專利名稱：新型嘧啶衍生物的制作方法
新型嘧啶衍生物發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及式I的新型嘧啶衍生物，涉及制備該化合物的方法，包含該化合物的藥物組合物，以及使用該化合物治療包括癌癥的疾病的方法。技術(shù)背景
癌癥是一種主要的并且常常致命的疾病。因此，開發(fā)用于癌癥的新療法是一直以來(lái)最重要的過(guò)程。絕大多數(shù)癌癥以實(shí)體瘤形式存在，例如肺癌、乳腺癌和前列腺癌，其他包括血液學(xué)和淋巴樣惡性腫瘤,例如白血病和淋巴瘤。
近年來(lái)，更多興趣致力于涉及特異性靶分子的藥物。調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和死亡的分子， 例如生長(zhǎng)因子的酪氨酸激酶受體(RTK)即這類治療策略的靶分子之一。目前用于臨床實(shí)踐的兩類靶向RTK的化合物是單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑。最早獲批的靶向療法是曲妥珠單抗(一種針對(duì)HER2的單克隆抗體，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌)和伊馬替尼(一種靶向慢性髓細(xì)胞樣白血病中的BCR-Abl的小酪氨酸激酶抑制劑)。雖然治療效果良好，但是常常因?yàn)镽TK旁路途徑的激活，許多受治患者形成了耐藥性。目前，普遍的認(rèn)知是同時(shí)干擾多種 RTS的分子可能比單一靶試劑更有效。目前有一些獲批的藥物，例如索拉非尼和舒尼替尼， 它們顯然是祀向多種途徑，可作為這種新一代抗癌藥物的代表(例如Gossage和Eisen,革巴向多種激酶途徑一種變革性改變(Targeting multiple kinase pathways: a change in paradigm), Clin Cancer Res (2010)第 16(7)卷，第 1973-8 頁(yè))。
另一個(gè)重要的癌癥化療靶點(diǎn)的例子是微管蛋白。該療法中的靶向藥物阻斷微管紡錘體-介導(dǎo)染色體分離，使得分裂的腫瘤細(xì)胞停留在有絲分裂繼而誘導(dǎo)凋亡?，F(xiàn)有的藥物通過(guò)兩種主要機(jī)制靶向微管蛋白，例如紫杉烷類分子(穩(wěn)定微管蛋白)和一些長(zhǎng)春花屬生物堿 (去穩(wěn)定劑)。這些天然來(lái)源的試劑在許多癌癥，例如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、 白血病和淋巴瘤中的效能、功效和廣泛的臨床應(yīng)用遵循了微管蛋白的重要性及其在癌癥生長(zhǎng)過(guò)程中的作用。常常分離或合成這些植物化合物的衍生物和類似物以發(fā)現(xiàn)更有效的抗癌試劑。新型微管蛋白聚合抑制劑可參見例如WO 2009/070645和US 2010/0279410。
在臨床癌癥中，嘗試采用化療以治愈或減輕疾病。在大多數(shù)情況下，該療法以組合化療的形式遞送，即兩種或更多種具有不同作用模式的藥物一起使用，以優(yōu)化對(duì)癌細(xì)胞的作用和使副作用最小化?；煫@得的結(jié)果根據(jù)腫瘤類型而不同。一些腫瘤非常敏感，治療具有非常高的可能性能夠獲得包括治愈疾病在內(nèi)的有益效果。這種類型的腫瘤的例子是急性白血病，惡性淋巴瘤，睪丸癌，絨毛膜癌癥和威爾曼瘤。其他類型的癌癥化療可導(dǎo)致有效緩解和延長(zhǎng)的存活期。這類腫瘤的例子是乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、 多發(fā)性骨髓瘤以及淋巴和髓細(xì)胞樣的慢性白血病。對(duì)經(jīng)典化療響應(yīng)較差的主要的耐藥腫瘤包括惡性膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、前列腺癌、肉瘤以及除結(jié)腸直腸癌之外的胃腸道腫瘤(參見例如 DeVita, Hellman 和 Rosenberg:Cancer:Principles&Practice of Oncology (癌癥原理和腫瘤學(xué)實(shí)踐)，第8版978-0-7817-7207-5)。
某些嘧啶化合物及其在癌癥治療中的潛在應(yīng)用參見例如W02003/030909，W02003/063794, W02004/056807, W02004/056786, US2004/220177, W02005/013996, W02006/133426, W02007/085833, W02008/128231 和 W02009/063240。
本領(lǐng)域需要的是以特定方式起效的靶向藥物，選擇性消除參與腫瘤存活和進(jìn)展的細(xì)胞亞群。本發(fā)明提供了具有意外效果和選擇性抗增殖活性的新型嘧啶化合物。因此，這些新型化合物可用于治療增殖性疾病如癌癥。
發(fā)明描述
本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽，
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Z、D和E代表碳；Y和A代表氮。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Z和E代表碳；Y，D和A代表氮。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Z和D代表碳；Υ、Ε和A代表氮。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Z、A和D代表碳；Υ和E代表氮。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y、D和E代表碳；Ζ和A代表氮。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y和E代表碳；Z、D和A代表氮。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y和D代表碳；Z、E和A代表氮。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y、A和D代表碳；Z和E代表氮。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R4代表雜芳基，任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基取代滷素、羥基、氨基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基 (C2-C9)雜環(huán)基、(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基(CO)O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO)NH2' (C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基-0H、 (C1-C4)烷基-O (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-O (C6-Cltl)芳基、(C1-C4)烷基-O (CO) (C1-C4)烷基、 (C1-C4)燒基-O (CO) (C1-C4)燒基-NH2、(C1-C4)燒基-O (CO) (C6-C10)芳基、(C1-C4)燒基-nh2、 (C1-C4)燒基-NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)燒基-Nt(C1-C4)烷基][(C1-C4)-烷基]、(C1-C4)烷基-NH(CO) (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、(C1-C4)烷基-NH(CO) (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基(CN)、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO)OH, (CO)O(C1-C4)烷基、 (CO)NH2' (CO)NH(C1-C4)烷基、(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (CO) (C1-C4)烷基、(CO) (C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C1-C9)雜芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基、(CO) (C2-C9)雜環(huán)基、(CO) (C6-C10)芳基、(CO) (C1-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-鹵素、(C6-C10)芳基-OH、(C6-C10)芳基-NH2、(C6-C10)芳基-O(C1-C4)燒基、(C1-C9)雜芳基、(C1-C9) 雜芳基-鹵素、(C1-C9)雜芳基-OH、(C1-C9)雜芳基-nh2、(C1-C9)雜芳基(C1-C4)烷基、(C1-C9) 雜芳基-O (C1-C4)烷基、(C2-C9)雜環(huán)基、(C2-C9)雜環(huán)基(c「c4)烷基、(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4) 燒基-OH、(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基-nh2、O(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基(C6-Cltl)芳基、 O(C1-C4)烷基(C6-Cltl)雜芳基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基 (C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基-0H、O (EtO)卜3H、O(EtO)1^3 (C1-C4) 燒基、O(C6-Cltl)芳基、O(CO) (C1-C4)烷基、O(CO) (C1-C4)烷基-NH2、0(C0) (C6-C10)芳基、ocf3、 OSO2 (C1-C4)烷基、OSO2OH' NH(C1-C4)烷基、N [ (C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]、NH(CO) (C1-C4) 燒基、NH(CO) (C1-C4)烷基-NH2、NH(C0) (C6-C10)芳基、NHSO2 (C1-C4)烷基、SO2NH2 和 cf3。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，L-R4選自
12.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R5代表氫。
13.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R5代表甲基。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R2代表氨基。
15.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R2代表氫。
16.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R2代表氫；R3代表氫、甲基、 三氟甲基或芐基。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Z、D和E代表碳；Y和A代表氮；L代表鍵或(C1-C2)烷基；R1代表氫或甲基；R2代表氫；R3代表氫或甲基；R4代表選自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基和吲哚滿酮基的雜芳基，所述雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自下組的取代基取代滷素、羥基、氨基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基、(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基(CO)O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO) NH2、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基-OH、(C1-C4)烷基-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)燒基-O (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基-O (CO) (C1-C4)燒基、(C1-C4)燒基-O(CO) (C1-C4)燒基-NH2、(C1-C4)燒基-O(CO) (C6-C10)芳基、 (C「C4)燒基-NH2、(C「C4)燒基-NH(C1-C4)燒基、(c「c4)燒基-n[(c「c4)燒基][(c「c4)-燒基]、(C1-C4)烷基-NH(CO) (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、(C1-C4) 烷基-NH(CO) (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基(CN)、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) 0H, (CO) O(C1-C4)烷基、(CO) NH2、(CO)NH(C1-C4)烷基、(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (CO) (C1-C4)烷基、 (CO) (C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C1-C9)雜芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C2-C9) 雜環(huán)基、(CO) (C2-C9)雜環(huán)基、(CO) (C6-C10)芳基、(CO) (C1-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基、(C6-C10) 芳基-鹵素、(C6-Cltl)芳基-OH、(C6-C10)芳基-nh2、(C6-C10)芳基-O(C1-C4)烷基、(c「c9) 雜芳基、(C1-C9)雜芳基-鹵素、(C1-C9)雜芳基-OH、(C1-C9)雜芳基-nh2、(C1-C9)雜芳基 (C1-C4)烷基、(C1-C9)雜芳基-O (C1-C4)烷基、(C2-C9)雜環(huán)基、(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基、(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基-OH、(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基-NHyO(C1-C4)烷基、O (C1-C4) 烷基(C6-C10)芳基、O (C1-C4)烷基(C6-C10)雜芳基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)燒基-OHj(EtO)Hl O(EtO) (C1-C4)烷基、O(C6-C10)芳基、O(CO) (C1-C4)烷基、O(CO) (C1-C4)烷基-nh2、O(CO) (C6-C10)芳基、OCFyOSO2(C1-C4)烷基、OSO2O^NH(C1-C4)烷基、Nt(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]、NH(CO) (C1-C4)烷基、NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、NH(CO) (C6-C10)芳基、NHSO2 (C1-C4)烷基、SO2NH2 和 CF3 ;和 R5代表氫或甲基。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Z和E代表碳；Y、D和A代表氮；L代表鍵或(C1-C2)烷基；R2代表氫；R3代表氫或甲基；R4代表選自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或吲哚滿酮基的雜芳基，所述雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自下組的取代基取代滷素、羥基、氨基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基、(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基(CO)O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO) NH2、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基-OH、(C1-C4)烷基-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)燒基-O (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基-O (CO) (C1-C4)燒基、(C1-C4)燒基-O(CO) (C1-C4)燒基-NH2、(C1-C4)燒基-O(CO) (C6-C10)芳基、 (C「C4)燒基-NH2、(C「C4)燒基-NH(C1-C4)燒基、(c「c4)燒基-n[(c「c4)燒基][(c「c4)-燒基]、(C1-C4)烷基-NH(CO) (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、(C1-C4) 烷基-NH(CO) (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基(CN)、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) 0H, (CO) O(C1-C4)烷基、(CO) NH2、(CO)NH(C1-C4)烷基、(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (CO) (C1-C4)烷基、 (CO) (C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C1-C9)雜芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C2-C9) 雜環(huán)基、(CO) (C2-C9)雜環(huán)基、(CO) (C6-C10)芳基、(CO) (C1-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基、(C6-C10) 芳基-鹵素、(C6-Cltl)芳基-OH、(C6-C10)芳基-nh2、(C6-C10)芳基-O(C1-C4)烷基、(c「c9) 雜芳基、(C1-C9)雜芳基-鹵素、(C1-C9)雜芳基-OH、(C1-C9)雜芳基-nh2、(C1-C9)雜芳基 (C1-C4)烷基、(C1-C9)雜芳基-O (C1-C4)烷基、(C2-C9)雜環(huán)基、(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基、 (C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基-OH、(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基-NHyO(C1-C4)烷基、O (C1-C4) 烷基(C6-C10)芳基、O (C1-C4)烷基(C6-C10)雜芳基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)燒基-OHj(EtO)Hl O(EtO) (C1-C4)烷基、O(C6-C10)芳基、O(CO) (C1-C4)烷基、O(CO) (C1-C4)烷基-nh2、O(CO) (C6-C10)芳基、OCFyOSO2(C1-C4)烷基、OSO2O^NH(C1-C4)烷基、Nt(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]、NH(CO) (C1-C4)烷基、NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、NH(CO) (C6-C10)芳基、NHSO2 (C1-C4)烷基、SO2NH2 和 CF3 ;和 R5代表氫或甲基。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Z和D代表碳；Y、E和A代表氮；L代表鍵或(C1-C2)烷基；R1代表氫；R2代表氫；R3代表氫或甲基；R4代表選自吲哚基、吲唑基、苯 并咪唑基或吲哚滿酮基的雜芳基，所述雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自下組的取代基取代滷素、羥基、氨基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基、(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基(CO)O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO) NH2、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基-OH、(C1-C4)烷基-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)燒基-O (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基-O (CO) (C1-C4)燒基、(C1-C4)燒基-O(CO) (C1-C4)燒基-NH2、(C1-C4)燒基-O(CO) (C6-C10)芳基、 (C「C4)燒基-NH2、(C「C4)燒基-NH(C1-C4)燒基、(c「c4)燒基-n[(c「c4)燒基][(c「c4)-燒基]、(C1-C4)烷基-NH(CO) (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、(C1-C4) 烷基-NH(CO) (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基(CN)、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) 0H, (CO) O(C1-C4)烷基、(CO) NH2、(CO)NH(C1-C4)烷基、(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (CO) (C1-C4)烷基、 (CO) (C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C1-C9)雜芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C2-C9) 雜環(huán)基、(CO) (C2-C9)雜環(huán)基、(CO) (C6-C10)芳基、(CO) (C1-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基 、(C6-C10) 芳基-鹵素、(C6-Cltl)芳基-OH、(C6-C10)芳基-nh2、(C6-C10)芳基-O(C1-C4)烷基、(c「c9) 雜芳基、(C1-C9)雜芳基-鹵素、(C1-C9)雜芳基-OH、(C1-C9)雜芳基-nh2、(C1-C9)雜芳基 (C1-C4)烷基、(C1-C9)雜芳基-O (C1-C4)烷基、(C2-C9)雜環(huán)基、(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基、 (C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基-OH、(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基-NHyO(C1-C4)烷基、O (C1-C4) 烷基(C6-C10)芳基、O (C1-C4)烷基(C6-C10)雜芳基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)燒基-OHj(EtO)Hl O(EtO) (C1-C4)烷基、O(C6-C10)芳基、O(CO) (C1-C4)烷基、O(CO) (C1-C4)烷基-nh2、O(CO) (C6-C10)芳基、OCFyOSO2(C1-C4)烷基、OSO2O^NH(C1-C4)烷基、Nt(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]、NH(CO) (C1-C4)烷基、NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、NH(CO) (C6-C10)芳基、NHSO2 (C1-C4)烷基、SO2NH2 和 CF3 ;和 R5代表氫或甲基。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Y、D和E代表碳；Z和A代表氮；L代表鍵或(C1-C2)烷基；R1代表氫或甲基；R2代表氫；R3代表氫或甲基；R4代表代表選自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或吲哚滿酮基的雜芳基，所述雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自下組的取代基取代鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基、(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基(CO)O(C1-C4)烷基、(C1-C4) 烷基(CO) NH2、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) 0H,(C1-C4)燒基-OH、(C1-C4)燒基-O(C1-C4)燒基、(C1-C4)燒基-O(C6-Cltl)芳基、(C1-C4)燒基-O (CO) (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-O (CO) (C1-C4)烷基-NH2、(C1-C4)烷基-O (CO) (C6-C10) 芳基、(C1-C4)烷基-nh2、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-Nt(C1-C4)烷基] [(C1-C4)-燒基]、(C1-C4)燒基-NH (CO) (C1-C4)燒基、(C1-C4)燒基-NH (CO) (C1-C4)燒基-NH2、 (C1-C4)烷基-NH(CO) (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基(CN)、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO)OH, (CO)O(C1-C4)烷基、(CO)NH2' (CO)NH(C1-C4)烷基、(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (CO) (C1-C4) 烷基、(CO) (C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C1-C9)雜芳基、(CO) (C1-C4)烷基 (C2-C9)雜環(huán)基、(CO) (C2-C9)雜環(huán)基、(CO) (C6-C10)芳基、(CO) (C1-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基、 (C6-C10)芳基-鹵素、(C6-Cltl)芳基-OH、(C6-C10)芳基-nh2、(C6-C10)芳基-ο(C1-C4)烷基、 (c「c9)雜芳基、(c「c9)雜芳基-鹵素、(c「c9)雜芳基-OH、(c「c9)雜芳基-nh2、(c「c9)雜芳基(C1-C4)烷基、(C1-C9)雜芳基-O (C1-C4)烷基、(C2-C9)雜環(huán)基、(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基、 (C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基-OH、(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基-NHyO(C1-C4)烷基、O (C1-C4) 烷基(C6-C10)芳基、O (C1-C4)烷基(C6-C10)雜芳基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)燒基-OHj(EtO)Hl O(EtO) (C1-C4)烷基、O(C6-C10)芳基、O(CO) (C1-C4)烷基、O(CO) (C1-C4)烷基-nh2、O(CO) (C6-C10)芳基、OCFyOSO2(C1-C4)烷基、OSO2O^NH(C1-C4)烷基、Nt(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]、NH(CO) (C1-C4)烷基、NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、NH(CO) (C6-C10)芳基、NHSO2 (C1-C4)烷基、SO2NH2 和 CF3 ;和 R5代表氫或甲基。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Y和E代表碳；Z、D和A代表氮；L代表鍵或(C1-C2)烷基；R2代表氫；R3代表氫或甲基；R4代表代表選自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或吲哚滿酮基的雜芳基，所述雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自下組的取代基取代鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基、(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基(CO)O(C1-C4)烷基、(C1-C4) 烷基(CO) NH2、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) 0H, (C1-C4)燒基-OH、(C1-C4)燒基-O(C1-C4)燒基、(C1-C4)燒基-O(C6-Cltl)芳基、(C1-C4)燒基-O (CO) (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-O (CO) (C1-C4)烷基-NH2、(C1-C4)烷基-O (CO) (C6-C10) 芳基、(C1-C4)烷基-nh2、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-Nt(C1-C4)烷基] [(C1-C4)-燒基]、(C1-C4)燒基-NH (CO) (C1-C4)燒基、(C1-C4)燒基-NH (CO) (C1-C4)燒基-NH2、 (C1-C4)烷基-NH(CO) (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基(CN)、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO)OH, (CO)O(C1-C4)烷基、(CO)NH2' (CO)NH(C1-C4)烷基、(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (CO) (C1-C4) 烷基、(CO) (C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C1-C9)雜芳基、(CO) (C1-C4)烷基 (C2-C9)雜環(huán)基、(CO) (C2-C9)雜環(huán)基、(CO) (C6-C10)芳基、(CO) (C1-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基、 (C6-C10)芳基-鹵素、(C6-Cltl)芳基-OH、(C6-C10)芳基-nh2、(C6-C10)芳基-ο(C1-C4)烷基、 (c「c9)雜芳基、(c「c9)雜芳基-鹵素、(c「c9)雜芳基-OH、(c「c9)雜芳基-nh2、(c「c9)雜芳基(C1-C4)烷基、(C1-C9)雜芳基-O (C1-C4)烷基、(C2-C9)雜環(huán)基、(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基、 (C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基-OH、(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基-NHyO(C1-C4)烷基、O (C1-C4) 烷基(C6-C10)芳基、O (C1-C4)烷基(C6-C10)雜芳基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)燒基-OHj(EtO)Hl O(EtO) (C1-C4)烷基、O(C6-C10)芳基、O(CO) (C1-C4)烷基、O(CO) (C1-C4)烷基-nh2、O(CO) (C6-C10)芳基、OCFyOSO2(C1-C4)烷基、OSO2O^NH(C1-C4)烷基、Nt(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]、NH(CO) (C1-C4)烷基、NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、NH(CO) (C6-C10)芳基、NHSO2 (C1-C4)烷基、SO2NH2 和 CF3 ;和 R5代表氫或甲基。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Y和D代表碳；Z、E和A代表氮；L代表鍵或(C1-C2)烷基；R1代表氫；R2代表氫；·R3代表氫或甲基；R4代表代表選自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或吲哚滿酮基的雜芳基，所述雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自下組的取代基取代鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基、(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基(CO)O(C1-C4)烷基、(C1-C4) 烷基(CO) NH2、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) 0H, (C1-C4)燒基-OH、(C1-C4)燒基-O(C1-C4)燒基、(C1-C4)燒基-O(C6-Cltl)芳基、(C1-C4)燒基-O (CO) (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-O (CO) (C1-C4)烷基-NH2、(C1-C4)烷基-O (CO) (C6-C10) 芳基、(C1-C4)烷基-nh2、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-Nt(C1-C4)烷基] [(C1-C4)-燒基]、(C1-C4)燒基-NH (CO) (C1-C4)燒基、(C1-C4)燒基-NH (CO) (C1-C4)燒基-NH2、 (C1-C4)烷基-NH(CO) (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基(CN)、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO)OH, (CO)O(C1-C4)烷基、(CO)NH2' (CO)NH(C1-C4)烷基、(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (CO) (C1-C4) 烷基、(CO) (C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C1-C9)雜芳基、(CO) (C1-C4)烷基 (C2-C9)雜環(huán)基、(CO) (C2-C9)雜環(huán)基、(CO) (C6-C10)芳基、(CO) (C1-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基、 (C6-C10)芳基-鹵素、(C6-Cltl)芳基-OH、(C6-C10)芳基-nh2、(C6-C10)芳基-ο(C1-C4)烷基、 (c「c9)雜芳基、(c「c9)雜芳基-鹵素、(c「c9)雜芳基-OH、(c「c9)雜芳基-nh2、(c「c9)雜芳基(C1-C4)烷基、(C1-C9)雜芳基-O (C1-C4)烷基、(C2-C9)雜環(huán)基、(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基、 (C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基-OH、(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基-NHyO(C1-C4)烷基、O (C1-C4) 烷基(C6-C10)芳基、O (C1-C4)烷基(C6-C10)雜芳基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)烷基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C4)燒基-OHj(EtO)Hl O(EtO) (C1-C4)烷基、O(C6-C10)芳基、O(CO) (C1-C4)烷基、O(CO) (C1-C4)烷基-nh2、O(CO) (C6-C10)芳基、OCFyOSO2(C1-C4)烷基、OSO2O^NH(C1-C4)烷基、Nt(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]、NH(CO) (C1-C4)烷基、NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、NH(CO) (C6-C10)芳基、NHSO2 (C1-C4)烷基、SO2NH2 和 CF3 ;和 R5代表氫或甲基。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Z代表碳或氮；Y代表碳或氮，其中Z和Y中的一個(gè)代表氮；A，D和E選自碳和氮，其中A代表氮而D和E代表碳；或者A和D代表氮而E代表碳； 或者A和E代表氮而D代表碳；或者E代表氮而A和D代表碳；當(dāng)D代表碳時(shí)，R1代表氫或甲基；R2代表氫或氨基；R3代表氫、甲基、三氟甲基或(Ctl-C1)烷基芳基；R5代表氫或甲基；L-R4選自
24.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，L代表鍵或(C2)烷基。
25.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲哚-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-N2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲唑-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；Ν2-[2-(1Η-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1H-吲哚-5-基甲基)嘧啶-2，4- 二胺； 3-{2-[4-(1Η-吲哚-5-基甲基氨基)-嘧啶-2-基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-醇；N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶_2，4_ 二胺； N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-二N2-(IH-吲哚-4-基)-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5基甲基)嘧啶-2，4- 二胺； Ν2-(2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基)-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5基甲基)嘧啶_2，4_ 二胺； N2-(IH-吲哚-4-基)-Ν4-(1Η- Π引唑-5基甲基)嘧啶-2，4- 二胺；N4-(IH-苯并[d]咪唑-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲哚-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；N4-(IH-吲哚-6-基甲基)-Ν2-(1Η-吲哚-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；N2-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν4-(1Η-吲哚-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；N2-(IH-吲哚-5-基甲基)-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；N4-[2-(IH-吲哚-3-基)乙基]-N2-(1H-吲哚-5-基甲基)嘧啶-2，4- 二胺；3-{2-[2-(1Η-吲哚-5-基甲基氨基)-嘧啶-4-基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-醇；N2-(1H-吲哚-5-基甲基)-N4-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶_2，4_ 二胺； N2-(1H-吲哚-5-基甲基)-N4-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-二胺； N2-(IH-吲唑-5-基甲基)-Ν4-(1Η-吲哚-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；N2-(IH-吲哚-4-基)-N4-(1H-吲哚-5基甲基)-6-甲基嘧啶-2，4- 二胺；3-{2- [4- (1H-吲哚-5-基甲基氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-1H-吲哚-5-醇；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-N2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)_6_三氟甲基嘧啶_2，4- 二胺；N2- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基)-N4- (1H-吲哚-5-基甲基)-6-三氟甲基嘧啶_2，4- 二胺；N4-(1H-吲唑-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲哚-4-基)-6-甲基嘧啶-2，4-二胺；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲哚-4-基)嘧啶-2，4，5-三胺 N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲哚-5-基)嘧啶-2，4，5-三胺 N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲哚-6-基)嘧啶-2，4，5-三胺 N4- (2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基甲基)嘧啶-2，4- 二胺； N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基甲基)嘧啶-2，4- 二胺；N2-(IH-吲唑-5-基甲基)-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；N4-(1H-吲唑-5-基甲基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-二胺；N2-(IH-苯并[d]咪唑-5-基甲基)-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺； N4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基甲基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4- 二胺；N2-(IH-吲哚-6-基甲基)-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；N4-(1H-吲哚-6-基甲基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-二胺；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-N2- {2- [5-(芐氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}嘧啶-2，4- 二胺；N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-{2-[5-(2-嗎啉乙氧基)-1Η-吲哚-3-基]乙基}嘧啶-2，4- 二胺；N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-{2-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}嘧啶-2，4- 二胺；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-N2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲唑-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；4-[4-(1Η-吲哚-5-基甲基氨基)嘧啶-2-基氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯；N2-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν4-(1Η-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；N2-(IH-吲哚-5-基甲基)-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺； N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-N2- [2- (5-甲氧基-1H-吲哚_3_基)乙基]_6_甲基嘧啶-2，4- 二胺；N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-6-芐基-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4- 二胺；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4- 二胺；N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-二N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-{2-[5-(三氟甲氧基)-1Η-吲哚-3-基]乙基}嘧啶-2，4- 二胺；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4- 二胺； N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-￠-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-二N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-N2-(1H-吲哚-5-基甲基)-N4-(l，2-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4-二胺；.5-[2-(1Η-吲哚-5-基甲基氨基)嘧啶-4-基氨基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；N2-(IH-吲哚-5-基甲基)-N4-(2，3- 二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；N2-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν4-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；N2-(IH-吲哚-5-基甲基)-N4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2，4- 二胺； N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲唑-4-基)-6-甲基嘧啶-2，4-二胺；N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基) 甲基]嘧啶_2，4- 二胺；N4-(IH-吲唑-5-基甲基)-N2- [2- (5-甲氧基-1H-吲哚_3_基)乙基]_6_甲基嘧啶-2，4- 二胺；N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]_6_甲基嘧啶-2，4- 二胺；N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-二4-[4-(1Η-吲哚-5-基甲基氨基)嘧啶-2-基氨基]-1H-吲哚-6-羧酸；N2-(1H-吲哚-4-基)-6-甲基-N4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]嘧啶-2，4-{5-[2-(1Η-吲哚-5-基甲基氨基)嘧啶-4-基氨基]-1H-吲哚-2-基}甲醇； N2-(1H-吲哚-5-基甲基)-N4-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶_2，4-二胺； N2-(IH-吲哚-5-基甲基)-N4-(I, 2- 二甲基-1H-吲哚-5-基)-N4-甲基嘧啶-2，4- 二N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4- 二胺；N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N2-甲基嘧啶-2，4- 二胺；和N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N2-甲基嘧 P定-2, 4- 二胺。
26.如權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于治療。
27.如權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于治療癌癥。
28.權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療癌癥的藥物和藥物組合物中的應(yīng)用。
29.—種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑和載體。
30.一種癌癥治療方法，該方法包括給予需要的對(duì)象治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
31.一種癌癥治療方法，該方法包括給予需要的對(duì)象治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物，聯(lián)合另一種如權(quán)利要求1所述的化合物，聯(lián)合放療，或者聯(lián)合另一種選自以下的抗癌試劑烷化劑，抗代謝劑，抗癌類喜樹堿衍生物，植物來(lái)源的抗癌試劑，抗生素，酶，鉬配位絡(luò)合物，酪氨酸激酶抑制劑，激素，激素拮抗劑，單克隆抗體，干擾素和生物反應(yīng)修飾劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I的新型嘧啶衍生物，制備該化合物的方法，包含該化合物的藥物組合物，以及使用該化合物治療包括癌癥在內(nèi)的疾病的方法；其中，R1、R2、R3、R4、R5、L、A、D、E、Z和Y如說(shuō)明書定義。
文檔編號(hào)A61K31/506GK103003264SQ201180034863
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月21日
發(fā)明者M·霍格伯, T·約翰松, E·達(dá)爾斯泰德, O·斯密特 申請(qǐng)人:切米利亞股份公司