是Fe區(qū)；并且n獨立地是0或I ;并且其中所述第二多肽鏈包含第二 VDl-(Xl)n-VD2-C_(X2)n，其中VDl是第一輕鏈可變域；VD2是第二輕鏈可變域；C是輕鏈恒定域；Xl是接頭，條件是，它不是CHl ；X2不包含F(xiàn)e區(qū)；并且n獨立地是0或I ;其中，在所述第一多肽鏈中，VDl包含選自 SEQ ID NO :60_148、196、198、200、202、204,206,208和210的氨基酸序列；并且VD2包含選自SEQ ID NO :213和227的氨基酸序列；
其中，在所述第二多肽鏈中，VDl包含選自SEQ ID NO :149_189、197、199、201、203、
205、207、209和211的氨基酸序列；并且VD2包含選自SEQ ID NO :216和229的氨基酸序列；并且其中所述結合蛋白結合人IL-1 P和人IL-1 a。在一個實施方案中，上文描述的結合蛋白包含第一多肽鏈，所述第一多肽鏈包含選自 SEQ ID NO :212、217、226、230、232、234 和 236 的氨基酸序列。在另一個實施方案中，上文描述的結合蛋白包含第二多肽鏈，所述第二多肽鏈包含選自 SEQ ID NO :215、218、228、231、233、235 和 237 的氨基酸序列。在本發(fā)明的另一個方面，結合蛋白包含第一和第二多肽鏈，其中所述第一多肽鏈包含第一 VDl-(Xl)n-VD2-C-(X2)n，其中
VDl是第一重鏈可變域；VD2是第二重鏈可變域；C是重鏈恒定域；Xl是接頭，條件是，它不是CHl ；X2是Fe區(qū)；并且n獨立地是0或I ;并且其中所述第二多肽鏈包含第二 VDl-(Xl)n-VD2-C_(X2)n，其中VDl是第一輕鏈可變域； VD2是第二輕鏈可變域；C是輕鏈恒定域；Xl是接頭，條件是，它不是CHl ；X2不包含F(xiàn)e區(qū)；并且n獨立地是0或I ;其中，在所述第一多肽鏈中，VDl包含選自SEQ ID NO :213和227的氨基酸序列；并且 VD2 包含選自 SEQ ID NO :60-148、196、198、200、202、204、206、208 和 210 的氨基酸序列；其中，在所述第二多肽鏈中，VDl包含選自SEQ ID NO :216和229的氨基酸序列；并且 VD2 包含選自 SEQ ID NO :149_189、197、199、201、203、205、207、209 和 211 的氨基酸序列；并且其中所述結合蛋白結合人IL-1 P和人IL-1 a。在另一個實施方案中，上文描述的結合蛋白包含第一多肽鏈，所述第一多肽鏈包含選自SEQ ID NO :219和221的氨基酸序列。在另一個實施方案中，上文描述的結合蛋白包含第二多肽鏈，所述第二多肽鏈包含選自SEQ ID NO :220和222的氨基酸序列。在另一個方面，本發(fā)明提供上文描述的結合蛋白，其中當所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :212的氨基酸序列時，則所述第二多肽鏈包含選自SEQ ID NO :215、228、231、233和235的氨基酸序列；當所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :217的氨基酸序列時，則所述第二多肽鏈包含選自SEQ ID NO :218和237的氨基酸序列；
當所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :219的氨基酸序列時，則所述第二多肽鏈包含SEQ ID NO :220的氨基酸序列；當所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :221的氨基酸序列時，則所述第二多肽鏈包含SEQ ID NO :222 ；當所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :226的氨基酸序列時，則所述第二多肽鏈包含選自SEQ ID NO :228、215、231、233和235的氨基酸序列；當所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :230的氨基酸序列時，則所述第二多肽鏈包含選自SEQ ID NO :231、215、228、233和235的氨基酸序列；當所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :232的氨基酸序列時，則所述第二多肽鏈包含選自SEQ ID NO :233、215、228、231和235的氨基酸序列；
當所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :234的氨基酸序列時，則所述第二多肽鏈包含選自SEQ ID NO :235、215、228、231和233的氨基酸序列；并且當所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :236的氨基酸序列時，則所述第二多肽鏈包含SEQ ID NO :237。在另一個方面，本發(fā)明提供上文描述的蛋白質(zhì)，其中所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :212，并且所述第二多肽鏈包含SEQ ID NO :215 ；或所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :217，并且所述第二多肽鏈包含SEQ ID NO :218 ；或所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :219，并且所述第二多肽鏈包含SEQ ID NO :220 ；或所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :221，并且所述第二多肽鏈包含SEQ ID NO :222 ；或所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :226，并且所述第二多肽鏈包含SEQ ID NO :228 ；或所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :230，并且所述第二多肽鏈包含SEQ ID NO :231 ；或所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :232，并且所述第二多肽鏈包含SEQ ID NO :233 ；或所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :234，并且所述第二多肽鏈包含SEQ ID NO :235 ；或所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :236，并且所述第二多肽鏈包含SEQ ID NO :237。在一個實施方案中，上文描述的本發(fā)明結合蛋白包含包含兩條第一多肽鏈和兩條
第二多肽鏈。在另一個方面，在上文描述的結合蛋白中，Xl或X2是選自SEQ ID NO :26_57、233、224和225的氨基酸序列。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供上文描述的結合蛋白，其中Fe區(qū)選自天然序列Fe區(qū)和變異序列Fe區(qū)。在另一個實施方案中，F(xiàn)e區(qū)選自來自IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM, IgE 和 IgD 的 Fe 區(qū)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種結合蛋白綴合物，其包含上文描述的結合蛋白并且還包含試劑。此類試劑包括但不限于免疫黏附分子、成像劑、治療劑和細胞毒藥齊U。優(yōu)選的成像劑包括但不限于放射性標記、酶、熒光標記、發(fā)光標記、生物發(fā)光標記、磁性標記和生物素。優(yōu)選的放射性標記包括但不限于3H、14C、35S、9°Y、99Tc、mIn、1251、m1、mLu、166Ho和153Sm。優(yōu)選的治療劑或細胞毒藥劑包括但不限于抗代謝藥、烷基化劑、抗生素、生長因子、細胞因子、抗血管生成藥、抗有絲分裂藥、蒽環(huán)霉素(anthracycline)、毒素和凋亡劑。本發(fā)明也提供包含抗原結合結構域的結合蛋白，其中所述結合蛋白能夠結合人IL-1 ^，并且所述抗原結合結構域包含如下文定義的6個⑶R，即，⑶R-H1、⑶R-H2、⑶R-H3、CDR-L1、CDR-L2 和 CDR-L3 CDR-Hl =Xl-Y-D-M-S (SEQ ID NO :190)，其中父1是5、1(或R;
CDR-H2 =Y-X2-S-X4-G-G-X7-G-T-Y-Y-P-D-X14-X15-K-G (SEQ ID NO :191)，其中X2 是 I 或 V ;父4是3或11;X7 是 G 或 A ;X14 是 T 或 S ;和X15 是 V 或 A ;CDR-H3 =G-G-V-X4-K-G-X7-F-D-X10 (SEQ ID NO :192)，其中X4 是 T 或 Y ;X7 是 Y 或 C ;和X1。是 V、E、L、M、Q或Y ;CDR-Ll =R-A-S-G-N-1-X7-X8-X9-L-X11 (SEQ ID NO :193)，其中X7 是 H、Y 或 W ;父8是隊6、！\03、11、0或1(;X9 是 Y 或 W ;和X11 是 T、A 或N;CDR-L2 =X1-A-K-X4-L-X6-X7(SEQ ID NO :194)，其中X1 是 N、Q 或 D ;X4 是 T、N、1、E 或 S ;X6 是 A、M 或 E;和X7是 D、E、S或A;和CDR-L3 =Q-X2-F-W-X5-X6-P-X8-X9(SEQ ID NO :195)，其中父2是11或Q;父5是5、隊1\1(、1 或1;X6 是 I 或 L ;X8 是 Y 或 A ;和X9 是 T、I 和N;
除了當CDR-Hl 是 S-Y-D-M-S (SEQ ID NO : 17)時，則CDR-H2 不能是 Y-1-S-S-G-G-G-G-T-Y-Y-P-D-T-V-K-G (SEQ ID NO :18)；CDR-H3 不能是 G-G-V-T-K-G-Y-F-D-V (SEQ ID NO :19)；CDR-Ll 不能是 R-A-S-G-N-1-H-N-Y-L-T (SEQ ID NO :20)；CDR-L2 不能是 N-A-K-T-L-A-D (SEQ ID NO :21);和CDR-L3 不能是 Q-H-F-W-S-1-P-Y-T (SEQ ID NO 22)。在一個實施方案中，上文描述的分離的結合蛋白包含至少一個⑶R，所述⑶R包含選自以下的CDR序列的氨基酸序列
權利要求
1.一種結合蛋白，其包含第一和第二多肽鏈，其中所述第一多肽鏈包含第一 VDl-(Xl) n-VD2-C-(X2)n，其中VDl是第一重鏈可變域；VD2是第二重鏈可變域；C是重鏈恒定域；Xl是接頭，條件是它不是CHl ；X2是Fe區(qū)；并且 η獨立地是O或I ;并且其中所述第二多肽鏈包含第二 VDl- (Xl) n-VD2-C- (X2) n，其中VDl是第一輕鏈可變域；VD2是第二輕鏈可變域；C是輕鏈恒定域；Xl是接頭，條件是它不是CHl ；X2不包含F(xiàn)e區(qū)；并且 η獨立地是O或I ;其中，在所述第一多肽鏈中，VDl包含選自SEQ ID NO :60-148、196、198、200、202、204、 206,208和210的氨基酸序列；并且VD2包含選自SEQ ID NO :213和227的氨基酸序列； 其中，在所述第二多肽鏈中，VDl包含選自SEQ ID NO :149-189、197、199、201、203、205、 207、209和211的氨基酸序列；并且VD2包含選自SEQ ID NO :216和229的氨基酸序列；并且其中所述結合蛋白結合人IL-1 β和人IL-1 α。
2.一種結合蛋白，其包含第一和第二多肽鏈，其中所述第一多肽鏈包含第一 VDl-(Xl) n-VD2-C-(X2)n，其中VDl是第一重鏈可變域；VD2是第二重鏈可變域；C是重鏈恒定域；Xl是接頭，條件是它不是CHl ；X2是Fe區(qū)；并且 η獨立地是O或I ;并且其中所述第二多肽鏈包含第二 VDl-(Xl)n-VD2-C-(X2)n，其中VDl是第一輕鏈可變域；VD2是第二輕鏈可變域；C是輕鏈恒定域；Xl是接頭，條件是它不是CHl ；X2不包含F(xiàn)e區(qū)；并且 η獨立地是O或I ;其中，在所述第一多肽鏈中，VDl包含選自SEQ ID NO :213和227的氨基酸序列；并且 VD2 包含選自 SEQ ID NO :60-148、196、198、200、202、204、206、208 和 210 的氨基酸序列； 其中，在所述第二多肽鏈中，VDl包含選自SEQ ID NO :216和229的氨基酸序列；并且VD2 包含選自 SEQ ID NO :149-189、197、199、201、203、205、207、209 和 211 的氨基酸序列；并且其中所述結合蛋白結合人IL-1 β和人IL-1 α。
3.根據(jù)權利要求1所述的結合蛋白，其中所述第一多肽鏈包含選自SEQID NO 212, 217、226、230、232、234 和 236 的氨基酸序列。
4.根據(jù)權利要求1所述的結合蛋白，其中所述第二多肽鏈包含選自SEQ ID NO :215、218、228、231、233、235和237的氨基酸序列。
5.根據(jù)權利要求2所述的結合蛋白，其中所述第一多肽鏈包含選自SEQ ID NO :219和221的氨基酸序列。
6.根據(jù)權利要求2所述的結合蛋白，其中所述第二多肽鏈包含選自SEQ ID NO :220和222的氨基酸序列。
7.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的結合蛋白，其中當所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :212的氨基酸序列時，則所述第二多肽鏈包含選自 SEQ ID NO :215、228、231、233 和 235 的氨基酸序列；當所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :217的氨基酸序列時，則所述第二多肽鏈包含選自 SEQ ID NO :218和237的氨基酸序列；當所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :219的氨基酸序列時，則所述第二多肽鏈包含SEQ ID NO :220的氨基酸序列；當所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :221的氨基酸序列時，則所述第二多肽鏈包含SEQ ID NO :222的氨基酸序列；當所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :226的氨基酸序列時，則所述第二多肽鏈包含選自 SEQ ID NO :228、215、231、233 和 235 的氨基酸序列；當所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :230的氨基酸序列時，則所述第二多肽鏈包含選自 SEQ ID NO :231、215、228、233 和 235 的氨基酸序列；當所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :232的氨基酸序列時，則所述第二多肽鏈包含選自 SEQ ID NO :233、215、228、231 和 235 的氨基酸序列；當所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :234的氨基酸序列時，則所述第二多肽鏈包含選自 SEQ ID NO :235、215、228、231 和 233 的氨基酸序列；和當所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :236的氨基酸序列時，則所述第二多肽鏈包含SEQ ID NO 237o
8.根據(jù)權利要求7所述的結合蛋白，其中所述第一多肽鏈包含SEQIDNO:212，并且所述第二二多肽鏈包含SEQIDNO:215或所述第一多肽鏈包含SEQIDNO:217，并且所述第二二多肽鏈包含SEQIDNO:218或所述第一多肽鏈包含SEQIDNO:219，并且所述第二二多肽鏈包含SEQIDNO 220或所述第一多肽鏈包含SEQIDNO:221，并且所述第二二多肽鏈包含SEQIDNO:222或所述第一多肽鏈包含SEQIDNO:226，并且所述第二二多肽鏈包含SEQIDNO:228或所述第一多肽鏈包含SEQIDNO:230，并且所述第二二多肽鏈包含SEQIDNO:231或所述第一多肽鏈包含SEQIDNO:232，并且所述第二二多肽鏈包含SEQIDNO:233或所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :234，并且所述第二多肽鏈包含SEQ IDNO :235 ;或所述第一多肽鏈包含SEQ ID NO :236，并且所述第二多肽鏈包含SEQ IDNO :237。
9.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的結合蛋白，其中所述結合蛋白包含兩條第一多肽鏈和兩條第二多肽鏈。
10.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的結合蛋白，其中Xl或X2是選自SEQIDNO: 26-57、233、224和225的氨基酸序列。
11.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的結合蛋白，其中所述Fe區(qū)選自天然序列Fe區(qū)和變異序列Fe區(qū)。
12.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的結合蛋白，其中所述Fe區(qū)選自源于IgGl、 IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgE 和 IgD 的 Fe 區(qū)。
13.—種結合蛋白綴合物，其包含如權利要求1或權利要求2中所述的結合蛋白，所述結合蛋白綴合物還包含選自以下的試劑免疫黏附分子、成像劑、治療劑和細胞毒劑。
14.根據(jù)權利要求13所述的結合蛋白綴合物，其中所述試劑是選自以下的成像劑放射標記物、酶、熒光標記物、發(fā)光標記物、生物發(fā)光標記物、磁性標記物和生物素。
15.根據(jù)權利要求14所述的結合蛋白綴合物，其中所述成像劑是選自以下的放射標記物:3H、14C、35S、9°Y、99TC、mIn、1251、m1、177Lu、166H0 和 153Sm0
16.根據(jù)權利要求13所述的結合蛋白綴合物，其中所述試劑是選自以下的治療劑或細胞毒劑抗代謝藥、烷基化劑、抗生素、生長因子、細胞因子、抗血管生成劑、抗有絲分裂劑、 蒽環(huán)類、毒素和凋亡劑。
17.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的結合蛋白，其中所述結合蛋白是結晶的結合蛋白。
18.根據(jù)權利要求17所述的結晶的結合蛋白，其中所述結晶的結合蛋白是無載體的藥用的控釋的結晶的IL-Ιβ結合蛋白。
19.根據(jù)權利要求18所述的結晶的結合蛋白構建體，其中所述結晶的結合蛋白具有比可溶性對應物更長的體內(nèi)半壽期。
20.根據(jù)權利要求17所述的結晶的結合蛋白，其中所述結晶的結合蛋白保留生物學活性。
21.一種用于釋放結晶的結合蛋白的組合物，所述組合物包含(a)制劑，其中所述制劑包含權利要求17中所述的結晶的結合蛋白和一種成分；以及(b)至少一種聚合物載體。
22.根據(jù)權利要求21所述的組合物，其中所述聚合物載體是選自以下的一種或多種的聚合物聚(丙烯酸)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(縮肽)、聚(酯)、 聚(乳酸)、聚(乳酸-共聚-乙醇酸)或PLGA、聚(b-羥基丁酸酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚(二噁烷酮)；聚(乙二醇)、聚((羥丙基)甲基丙烯酰胺)、聚[(有機)磷腈]、聚(原酸酯)、 聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、馬來酸酐-烷基乙烯醚共聚物、復合多元醇、白蛋白、藻酸鹽、纖維素和纖維素衍生物、膠原蛋白、纖維蛋白、明膠、透明質(zhì)酸、寡糖、糖胺聚糖、硫酸多糖、其摻合物及共聚物。
23.根據(jù)權利要求21所述的組合物，其中所述成分選自白蛋白、蔗糖、海藻糖、乳糖醇、 明膠、羥丙基-β -環(huán)糊精、甲氧基聚乙二醇和聚乙二醇。
24.藥物組合物，其包含如權利要求1或權利要求2中所述的結合蛋白和可藥用載體。
25.根據(jù)權利要求24所述的藥物組合物，其還包含至少一種額外的試劑。
26.根據(jù)權利要求25所述的藥物組合物，其中所述額外的試劑選自治療劑；成像劑； 細胞毒劑；血管生成抑制劑；激酶抑制劑；共刺激分子阻斷劑；黏附分子阻斷劑；抗細胞因子抗體或其功能性片段；甲氨蝶呤；環(huán)孢素；雷帕霉素；FK506 ;可檢測標記物或報道分子； TNF拮抗藥；抗風濕藥、肌松藥；麻醉品；非甾體抗炎藥(NSAID);止痛藥；麻醉劑；鎮(zhèn)靜藥; 局部麻醉劑；神經(jīng)肌肉阻滯劑；抗微生物藥；抗銀屑病藥；皮質(zhì)類固醇；促蛋白合成類固醇； 紅細胞生成素；免疫藥；免疫球蛋白；免疫抑制藥；生長激素；激素替代藥物；放射藥物；抗憂郁藥；抗精神病藥；興奮劑；哮喘藥物；β激動劑；吸入型類固醇；腎上腺素或其類似物； 細胞因子；和細胞因子拮抗藥。
27.藥物組合物，其包含如權利要求13中所述的結合蛋白綴合物和可藥用載體。
28.根據(jù)權利要求27所述的藥物組合物，其中所述結合蛋白綴合物包含選自以下的成像劑放射標記物、酶、熒光標記物、發(fā)光標記物、生物發(fā)光標記物、磁性標記物和生物素。
29.根據(jù)權利要求28所述的藥物組合物，其中所述成像劑是選自以下的放射標記物 3H、14C、35S、9°Y、99TC、mIn、1251、m1、177Lu、166H0 和 153Sm0
30.根據(jù)權利要求27所述的藥物組合物，其中所述結合蛋白綴合物包含選自以下的治療劑或細胞毒劑抗代謝藥、烷基化劑、抗生素、生長因子、細胞因子、抗血管生成劑、抗有絲分裂劑、蒽環(huán)類、毒素和凋亡劑。
31.分離的核酸分子，其包含編碼權利要求1或權利要求2中所述的結合蛋白的多肽鏈氨基酸序列的核苷酸序列。
32.載體，其包含一個或多個根據(jù)權利要求31所述的分離的核酸分子。
33.根據(jù)權利要求32所述的載體，其中所述載體選自pcDNA、pTT、pTT3、pEFB0S、pBV、 pcDNA3.1TOPO,pEF6T0P0 和 pBJ。
34.宿主細胞，其包含根據(jù)權利要求32所述的載體。
35.根據(jù)權利要求34所述的宿主細胞，其中所述宿主細胞是原核細胞。
36.根據(jù)權利要求35所述的宿主細胞，其中所述原核宿主細胞是大腸桿菌。
37.根據(jù)權利要求34所述的宿主細胞，其中所述宿主細胞是真核細胞。
38.根據(jù)權利要求37所述的宿主細胞，其中所述真核宿主細胞選自原生生物細胞、動物細胞、植物細胞和真菌細胞。
39.根據(jù)權利要求38所述的宿主細胞，其中所述真菌細胞是酵母細胞。
40.根據(jù)權利要求39所述的宿主細胞，其中所述酵母細胞是釀酒酵母。
41.根據(jù)權利要求38所述的宿主細胞，其中所述動物細胞選自哺乳動物細胞、禽類細胞和昆蟲細胞。
42.根據(jù)權利要求41所述的宿主細胞，其中所述哺乳動物細胞是CHO細胞或COS細胞。
43.根據(jù)權利要求41所述的宿主細胞，其中所述昆蟲宿主細胞是昆蟲Sf9細胞。
44.一種產(chǎn)生結合蛋白的方法，其包括在培養(yǎng)基中在足以產(chǎn)生所述結合蛋白的條件下培養(yǎng)權利要求34中所述的宿主細胞。
45.根據(jù)權利要求44所述的方法產(chǎn)生的結合蛋白。
46.一種用于降低人IL-1活性的方法，其包括使人IL-1蛋白與如權利要求1或權利要求2中所述的結合蛋白接觸，從而降低人IL-1蛋白活性。
47.一種用于降低患有其中IL-1活性是有害的的病癥的人受試者中人IL-1活性的方法，其包括向所述人受試者施用如權利要求1或權利要求2中所述的結合蛋白或其晶體，從而降低所述人受試者中的人IL-1活性。
48.一種用于治療受試者的其中IL-1活性是有害的的病癥的方法，其包括向所述受試者施用如權利要求1或權利要求2中所述的結合蛋白或其晶體，從而實現(xiàn)治療。
49.根據(jù)權利要求48所述的方法，其中所述病癥選自糖尿??；葡萄膜炎；神經(jīng)性疼痛；骨關節(jié)炎性疼痛；炎性疼痛；類風濕性關節(jié)炎；骨關節(jié)炎；幼年型慢性關節(jié)炎；膿毒性關節(jié)炎；萊姆病關節(jié)炎；銀屑病關節(jié)炎；反應性關節(jié)炎；脊椎關節(jié)病；系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE);克羅恩氏??；潰瘍性結腸炎；炎性腸?。蛔陨砻庖咝蕴悄虿。灰葝u素依賴性糖尿??； 甲狀腺炎；哮喘；過敏性疾??；銀屑病；皮炎；硬皮??；移植物抗宿主病；器官移植排異；與器官移植相關的急性免疫性疾病；與器官移植相關的慢性免疫性疾病；肉瘤樣??；動脈粥樣硬化；彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC);川崎?。桓窭追蛩故喜。荒I病綜合征；慢性疲勞綜合征； 韋格納肉芽腫病^enoch-Schoenlein紫癜；腎顯微性血管炎；慢性活動性肝炎；自身免疫性葡萄膜炎；膿毒性休克；中毒性休克綜合征；膿毒癥綜合征；惡病質(zhì)；傳染?。患纳x??； 急性橫貫性脊髓炎；亨廷頓舞蹈癥；帕金森??；阿爾茨海默病沖風；原發(fā)性膽汁性肝硬變； 溶血性貧血；惡性腫瘤；心力衰竭；心肌梗死；阿狄森??；1型零星多腺體缺陷癥；11型多腺體缺陷癥(Schmidt綜合征)；急性呼吸窘迫綜合征(ARDS);脫發(fā)；斑禿；血清陰性關節(jié)病；關節(jié)?。蝗R特爾??；銀屑病性關節(jié)病；潰瘍性結腸炎關節(jié)??；腸病性滑膜炎；衣原體病； 耶爾森菌和沙門氏菌相關性關節(jié)??；脊椎關節(jié)病；動脈粥樣硬化病/動脈硬化；異位性變態(tài)反應；自身免疫性大皰?。粚こＬ彀挴?；落葉型天皰瘡；類天皰瘡；線狀IgA??；自身免疫性溶血性貧血；庫姆氏陽性溶血性貧血；獲得性惡性貧血；青少年惡性貧血；肌痛腦脊髓炎/Royal Free??；慢性粘膜皮膚念珠菌?。痪藜毎麆用}炎(GCA);原發(fā)硬化性肝炎；隱源性自身免疫性肝炎；獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS);獲得性免疫缺陷相關性疾??；乙型肝炎；丙型肝炎；尋常變異型免疫缺陷(尋常變異型低丙種球蛋白血癥)；擴張型心肌病 '女性不育；卵巢功能衰竭；卵巢功能早衰；纖維化肺?。浑[原性纖維化肺泡炎；炎癥后間質(zhì)性肺?。婚g質(zhì)性肺炎；結締組織病相關性間質(zhì)性肺?。换旌闲徒Y締組織病相關性肺病；系統(tǒng)性硬化癥相關性間質(zhì)性肺??；類風濕性關節(jié)炎相關性間質(zhì)性肺病；系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關性肺病；皮肌炎/多肌炎相關性肺?。籗j0gren病相關性肺??；強直性脊柱炎相關性肺?。谎苎讖浬⑿苑尾?；含鐵血黃素沉著癥相關性肺?。凰幬镎T導的間質(zhì)性肺??；纖維化；放射性纖維化；閉塞性細支氣管炎；慢性嗜酸性粒細胞性肺炎；淋巴細胞浸潤性肺病；感染后間質(zhì)性肺?。煌达L性關節(jié)炎；自身免疫性肝炎；1型自身免疫性肝炎(經(jīng)典自身免疫性或類狼瘡性肝炎)；2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗體肝炎)；自身免疫介導的低血糖癥；B型胰島素抵抗伴發(fā)黑棘皮??；甲狀旁腺功能減退；骨關節(jié)??；原發(fā)性硬化性膽管炎；1型銀屑?。?型銀屑??；特發(fā)性白細胞減少癥；自身免疫性中性粒細胞減少癥；腎病NOS ;腎小球腎炎；腎顯微性血管炎；萊姆??；盤狀紅斑狼瘡；特發(fā)性男性不育；一氧化氮相關性男性不育；精子自身免疫癥；多發(fā)性硬化(全部亞型，包括原發(fā)進行型、繼發(fā)進行型、復發(fā)緩解型)；交感性眼炎； 繼發(fā)于結締組織病的肺性高血壓；肺出血腎炎綜合征；結節(jié)性多發(fā)性動脈炎的肺部表現(xiàn)； 急性風濕熱；類風濕性脊柱炎；斯蒂爾??；系統(tǒng)性硬化癥；Sj0rgren綜合征；塔卡亞薩病/動脈炎；自身免疫性血小板減少癥(AITP);特發(fā)性血小板減少癥；自身免疫性甲狀腺?。患谞钕俟δ芸哼M癥；甲狀腺腫性自身免疫性甲狀腺功能減退癥(橋本氏病)；萎縮性自身免疫性甲狀腺功能減退癥；原發(fā)性粘液性水腫；晶狀體源性葡萄膜炎；原發(fā)性血管炎；白斑癥 ’急性肝??；慢性肝?。痪凭愿斡不?；酒精誘導肝損傷；膽汁淤積；特異體質(zhì)性肝病；藥物誘導的肝炎；非酒精性脂肪性肝炎；變態(tài)反應出組鏈球菌(GBS)感染；精神障礙(例如，抑郁和精神分裂癥)；Th2型和Thl型介導的疾??；急性和慢性疼痛(不同形式的疼痛)；癌癥 (如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、胰癌、卵巢癌、前列腺癌和直腸癌)；造血系統(tǒng)惡性腫瘤；白血病；淋巴瘤；無β脂蛋白血癥；肢端發(fā)紺癥；急性和慢性寄生性或感染性過程； 急性白血?。患毙粤馨托园籽?ALL) ;T-細胞ALL ；FAB ALL ;急性髓樣白血病(AML);急性或慢性細菌性感染；急性胰腺炎；急性腎衰竭；腺癌；心房異位搏動；AIDS癡呆復合征；酒精誘導的肝炎；變應性結膜炎；變應性接觸性皮炎；過敏性鼻炎；同種異體移植排斥；α -1 抗胰蛋白酶缺乏癥；肌萎縮側索硬化；貧血；心絞痛；前角細胞變性；抗CD3療法；抗磷脂綜合征；抗受體超敏反應；主動脈瘤和周圍性動脈瘤；主動脈夾層；動脈高血壓；動脈硬化； 動靜脈瘺；共濟失調(diào)；心房顫動(持久性或陣發(fā)性)；心房撲動；房室傳導阻滯；Β細胞淋巴瘤；骨移植排斥；骨髓移植(BMT)排斥；束支傳導阻滯；伯基特淋巴瘤；燒傷；心律不齊；心臟眩暈綜合征；心臟腫瘤；心肌??；心肺轉流術炎癥反應；軟骨移植排斥；小腦外皮質(zhì)變性； 小腦疾??；紊亂性或多灶性房性心動過速；化療相關性病癥；慢性粒細胞性白血病(CML)； 慢性酒精中毒；慢性炎性病理；慢性淋巴細胞白血病(CLL);慢性阻塞性肺病(COPD);慢性水楊酸鹽中毒；結直腸癌；充血性心力衰竭；結膜炎；接觸性皮炎；肺源性心臟病；冠狀動脈?。豢?雅氏?。慌囵B(yǎng)陰性膿毒癥；囊性纖維化；細胞因子療法相關性病癥；拳擊員癡呆；脫髓鞘?。坏歉锍鲅獰?；皮炎；皮膚病狀；糖尿病；糖尿病性動脈硬化病；彌漫性Lewy體??；擴張性充血性心肌病；基底神經(jīng)節(jié)病癥；中年唐氏綜合征；由阻斷CNS多巴胺受體的藥物引起的藥物誘導型運動障礙；藥物過敏；濕疹；腦脊髓炎；心內(nèi)膜炎；內(nèi)分泌??；會厭炎； Epstein-Barr病毒感染；紅斑性肢痛病；錐體束外及小腦病；家族性嗜血細胞性淋巴組織細胞增多癥；胎兒胸腺植入物排斥；弗里德賴希共濟失調(diào)；功能性外周動脈??；真菌性敗血癥；氣性壞疽；胃潰瘍；腎小球腎炎；任何器官或組織的移植排斥；革蘭氏陰性膿毒癥；革蘭氏陽性膿毒癥；歸因于胞內(nèi)生物體的肉芽腫；多毛細胞白血??；哈-斯二氏?。粯虮臼霞谞钕傺?；枯草熱；心臟移植排斥；血色素沉著癥；血液透析；溶血尿毒癥綜合征/溶栓性血小板減少性紫癜；出血；甲型肝炎；希氏束心率失常；HIV感染/HIV神經(jīng)病；霍奇金病；多動性運動障礙；超敏反應；過敏性肺炎；高血壓；運動機能減退性運動障礙； 下丘腦-垂體-腎上腺軸評價；特發(fā)性阿狄森?。惶匕l(fā)性肺纖維化(IPF);抗體介導的細胞毒性；無力；嬰兒脊髓性肌萎縮；主動脈炎癥；a型流感；電離輻射暴露；虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經(jīng)炎；局部缺血-再灌注損傷；缺血性發(fā)作；幼年型類風濕關節(jié)炎；幼年期脊髓性肌萎縮；卡波西肉瘤；腎移植排斥；軍團菌病；利什曼??；麻瘋??；皮質(zhì)脊髓束損害；脂肪水腫；肝移植排斥；淋巴水腫龍疾；惡性淋巴瘤；惡性組織細胞增多癥；惡性黑色素瘤；腦膜炎；腦膜炎球菌血癥；代謝綜合征偏頭痛；特發(fā)性偏頭痛；線粒體多系統(tǒng)障礙；混合型結締組織?。粏慰寺”N球蛋白??；多發(fā)性骨髓瘤；多系統(tǒng)變性(Menzel ；Dejerine-Thomas ；Shy-Drager ； 和Machado-Joseph);重癥肌無力；鳥胞內(nèi)分枝桿菌??；結核分枝桿菌??；骨髓增生異常綜合征；心肌梗死；心肌缺血性病癥；鼻咽癌；新生兒慢性肺??；腎炎；腎??；神經(jīng)變性??；神經(jīng)源性I肌萎縮沖性粒細胞減少性發(fā)熱；非霍奇金淋巴瘤；腹主動脈及其分支閉塞；閉塞性動脈??；OKT3 療法；睪丸炎/附睪炎；睪丸炎/輸精管復通過程；器官巨大癥；骨質(zhì)疏松癥；胰移植排斥；胰腺癌；類腫瘤性綜合征/惡性腫瘤高鈣血癥；甲狀旁腺的移植排斥； 盆腔炎性疾??；常年性鼻炎；心包疾病；外周動脈粥樣硬化性疾??；周圍血管病；腹膜炎； 惡性貧血；卡氏肺囊蟲肺炎；肺炎；P0EMS綜合征(多發(fā)性神經(jīng)病、器官巨大癥、內(nèi)分泌病、 單克隆丙種球蛋白病和皮膚變化綜合征)；灌注后綜合征；泵后綜合征；MI心切開術后綜合征；先兆子癇；進行性核上麻痹；原發(fā)性肺動脈高壓；放射療法；雷諾氏現(xiàn)象；雷諾?。焕追蛱K姆?。灰?guī)則性窄QRS心動過速；腎血管性高血壓；再灌注損傷；限制型心肌??；肉瘤；老年舞蹈癥；Lewy體型老年性癡呆；血清陰性關節(jié)病；休克；鐮狀細胞性貧血；皮膚同種異體移植排斥；皮膚變化綜合征；小腸移植排斥；實體瘤；特殊心率失常；脊髓性共濟失調(diào)；脊髓小腦退行性變；鏈球菌性肌炎；小腦結構性損害；亞急性硬化性全腦炎；暈厥；心血管系統(tǒng)梅毒；全身過敏；全身性炎癥反應綜合征；全身發(fā)病型幼年類風濕性關節(jié)炎；毛細血管擴張癥；閉塞性血栓性脈管炎；血小板減少癥；中毒；移植；創(chuàng)傷/出血；ΙΠ型超敏反應； IV型超敏反應；不穩(wěn)定型心絞痛；尿毒癥；尿膿毒??；蕁麻疹；心臟瓣膜??；靜脈曲張；血管炎；靜脈病；靜脈血栓形成；心室顫動；病毒和真菌感染；病毒性腦炎/無菌性腦膜炎；病毒相關性噬血細胞綜合征；韋-科二氏綜合征；肝豆狀核變性；任何器官或組織的異體移植排斥；急性冠狀動脈綜合征；急性特發(fā)性多神經(jīng)炎；急性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)?。患毙跃植咳毖怀扇怂沟贍柌?；斑禿;過敏反應;抗磷脂抗體綜合征；再生障礙性貧血；動脈硬化；異位性濕疹；異位性皮炎；自身免疫性皮炎；與鏈球菌感染相關的自身免疫病癥；自身免疫性腸??；自身免疫性聽力損失；自身免疫性淋巴細胞增生綜合征(ALPS)；自身免疫性心肌炎；自身免疫性卵巢功能早衰；眼瞼炎；支氣管擴張癥；大皰性類天皰瘡；心血管疾??；毀滅性抗磷脂綜合征；乳糜瀉；頸椎??；慢性局部缺血；瘢痕性類天皰瘡；存在多發(fā)性硬化風險的臨床孤立的綜合征(CIS);結膜炎；兒童期發(fā)病精神異常；淚囊炎；皮肌炎；糖尿病性視網(wǎng)膜病變；椎間盤突出；椎間盤脫出；藥物誘導的免疫性溶血性貧血；心內(nèi)膜炎；子宮內(nèi)膜異位癥；眼內(nèi)炎；鞏膜外層炎；多形性紅斑；重型多形性紅斑；妊娠性類天皰瘡；格巴二氏綜合征(GBS);枯草熱；休斯氏綜合征；特發(fā)性帕金森??；特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；IgE介導的變態(tài)反應；免疫性溶血性貧血；包涵體肌炎；感染性眼部炎性疾??；炎性脫髓鞘性疾?。谎仔孕呐K??；炎性腎疾病；虹膜炎；角膜炎；干燥性角結膜炎；庫斯毛爾病或 Kussmaul-Meier?。患毙詿岵⌒远嗌窠?jīng)炎；郎格罕氏細胞組織細胞增多癥；網(wǎng)狀青斑；黃斑變性；顯微鏡下多血管炎；白赫鐵列夫癥；運動神經(jīng)元??；粘膜類天皰瘡；多器官功能衰竭； 重癥肌無力；骨髓增生異常綜合征；心肌炎；神經(jīng)根障礙；神經(jīng)病；非甲非乙肝炎；視神經(jīng)炎；骨質(zhì)溶解；少關節(jié)JRA ;外周動脈閉塞性疾病(PAOD);外周血管疾病(PVD);外周動脈病 (PAD);靜脈炎；結節(jié)性多發(fā)性動脈炎(或結節(jié)性動脈周圍炎)；多軟骨炎；風濕性多肌痛； 白發(fā)癥；多關節(jié)JRA ;多內(nèi)分泌腺缺陷綜合征；多肌炎；風濕性多肌痛(PMR);泵后綜合征； 原發(fā)性帕金森癥；繼發(fā)性帕 金森癥；前列腺炎；單純紅細胞再生障礙；原發(fā)性腎上腺功能減退；復發(fā)型視神經(jīng)脊髓炎；再狹窄；風濕性心臟??；SAPH0(滑膜炎、座瘡、膿皰病、骨肥厚和骨炎)；繼發(fā)性淀粉樣變性；休克肺；鞏膜炎；坐骨神經(jīng)痛；繼發(fā)性腎上腺功能減退；硅氧烷相關性結締組織?。唤菍酉履摪捫云つw??；關節(jié)強硬性脊椎炎；斯約二氏綜合征(SJS);全身性炎癥反應綜合征；顳動脈炎；弓形體性視網(wǎng)膜炎；中毒性表皮壞死松解癥；橫貫性脊髓炎；TRAPS(1型腫瘤壞死因子受體(TNFR)相關的周期性綜合征)出型胰島素抵抗伴發(fā)黑棘皮??；1型變態(tài)反應；11型糖尿病；蕁麻疹；普通間質(zhì)性肺炎(UIP);春季結膜炎；病毒性視網(wǎng)膜炎；伏格特-小柳-原田三氏綜合征(VKH綜合征)；濕性黃斑變性；傷口愈合；耶爾森菌和沙門氏菌相關性關節(jié)病。
50.根據(jù)權利要求48所述的方法，其中所述向受試者施用通過選自以下的至少一個模式進行腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、 小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結腸內(nèi)、頸管內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、椎管內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸腔內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、快速注射(bolus)、經(jīng)陰道、經(jīng)直腸、經(jīng)頰、舌下、鼻內(nèi)及經(jīng)皮。
51.一種治療患有其中IL-1是有害的的病癥的患者的方法，其包括在施用第二藥物之前、同時或之后施用如權利要求1或權利要求2中所述的結合蛋白或其晶體的步驟，其中所述第二藥物選自能夠結合人IL-1 β的抗體或其片段；能夠結合人IL-1a的抗體或其片段；甲氨蝶呤；皮質(zhì)類固醇；β -激動劑；白三烯拮抗藥；白三烯受體拮抗藥；ADVAIR ;IgE抑制劑；抗IgE抗體；X0LAIR ;磷酸二酯酶抑制劑；H)E4抑制劑；黃嘌呤；抗膽堿能藥；肥大細胞穩(wěn)定劑；色甘酸；IL_4抑制劑；IL-5抑制劑；嗜酸性粒細胞趨化因子/CCR3抑制劑；組胺拮抗藥；組胺受體拮抗藥、前列腺素D拮抗藥；受體DPl的抑制劑；CRTH2的抑制劑；TNF拮抗藥；TNF受體的可溶性片段；ENBREL ;TNF酶拮抗藥；TNF轉化酶(TACE)抑制劑；蕈毒堿受體拮抗藥JGF-β拮抗藥；干擾素Y ;吡非尼酮；化療藥，來氟米特；西羅莫司(雷帕霉素) 或其類似物、CC1-779 ；C0X2或cPLA2抑制劑；非留體抗炎藥(NSAID);免疫調(diào)節(jié)劑；p38抑制劑；TPL-2抑制劑；MK-2抑制劑；NFk B抑制劑；布地奈德；表皮生長因子；環(huán)孢菌素；柳氮磺吡啶；氨基水楊酸鹽；6_巰基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧合酶抑制劑；美沙拉嗪；奧沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化劑；血栓烷抑制劑；IL-1受體拮抗藥；生長因子；彈性蛋白酶抑制劑；吡啶基咪唑化合物；TNF、LT、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、 IL-1U IL-12、 IL-14、 IL-15、 IL-16、 IL-17、 IL-18、 IL-19、 IL-20、 IL-21、 IL-22、 IL-23、 IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、EMAP-11、GM-CSF、 FGF 或 PDGF 的抗體或激動劑；針對 CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、 CD90的抗體；FK506 ;麥考酚酸嗎乙酯；布洛芬；潑尼松龍；腺苷激動劑；抗血栓藥；補體抑制劑；腎上腺素能藥；激酶抑制劑轉化酶抑制劑；T-細胞信號傳導抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；血管緊張素轉化酶抑制劑；可溶性細胞因子受體；可溶性P55TNF受體；可溶性P75TNF受體；可溶性IL-1RI ;可溶性IL-1RII ;可溶性IL-6R;抗炎細胞因子;IL_4 ； IL-10 ; IL-1I ;和 TGF-β。
52.包含抗原結合域的結合蛋白，所述結合蛋白能夠結合人IL-1β，所述抗原結合域包含如下文定義的 6 個 CDR :CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2 和 CDR-L3 CDR-Hl =X1-Y-D-M-S (SEQ ID NO :190)，其中父1是5、1(或R;CDR-H2 =Y-X2-S-X4-G-G-X7-G-T-Y-Y-P-D-X14-X15-K-G(SEQ ID NO :191)，其中X2是I或V ;X4是S或H ;X7是G或A ;X14是T或S ;和 父15是或A ;CDR-H3 G-G-V-X4-K-G-X7-F-D-X 10(SEQ ID NO: 192)，其中 x4是T或Y ;X7是Y或C ;和 X10 是 V、E、L、M、Q 或 Y ;CDR-L1 R-A-S-G-N-I-X7-X8-X9-L-Xn (SEQ IDN0:193)，其中X7 是 H、Y 或 W ;乂8是隊6、03、11、0或1(;父9是￥或胃；和 Xn 是T、A或N;CDR-L2 A-A-K-XfL-Xe-X (SEQ ID NO: 194)，其中Xi 是 N、Q 或 D ; 4是1隊1、￡或S ; X6是A、M或E ;和 父7是03、3或A ; 和CDR-L3 Q-X2-F-ff-X5-X6-P-X8-X9(SEQ ID NO: 195)，其中X2是H或Q ;父5是5、隊1\1(、1 或M;X6是I或L ;&是￥或A;和 X9 是 T、I 和 N ;除了當 CDR-H1 是 S-Y-D-M-S(SEQ ID NO 17)時，則CDR-H2 不能是 Y-I-S-S-G-G-G-G-T-Y-Y-P-D-T-V-K-G(SEQ ID NO: 18)；CDR-H3 不能是 G-G-V-T-K-G-Y-F-D-V(SEQ ID NO 19)；CDR-L1 不能是 R-A-S-G-N-I-H-N-Y-L-T(SEQ ID NO 20)；CDR-L2 不能是 N-A-K-T-L-A-D(SEQ ID NO 21);和 CDR-L3 不能是 Q-H-F-W-S-I-P-Y-T(SEQ ID NO 22)。
53.根據(jù)權利要求52所述的結合蛋白，其中至少一個CDR包含選自以下的氨基酸序列
54.根據(jù)權利要求52所述的結合蛋白，其中至少3個⑶R來自從以下⑶R集合組中選出的⑶R集合
55.根據(jù)權利要求54所述的結合蛋白，其包含來自2個CDR集合的CDR。
56.根據(jù)權利要求55所述的結合蛋白，其中所述2個CDR集合選自
57.根據(jù)權利要求52、53和56中任一項所述的結合蛋白，其還包含人接納體構架。
58.根據(jù)權利要求57所述的結合蛋白，其中所述人接納體構架包含選自SEQIDNO 7-10、13-16、25、240-316 和 317-381 的氨基酸序列。
59.根據(jù)權利要求57所述的結合蛋白，其中所述人接納體構架包含至少一個構架區(qū)氨基酸置換，其中所述構架的氨基酸序列與所述人接納體構架的序列至少65%相同并且包含至少70個與所述人接納體構架相同的氨基酸殘基。
60.根據(jù)權利要求57所述的結合蛋白，其中所述人接納體構架在關鍵殘基處包含至少一個構架區(qū)氣基酸置換，所述關鍵殘基選自與CDR Htt鄰的殘基；糖基化位點殘基；稀有殘基；能夠與人IL-1 β相互作用的殘基；能夠與CDR相互作用的殘基；規(guī)范殘基；重鏈可變域和輕鏈可變域之間的接觸殘基；Vernier區(qū)內(nèi)部的殘基；和在Chothia定義的可變重鏈 ⑶Rl和Kabat定義的第一重鏈構架之間重疊的區(qū)域內(nèi)的殘基。
61.根據(jù)權利要求60所述的結合蛋白，其中由Kabat編號的關鍵殘基選自2H、4H、 24H、26H、27H、29H、34H、35H、37H、39H、44H、45H、47H、48H、49H、50H、51H、58H、59H、60H、63H、 67H、69H、71H、73H、76H、78H、91H、93H、94H、2L、4L、25L、29L、27bL、33L、34L、36L、38L、43L、 44L、46L、47L、48L、49L、55L、58L、62L、64L、71L、87L、89L、90L、91L、94L 和 95L。
62.根據(jù)權利要求57所述的結合蛋白，其中所述結合蛋白包含共有人可變域。
63.根據(jù)權利要求52、53和56中任一項所述的結合蛋白，其中所述結合蛋白包含至少一個具有選自SEQ ID NO =60-189的氨基酸序列的可變域。
64.根據(jù)權利要求63所述的結合蛋白，其中所述結合蛋白包含2個可變域。
65.根據(jù)權利要求64所述的結合蛋白，其中所述2個可變域包含選自以下的氨基酸序列
66.根據(jù)權利要求52、53和56中任一項所述的結合蛋白，其中所述結合蛋白能夠調(diào)節(jié) IL-1的生物學功能。
67.根據(jù)權利要求52、53和56中任一項所述的結合蛋白，其中所述結合蛋白能夠中和 IL-1。
68.根據(jù)權利要求52、53和56中任一項所述的結合蛋白，其中所述結合蛋白針對 IL-1 β具有選自以下的結合速率常數(shù)(KJ :至少約IO2M4iT1;至少約IOl1iT1;至少約 IO4M-1S-1 ;至少約ΙΟ 1 ;和至少約IO6M^,如表面等離子體共振法所測定。
69.根據(jù)權利要求52、53和56中任一項所述的結合蛋白，其中所述結合蛋白針對 IL-1 β具有選自以下的脫離速率常數(shù)(Koff):至多約ΙΟ、-1 ;至多約ΙΟ、-1 ;至多約ΙΟ、-1 ； 和至多約IO-fV1,如表面等離子體共振法所測定。
70.根據(jù)權利要求52、53和56中任一項所述的結合蛋白，其中所述結合蛋白針對 IL-1 β具有選自以下的解離常數(shù)(Kd):至多約10_tM;至多約10_8Μ;至多約10_9Μ;至多約 1(Γ10Μ ;至多約KT11M ;至多約KT12M ;和至多IO^13M0
71.1L-1 β結合蛋白構建體，其包含如權利要求52中所述的結合蛋白，所述IL-1 β結合蛋白構建體還包含接頭或免疫球蛋白恒定域。
72.根據(jù)權利要求71所述的IL-1β結合蛋白構建體，其中所述IL-1 β結合蛋白選自 免疫球蛋白分子、二硫鍵連接的Fv、單克隆抗體、scFv、嵌合抗體、CDR移植抗體、雙抗體、人源化抗體、多特異性抗體、Fab、雙特異性抗體、Fab'、雙特異性抗體和F(ab' )2、DVD-1g 和Fv。
73.根據(jù)權利要求71所述的IL-1β結合蛋白構建體，其中所述結合蛋白構建體包含選自人IgM恒定域、人IgG4恒定域、人IgGl恒定域、人IgE恒定域、人IgG2恒定域和人IgG3 恒定域和人IgA恒定域的重鏈免疫球蛋白恒定域。
74.根據(jù)權利要求71所述的IL-1β結合蛋白構建體，其中所述結合蛋白構建體包含具有選自SEQ ID NO :3、SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 5和SEQ ID NO 6的氨基酸序列的免疫球蛋白恒定域。
75.1L-1 β結合蛋白綴合物，其包含如權利要求71中所述的IL-1 β結合蛋白構建體， 所述IL-1 β結合蛋白綴合物還包含選自以下的試劑免疫黏附分子、成像劑、治療劑和細胞毒劑。
76.根據(jù)權利要求75所述的IL-1β結合蛋白綴合物，其中所述試劑是選自以下的成像劑放射標記物、酶、熒光標記物、發(fā)光標記物、生物發(fā)光標記物、磁性標記物和生物素。
77.根據(jù)權利要求76所述的IL-1β結合蛋白綴合物，其中所述放射標記物選自3Η、 14C、35S、90Y、99Tc、niIn、1251、1311、177Lu、166HO 和 153Sm。
78.根據(jù)權利要求75所述的IL-1β結合蛋白綴合物，其中所述試劑是選自以下的治療劑或細胞毒劑抗代謝藥、烷基化劑、抗生素、生長因子、細胞因子、抗血管生成劑、抗有絲分裂劑、蒽環(huán)類、毒素和凋亡劑。
79.根據(jù)權利要求71所述的IL-Ιβ結合蛋白構建體，其中所述結合蛋白具有人糖基化模式。
80.根據(jù)權利要求52所述的IL-1β結合蛋白，其中所述結合蛋白是結晶的結合蛋白。
81.根據(jù)權利要求71所述的IL-1β結合蛋白構建體，其中所述IL-1 β結合蛋白構建體是結晶的IL-1 β結合蛋白構建體。
82.根據(jù)權利要求75所述的IL-1β結合蛋白綴合物，其中所述IL-1 β結合蛋白綴合物是結晶的結合蛋白。
83.根據(jù)權利要求80所述的結晶的IL-1β結合蛋白，其中所述結晶的IL-1 β結合蛋白是無載體的藥用的控釋的結晶的IL-1 β結合蛋白。
84.根據(jù)權利要求81所述的結晶的IL-1β結合蛋白構建體，其中所述結晶的IL-1 β 結合蛋白構建體是無載體的藥用的控釋的結晶的IL-1 β結合蛋白構建體。
85.根據(jù)權利要求82所述的結晶的IL-1β結合蛋白綴合物，其中所述結晶的IL-1 β 結合蛋白綴合物是無載體的藥用的控釋的結晶的IL-1 β結合蛋白綴合物。
86.根據(jù)權利要求80所述的結晶的IL-1β結合蛋白，其中所述結晶的IL-1 β結合蛋白具有比可溶性對應物更長的體內(nèi)半壽期。
87.根據(jù)權利要求81所述的IL-1β結合蛋白構建體，其中所述結晶的IL-1 β結合蛋白構建體具有比可溶性對應物更長的體內(nèi)半壽期。
88.根據(jù)權利要求82所述的結晶的IL-1β結合蛋白綴合物，其中所述結晶的IL-1 β 結合蛋白綴合物具有比可溶性對應物更長的體內(nèi)半壽期。
89.根據(jù)權利要求80所述的結晶的IL-1β結合蛋白，其中所述結晶的IL-1 β結合蛋白保留生物學活性。
90.根據(jù)權利要求81所述的結晶的IL-1β結合蛋白構建體，其中所述結晶的IL-1 β 結合蛋白構建體保留生物學活性。
91.根據(jù)權利要求82所述的結晶的IL-1β結合蛋白構建體，其中所述結晶的IL-1 β 結合蛋白綴合物保留生物學活性。
92.用于釋放根據(jù)權利要求80所述的結晶的IL-1β結合蛋白、根據(jù)權利要求81所述的結晶的IL-Ιβ結合蛋白構建體或根據(jù)權利要求82所述的結晶的IL-1 β結合蛋白綴合物的組合物，所述組合物包含(a)制劑，其中所述制劑包含根據(jù)權利要求80所述的結晶的IL-1β結合蛋白、根據(jù)權利要求81所述的結晶的IL-1 β結合蛋白構建體或根據(jù)權利要求82所述的結晶的IL-1 β 結合蛋白綴合物，和一種成分；以及(b)至少一種聚合物載體。
93.根據(jù)權利要求92所述的組合物，其中所述聚合物載體是選自以下的一種或多種的聚合物聚(丙烯酸)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(縮肽)、聚(酯)、 聚(乳酸)、聚(乳酸-共聚-乙醇酸)或PLGA、聚(b-羥基丁酸酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚(二噁烷酮)；聚(乙二醇)、聚((羥丙基)甲基丙烯酰胺)、聚[(有機)磷腈]、聚(原酸酯)、 聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、馬來酸酐-烷基乙烯醚共聚物、復合多元醇、白蛋白、藻酸鹽、纖維素和纖維素衍生物、膠原蛋白、纖維蛋白、明膠、透明質(zhì)酸、寡糖、糖胺聚糖、硫酸多糖、其摻合物及共聚物。
94.根據(jù)權利要求92所述的組合物，其中所述成分選自白蛋白、蔗糖、海藻糖、乳糖醇、 明膠、羥丙基-β -環(huán)糊精、甲氧基聚乙二醇和聚乙二醇。
95.藥物組合物，其包含如權利要求52中所述的結合蛋白和可藥用載體。
96.根據(jù)權利要求95所述的藥物組合物，其還包含至少一種額外的試劑。
97.根據(jù)權利要求96所述的藥物組合物，其中所述額外的試劑選自治療劑；成像劑； 細胞毒劑；血管生成抑制劑；激酶抑制劑；共刺激分子阻斷劑；黏附分子阻斷劑；抗細胞因子抗體或其功能性片段；甲氨蝶呤；環(huán)孢素；雷帕霉素；FK506 ;可檢測標記物或報道分子； TNF拮抗藥；抗風濕藥、肌松藥；麻醉品藥；非甾體抗炎藥(NSAID);止痛藥；麻醉劑；鎮(zhèn)靜藥；局部麻醉劑；神經(jīng)肌肉阻滯劑；抗微生物藥；抗銀屑病藥；皮質(zhì)類固醇；促蛋白合成類固醇；紅細胞生成素；免疫藥；免疫球蛋白；免疫抑制藥；生長激素；激素替代藥物；放射藥物；抗憂郁藥；抗精神病藥；興奮劑；哮喘藥物；β激動劑；吸入型類固醇；腎上腺素或其類似物；細胞因子；和細胞因子拮抗藥。
98.藥物組合物，其包含如權利要求75中所述的IL-1β結合蛋白綴合物和可藥用載體。
99.根據(jù)權利要求98所述的藥物組合物，其中所述結合蛋白綴合物包含選自以下的成像劑放射標記物、酶、熒光標記物、發(fā)光標記物、生物發(fā)光標記物、磁性標記物和生物素。
100.根據(jù)權利要求99所述的藥物組合物，其中所述成像劑是選自以下的放射標記物 3H、14C、35S、9°Y、99TC、mIn、1251、m1、177Lu、166H0 和 153Sm0
101.根據(jù)權利要求98所述的藥物組合物，其中所述IL-1β結合蛋白綴合物包含選自以下的治療劑或細胞毒劑抗代謝藥、烷基化劑、抗生素、生長因子、細胞因子、抗血管生成劑、抗有絲分裂劑、蒽環(huán)類、毒素和凋亡劑。
102.分離的核酸，其編碼如權利要求52中所述的IL-1β結合蛋白的氨基酸序列。
103.載體，其包含根據(jù)權利要求102所述的分離的核酸。
104.根據(jù)權利要求103所述的載體，其中所述載體選自pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、 pBV、pJV 和 pBJ0
105.宿主細胞，其包含根據(jù)權利要求103所述的載體。
106.根據(jù)權利要求105所述的宿主細胞，其中所述宿主細胞是原核細胞。
107.根據(jù)權利要求106所述的宿主細胞，其中所述原核宿主細胞是大腸桿菌。
108.根據(jù)權利要求105所述的宿主細胞，其中所述宿主細胞是真核細胞。
109.根據(jù)權利要求108所述的宿主細胞，其中所述真核宿主細胞選自原生生物細胞、 動物細胞、植物細胞和真菌細胞。
110.根據(jù)權利要求109所述的宿主細胞，其中所述真菌細胞是酵母細胞。
111.根據(jù)權利要求110所述的宿主細胞，其中所述酵母細胞是釀酒酵母。
112.根據(jù)權利要求109所述的宿主細胞，其中所述動物細胞選自哺乳動物細胞、禽類細胞和昆蟲細胞。
113.根據(jù)權利要求112所述的宿主細胞，其中所述哺乳動物細胞是CHO細胞或COS細胞。
114.根據(jù)權利要求112所述的宿主細胞，其中所述昆蟲宿主細胞是昆蟲Sf9細胞。
115.—種產(chǎn)生IL-Ιβ結合蛋白的方法，其包括在培養(yǎng)基中在足以產(chǎn)生所述IL-1 β結合蛋白的條件下培養(yǎng)權利要求105中所述的宿主細胞。
116.根據(jù)權利要求115所述的方法產(chǎn)生的IL-1β結合蛋白。
117.一種用于降低人IL-1活性的方法，其包括使人IL-1蛋白與權利要求52中所述的結合蛋白接觸，從而降低人IL-1蛋白活性。
118.一種用于降低患有其中IL-1活性是有害的的病癥的人受試者中人IL-1活性的方法，其包括向所述人受試者施用如權利要求52中所述的結合蛋白或其晶體，從而降低所述人受試者中的人IL-1活性。
119.一種用于治療受試者的其中IL-1活性是有害的的病癥的方法，其包括向所述受試者施用如權利要求52中所述的結合蛋白或其晶體，從而實現(xiàn)治療。
120.根據(jù)權利要求119所述的方法，其中所述病癥選自糖尿病；葡萄膜炎；神經(jīng)性疼痛；骨關節(jié)炎性疼痛；炎性疼痛；類風濕性關節(jié)炎；骨關節(jié)炎；幼年型慢性關節(jié)炎；膿毒性關節(jié)炎；萊姆病關節(jié)炎；銀屑病關節(jié)炎；反應性關節(jié)炎；脊椎關節(jié)?。幌到y(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE);克羅恩氏?。粷冃越Y腸炎；炎性腸病；自身免疫性糖尿病；胰島素依賴性糖尿病； 甲狀腺炎；哮喘；過敏性疾??；銀屑??；皮炎；硬皮?。灰浦参锟顾拗鞑?；器官移植排異；與器官移植相關的急性免疫性疾?。慌c器官移植相關的慢性免疫性疾??；肉瘤樣病；動脈粥樣硬化；彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC);川崎病；格雷夫斯氏病；腎病綜合征；慢性疲勞綜合征； 韋格納肉芽腫病^enoch-Schoenlein紫癜；腎顯微性血管炎；慢性活動性肝炎；自身免疫性葡萄膜炎；膿毒性休克；中毒性休克綜合征；膿毒癥綜合征；惡病質(zhì)；傳染??；寄生蟲??； 急性橫貫性脊髓炎；亨廷頓舞蹈癥；帕金森??；阿爾茨海默病沖風；原發(fā)性膽汁性肝硬變； 溶血性貧血；惡性腫瘤；心力衰竭；心肌梗死；阿狄森??；1型零星多腺體缺陷癥；11型多腺體缺陷癥(Schmidt綜合征)；急性呼吸窘迫綜合征(ARDS);脫發(fā)；斑禿；血清陰性關節(jié)病；關節(jié)病；萊特爾??；銀屑病性關節(jié)病；潰瘍性結腸炎關節(jié)??；腸病性滑膜炎；衣原體??； 耶爾森菌和沙門氏菌相關性關節(jié)病；脊椎關節(jié)?。粍用}粥樣硬化病/動脈硬化；異位性變態(tài)反應；自身免疫性大皰??；尋常天皰瘡；落葉型天皰瘡；類天皰瘡；線狀IgA病；自身免疫性溶血性貧血；庫姆氏陽性溶血性貧血；獲得性惡性貧血；青少年惡性貧血；肌痛腦脊髓炎/Royal Free?。宦哉衬てつw念珠菌?。痪藜毎麆用}炎(GCA);原發(fā)硬化性肝炎；隱源性自身免疫性肝炎；獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS);獲得性免疫缺陷相關性疾??；乙型肝炎；丙型肝炎；尋常變異型免疫缺陷(尋常變異型低丙種球蛋白血癥)；擴張型心肌病；女性不育；卵巢功能衰竭；卵巢功能早衰；纖維化肺??；隱原性纖維化肺泡炎；炎癥后間質(zhì)性肺??；間質(zhì)性肺炎；結締組織病相關性間質(zhì)性肺?。换旌闲徒Y締組織病相關性肺??；系統(tǒng)性硬化癥相關性間質(zhì)性肺?。活愶L濕性關節(jié)炎相關性間質(zhì)性肺??；系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關性肺病；皮肌炎/多肌炎相關性肺?。籗j0gren病相關性肺??；強直性脊柱炎相關性肺病；血管炎彌散性肺??；含鐵血黃素沉著癥相關性肺??；藥物誘導的間質(zhì)性肺??；纖維化；放射性纖維化；閉塞性細支氣管炎；慢性嗜酸性粒細胞性肺炎；淋巴細胞浸潤性肺?。桓腥竞箝g質(zhì)性肺??；痛風性關節(jié)炎；自身免疫性肝炎；1型自身免疫性肝炎(經(jīng)典自身免疫性或類狼瘡性肝炎)；2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗體肝炎)；自身免疫介導的低血糖癥；B型胰島素抵抗伴發(fā)黑棘皮?。患谞钆韵俟δ軠p退；骨關節(jié)病；原發(fā)性硬化性膽管炎；1型銀屑??；2型銀屑??；特發(fā)性白細胞減少癥；自身免疫性中性粒細胞減少癥；腎病NOS ;腎小球腎炎；腎顯微性血管炎；萊姆病；盤狀紅斑狼瘡；特發(fā)性男性不育；一氧化氮相關性男性不育；精子自身免疫癥；多發(fā)性硬化(全部亞型，包括原發(fā)進行型、繼發(fā)進行型、復發(fā)緩解型)；交感性眼炎； 繼發(fā)于結締組織病的肺性高血壓；肺出血腎炎綜合征；結節(jié)性多發(fā)性動脈炎的肺部表現(xiàn)； 急性風濕熱；類風濕性脊柱炎；斯蒂爾?。幌到y(tǒng)性硬化癥；Sj0rgren綜合征；塔卡亞薩病/動脈炎；自身免疫性血小板減少癥(AITP);特發(fā)性血小板減少癥；自身免疫性甲狀腺?。患谞钕俟δ芸哼M癥；甲狀腺腫性自身免疫性甲狀腺功能減退癥(橋本氏病)；萎縮性自身免疫性甲狀腺功能減退癥；原發(fā)性粘液性水腫；晶狀體源性葡萄膜炎；原發(fā)性血管炎；白斑癥 ’急性肝病；慢性肝??；酒精性肝硬化；酒精誘導肝損傷；膽汁淤積；特異體質(zhì)性肝?。凰幬镎T導的肝炎；非酒精性脂肪性肝炎；變態(tài)反應出組鏈球菌(GBS)感染；精神障礙(例如，抑郁和精神分裂癥)；Th2型和Thl型介導的疾病；急性和慢性疼痛(不同形式的疼痛)；癌癥 (如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、胰癌、卵巢癌、前列腺癌和直腸癌)；造血系統(tǒng)惡性腫瘤；白血病；淋巴瘤；無β脂蛋白血癥；肢端發(fā)紺癥；急性和慢性寄生性或感染性過程； 急性白血?。患毙粤馨托园籽?ALL) ;T-細胞ALL ；FAB ALL ;急性髓樣白血病(AML);急性或慢性細菌性感染；急性胰腺炎；急性腎衰竭；腺癌；心房異位搏動；AIDS癡呆復合征；酒精誘導的肝炎；變應性結膜炎；變應性接觸性皮炎；過敏性鼻炎；同種異體移植排斥；α -1 抗胰蛋白酶缺乏癥；肌萎縮側索硬化；貧血；心絞痛；前角細胞變性；抗CD3療法；抗磷脂綜合征；抗受體超敏反應；主動脈瘤和周圍性動脈瘤；主動脈夾層；動脈高血壓；動脈硬化； 動靜脈瘺；共濟失調(diào)；心房顫動(持久性或陣發(fā)性)；心房撲動；房室傳導阻滯；Β細胞淋巴瘤；骨移植排斥；骨髓移植(BMT)排斥；束支傳導阻滯；伯基特淋巴瘤；燒傷；心律不齊；心臟眩暈綜合征；心臟腫瘤；心肌?。恍姆无D流術炎癥反應；軟骨移植排斥；小腦外皮質(zhì)變性； 小腦疾病；紊亂性或多灶性房性心動過速；化療相關性病癥；慢性粒細胞性白血病(CML)； 慢性酒精中毒；慢性炎性病理；慢性淋巴細胞白血病(CLL);慢性阻塞性肺病(COPD);慢性水楊酸鹽中毒；結直腸癌；充血性心力衰竭；結膜炎；接觸性皮炎；肺源性心臟?。还跔顒用}?。豢?雅氏?。慌囵B(yǎng)陰性膿毒癥；囊性纖維化；細胞因子療法相關性病癥；拳擊員癡呆；脫髓鞘病；登革出血熱；皮炎；皮膚病狀；糖尿病；糖尿病性動脈硬化病；彌漫性Lewy體??；擴張性充血性心肌??；基底神經(jīng)節(jié)病癥；中年唐氏綜合征；由阻斷CNS多巴胺受體的藥物引起的藥物誘導型運動障礙；藥物過敏；濕疹；腦脊髓炎；心內(nèi)膜炎；內(nèi)分泌?。粫捬?； Epstein-Barr病毒感染；紅斑性肢痛??；錐體束外及小腦??；家族性嗜血細胞性淋巴組織細胞增多癥；胎兒胸腺植入物排斥；弗里德賴希共濟失調(diào)；功能性外周動脈病；真菌性敗血癥；氣性壞疽；胃潰瘍；腎小球腎炎；任何器官或組織的移植排斥；革蘭氏陰性膿毒癥；革蘭氏陽性膿毒癥；歸因于胞內(nèi)生物體的肉芽腫；多毛細胞白血??；哈-斯二氏??；橋本氏甲狀腺炎；枯草熱；心臟移植排斥；血色素沉著癥；血液透析；溶血尿毒癥綜合征/溶栓性血小板減少性紫癜；出血；甲型肝炎；希氏束心率失常；HIV感染/HIV神經(jīng)??；霍奇金病；多動性運動障礙；超敏反應；過敏性肺炎；高血壓；運動機能減退性運動障礙；下丘腦-垂體-腎上腺軸評價；特發(fā)性阿狄森病；特發(fā)性肺纖維化(IPF);抗體介導的細胞毒性；無力；嬰兒脊髓性肌萎縮；主動脈炎癥；a型流感；電離輻射暴露；虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經(jīng)炎；局部缺血-再灌注損傷；缺血性發(fā)作；幼年型類風濕關 節(jié)炎；幼年期脊髓性肌萎縮；卡波西肉瘤；腎移植排斥；軍團菌??；利什曼??；麻瘋??；皮質(zhì)脊髓束損害；脂肪水腫；肝移植排斥；淋巴水腫；瘧疾；惡性淋巴瘤；惡性組織細胞增多癥；惡性黑色素瘤；腦膜炎；腦膜炎球菌血癥；代謝綜合征偏頭痛；特發(fā)性偏頭痛；線粒體多系統(tǒng)障礙；混合型結締組織病；單克隆丙種球蛋白病；多發(fā)性骨髓瘤；多系統(tǒng)變性(Menzel ；Dejerine-Thomas ；Shy-Drager ； 和Machado-Joseph);重癥肌無力；鳥胞內(nèi)分枝桿菌?。唤Y核分枝桿菌?。还撬柙錾惓＞C合征；心肌梗死；心肌缺血性病癥；鼻咽癌；新生兒慢性肺?。荒I炎；腎??；神經(jīng)變性病；神經(jīng)源性I肌萎縮沖性粒細胞減少性發(fā)熱；非霍奇金淋巴瘤；腹主動脈及其分支閉塞；閉塞性動脈病；OKT3 療法；睪丸炎/附睪炎；睪丸炎/輸精管復通過程；器官巨大癥；骨質(zhì)疏松癥；胰移植排斥；胰腺癌；類腫瘤性綜合征/惡性腫瘤高鈣血癥；甲狀旁腺的移植排斥； 盆腔炎性疾?。怀Ｄ晷员茄?；心包疾病；外周動脈粥樣硬化性疾病；周圍血管??；腹膜炎； 惡性貧血；卡氏肺囊蟲肺炎；肺炎；P0EMS綜合征(多發(fā)性神經(jīng)病、器官巨大癥、內(nèi)分泌病、 單克隆丙種球蛋白病和皮膚變化綜合征)；灌注后綜合征；泵后綜合征；MI心切開術后綜合征；先兆子癇；進行性核上麻痹；原發(fā)性肺動脈高壓；放射療法；雷諾氏現(xiàn)象；雷諾??；雷夫蘇姆??；規(guī)則性窄QRS心動過速；腎血管性高血壓；再灌注損傷；限制型心肌??；肉瘤；老年舞蹈癥；Lewy體型老年性癡呆；血清陰性關節(jié)?。恍菘?；鐮狀細胞性貧血；皮膚同種異體移植排斥；皮膚變化綜合征；小腸移植排斥；實體瘤；特殊心率失常；脊髓性共濟失調(diào)；脊髓小腦退行性變；鏈球菌性肌炎；小腦結構性損害；亞急性硬化性全腦炎；暈厥；心血管系統(tǒng)梅毒；全身過敏；全身性炎癥反應綜合征；全身發(fā)病型幼年類風濕性關節(jié)炎；毛細血管擴張癥；閉塞性血栓性脈管炎；血小板減少癥；中毒；移植；創(chuàng)傷/出血；ΙΠ型超敏反應； IV型超敏反應；不穩(wěn)定型心絞痛；尿毒癥；尿膿毒病；蕁麻疹；心臟瓣膜??；靜脈曲張；血管炎；靜脈?。混o脈血栓形成；心室顫動；病毒和真菌感染；病毒性腦炎/無菌性腦膜炎；病毒相關性噬血細胞綜合征；韋-科二氏綜合征；肝豆狀核變性；任何器官或組織的異體移植排斥；急性冠狀動脈綜合征；急性特發(fā)性多神經(jīng)炎；急性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)病；急性局部缺血；成人斯蒂爾?。话叨d;過敏反應;抗磷脂抗體綜合征；再生障礙性貧血；動脈硬化；異位性濕疹；異位性皮炎；自身免疫性皮炎；與鏈球菌感染相關的自身免疫病癥；自身免疫性腸??；自身免疫性聽力損失；自身免疫性淋巴細胞增生綜合征(ALPS)；自身免疫性心肌炎；自身免疫性卵巢功能早衰；眼瞼炎；支氣管擴張癥；大皰性類天皰瘡；心血管疾?。粴缧钥沽字C合征；乳糜瀉；頸椎??；慢性局部缺血；瘢痕性類天皰瘡；存在多發(fā)性硬化風險的臨床孤立的綜合征(CIS);結膜炎；兒童期發(fā)病精神異常；淚囊炎；皮肌炎；糖尿病性視網(wǎng)膜病變；椎間盤突出；椎間盤脫出；藥物誘導的免疫性溶血性貧血；心內(nèi)膜炎；子宮內(nèi)膜異位癥；眼內(nèi)炎；鞏膜外層炎；多形性紅斑；重型多形性紅斑；妊娠性類天皰瘡；格巴二氏綜合征(GBS);枯草熱；休斯氏綜合征；特發(fā)性帕金森?。惶匕l(fā)性間質(zhì)性肺炎；IgE介導的變態(tài)反應；免疫性溶血性貧血；包涵體肌炎；感染性眼部炎性疾病；炎性脫髓鞘性疾??；炎性心臟??；炎性腎疾病；虹膜炎；角膜炎；干燥性角結膜炎；庫斯毛爾病或 Kussmaul-Meier病；急性熱病性多神經(jīng)炎；郎格罕氏細胞組織細胞增多癥；網(wǎng)狀青斑；黃斑變性；顯微鏡下多血管炎；白赫鐵列夫癥；運動神經(jīng)元?。徽衬ゎ愄彀挴?；多器官功能衰竭； 重癥肌無力；骨髓增生異常綜合征；心肌炎；神經(jīng)根障礙；神經(jīng)??；非甲非乙肝炎；視神經(jīng)炎；骨質(zhì)溶解；少關節(jié)JRA ;外周動脈閉塞性疾病(PAOD);外周血管疾病(PVD);外周動脈病 (PAD);靜脈炎；結節(jié)性多發(fā)性動脈炎(或結節(jié)性動脈周圍炎)；多軟骨炎；風濕性多肌痛； 白發(fā)癥；多關節(jié)JRA ;多內(nèi)分泌腺缺陷綜合征；多肌炎；風濕性多肌痛(PMR);泵后綜合征； 原發(fā)性帕金森癥；繼發(fā)性帕金森癥；前列腺炎 ；單純紅細胞再生障礙；原發(fā)性腎上腺功能減退；復發(fā)型視神經(jīng)脊髓炎；再狹窄；風濕性心臟病；SAPH0(滑膜炎、座瘡、膿皰病、骨肥厚和骨炎)；繼發(fā)性淀粉樣變性；休克肺；鞏膜炎；坐骨神經(jīng)痛；繼發(fā)性腎上腺功能減退；硅氧烷相關性結締組織病；角層下膿皰性皮膚病；關節(jié)強硬性脊椎炎；斯約二氏綜合征(SJS);全身性炎癥反應綜合征；顳動脈炎；弓形體性視網(wǎng)膜炎；中毒性表皮壞死松解癥；橫貫性脊髓炎；TRAPS(1型腫瘤壞死因子受體(TNFR)相關的周期性綜合征)出型胰島素抵抗伴發(fā)黑棘皮病；1型變態(tài)反應型糖尿?。皇n麻疹；普通間質(zhì)性肺炎(UIP);春季結膜炎；病毒性視網(wǎng)膜炎；伏格特-小柳-原田三氏綜合征(VKH綜合征)；濕性黃斑變性；傷口愈合；耶爾森菌和沙門氏菌相關性關節(jié)病。
121.根據(jù)權利要求119所述的方法，其中所述向受試者施用通過選自以下的至少一個模式進行腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結腸內(nèi)、頸管內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、椎管內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸腔內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、快速注射(bolus)、經(jīng)陰道、經(jīng)直腸、經(jīng)頰、舌下、鼻內(nèi)及經(jīng)皮。
122.—種治療患有其中IL-1是有害的的病癥的患者的方法，其包括在施用第二藥物之前、同時或之后施用如權利要求52中所述的結合蛋白或其晶體的步驟，其中所述第二藥物選自能夠結合人IL-1 β的抗體或其片段；能夠結合人IL-1a的抗體或其片段；甲氨蝶呤；皮質(zhì)類固醇；β -激動劑；白三烯拮抗藥；白三烯受體拮抗藥；ADVAIR ；IgE抑制劑； 抗IgE抗體；X0LAIR ;磷酸二酯酶抑制劑；H)E4抑制劑；黃嘌呤；抗膽堿能藥；肥大細胞穩(wěn)定劑；色甘酸；IL_4抑制劑；IL-5抑制劑；嗜酸性粒細胞趨化因子/CCR3抑制劑；組胺拮抗藥；組胺受體拮抗藥、前列腺素D拮抗藥；受體DPl的抑制劑；CRTH2的抑制劑；TNF拮抗藥； TNF受體的可溶性片段；ENBREL ；TNF酶拮抗藥；TNF轉化酶(TACE)抑制劑；蕈毒堿受體拮抗藥；TGF-β拮抗藥；干擾素Y ;吡非尼酮；化療藥，來氟米特；西羅莫司(雷帕霉素)或其類似物、CC1-779 ；C0X2或cPLA2抑制劑；非留體抗炎藥(NSAID);免疫調(diào)節(jié)劑；p38抑制劑；TPL-2抑制劑；MK-2抑制劑；NFk B抑制劑；布地奈德；表皮生長因子；環(huán)孢菌素；柳氮磺吡啶；氨基水楊酸鹽；6_巰基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧合酶抑制劑；美沙拉嗪；奧沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化劑；血栓烷抑制劑；IL-1受體拮抗藥；生長因子；彈性蛋白酶抑制劑； 吡啶基咪唑化合物；TNF.LT, IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-1U IL-12、 IL-14、 IL-15、 IL-16、 IL-17、 IL-18、 IL-19、 IL-20、 IL-21、 IL-22、 IL-23、 IL-24、 IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、EMAP-11、GM-CSF、FGF 或 PDGF 的抗體或激動劑；針對 CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90 的抗體；FK506 ;麥考酹酸嗎乙酯；布洛芬；潑尼松龍；腺苷激動劑；抗血栓藥；補體抑制劑； 腎上腺素能藥；激酶抑制劑；IL-li3轉化酶抑制劑；T-細胞信號傳導抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；血管緊張素轉化酶抑制劑；可溶性細胞因子受體；可溶性P55TNF受體；可溶性 P75TNF受體；可溶性IL-1RI ;可溶性IL-1RII ;可溶性IL-6R ;抗炎細胞因子;IL_4 ;IL_10 ； IL-1l ;和 TGF-β。
全文摘要
描述了結合IL-1α和IL-1β的蛋白質(zhì)以及它們在用于治療、預防及診斷IL-1相關性病癥和用于檢測細胞、組織、樣品及組合物中的IL-1α和IL-1β的組合物和方法中的用途。
文檔編號A61P37/08GK103025758SQ201180034631
公開日2013年4月3日 申請日期2011年5月13日 優(yōu)先權日2010年5月14日
發(fā)明者C.吳, D.J.安布羅西, C.謝, T.哈于爾 申請人:Abbvie 公司