專利名稱：用于治療化膿性汗腺炎(hs)的用途和組合物的制作方法
用于治療化膿性汗腺炎(HS)的用途和組合物相關(guān)申請本申請根據(jù)35U.S.C.§ 119(e)要求2010年6月3日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/351，125、2011年I月7日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/430，645和2011年4月13日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/474，764的申請日權(quán)益。這些臨時(shí)專利申請的各自完整內(nèi)容并入本文作為參考。
背景技術(shù)：
化膿性汗腺炎(HS)是指頂泌腺(見于身體某些部分的汗腺)和毛囊的皮膚病癥，其中在腹股溝中、且有時(shí)候在臂下和乳房下發(fā)展腫脹、疼痛的慢性發(fā)炎的病變或腫塊?；撔院瓜傺椎奶卣髟谟趶?fù)發(fā)性發(fā)炎結(jié)節(jié)、膿腫和瘺管，并且它在頂泌腺出口被汗液堵塞或因?yàn)橄袤w發(fā)育不完全而無法正常排汗時(shí)發(fā)生。困在腺體中的分泌物迫使汗液和細(xì)菌進(jìn)入周圍組織，引起皮下硬化、炎癥和感染?；撔院瓜傺拙窒抻诤许斆谙俚纳眢w區(qū)域。這些區(qū)域是腋窩、乳頭的乳暈、腹股溝、會陰、肛周和臍周區(qū)域。

HS是慢性炎癥性皮膚疾病，特別針對青年成人，在西方影響大總?cè)丝诘募sI %,受影響的女性通常多至男性的2到5倍(Naldi L.Epidemiology.HidradenitisSuppurativa (Jemec G, Revuz J, Leyden J 編).Heidelberg:Springer.2OO6),且平均發(fā)病年齡是23歲。人們認(rèn)為患有該疾病的人并未完全報(bào)告該不甚了解的疾病。HS也與肥胖和吸煙有關(guān)。該疾病具有顯著的發(fā)病率?？紤]到與該疾病的觸痛性病變相關(guān)的疼痛和隨之發(fā)生的物理損傷，已報(bào)告化膿性汗腺炎患者的健康相關(guān)的生活質(zhì)量比患有其他皮膚病學(xué)疾病的患者更低。另外，最近的研究估計(jì)有多達(dá)20%的HS患者報(bào)告了同時(shí)存在抑郁，而且HS患者報(bào)告了高水平的紅斑生成。當(dāng)病變突發(fā)時(shí)，普遍使用急癥服務(wù)和抗生素對疼痛膿腫進(jìn)行切開引流。據(jù)推測，毛囊的免疫異常在該疾病的病因中發(fā)揮作用，而且其潛在機(jī)制可能在發(fā)病機(jī)理上與克羅恩病的機(jī)制相關(guān)(Kurzen等，Exp Dermatol.17:455-456, 2008)。治療選擇大多令人失望。一些研究人員還建議，改變飲食、熱敷和沐浴以及葡萄糖酸鋅補(bǔ)充物可以緩解HS的癥狀，帶來緩解，并且/或者使復(fù)發(fā)最小化。迄今為止，尚無系統(tǒng)性治療在隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)中證明對HS有效。針對中度至重度HS的非基于證據(jù)的方法包括用來控制炎癥的長期抗生素治療；病例報(bào)告或系列將皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢菌素或甲氨蝶呤描述為偶爾有效。手術(shù)干預(yù)用于更晚期的HS病例(Alikhan 等，J Am Acad Dermatol.60:539-561，2009)。即，對中度-重度疾病的當(dāng)前治療，包括短期或長期口服或局部使用抗生素、維甲酸、病變內(nèi)類固醇、口服類固醇、免疫抑制齊U、放射、激光治療或在更嚴(yán)重的病例中對累及區(qū)域的損傷外貌的手術(shù)去除，其背后的證據(jù)基礎(chǔ)很大程度上局限于軼事經(jīng)驗(yàn)或開放標(biāo)簽研究。在歐洲，手術(shù)是優(yōu)選的治療選擇。目前，在美國對該疾病沒有認(rèn)可的療法。雖然最近的一些病例報(bào)告已描述了腫瘤壞死因子α (TNF-α)拮抗劑在HS中的成功使用(Haslund 等，Acta Derm Venereol.89:595_600，2009)，但 TNF α 拮抗劑在治療 HS中僅獲得有限的成功。例如，一項(xiàng)檢查用依那西普治療HS的研究在24周治療期內(nèi)未能顯不 HS 的改善(Adams 等，Arch Dermatol.146 (5):501-504, 2010)。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于對化膿性汗腺炎(HS)的治療的有限的成功，對有效的治療仍然存在需求，特別是考慮到該疾病的致虛弱性質(zhì)。本文描述的發(fā)明提供了使用TNFd抑制劑，特別是諸如阿達(dá)木單抗(adalimumab)/D2E7的人抗TNFa抗體對化膿性汗腺炎(HS)的安全有效的治療。阿達(dá)木單抗是僅包含人的肽序列的單克隆IgG抗體。它以高度的特異性和親和力與可溶且膜結(jié)合的TNF α結(jié)合，從而中和TNF α的生物活性。因此，本發(fā)明提供了用于治療化膿性汗腺炎的改進(jìn)的方法和組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療患有中度至重度慢性化膿性汗腺炎的患者的手段。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療患有中度至重度化膿性汗腺炎的患者的手段。本發(fā)明提供改進(jìn)的治療方法，包括在化膿性汗腺炎患者中改進(jìn)病變縮減和改善化膿性汗腺炎患者的生活質(zhì)量的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療某些患者亞群的方法，所述亞群包括例如具有失敗的先前治療或治療應(yīng)答不佳的患者，包括例如對口服抗生素具有不足的應(yīng)答或不耐受或具有禁忌癥的個(gè)體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明用來治療對用于治療其化膿性汗腺炎的口服抗生素?zé)o應(yīng)答或不耐受的個(gè)體中的HS。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療在基線具有大于或等于3的AN計(jì)數(shù)的個(gè)體。在另一實(shí)施方案中，個(gè)體是女性。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，個(gè)體年齡超過40歲。在又一實(shí)施方案中，個(gè)體是吸煙者。在又一進(jìn)一步的實(shí)施方案中，個(gè)體可具有在此列舉的具體特征的任意組合。例如，個(gè)體可以是年齡超過40歲的、可能具有不耐受抗生素史的女性吸煙者。在一個(gè)實(shí)施方案中，TNFa抑制劑例如人TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分每周施用一次。在一個(gè)實(shí)施方案中，TNF α抑制劑例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分每隔一周(eow或每兩周)施用一次。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在患有化膿性汗腺炎(HS)的個(gè)體中治療HS的方法，包括根據(jù)每周一次給藥方案依照固定劑量例如約40mg對個(gè)體施用人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分，例如阿達(dá)木單抗。在一個(gè)實(shí)施方案中，給藥方案包括一個(gè)或多個(gè)誘導(dǎo)劑量，接著是抗體的每周一次給藥，以治療HS。在一個(gè)實(shí)施方案中，首先選擇患有HS的治療個(gè)體，隨后根據(jù)本文描述的方法用人TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分進(jìn)行治療，例如每周一次。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供在患有化膿性汗腺炎的個(gè)體中實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)答的方法，包括對該個(gè)體施用有效量的人 TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分，以便實(shí)現(xiàn)化膿性汗腺炎的臨床應(yīng)答。
在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)多變量給藥方案對個(gè)體施用TNF α抑制劑例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療患有化膿性汗腺炎(HS)的個(gè)體的方法，該方法包括根據(jù)多變量劑量方案對該個(gè)體施用分離的人抗TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分，如此使HS得到治療，其中所述多變量劑量方案包括施用第一負(fù)荷劑量，施用低于第一負(fù)荷劑量的第二負(fù)荷劑量，和施用低于第二負(fù)荷劑量的治療劑量，其中每周對個(gè)體施用一次治療劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療患有化膿性汗腺炎(HS)的個(gè)體的方法，該方法包括根據(jù)多變量劑量方案對個(gè)體施用分離的人抗TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分，如此使HS得到治療，其中所述多變量劑量方案包括施用第一負(fù)荷劑量，施用低于第一負(fù)荷劑量的第二負(fù)荷劑量，和施用低于第二負(fù)荷劑量的治療劑量，其中每兩周對個(gè)體施用一次治療劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，按每周一次給藥方案施用維持劑量，接著是每兩周一次給藥方案。在一個(gè)實(shí)施方案中，第二負(fù)荷劑量是第一負(fù)荷劑量的約40-60 %。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療劑量是第二負(fù)荷劑量的約40-60%。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一負(fù)荷劑量是約140_180mg，例如約160mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，第二負(fù)荷劑量是約60_100mg，例如約80mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療劑量是約30_50mg，例如約40mg。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于減少患有HS的個(gè)體中的炎性病變數(shù)目(AN計(jì)數(shù))的方法，所述方法包括對該個(gè)體系統(tǒng)性施用分離的人抗TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分，使得AN計(jì)數(shù)減少。在一個(gè)實(shí)施方案中，在個(gè)體中AN計(jì)數(shù)相對于基線AN計(jì)數(shù)減少了至少50%。在一個(gè)實(shí)施方案中，施用抗TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分后，個(gè)體的膿腫計(jì)數(shù)無增加，和/或引流瘺管計(jì)數(shù)無增加。在一個(gè)實(shí)施方案中，每周一次對個(gè)體施用抗TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分。在本發(fā)明的又一進(jìn)一步的實(shí)施方案中，個(gè)體在治療前在至少兩個(gè)不同的解剖區(qū)域中具有HS病變。在一個(gè)實(shí)施方案中，按每周一次或每兩周一次給藥方案，包括分別每周或每兩周施用約40mg的劑量，對個(gè)體施用TNFa抑制劑，例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分。在又一實(shí)施方案中，通過皮下給藥對個(gè)體施用TNFa抑制劑，例如人TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分。在某些實(shí)施方案中，通過疼痛的減輕來測量臨床應(yīng)答。在某些實(shí)施方案中，治療2、4、8、12或16周后，疼痛的減輕大于30%或相對于在治療開始時(shí)測得的基線減小了超過10mm。在另一方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供治療個(gè)體中的化膿性汗腺炎的方法，包括對個(gè)體施用人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分的初始負(fù)荷劑量，然后對個(gè)體施用人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分的后續(xù)劑量， 例如維持或治療劑量，其中維持劑量是負(fù)荷劑量的約一半到四分之一的劑量。在某些實(shí)施方案中，負(fù)荷劑量可包含一個(gè)或多個(gè)劑量。在某些實(shí)施方案中，負(fù)荷劑量包含約160mg的第一劑量和約80mg的第二劑量，任選地相隔2周施用。在某些其他實(shí)施方案中，負(fù)荷劑量包含約80mg的單一劑量。 在一個(gè)實(shí)施方案中，初始劑量全部在第I天(第O周)給予，或分兩次給予，在第O周和弟2周各一次。在Iv實(shí)施方案中，在最后的負(fù)荷劑量后約一周或兩周對個(gè)體施用弟二劑量例如維持或治療劑量，而且按每周一次或每兩周一次給藥方案給予。在某些實(shí)施方案中，負(fù)荷劑量包含在第O周施用的約160mg阿達(dá)木單抗和在第2周施用的約80mg阿達(dá)木單抗，而且維持劑量包括從第4周開始每周施用一次約40mg阿達(dá)木單抗。在某些實(shí)施方案中，負(fù)荷劑量包含在第O周施用的約SOmg阿達(dá)木單抗，而且維持劑量包括從第I周開始每兩周一次/每隔一周一次(eow)施用約40mg阿達(dá)木單抗。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供將患有化膿性汗腺炎的個(gè)體的化膿性汗腺炎-醫(yī)師總體評估(HS-PGA)評分從高評分(例如HS-PGA評分為3或更高)改善(即降低)至無影響或小影響評分(例如HS-PGA評分為0-2)的方法，該方法包括對個(gè)體施用TNFa抑制齊U，例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分，使得HS-PGA評分從高評分改善到無影響或小影響的評分。本發(fā)明也提供使患有化膿性汗腺炎的個(gè)體的HS-PGA評分降低至少約2級的方法，包括對個(gè)體施用TNFa抑制劑，例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分，使得HS-PGA評分降低至少約2級。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供將患有化膿性汗腺炎的個(gè)體的HS-PGA評分從高評分(例如評分為3或更高)降低 到無影響或小影響的評分(例如評分為0-2)的方法，該方法包括對個(gè)體施用人TNF α抗體，使得HS-PGA評分從高評分降至無影響或小影響的評分。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供使患有化膿性汗腺炎的個(gè)體的HS-PGA評分降低至少約2級的方法，包括對個(gè)體施用人TNF α抗體，使得HS-PGA得分降低至少約2級。本發(fā)明也包括對患有化膿性汗腺炎的個(gè)體或患者群體施用有效的TNFa抑制劑，例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，按每周一次或每兩周一次給藥方案對患者群體或個(gè)體施用TNFa抑制劑，例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分。在又一實(shí)施方案中，以多變量劑量方案施用TNFa抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，多變量劑量方案包含一個(gè)或多個(gè)誘導(dǎo)或負(fù)荷劑量，該劑量是治療或維持劑量的至少兩倍或四倍。在某些實(shí)施方案中，對患者群體或個(gè)體每周或每兩周施用一次TNF α抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，誘導(dǎo)劑量包含約160或80mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療劑量包含約40mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，按每周一次或每兩周一次給藥方案以約40mg的劑量對患者群體或個(gè)體施用TNF α抑制劑，例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分。在另一實(shí)施方案中，通過皮下給藥對患者群體或個(gè)體施用TNFa抑制劑，例如人TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分。本發(fā)明提供一種制品，其包含=ATNFa抗體或其抗原結(jié)合部分，和包裝材料內(nèi)包含的標(biāo)簽或包裝插頁，其指出了在人TNF α抗體的使用中已報(bào)告的不良事件是化膿性汗腺炎病變和/或藏毛囊腫突發(fā)的重疊感染。本發(fā)明包括含有TNFa抑制劑和說明書的包裝，其用于對人類個(gè)體施用TNF α抑制劑，以治療對用于治療其化膿性汗腺炎的口服抗生素?zé)o應(yīng)答或不耐受的患有化膿性汗腺炎例如中度至重度慢性化膿性汗腺炎的成人。本發(fā)明也包括含有TNFa抑制劑的包裝，其中該包裝在標(biāo)簽上及在對包括預(yù)期購買者在內(nèi)的個(gè)體可見的位置處包含印刷的聲明，該聲明告知包括預(yù)期購買者在內(nèi)的個(gè)體，該TNF α抑制劑適用于治療對用于治療其化膿性汗腺炎的口服抗生素?zé)o應(yīng)答或不耐受的患有中度至重度慢性化膿性汗腺炎的成人。本發(fā)明進(jìn)一步提供包含TNFa抑制劑的包裝，其中該包裝在標(biāo)簽上及在對包括預(yù)期購買者在內(nèi)的個(gè)體可見的位置處包含印刷的聲明，該聲明告知包括預(yù)期購買者在內(nèi)的個(gè)體，針對化膿性汗腺炎患者的TNFa抑制劑的推薦劑量是40mg TNFa抑制劑，每周或每隔一周作為單一劑量通過皮下注射施用?！矫?，本發(fā)明提供包含人TNFa抗體和包裝插頁(package insert)的制品,其中該包裝插頁指出針對成年化膿性汗腺炎患者的人TNF α抗體推薦劑量方案是在第O周約160mg,在第2周約80mg,接著從第4周開始每周40mg。一方面，本發(fā)明提供包含人TNF α抗體和包裝插頁的制品，其中該包裝插頁指出針對成年化膿性汗腺炎患者的人TNFa抗體推薦劑量方案是在第O周約80mg，接著從第I周開始每隔一周約40mg?！矫?，本發(fā)明提供包含阿達(dá)木單抗和包裝插頁的制品，其中該包裝插頁指出該阿達(dá)木單抗可用來治療對用于治療其化膿性汗腺炎的口服抗生素?zé)o應(yīng)答或不耐受的患者中的化膿性汗腺炎。本發(fā) 明還提供用于確定TNF α抑制劑對治療化膿性汗腺炎的療效的手段。本發(fā)明進(jìn)一步提供用于確定TNF α抑制劑，例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分對治療個(gè)體中的化膿性汗腺炎的療效的方法，包括確定在施用了人TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分的化膿性汗腺炎患者群體內(nèi)，達(dá)到化膿性汗腺炎臨床應(yīng)答(HiSCR)的經(jīng)治個(gè)體的比例，其中與安慰劑組相比，治療組中達(dá)到臨床應(yīng)答者的比例的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著(例如，Ρ < 0.05，或P < 0.01，或P < 0.005，或P < 0.001)增加表明，TNFa抑制劑例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分對治療個(gè)體中的化膿性汗腺炎而言是有效的TNF α抑制劑，例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者群體中至少約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25% 或更多達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的化膿性汗腺炎臨床應(yīng)答(HiSCR)，表明TNF α抑制劑例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分對治療個(gè)體中的化膿性汗腺炎而言是有效的人TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括用于確定TNFa抑制劑，例如人TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分對改善患有化膿性汗腺炎的個(gè)體的功能限制的療效的方法，該方法包括確定被施用TNFa抑制劑例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分的患者群體的HS-PGA評分的改善，其中患者群體的HS-PGA評分下降(例如至少2級，和/或至0-2的HS-PGA評分)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異表明，人TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分對改善患有化膿性汗腺炎的個(gè)體的功能限制而言是有效的TNF α抑制劑，例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分。本發(fā)明進(jìn)一步提供用于確定TNF α抑制劑例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分對治療個(gè)體中的化膿性汗腺炎的療效的方法，包括確定在施用了人TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分的化膿性汗腺炎患者群體內(nèi)達(dá)到臨床應(yīng)答(例如，由HS-PGA評分減少所定義的)的經(jīng)治個(gè)體的比例，其中與安慰劑組相比，治療組中達(dá)到臨床應(yīng)答的比例的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(例如，ρ<0.05，*ρ<0.01，*ρ< 0.005，或 ρ < 0.001)增加表明，TNFa 抑制劑例如人TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分對治療個(gè)體中的化膿性汗腺炎而言是有效的TNFa抑制劑，例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者群體中至少約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25% 或更多達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的臨床應(yīng)答(例如，如通過本文所定義的HS-PGA評分的下降而測量的)，表明TNFa抑制劑例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分對治療個(gè)體中的化膿性汗腺炎而言是有效的人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分。本發(fā)明還提供治療個(gè)體中的化膿性汗腺炎的方法，包括對個(gè)體施用有效量的TNFa抑制劑，例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分，其中以前已經(jīng)確定，有效量的TNF a抑制劑例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分在化膿性汗腺炎患者群體的至少約5%、6%、7%,8%,9% ,10% ,11% >12% ,13% ,14% ,15% ,16% ,17% ,18% ,19%,20%,21%,22%,23%、24%、25%或以上中達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的臨床應(yīng)答。本發(fā)明范圍中意在包括使用任何上面列舉值的組合作為上限和/或下限的數(shù)值范圍。在一個(gè)實(shí)施方案中，可通過確定達(dá)到化膿性汗腺炎臨床應(yīng)答(HiSCR)的患者群體百分比而評估TNFa抑制劑對治療患者群體中的化膿性汗腺炎的療效。HiSCR被定義為總炎性病變(膿腫和結(jié)節(jié))計(jì)數(shù)(AN計(jì)數(shù))相對于基線至少下降50%，而膿腫計(jì)數(shù)無增加且引流瘺管計(jì)數(shù)無增加。在一個(gè)實(shí)施方案中，可通過確定達(dá)到臨床應(yīng)答(如由HS-PGA評分下降所定義的)的患者群體(TNFa抑制劑對治療其化膿性汗腺炎有效)百分比而評估TNFa抑制劑對治療患者群體中的化膿性汗腺炎的療效。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療個(gè)體中的HS的試劑盒，所述試劑盒包括提供分離的人抗TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分的一個(gè)或多個(gè)負(fù)荷劑量和/或一個(gè)或多個(gè)治療劑量的容器，例如至少七個(gè)容器。所述試劑盒還可進(jìn)一步提供對患有HS的個(gè)體施用抗TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分的說明書。在一個(gè)實(shí)施方案中，容器是預(yù)裝載的注射器。在一個(gè)實(shí)施方案中，容器是自動注射器。在一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒中的各容器包含約40mg抗TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，TNF α抑制劑選自抗TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分、TNF融合蛋白或重組的TNF結(jié)合蛋白。在一個(gè)實(shí)施方案中，TNF融合蛋白是依那西普(etanercept)。在一個(gè)實(shí)施方案中，TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分選自嵌合抗體、人源化抗體和多價(jià)抗體。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分是人抗體。在另一實(shí)施方案中，TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分是分離的人抗體，其以1Χ10_8Μ或更低的Kd和I X IO-3S-1或更低的kf速率常數(shù)(二者均通過表面等離子體共振測定)與人TNF α解離，并且在標(biāo)準(zhǔn)體外L929試驗(yàn)中以I X 10_7M或更低的IC5tl中和人TNF α細(xì)胞毒性。在某些實(shí)施方案中，TNFa抗體是分離的人抗體或其抗原結(jié)合部分，具有以下特征:a)以如通過表面等離子體共 振測得的IX ΙΟ 或更低的Iw速率常數(shù)與人TNF α解離；(b)具有輕鏈⑶R3結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列，或者通過在第1、
4、5、7或8位上的單丙氨酸置換或通過在第1、3、4、6、7、8和/或9位上的一至五個(gè)保守氨基酸置換由SEQ ID NO:3修飾而成的氨基酸序列；(c)具有重鏈CDR3結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列，或者通過在第2、3、4、5、6、8、9、10或11位上的單丙氨酸置換或通過在第2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位上的一至五個(gè)保守氨基酸置換由SEQ IDNO:4修飾而成的氨基酸序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，TNFa抗體是分離的人抗體或其抗原結(jié)合部分，其包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)，該輕鏈可變區(qū)包含具有SEQ ID NO:3、5和7所示氨基酸序列的⑶R，該重鏈可變區(qū)包含具有SEQ ID NO:4、6和8所示氨基酸序列的⑶R。在一個(gè)實(shí)施方案中，TNFa抗體是分離的人抗體或其抗原結(jié)合部分，其具有包含SEQ ID N0:1的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)(LCVR)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)(HCVR)。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分是阿達(dá)木單抗。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分是阿達(dá)木單抗生物相似性抗體或阿達(dá)木單抗可互換抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分的劑量是40mg。在另一實(shí)施方案中，皮下施用TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分。在某些實(shí)施方案中，TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分是英夫利昔單抗(infliximab)或戈利木單抗(golimumab)。在又一實(shí)施方案中,TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分是賽妥珠單抗(certolizumab)。在一個(gè)實(shí)施方案中，每周對患有化膿性汗腺炎的患者群體或個(gè)體施用一次TNF α抑制劑。在另一實(shí)施方案中，每兩周對患有化膿性汗腺炎的患者群體或個(gè)體施用一次TNFa抑制劑。預(yù)期本文描述的所有實(shí)施方案，包括那些在本發(fā)明的不同方面描述的實(shí)施方案，在未明確禁止時(shí)可彼此組合。


圖1顯示在實(shí)施例1-5中描述的II期臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)。a:對于PGA > 3的患者，在第28或31周劑量增大到ew給藥。b:在第O周160mg劑量、第2周80mg后，從第4周開始。c:在弟O周80mg劑量后，從弟I周開始。d:在弟16周80mg劑量后，從弟17周開始。圖2顯不對為了研究而篩選的患者的處直。ADA:阿達(dá)木單抗；eow:每隔一周；ew:每周。圖3顯示52周內(nèi)阿達(dá)木單抗的療效。與分配到安慰劑組的患者相比，ew組中有顯著更大比例的患者在第16周達(dá)到主要終點(diǎn)一臨床應(yīng)答；*p < 0.05，ew與安慰劑相比，ITT分析。
具體實(shí)施例方式
1.定義
本文使用的術(shù)語“人TNFa ”(本文中縮寫為hTNF a，或簡稱為hTNF)是指作為17kDa分泌形式和26kDa膜相關(guān)形式存在的人細(xì)胞因子，其生物活性形式由非共價(jià)結(jié)合的17kDa分子的三聚體構(gòu)成。hTNF α的結(jié)構(gòu)例如在Pennica, D.等(1984)Nature 312:724-729 ；Davis, J.Μ.等(1987) Biochemistry 26:1322-1326 ;和 Jones, E.Y.等(1989)Nature338:225-228中有進(jìn)一步描述。術(shù)語人TNF α意在包括重組人TNF a (rhTNF α )，其可通過標(biāo)準(zhǔn)重組表達(dá)方法制備或商業(yè)購買(R&DSystem,目錄號210-TA, Minneapolis, MN)。TNFa也稱作TNF。另外，術(shù)語“TNFa抗體”和“抗TNFa抗體”在全文中可交換使用。術(shù)語“TNFa抑制劑”包括干擾TNF α活性的藥劑。該術(shù)語也包括本文描述的各抗TNF α人抗體和抗體部分以及在美國專利號6，090, 382,6, 258，562,6, 509, 015和美國專利申請序列號09/801185和10/302356中描述的那些。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明中使用的TNFa抑制劑是抗TNFa抗體或其片段，包括英夫利昔單抗(REMICADE ，Centocor ;在美國專利號5，656，272中有所描述，并入本文作為參考)XDP571 (人源化單克隆抗TNF- a IgG4抗體)、CIMZIA (賽妥珠單抗(或⑶P870)人源化單克隆抗TNF-α抗體片段；UCB)、抗TNF dAb (Peptech)、SIMP0Nr (戈利木單抗；也稱作 CNTO 148 ；Centocor Ortho Biotech,參見 WO 02/12502)和阿達(dá)木單抗(HUMIRA ，Abbott Laboratories，人抗 TNF a mAb，在US 6，090，382中描述為D2E7)?？稍诒景l(fā)明中使用的額外的TNF α抗體在美國專利號6，593，458 ;6，498，237 ;6，451，983 ;和6，448，380中有所描述，其各自并入本文作為參考。在另一個(gè)實(shí)施方案中，TNF α抑制劑是TNF-R融合蛋白，例如依那西普(ENBREL ，Amgen ;在WO 91/03553和WO 09/406476中有所描述，并入本文作為參考)。在另一實(shí)施方案中，TNF a抑制劑是重組的TNF結(jié)合蛋白(r-TBP-1) (Serono)。本文使用的術(shù)語“抗體”是指由4條多肽鏈(由二硫鍵互連的2條重(H)鏈和2條輕(L)鏈)組成的免疫球蛋白分子。每條重鏈由一個(gè)重鏈可變區(qū)(本文中縮寫為HCVR或VH)和一個(gè)重鏈恒定區(qū)組成。該重鏈恒定區(qū)由3個(gè)結(jié)構(gòu)域(CH1、CH2和CH3)組成。每條輕鏈由一個(gè)輕鏈可變區(qū)(本文中縮寫為LCVR或VL)和一個(gè)輕鏈恒定區(qū)組成。該輕鏈恒定區(qū)由I個(gè)結(jié)構(gòu)域-CL組成。VH和VL區(qū)可進(jìn)一步細(xì)分成高可變性區(qū)域，其稱作互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)，在其中散布有更保守的區(qū)域，稱作構(gòu)架區(qū)(FR)。各VH和VL由3個(gè)CDR和4個(gè)FR組成，按以下順序自氨基末端至羧基末端排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。本發(fā)明的抗體在美國專利號6，090, 382,6, 258，562和6，509, 015中有進(jìn)一步地詳細(xì)描述，其各自全文并入本文作為參考。本文使用的術(shù)語抗體的“抗原結(jié)合部分”或“抗原結(jié)合片段”(或簡稱為“抗體部分”)是指抗體的一個(gè)或多個(gè)片段，其保留了與抗原(例如hTNFa)特異性結(jié)合的能力。已證明抗體的抗原結(jié)合功能可由全長抗體的片段來行使。結(jié)合片段包括Fab、Fab’、F(ab’)2、Fabc、Fv、單鏈和單鏈抗體。術(shù)語抗體的“抗原結(jié)合部分”內(nèi)包含的結(jié)合片段的示例包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CHl結(jié)構(gòu)域 組成的單價(jià)片段；(ii)F(ab’)2片段，其為二價(jià)片段，包含在鉸鏈區(qū)由二硫橋連接的兩個(gè)Fab片段；(iii)由VH和CHl結(jié)構(gòu)域組成的Fd片段；(iV)由抗體單臂的VL和VH結(jié)構(gòu)域組成的Fv片段，(V) dAb片段(Ward等(1989)Nature341:544-546)，其由VH結(jié)構(gòu)域組成；和(vi)分離的互補(bǔ)決定區(qū)(⑶R)。此外，盡管Fv片段的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域VL和VH由分開的基因編碼，但是使用重組方法通過合成接頭可使其相連，該合成接頭使其能夠制成為單一蛋白質(zhì)鏈，其中VL和VH區(qū)配對以形成單價(jià)分子(稱作單鏈 Fv(scFv);參見，例如 Bird 等(1988) Science 242:423-426 ;和 Huston 等(1988)Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 85:5879-5883)。此類單鏈抗體也包含在術(shù)語抗體的“抗原結(jié)合部分”內(nèi)。也包含單鏈抗體的其他形式，例如雙抗體。雙抗體是二價(jià)的雙特異性抗體，其中VH和VL結(jié)構(gòu)域在單一多肽鏈上表達(dá)，但使用的接頭太短，不允許同一鏈上的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間配對，從而迫使所述結(jié)構(gòu)域與另一條鏈的互補(bǔ)結(jié)構(gòu)域配對而創(chuàng)造出兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)(參見，例如 Holliger 等(1993)Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 90:6444-6448 ;Poljak 等(1994)Structure 2:1121-1123)。本發(fā)明的抗體部分在美國專利號6，090，382、6，258，562、6，509,015中進(jìn)一步詳細(xì)描述，其各自全文并入本文作為參考。再進(jìn)一步，抗體或其抗原結(jié)合部分可以是較大的免疫粘附分子的一部分，該免疫粘附分子通過該抗體或抗體部分與一種或多種其他蛋白質(zhì)或肽的共價(jià)或非共價(jià)締合而形成。此類免疫粘附分子的示例包括使用鏈霉親和素核心區(qū)制備四聚scFv分子(Kipriyanov, S.Μ.等(1995) Huma n Antibodies and Hybridomas 6:93-101)以及使用半胱氨酸殘基、標(biāo)記肽和C-末端多組氨酸標(biāo)簽制備二價(jià)的生物素化scFv分子(Kipriyanov，
S.M.等(1994)Mol.1mmunol.31:1047-1058)?？墒褂贸Ｒ?guī)技術(shù)，例如分別用木瓜蛋白酶或胃蛋白酶消化完整抗體，由完整抗體制備抗體部分，例如Fab和F(ab’)2片段。此外，如本文所述，可使用標(biāo)準(zhǔn)重組DNA技術(shù)獲得抗體、抗體部分和免疫粘附分子。本文使用的“臨床應(yīng)答”是指藥劑的治療效果的指標(biāo)。在一個(gè)實(shí)施方案中，臨床應(yīng)答通過個(gè)體是否達(dá)到HiSCR來定義。在另一實(shí)施方案中，臨床應(yīng)答定義為達(dá)到如下面表I中定義的無病(O)、極輕(I)或輕度(2)的化膿性汗腺炎醫(yī)師總體評估(HS-PGA)得分或HS-PGA評分，相對于基線HS-PGA評分至少有2級的改善(即下降)?；€HS-PGA評分是恰在治療開始前測得的HS-PGA評分，它與一段治療時(shí)間后獲得的HS-PGA評分比較。基線HS-PGA評分和治療期后獲得的HS-PGA評分二者都基于表I中的系統(tǒng)和標(biāo)準(zhǔn)來評估。本文使用的術(shù)語“化膿性汗腺炎臨床應(yīng)答(Hidradenitis Suppurativa ClinicalResponse) ”或“HiSCR”定義為總炎性病變(膿腫和結(jié)節(jié))計(jì)數(shù)(AN計(jì)數(shù))相對于基線至少下降50%，而膿腫計(jì)數(shù)無增加且引流瘺管計(jì)數(shù)無增加。本文使用的“保守氨基酸置換”是指其中一個(gè)氨基酸殘基被替換為具有相似側(cè)鏈的另一個(gè)氨基酸殘基的置換。本領(lǐng)域已定義了具有相似側(cè)鏈的氨基酸殘基家族，包括堿性側(cè)鏈(例如賴氨酸、精氨酸、組氨酸)、酸性側(cè)鏈(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不帶電荷的極性側(cè)鏈(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非極性側(cè)鏈(例如丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β -支鏈側(cè)鏈(例如蘇氨酸、纈氨酸、異亮氨酸)和芳族側(cè)鏈(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、組氨酸)?！扒逗峡贵w”是指其中重鏈和輕鏈的每個(gè)氨基酸序列的一部分與源自特定物種或?qū)儆谔囟悇e的抗體中的對應(yīng)序列同源，而所述鏈的其余區(qū)段與來自另一物種的對應(yīng)序列同源的抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于嵌合抗體或抗原結(jié)合片段，其中輕鏈和重鏈的可變區(qū)模擬了源自哺乳動物的一個(gè)物種的抗體的可變區(qū)，而恒定部分與源自另一物種的抗體中的序列同源。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，通過將來自小鼠抗體的CDR移植到人抗體的構(gòu)架區(qū)上來制備嵌合抗體?！叭嗽椿贵w”是指包含至少一條鏈的抗體，該鏈包含基本來自人抗體鏈(稱作受體免疫球蛋白或抗體)的可變區(qū)構(gòu)架殘基和基本來自非人抗體(例如小鼠)的至少一個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)。除了 CDR的移植以外，人源化抗體一般經(jīng)歷進(jìn)一步的改變，以便改善親和力和/或免疫原性。術(shù)語“多價(jià)抗體”是指包含超過一個(gè)抗原識別位點(diǎn)的抗體。例如，“二價(jià)”抗體具有兩個(gè)抗原識別位點(diǎn)，而“四價(jià)”抗體具有四個(gè)抗原識別位點(diǎn)。術(shù)語“單特異性”、“雙特異性”、“三特異性”、“四特異性”等是指多價(jià)抗體中存在的不同抗原識別位點(diǎn)特異性的數(shù)目(與抗原識別位點(diǎn)的數(shù)目不同)。例如，“單特異性”抗體的抗原識別位點(diǎn)全部結(jié)合相同的表位?！半p特異性”或“雙重特異性”抗體具有至少一個(gè)結(jié)合第一表位的抗原識別位點(diǎn)以及至少一個(gè)結(jié)合與第一表位不同的第二表位的抗原識別位點(diǎn)?！岸鄡r(jià)單特異性”抗體具有多個(gè)抗原識別位點(diǎn)，它們?nèi)拷Y(jié)合相同的表位?！岸鄡r(jià)雙特異性”抗體具有多個(gè)抗原識別位點(diǎn)，其中一些結(jié)合第一表位，而其中的另一些結(jié)合與第一表位不同的第二表位。本文使用的術(shù)語“人抗體”意在包括具有源自人種系免疫球蛋白序列的可變區(qū)和恒定區(qū)的抗體。本發(fā)明的人抗體例如在CDR中，特別是在CDR3中，可包括并非由人種系免疫球蛋白序列所編碼的氨基酸殘基(例如，通過體外隨機(jī)或定點(diǎn)誘變或通過體內(nèi)體細(xì)胞突變所引入的突變)。但是，本文使用的術(shù)語“人抗體”并不打算包括其中源自另一哺乳動物物種例如小鼠的種系的CDR序列已移植到人構(gòu)架序列上的抗體。本文使用的術(shù)語“重組人抗體”意在包括通過重組手段制備、表達(dá)、生成或分離的所有人抗體，例如使用轉(zhuǎn)染到宿主細(xì)胞中的重組表達(dá)載體所表達(dá)的抗體(在下面進(jìn)一步描述)，從重組的組合人抗體文庫分離的抗體(在下面進(jìn)一步描述)，從人免疫球蛋白基因轉(zhuǎn)基因動物(例如小鼠)分離的抗體(參見，例如Taylor等(1992)Nucl.Acids Res.20:6287),或通過涉及將人免疫球蛋白基因序列剪接為其他DNA序列的任何其他手段而制備、表達(dá)、生成或分離的抗體。此類重組人抗體具有源自人種系免疫球蛋白序列的可變區(qū)和恒定區(qū)。但是，在某些實(shí)施方案中，此類重組人抗體經(jīng)歷體外誘變(或者，當(dāng)使用人Ig序列轉(zhuǎn)基因動物時(shí)，經(jīng)歷體內(nèi)體細(xì)胞誘變)，因此重組抗體的VH和VL區(qū)的氨基酸序列是這樣的序列:其雖然源自人種系VH和VL序列且與之相關(guān)，但可能不在體內(nèi)的人抗體種系組庫(repertoire)內(nèi)天然存在。此類嵌合、人源化、人的和雙重特異性抗體可通過本領(lǐng)域已知的重組DNA技術(shù)生產(chǎn)，例如使用在以下文獻(xiàn)中描述的方法:PCT國際申請?zhí)朠CT/US86/02269 ;歐洲專利申請?zhí)?84，187 ;歐洲專利申請?zhí)?71,496 ;歐洲專利申請?zhí)?73,494 ;PCT國際公開號WO 86/01533 ;美國專利號4，816，567 ;歐洲專利申請?zhí)?25,023 ；Better等(1988)Science 240:1041-1043 ;Liu 等(1987)Proc.Natl.Acad.Sc1.USA84:3439-3443 ；Liu 等(1987)J.1mmunol.139:3521-3526 ；Sun 等(1987)Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 84:214-218 ；Nishimura 等(1987)Cancer Res.47:999-1005 ；ffood 等(1985)Nature 314:446-449;Shaw 等(1988)J.Natl.Cancer Inst.80:1553-1559) ；Morrison(1985)Science 229:1202-1207 ；0i 等(1986)BioTechniques 4:214 ;美國專利號 5，225，539 Jones 等(1986)Nature 321:552-525 ;Verhoeyan 等(1988)Science 239:1534;和 Beidler 等(1988)J.1mmunol.141:4053-4060, Queen 等，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 86: 10029-10033 (1989)，US 5，530，101，US 5，585，089，US5, 693，761，US 5,693,762，Selick 等，WO 90/07861 和Winter, US5, 225，539。
本文使用的“分離的抗體”是指基本不含具有不同抗原特異性的其他抗體的抗體(例如，特異性結(jié)合hTNF α的分離的抗體基本不含特異性結(jié)合hTNF α以外的抗原的抗體)。但是，特異性結(jié)合hTNF α的分離的抗體對其他抗原，例如來自其他物種的TNF α分子可能具有交叉反應(yīng)性。此外，分離的抗體可能基本不含其他細(xì)胞物質(zhì)和/或化學(xué)品。本文使用的“中和抗體”(或“中和hTNF α活性的抗體”)是指與hTNF α結(jié)合導(dǎo)致hTNF α的生物活性受到抑制的抗體。hTNFa的生物活性的這種抑制可通過測量一個(gè)或多個(gè)hTNF α生物活性指標(biāo)來評估，例如hTNF α誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性(體外或體內(nèi))、hTNF α誘導(dǎo)的細(xì)胞激活和hTNF α與hTNF α受體的結(jié)合。這些hTNF α生物活性指標(biāo)可通過本領(lǐng)域已知的數(shù)種標(biāo)準(zhǔn)體外或體內(nèi)測定中的一個(gè)或多個(gè)來評估(參見美國專利號6，090, 382)。優(yōu)選地，通過抑制hTNF α誘導(dǎo)的L929細(xì)胞的細(xì)胞毒性來評估抗體中和hTNF α活性的能力。作為hTNF α活性的額外或備選參數(shù)，可以評估抗體抑制hTNF α誘導(dǎo)的ELAM-1在HUVEC上表達(dá)的能力，作為hTNFa誘導(dǎo)的細(xì)胞激活的量度。本文使用的術(shù)語“表面等離子體共振”是指通過檢測生物傳感器矩陣內(nèi)蛋白質(zhì)濃度的改變而允許對實(shí)時(shí)生物特異性相互作用進(jìn)行分析的光學(xué)現(xiàn)象，例如使用BIAcore系統(tǒng)(Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, NJ)。進(jìn)一步的描述參見美國專利 6，258，562 的實(shí)施例1 和 J5nSSOn等(1993)Ann.Biol.Clin.51:19 JonSSOn等(1991)Biotechniques 11:620-627 ;Johnsson 等(1995)J.Mol.Recognit.8: 125 ；和Johnnson 等(1991)Anal.Biochem.198:268。本文使用的術(shù)語“k。:是指抗體從抗體/抗原復(fù)合物中解離的解離速率常數(shù)。本文使用的術(shù)語“Kd”是指特定抗體-抗原相互作用的解離常數(shù)。本文使用的術(shù)語“IC5(I”是指抑制目標(biāo)生物終點(diǎn)例如中和細(xì)胞毒性活性所需的抑制劑濃度。

本文使用的術(shù)語“劑量”是指對個(gè)體施用的TNF α抑制劑(例如抗TNF α抗體)的量。本文使用的術(shù)語“給藥”是指為達(dá)到治療目標(biāo)(例如治療化膿性汗腺炎)而施用TNF α抑制劑(例如抗TNF α抗體)。“給藥方案”描述了 TNF α抑制劑(例如抗TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分)的治療時(shí)間表，例如，在延長的時(shí)間段內(nèi)或貫穿整個(gè)療程的治療時(shí)間表，例如在第O周施用第一劑量的TNFa抑制劑(例如抗TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分)，接著按每周一次或每兩周一次給藥方案施用第二劑量的TNF α抑制劑(例如抗TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分)。術(shù)語“多變量劑量”包括為了治療性處理而對個(gè)體施用的TNFa抑制劑(例如抗TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分)的不同劑量?！岸嘧兞縿┝糠桨浮被颉岸嘧兞縿┝恐委煛泵枋隽嘶谠谪灤┱麄€(gè)療程的各時(shí)間點(diǎn)施用不同量的TNF α抑制劑(例如抗TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分)的治療時(shí)間表。示例性的多變量劑量方案在PCT申請?zhí)朠CT/US05/12007和US 20060009385中有所描述，其并入本文作為參考。在本文中可交換使用的術(shù)語“誘導(dǎo)劑量”或“負(fù)荷劑量”是指開始時(shí)用來治療化膿性汗腺炎的TNF α抑制劑(例如抗TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分)的一個(gè)或多個(gè)第一劑量。負(fù)荷劑量與隨后的維持或治療劑量相比可以更大。誘導(dǎo)劑量可以是單一劑量或者可以是一組劑量。例如，160mg劑量可作為160mg的單劑、各80mg的兩劑或各40mg的四劑施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，誘導(dǎo)劑量后接著施用較小劑量的TNFa抑制劑(例如抗TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分)，例如一個(gè)或多個(gè)治療或維持劑量。誘導(dǎo)劑量在治療的誘導(dǎo)或負(fù)荷期期間施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，誘導(dǎo)劑量是給定量的治療劑量的至少兩倍。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，誘導(dǎo)劑量是80mg。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，誘導(dǎo)劑量包含160mg劑量和接著的80mg劑量，其中這兩個(gè)誘導(dǎo)劑量相隔2周施用。術(shù)語“維持治療”或“維持給藥方案”是指對診斷患有病癥/疾病例如化膿性汗腺炎的個(gè)體或患者的治療時(shí)間表，以使他們能夠?qū)⑵浣】当３衷诮o定狀態(tài)，例如炎性病變數(shù)目下降或達(dá)到臨床應(yīng)答。在一個(gè)實(shí)施方案中，對診斷患有病癥/疾病例如化膿性汗腺炎的個(gè)體或患者使用本發(fā)明的維持治療，以使他們能夠?qū)⑵浣】当３衷谕耆珶o癥狀或與疾病相關(guān)的癥狀減輕的狀態(tài)。在一個(gè)實(shí)施方案中，對診斷患有病癥/疾病例如化膿性汗腺炎的個(gè)體或患者使用本發(fā)明的維持治療，以使他們能夠?qū)⑵浣】当３衷诨緵]有與疾病相關(guān)的癥狀的狀態(tài)。在一個(gè)實(shí)施方案中，對診斷患有病癥/疾病例如化膿性汗腺炎的個(gè)體或患者使用本發(fā)明的維持治療，以使他們能夠?qū)⑵浣】当３衷谂c疾病相關(guān)的癥狀顯著降少的狀態(tài)。本文使用的術(shù)語“治療期”或“維持期”是指包括為了保持所期望的治療效果，例如改善與化膿性汗腺炎相關(guān)的癥狀而對個(gè)體施用TNF α抑制劑(例如抗TNF α抗體)的一段治療時(shí)間。術(shù)語“維持劑量”或“治療劑量”是個(gè)體為了保持或延續(xù)所期望的治療效果而施用的TNF α抑制劑(例如抗TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分)的量。維持劑量可以是單一劑量或者是一組劑量。維持劑量在治療的治療期或維持期期間施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，維持劑量比誘導(dǎo)劑量要小，而且在連續(xù)施用時(shí)可彼此相等。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供40mg阿達(dá)木單抗的維持劑量， 該劑量對個(gè)體每周一次或每兩周一次皮下施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，從最后的負(fù)荷劑量之后的I或2周開始，每周或每隔一周施用維持劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，在初始負(fù)荷劑量后約4周施用維持劑量。本文使用的術(shù)語“每兩周一次給藥方案”、“每兩周給藥一次”和“每兩周施用一次”是指對個(gè)體施用物質(zhì)(例如抗TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分)以達(dá)到治療目標(biāo)的時(shí)間過程，例如貫穿整個(gè)療程。每兩周一次給藥方案并不包括每周一次給藥方案。優(yōu)選地，每隔9-19天或10-18天,更優(yōu)選地每隔11-17天或12-16天,甚至更優(yōu)選地每隔13-15天,且最優(yōu)選地每隔14天施用物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，每兩周一次給藥方案在治療的第O周在個(gè)體中開始。在另一實(shí)施方案中，維持劑量按每兩周一次給藥方案施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，負(fù)荷和維持劑量都根據(jù)每兩周一次給藥方案施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，每兩周一次給藥包括其中連續(xù)地每隔一周對個(gè)體施用TNFa抑制劑(例如抗TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分)的劑量且持續(xù)給定的一段時(shí)間例如4周、8周、16周、24周、26周、32周、36周、42周、48周、52周、56周等的給藥方案。每兩周一次給藥方法在US 20030235585中也有所描述，其并入本文作為參考。每兩周一次施用也被稱作“eow”或“每隔一周”。本文中可交換使用的術(shù)語“qwk”、“qw”或“ew”是指每周一次給藥方案，其中每周一次(或每周)對個(gè)體施用物質(zhì)(例如人抗TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分)，以達(dá)到治療目標(biāo)，例如治療HS。本文使用的“每周一次給藥方案”是指對個(gè)體施用物質(zhì)(例如抗TNF a抗體)以達(dá)到治療目標(biāo)的時(shí)間過程，例如貫穿整個(gè)療程。每周一次施用比每兩周一次更頻繁，例如每隔6-8天、每隔5-8天或每隔7天。
術(shù)語“固定劑量”或“全身劑量”是指每次施用均遞送恒定量且不取決于所治療的個(gè)體的體重的劑量。術(shù)語“固定劑量”不包括基于體重的給藥，即mg/kg給藥決定。在一個(gè)實(shí)施方案中，人TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分以10-180mg的固定劑量對個(gè)體施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分以30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、lOOmg、105mg、llOmg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg 等固定劑量對個(gè)體施用。在任意上述列舉值之間的數(shù)值范圍也包括在本發(fā)明范圍中，例如31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、85mg、95mg,基于上述劑量的范圍，例如 30-50mg、20-80mg、20-70mg、20-60mg 和20-50mg，亦是如此。短語“與第二藥劑組合的第一藥劑”中的術(shù)語“組合”包括第一藥劑和第二藥劑的共施用，例如其可溶解或混合在同一藥學(xué)上可接受的載體中，或者施用第一藥劑接著施用第二藥劑，或者施用第二藥劑接著施用第一藥劑。因此，本發(fā)明包括聯(lián)合治療性處理方法和聯(lián)合藥物組合物。短語“伴隨治療性處理”中的術(shù)語“伴隨”包括在第二藥劑的存在下施用藥劑。伴隨治療性處理方法包括其中共施用第一、第二、第三或額外的藥劑的方法。伴隨治療性處理方法也包括其中在第二或額外的藥劑的存在下施用第一或額外的藥劑的方法，其中例如可能已預(yù)先施用第二或額外的藥劑。伴隨治療性處理方法可由不同實(shí)施者逐步執(zhí)行。例如，一個(gè)實(shí)施者可對個(gè)體施用第一藥劑，而第二實(shí)施者可對個(gè)體施用第二藥劑，并且施用步驟可同時(shí)或幾乎同時(shí)或以間隔時(shí)間執(zhí)行，只要第一藥劑(和額外的藥劑)在第二藥劑(和額外的藥劑)的存在下之后施用即可。實(shí)施者和個(gè)體可以是同一實(shí)體(例如人)。本文使用的術(shù)語“聯(lián)合治療”是指施用兩種或更多種治療性物質(zhì)例如抗TNFa抗體和另一種藥物。其他一種或多種藥物可在施用抗TNF α抗體的同時(shí)、之前或之后施用。本發(fā)明上下文中使用的術(shù)語“處理”包括用于處置化膿性汗腺炎的治療性處理以及預(yù)防性或抑制性措施。例如，術(shù)語處理可包括在化膿性汗腺炎發(fā)作之前或之后施用TNF a抑制劑，從而預(yù)防或消除該疾病或病癥的體征。作為另一個(gè)示例，在化膿性汗腺炎出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后施用TNFa抑制劑以對抗與化膿性汗腺炎相關(guān)的癥狀和/或并發(fā)癥及病癥構(gòu)成了對該疾病的“處理”。此外，在發(fā)病后和臨床癥狀和/或并發(fā)癥已發(fā)展后施用藥劑構(gòu)成了對化膿性汗腺炎的“處理”，其中施用影響了該疾病或病癥的臨床參數(shù)且可能影響該疾病的改
盡
口 ο“需要治療”的對象包括已患有化膿性汗腺炎的哺乳動物例如人，包括其中疾病或病癥有待預(yù)防的那些。本文使用的術(shù)語“個(gè)體”和“患者”可交換使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，個(gè)體是指可用TNFa抑制劑例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分對其進(jìn)行治療性處理的個(gè)體。本發(fā)明的各方面在本文中進(jìn)一步詳細(xì)描述。本發(fā)明提供用TNF α抑制劑，例如人TNF α抗體或其抗原結(jié)合部分治療化膿性汗腺炎疾病的改進(jìn)的用途和組合物。與用于治療化膿性汗腺炎的方法和用途相關(guān)的組合物和制品(包括試劑盒)也預(yù)期為本發(fā)明的一部分。

I1.TNF 抑制劑
在本發(fā)明的方法和組合物中使用的TNFa抑制劑包括任何干擾TNF α活性的藥齊U。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，TNF α抑制劑可中和TNF α的活性，特別是與化膿性汗腺炎以及相關(guān)并發(fā)癥和癥狀有關(guān)的有害的TNF α活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的TNFa抑制劑是TNFa抗體(本文中也稱作TNFa抗體)或其抗原結(jié)合片段，包括嵌合、人源化和人抗體。可在本發(fā)明中使用的TNFa抗體的示例包括但不限于英夫利昔單抗(REMICADE , Johnson and Johnson ;在美國專利號5，656，272中有所描述，并入本文作為參考)、⑶P571 (人源化單克隆抗TNF- a IgG4抗體)、CDP 870(人源化單克隆抗TNF-α抗體片段)、抗TNF dAb (Peptech)、SMPONI (戈利木單抗)(也稱作 CNTO 148 ；Centocor OrthoBiotech,參見 WO 02/12502)、CIMZIA (賽妥珠單抗)(UCB)和阿達(dá)木單抗(HUMIRA , Abbott Laboratories,人抗 TNF mAb,在 US6，090，382中描述為D2E7)?？稍诒景l(fā)明中使用的額外的TNF抗體在美國專利號6，593，458、6，498，237,6, 451，983和6，448，380中有所描述，其各自并入本文作為參考?？稍诒景l(fā)明的方法和組合物中使用的TNFa抑制劑的其他示例包括依那西普(ENBREL ，在WO 91/03553和WO 09/406476中有所描述)、可溶性I型TNF受體、PEG化的可溶性 I 型 TNF 受體(PEGsTNF-Rl) ,p55TNFRIgG (Lenercept)和重組 TNF 結(jié)合蛋白(r-TBP-1)(Serono)。 在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語“TNFa抑制劑”排除英夫利昔單抗。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語“TNFa抑制劑”排除阿達(dá)木單抗。在另一實(shí)施方案中，術(shù)語“TNFa抑制劑”排除阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語“TNFa抑制劑”排除依那西普，且任選地排除阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗以及阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語“TNFa抗體”排除英夫利昔單抗。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語“TNFa抗體”排除阿達(dá)木單抗。在另一實(shí)施方案中，術(shù)語“TNFa抗體”排除阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于用于治療或確定TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分對治療化膿性汗腺炎的療效的用途和組合物，其中TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分是以高親和力和低解離速率與人TNF α結(jié)合并且還具有高中和能力的分離的人抗體或其抗原結(jié)合部分。優(yōu)選地，用于本發(fā)明的人抗體是重組的中和性人抗hTNFa抗體。本發(fā)明最優(yōu)選的重組的中和性抗體是HUMIRA (阿達(dá)木單抗；也稱作D2E7 (SEQ ID NO:1顯示了阿達(dá)木單抗VL區(qū)的氨基酸序列；SEQ ID NO:2顯示了阿達(dá)木單抗VH區(qū)的氨基酸序列)。阿達(dá)木單抗/HUMIRA (也稱作D2E7)的性質(zhì)和序列在Salfeld等的美國專利號6，090, 382,6, 258，562和6，509,015中已有描述，其各自并入本文作為參考。也可使用嵌合的和人源化的鼠抗hTNFa抗體執(zhí)行本發(fā)明的方法，所述抗體已針對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)行了臨床測試(參見，例如Elliott，M.J.等(1994)Lancet344:1125-1127 ；Elliot, M.J.等(1994)Lancet344:1105-1110 ；Rankin, E.C.等(1995)Br.J.Rheumatol.34:334-342)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括確定阿達(dá)木單抗和抗體部分、阿達(dá)木單抗相關(guān)抗體和抗體部分、或具有與阿達(dá)木單抗等效的性質(zhì)(例如以低解離動力學(xué)與hTNFa的高親和力結(jié)合，和高中和能力)的其他人抗體和抗體部分對治療化膿性汗腺炎的療效。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用分離的人抗體或其抗原結(jié)合部分進(jìn)行治療，其以IXlO-8M或更低的Kd和I X IO-3S-1或更低的I^ff速率常數(shù)(二者均通過表面等離子體共振測定)與人TNF α解離，并且在標(biāo)準(zhǔn)體外L929試驗(yàn)中以I X 10_7Μ或更低的IC5tl中和人TNF α細(xì)胞毒性。更優(yōu)選地，分離的人抗體或其抗原結(jié)合部分以SXlO-4S-1或更低的kf，或甚至更優(yōu)選地以ΙΧΙΟ 或更低的Iitjff與人TNFa解離。更優(yōu)選地，分離的人抗體或其抗原結(jié)合部分在標(biāo)準(zhǔn)體外L929試驗(yàn)中中和人TNF α細(xì)胞毒性，其IC5tl為I X 10_8M或更低，甚至更優(yōu)選地，IC50為I X IO-9M或更低，再更優(yōu)選地，IC50為I X IO-10M或更低。值得注意的是，上述特征都是阿達(dá)木單抗的性質(zhì)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗體是分離的人重組抗體或其抗原結(jié)合部分。本領(lǐng)域熟知抗體的重鏈和輕鏈的CDR3結(jié)構(gòu)域在抗體對抗原的結(jié)合特異性/親和力中起重要作用。因此，另一方面，本發(fā)明涉及通過施用人抗體治療化膿性汗腺炎，所述人抗體在與hTNFa的締合方面具有緩慢的解離動力學(xué)，且具有在結(jié)構(gòu)上與阿達(dá)木單抗的輕鏈和重鏈⑶R3結(jié)構(gòu)域相同或相關(guān)的輕鏈和重鏈⑶R3結(jié)構(gòu)域。阿達(dá)木單抗VIXDR3的第9位可由Ala或Thr占據(jù)而基本上不影響1(。 。因此，阿達(dá)木單抗VL⑶R3的共有基序包含氨基酸序列:Q-R-Y-N-R-A-P-Y-(T/A) (SEQ ID NO:3)。此外，阿達(dá)木單抗 VH CDR3 的第 12 位可由Tyr或Asn占據(jù)而基本上不影響1(。 。因此，阿達(dá)木單抗VH⑶R3的共有基序包含氨基酸序列:V-S-Y-L-S-T-A-S-S-L-D- (Y/N) (SEQ ID NO:4)。此外，如在美國專利號 6，090，382的實(shí)施例2中所證明的，阿達(dá)木單抗重鏈和輕鏈的CDR3結(jié)構(gòu)域可經(jīng)受單丙氨酸殘基的置換(在VL CDR3內(nèi)的第1、4、5、7或8位或者在VH CDR3內(nèi)的第2、3、4、5、6、8、9、10或11位)而基本上不影響k。#更進(jìn)一步地，熟練技術(shù)人員將會理解，鑒于阿達(dá)木單抗VL和VH⑶R3結(jié)構(gòu)域可經(jīng)受丙氨酸置換，CDR3結(jié)構(gòu)域內(nèi)的其他氨基酸的置換也是可能的，而同時(shí)仍保持抗體的低解離速率常數(shù)，特別是用保守氨基酸的置換。優(yōu)選地，在阿達(dá)木單抗VL和/或VHCDR3結(jié)構(gòu)域內(nèi)進(jìn)行不超過一至五個(gè)保守氨基酸的置換。更優(yōu)選地，在阿達(dá)木單抗VL和/或VH⑶R3結(jié)構(gòu)域內(nèi)進(jìn)行不超過一至三個(gè)保守氨基酸的置換。此外，不應(yīng)當(dāng)在對與hTNFa的結(jié)合很關(guān)鍵的氨基酸位置上進(jìn)行保守氨基酸置換。阿達(dá)木單抗VL⑶R3的第2和第5位以及阿達(dá)木單抗VH⑶R3的第I和第7位似乎對與hTNF α的相互作用很關(guān)鍵，因此優(yōu)選地不在這些位置上進(jìn)行保守氨基酸置換(雖然如上所述，在阿達(dá)木單抗VL⑶R3的第5位上的丙氨酸置換是可接受的)(參見美國專利號6，090, 382)。因此，在另一實(shí)施方案中，抗體或其抗原結(jié)合部分優(yōu)選地包含以下特征:a)以如通過表面等離子體共振測得的IXKT3s-1或更低的Iitjff速率常數(shù)與人TNF α解離；b)具有輕鏈⑶R3結(jié)構(gòu)域，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列，或者通過在第1、4、
5、7或8位上的單丙氨酸置換或通過在第1、3、4、6、7、8和/或9位上的一至五個(gè)保守氨基酸置換由SEQ ID NO:3修飾而成的氨基酸序列；c)具有重鏈⑶R3結(jié)構(gòu) 域，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列，或者通過在第2、3、4、5、6、8、9、10或11位上的單丙氨酸置換或通過在第2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位上的一至五個(gè)保守氨基酸置換由SEQ ID NO:4修飾而成的氨基酸序列。更優(yōu)選地，抗體或其抗原結(jié)合部分以5X ΙΟΛΓ1或更低的Iitjff與人TNFa解離。甚至更優(yōu)選地，抗體或其抗原結(jié)合部分以I X KT4iT1或更低的kf與人TNFd解離。在又一實(shí)施方案中，抗體或其抗原結(jié)合部分優(yōu)選地含有輕鏈可變區(qū)(LCVR)和重鏈可變區(qū)(HCVR)，該輕鏈可變區(qū)具有的⑶R3結(jié)構(gòu)域包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列或者通過在第1、4、5、7或8位上的單丙氨酸置換由SEQ ID NO:3修飾而成的氨基酸序列，該重鏈可變區(qū)具有的⑶R3結(jié)構(gòu)域包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列或者通過在第2、3、4、5、6、
8、9、10或11位上的單丙氨酸置換由SEQ ID NO:4修飾而成的氨基酸序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，LCVR進(jìn)一步具有包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的⑶R2結(jié)構(gòu)域(即阿達(dá)木單抗VIXDR2)，且HCVR進(jìn)一步具有包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的⑶R2結(jié)構(gòu)域(即阿達(dá)木單抗VH⑶R2)。在一個(gè)實(shí)施方案中，LCVR進(jìn)一步具有包含SEQ ID NO: 7的氨基酸序列的⑶Rl結(jié)構(gòu)域(即阿達(dá)木單抗VL⑶Rl)，且HCVR具有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的⑶Rl結(jié)構(gòu)域(即阿達(dá)木單抗VH⑶Rl)。VL的構(gòu)架區(qū)優(yōu)選地來自V K I人種系家族，更優(yōu)選地來自A20人種系Vk基因，且最優(yōu)選地來自美國專利號6，090, 382的圖1A和IB所示的D2E7VL構(gòu)架序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，VH的構(gòu)架區(qū)來自VH3人種系家族，來自DP-31人種系VH基因，或來自美國專利號6，090, 382的圖2A和2B所示的阿達(dá)木單抗VH構(gòu)架序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明的方法和組合物中使用的抗TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分包含阿達(dá)木單抗的六個(gè)⑶R(即SEQ ID NO:3-8)。因此，在另一實(shí)施方案中，抗體或其抗原結(jié)合部分優(yōu)選地含有包含SEQ ID N0:1的氨基酸序列(即阿達(dá)木單抗VL)的輕鏈可變區(qū)(LCVR)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列(即阿達(dá)木單抗VH)的重鏈可變區(qū)(HCVR)。在某些實(shí)施方案中，抗體包含重鏈恒定區(qū)，例如IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒定區(qū)。優(yōu)選地，重鏈恒定區(qū)是IgGl重鏈恒定區(qū)或IgG4重鏈恒定區(qū)。此外，抗體可包含輕鏈恒定區(qū)，其或者是K輕鏈恒定區(qū)，或者是λ輕鏈恒定區(qū)。優(yōu)選地，抗體包含K輕鏈恒定區(qū)。或者，抗體部分可以是例如Fab片段或單鏈Fv片段。 在一個(gè)實(shí)施方案中 ，在本發(fā)明的方法和組合物中使用的抗TNFa抗體或其抗原結(jié)合部分包含分別如SEQ ID NO:9和10所示的可變輕鏈和/或重鏈。本發(fā)明的方法和組合物中也包括與阿達(dá)木單抗生物等同的抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括是阿達(dá)木單抗的生物相似性抗體的抗體，其也稱作“阿達(dá)木單抗生物相似性抗體”。阿達(dá)木單抗生物相似性抗體與阿達(dá)木單抗高度相似，雖然在臨床上無活性的組分上有微小差異，而且在安全性、純度和效力方面阿達(dá)木單抗生物相似性抗體和阿達(dá)木單抗之間沒有臨床意義上的差異。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括是阿達(dá)木單抗的可互換抗體的抗體，其也稱作“阿達(dá)木單抗可互換抗體”。阿達(dá)木單抗可互換抗體是阿達(dá)木單抗生物相似性抗體(如上所定義)，預(yù)期其在任何指定患者中也產(chǎn)生與阿達(dá)木單抗相同的臨床結(jié)果。此外，關(guān)于阿達(dá)木單抗可互換抗體，阿達(dá)木單抗可互換抗體和阿達(dá)木單抗的使用之間的替換或轉(zhuǎn)換在安全性或療效削弱方面的風(fēng)險(xiǎn)絕不能大于使用阿達(dá)木單抗而不進(jìn)行此類替換或轉(zhuǎn)換時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種抗體，該抗體具有的輕鏈和/或重鏈可變區(qū)具有與SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2 (分別是阿達(dá)木單抗的輕鏈和重鏈序列)85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或 99%相同的氨基酸序列。優(yōu)選地，抗體是IgG，例如IgGl或IgG4抗體。
在又一些其他的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括分離的人抗體或其抗原結(jié)合部分的用途，該抗體或其抗原結(jié)合部分包含阿達(dá)木單抗相關(guān)的VL和VH⑶R3結(jié)構(gòu)域。例如，具有輕鏈可變區(qū)(LCVR)和重鏈可變區(qū)(HCVR)的抗體或其抗原結(jié)合部分，該輕鏈可變區(qū)具有包含選自 SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ IDNO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20、SEQID NO:2U SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25 和 SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDR3結(jié)構(gòu)域，該重鏈可變區(qū)具有包含選自SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO:3USEQ ID NO: 32, SEQ ID NO:
33、SEQ ID NO:34和SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDR3結(jié)構(gòu)域?？蓪υ诒景l(fā)明的方法和組合物中使用的TNFa抗體進(jìn)行修飾以改善對化膿性汗腺炎的治療。在一些實(shí)施方案中，對TNF α抗體或其抗原結(jié)合片段進(jìn)行化學(xué)修飾以提供期望的效果。例如，本發(fā)明的抗體和抗體片段的PEG化可通過任何本領(lǐng)域已知的PEG化反應(yīng)來進(jìn)行，例如，如以下參考文獻(xiàn)所述:Focus on Growth Factors 3:4-10(1992) ；EP 0 154316 JPEP 0 401 384(其各自全文并入本文作為參考)。優(yōu)選地，用反應(yīng)性聚乙二醇分子(或類似的反應(yīng)性水溶性聚合物)通過?；磻?yīng)或烷基化反應(yīng)進(jìn)行PEG化。用于本發(fā)明的抗體和抗體片段的PEG化的優(yōu)選水溶性聚合物是聚乙二醇(PEG)。本文使用的“聚乙二醇”意在包括已用來衍生化其他蛋白質(zhì)的任意形式的PEG，例如單(Cl-ClO)烷氧基-聚乙二醇或芳氧基-聚乙二醇。用于制備本發(fā)明的PEG化抗體和抗體片段的方法通常包括以下步驟:(a)在允許抗體或抗體片段連接于一個(gè)或多個(gè)PEG基團(tuán)的條件下，使抗體或抗體片段與聚乙二醇例如PEG的反應(yīng)性酯或醛衍生物反應(yīng)，和(b)獲得反應(yīng)產(chǎn)物?；谝阎膮?shù)和期望的結(jié)果選擇最佳反應(yīng)條件或酰化反應(yīng)對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。PEG化抗體和抗體片段通?？捎脕硗ㄟ^施用本文描述的TNF α抗體和抗體片段治療化膿性汗腺炎。與未PEG化的抗體和抗體片段相比，PEG化抗體和抗體片段的半衰期通常延長。PEG化抗體和抗體片段可單獨(dú)、一起或與其他藥物組合物聯(lián)合使用。在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，可改變TNFa抗體或其片段，其中修飾抗體的恒定區(qū)，以相對于未修飾的抗體降低至少一種恒定區(qū)介導(dǎo)的生物效應(yīng)功能。為了修飾本發(fā)明的抗體，使其展示降低的與Fe受體的結(jié)合，抗體的免疫球蛋白恒定區(qū)區(qū)段可在與Fe受體(FcR)相互作用所必需的特定區(qū)域處突變(參見，例如Canfield，S.Μ.和
S.L.Morrison (1991) J.Exp.Med.173: 1483-1491 jPILund’J.等(1991) J.0f Tmmunol.147:2657-2662)。抗體的FcR結(jié)合能力的下降也可降低依賴于FcR相互作用的其他效應(yīng)器功能，例如調(diào)理作用(opsonization)和吞曬作用(phagocytosis)以及抗原依賴性細(xì)胞毒性。在本發(fā)明的方法中使用的抗體或抗體部分可被衍生化或連接到另一個(gè)功能分子(例如另一個(gè)肽或蛋白質(zhì))上。因此，本發(fā)明的抗體和抗體部分意在包括本文描述的人抗hTNF α抗體的衍生化形式和以其他方式修飾的形式，包括免疫粘附分子。例如，本發(fā)明的抗體或抗體部分可(通過化學(xué)偶聯(lián)、基因融合、非共價(jià)結(jié)合或其他方式)與一個(gè)或多個(gè)其他分子實(shí)體功能性連接，該其他分子 實(shí)體例如是另一抗體(例如雙特異性抗體或雙抗體)、可檢測劑、細(xì)胞毒性劑、藥劑和/或可介導(dǎo)抗體或抗體部分與另一分子(例如鏈霉親和素核心區(qū)或多組氨酸標(biāo)簽)結(jié)合的蛋白質(zhì)或肽。
一種類型的衍生化抗體通過兩個(gè)或多個(gè)抗體(相同類型的或不同類型的，例如用來生成雙特異性抗體)的交聯(lián)而產(chǎn)生。合適的交聯(lián)劑包括具有由適當(dāng)?shù)拈g隔區(qū)隔開的兩個(gè)不同反應(yīng)基團(tuán)的異雙功能交聯(lián)劑(例如間馬來酰亞胺基苯甲酰基-N-羥基琥珀酰亞胺酯)或同型雙功能交聯(lián)劑(例如二琥拍酰亞胺辛二酸酯)。此類連接劑可購自Pierce ChemicalCompany, Rockford，IL0可用來衍生本發(fā)明的抗體或抗體部分的有用的可檢測劑包括熒光化合物。示例性的熒光可檢測劑包括熒光素、異硫氰酸熒光素、羅丹明、5-二甲胺-1-萘磺酰氯、藻紅蛋白等。也可用可檢測的酶，例如堿性磷酸酶、辣根過氧化物酶、葡萄糖氧化酶等衍生抗體。當(dāng)用可檢測的酶衍生化抗體時(shí)，通過添加被酶用來產(chǎn)生可檢測的反應(yīng)產(chǎn)物的額外的試劑來對其進(jìn)行檢測。例如，當(dāng)存在可檢測劑辣根過氧化物酶時(shí)，添加過氧化氫和二氨基聯(lián)苯胺導(dǎo)致生成可檢測的有色反應(yīng)產(chǎn)物。也可用生物素衍生化抗體，并通過間接測量抗生物素蛋白或鏈霉親和素的結(jié)合對其進(jìn)行檢測。在本發(fā)明的方法和組合物中使用的抗體或抗體部分可通過免疫球蛋白輕鏈和重鏈基因在宿主細(xì)胞中的重組表達(dá)而制備。為了重組表達(dá)抗體，用一種或多種攜帶編碼抗體的免疫球蛋白輕鏈和重鏈的DNA片段的重組表達(dá)載體轉(zhuǎn)染宿主細(xì)胞，使得輕鏈和重鏈在宿主細(xì)胞中表達(dá)，并且優(yōu)選地分泌到培養(yǎng)宿主細(xì)胞的培養(yǎng)基中，可從該培養(yǎng)基中回收抗體。使用標(biāo)準(zhǔn)重組DNA方法來獲得抗體重鏈和輕鏈基因，將這些基因并入重組表達(dá)載體中，并將這些載體引入宿主細(xì)胞，例如在以下文獻(xiàn)中描述的宿主細(xì)胞:Sambrook, Fritsch和Maniatis (編)，Molecular Cloning ；A Laboratory Manual,第二版，Cold Spring Harbor,N.Y., (1989) ；Ausubel, F.M.等(編)Current Protocols in Molecular Biology, GreenePublishing Associates, (1989);和 Boss 等的美國專利號 4,816, 397。為表達(dá)阿達(dá)木單抗(D2E7)或阿達(dá)木單抗(D2E7)相關(guān)抗體，首先獲得編碼輕鏈和重鏈可變區(qū)的DNA片段?？赏?過使用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴(kuò)增和修飾種系輕鏈和重鏈可變序列而獲得這些DNA。人重鏈和輕鏈可變區(qū)基因的種系DNA序列是本領(lǐng)域已知的(參見，例如“Vbase” 人種系序列數(shù)據(jù)庫；也參見 Kabat, E.A.等(1991) Sequences of Proteinsof Immunological Interest,第五版，U.S.Department of Health and Human Services,NIH
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