專利名稱：口服缺鐵療法的制作方法
技術(shù)領域：
本公開總體上涉及使鐵水平正常化，處理缺鐵和與其相關(guān)的病癥如貧血的方法。本公開還涉及對所述處理有效的藥物組合物。
背景技術(shù)：
缺鐵性貧血是患有慢性腎病(CKD)的患者的一種常見病理表現(xiàn)并且與心 臟病發(fā)病率和死亡率的顯著增加相關(guān)聯(lián)(參見，例如Harnett等，Am. J. KidneyDis. , 25, S3-S7, 1995 ；Xue 等，Am. J. Kidney Dis.，40，1153-1161，2002 ;Abramson等，Kidney Int.，64，610-615，2003)。CKD患者貧血的主要病因是缺鐵和紅血球生成不充分(參見，例如 Eschbach, Kidney Int. , 35, 134-148，1989 ；Fishbane 等，Am. J.Kidney Dis.，29，319-333，1997)。在進行血液透析的CKD患者體內(nèi)的鐵貯存因失血過多而耗盡時，可能發(fā)生缺鐵。缺鐵還可能因進行血液透析的CKD患者的炎癥誘導的低粘膜口服鐵吸收和減少的粘膜鐵轉(zhuǎn)移而發(fā)生(參見例如Kooistra等，Nephrol. Dial.Transplant.，13，82-88，1998)。響應于用紅血球生成刺激劑(ESA)處理CKD患者，在紅細胞的產(chǎn)生中對鐵的需求也增大。因此，在進行血液透析和ESA處理的患者中，缺鐵是不可避免的結(jié)果。矯治缺鐵是處理CKD患者貧血的必要步驟(參見例如Silverberg等，KidneyInt. Supp1.，69，S79-S85, 1999 ；Spinowitz 等，J. Am. Soc. Nephrol.，19，1599-1605，2008)?？诜F吸收過程發(fā)生在兩個步驟中(1)在腸中通過上皮細胞對鐵的吸收，和
(2)鐵從細胞至全身循環(huán)的運輸。在第一個步驟中，口服鐵經(jīng)由上皮二價金屬離子轉(zhuǎn)運蛋白DMTl (或DCT1)被近端十二指腸中的腸細胞吸收和吸納(參見例如Gunshin等，Nature, 388 (6641)，482-488，1997)。腸中的口服鐵首先通過鐵還原酶從Fe3+轉(zhuǎn)化為Fe2+并且然后結(jié)合至DMTl以便運輸至上皮細胞中。(2)在第二個步驟中，細胞內(nèi)的鐵被常見的鐵蛋白吸納并且貯存在細胞質(zhì)中，或者經(jīng)由基底外側(cè)的細胞表面轉(zhuǎn)運蛋白-鐵轉(zhuǎn)蛋白-運輸?shù)窖h(huán)中(參見例如 Abboud 等，J. Biol. Chem. , 275(26), 19906-19912, 2000 ;Donovan 等，Nature. 403 (6771)，776-781，2000)。鐵向循環(huán)的釋放由肝分泌的肽鐵調(diào)素嚴格調(diào)節(jié)。鐵調(diào)素結(jié)合至鐵轉(zhuǎn)運蛋白，從而啟始鐵轉(zhuǎn)運蛋白內(nèi)吞作用和溶酶體降解(參見例如Nemeth等，Science, 306 (5704)，2090-3，2004)。因此，鐵調(diào)素的高表達降低了鐵轉(zhuǎn)運蛋白在基底外側(cè)膜中的分布，從而減少了鐵從十二指腸粘膜細胞向循環(huán)的釋放?？诜F的生物利用率受到腸細胞的吸收效率與由鐵調(diào)素調(diào)節(jié)的鐵從粘膜細胞的釋放的限制。雖然在健康受試者中發(fā)現(xiàn)口服鐵的生物利用率近似是22%(參見例如Hansen等.,Phys. Med. Biol.，37 (6)，1349-1357，1992)，但如果鐵的吸收和從腸細胞的釋放被抑制，那么這個值將顯著降低。咸信炎癥細胞因子IL-6，即通過炎癥激活的巨噬細胞的產(chǎn)物，上調(diào)了鐵調(diào)素的合成，從而限制了細胞內(nèi)鐵的釋放(參見例如Nemeth等，J. Clin.Invest.，113 (9) : 1271—1276，2004)。在摧患克羅恩病(Crohn，s disease)白勺患者中觀察到了炎癥因子IL-6與較差的口服鐵吸收(基于血清鐵AUC值減少60%以上)之間的相關(guān)性(參見例如 Semrin 等，Inflamm. Bowel Dis.，12(12)，1101-1106，2006)。炎癥在 CKD 患者中是普遍的(參見例如Oberg等，Kidney Int.，65 (3)，1009-1016，2004)并且常規(guī)口服鐵制劑的生物利用率主要通過上文所述的炎癥-鐵調(diào)素路徑的激活而受到嚴重影響。然而，靜脈內(nèi)(IV)鐵療法對透析患者來說是有效的，這是因為它能夠通過將鐵直接遞送至循環(huán)來繞過炎癥-鐵調(diào)素調(diào)節(jié)路徑?？诜F療法的現(xiàn)有方法典型地受到鐵的低生物利用率的損害，從而使得所述方法無法有效處理CKD患者的貧血(參見例如Van Wyck等，Kidney Int.，68，2846-2856，2005 ；Charytan 等，Nephron. Clin. Pract. , 100, c55_c62, 2005)。因此，美國腎病基金會腎病予頁后質(zhì)量指南(National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes QualityInitiative, NKF-KD0QI)已推薦使用IV鐵療法作為矯治透析患者的貧血的主要手段(參 見例如，慢性腎病中貧血的NKF-KD0QI臨床實踐指南和臨床實踐建議(NKF-KD0QI ClinicalPractice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in ChronicKidney Disease), 2007 更新,www. guideline, gov (美國國家指南交換中心)(NationalGuideline Clearinghouse))。然而,貧血并不限于患有CKD的患者。胃黏膜炎癥如在胃炎或乳糜瀉中和負責鐵運輸?shù)慕饘匐x子轉(zhuǎn)運蛋白的任何其它異常致使口服鐵吸收不充分，從而導致貧血。因此，持續(xù)需要為患有缺鐵的患者(例如,患有CKD的貧血患者)開發(fā)有效且耐受性良好的口服處理法。發(fā)明概述本發(fā)明人已開發(fā)出用于鐵的口服施用的新型制劑，所述制劑可以作為用于處理缺鐵和由缺鐵所造成的病癥如貧血，例如，患有CKD的患者的有效療法。在與常規(guī)的口服制劑相比較時，本制劑可以提供改善的藥物代謝動力學分布(例如，增強的吸收程度和吸收率)。這種技術(shù)的應用可用于減少GI不適并且提高安全性，這是因為由于鐵的生物利用率增強，因此所要求的劑量較低。此外，本制劑可以充當IV鐵療法當前實踐的替代方案，并且從而使得節(jié)省顯著的醫(yī)療保健成本。一方面，本發(fā)明涉及一種通過施用一種或多種口服劑型使患有缺鐵的受試者的鐵水平正?；姆椒ǎ隹诜┬桶f送劑(例如，N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸(NAC)或其藥學上可接受的鹽(如N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸單鈉(SNAC))和鐵化合物。另一方面，本發(fā)明涉及一種通過施用一種或多種口服劑型來提高受試者對鐵的口服處理的反應率的方法，所述口服劑型包含遞送劑(例如，N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸(NAC)或其藥學上可接受的鹽(如N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸單鈉(SNAC))和鐵化合物。另一方面，本發(fā)明涉及一種通過施用一種或多種口服劑型處理受試者的缺鐵的方法，所述口服劑型包含遞送劑(例如，N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸(NAC)或其藥學上可接受的鹽(如N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸單鈉(SNAC))和鐵化合物。另一方面，本發(fā)明涉及一種通過施用一種或多種口服劑型處理受試者的貧血的方法，所述口服劑型包含遞送劑(例如，N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸(NAC)或其藥學上可接受的鹽(如N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸單鈉(SNAC))和鐵化合物。在某些實施方案中，受試者患有慢性腎病。在其它實施方案中，受試者正進行透析。在其它實施方案中，受試者患有克羅恩病或IBD (炎癥性腸病)。在其它實施方案中，受試者患有癌癥。在其它實施方案中，受試者患有胃病(例如，胃黏膜炎癥，如在胃炎或乳糜瀉中)。在一個實施方案中，受試者患有自身免疫性胃炎。在另一個實施方案中，受試者具有幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)胃炎。在一個實施方案中，胃病降低了營養(yǎng)素吸收，從而導致營養(yǎng)素(例如，鐵)吸收不足。另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)鐵化合物和(b)遞送劑(例如，N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸(NAC)或其藥學上可接受的鹽(如N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸單鈉(SNAC))。
另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)鐵化合物和(b)遞送劑(例如，N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸(NAC)或其藥學上可接受的鹽(如N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸單鈉(SNAC))，其中所述組合物在25°C和60%的相對濕度下貯存3個月之后形成按重量計小于約5%(例如，小于1%)的遞送劑的鐵鹽(基于初始藥物組合物中鐵化合物和遞送劑的總重量)。藥物組合物可以進一步包括一種或多種螯合絡合劑，或增溶劑，和/或抗氧化劑。藥物組合物可以是口服劑量單位形式，如片劑或膠囊。這種藥物組合物可以用于任何上述方法中。發(fā)明詳述術(shù)語“約”或“近似”意指由本領域普通技術(shù)人員測定的具體值處于可接受的誤差范圍內(nèi)，這將部分取決于所述值的測量或測定方式，即，測量系統(tǒng)的限制性。例如，“約”可以意指對于本領域的每次實踐來說在I個或I個以上的標準偏差內(nèi)?；蛘撸鄬τ谥苿﹣碚f的“約”可以意指加上或減去至多20%，優(yōu)選地至多10%，更優(yōu)選地至多5%的一個范圍。如本文所使用，術(shù)語“SNAC”是指N-[8_(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸鈉。SNAC又稱為N-水楊酰基-8-氨基辛酸鈉、8- (N-水楊?；被?辛酸單鈉、N-(水楊?；?-8-氨基辛酸單鈉鹽、N-{8-(2苯氧基苯甲酰基)氨基}辛酸單鈉、E414單鈉鹽、8-[(2_羥基苯甲?；?氨基]辛酸鈉以及辛酸鈉(salcaprozate)。SNAC具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種使缺鐵的受試者的鐵水平正?；姆椒?，所述方法包括施用包含遞送劑和鐵化合物的一種或多種口服劑型。
2.一種提高受試者對鐵的口服處理的反應率的方法，所述方法包括施用包含遞送劑和鐵化合物的一種或多種口服劑型。
3.—種處理受試者的缺鐵的方法，所述方法包括施用包含遞送劑和鐵化合物的一種或多種口服劑型。
4.一種處理受試者的貧血的方法，所述方法包括施用包含遞送劑和鐵化合物的一種或多種口服劑型。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項所述的方法，其中所述遞送劑選自N-(10-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)癸酸、N-(8-[2-羥基-5-氯苯甲?；鵠-氨基)辛酸、4-[ (2-羥基-4-氯-苯甲?；?_氨基]丁酸、8-(2-羥基苯氧基)辛基二乙醇胺、8-(N-2-羥基-4-甲氧基苯甲?；?_氨基辛酸、3-甲苯氧基丁酸以及其藥學上的鹽。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述遞送劑是N-(8-[2-羥基-5-氯苯甲?；鵠-氨基)辛酸，或其藥學上的鹽。
7.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述遞送劑是3-甲苯氧基丁酸，或其藥學上的鹽。
8.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述遞送劑是N-(10-[2-羥基苯甲酰基]氨基)癸酸，或其藥學上的鹽。
9.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述遞送劑是4-[(2-羥基-4-氯-苯甲?；?_氨基]丁酸，或其藥學上的鹽。
10.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述遞送劑是8-(2-羥基苯氧基)辛基二乙醇胺，或其藥學上的鹽。
11.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述遞送劑是8-(N-2-羥基-4-甲氧基苯甲酰基)-氨基辛酸，或其藥學上的鹽。
12.如權(quán)利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述受試者患有慢性腎病。
13.如權(quán)利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述受試者正進行透析。
14.如權(quán)利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述受試者患有克羅恩病。
15.如權(quán)利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述受試者患有癌癥。
16.如權(quán)利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述受試者患有胃炎或乳糜瀉。
17.如權(quán)利要求1至16中任一項所述的方法，其中所述劑型是片劑。
18.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述遞送劑是N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸的單鈉鹽。
19.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述遞送劑是N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸的二鈉鹽。
20.如權(quán)利要求1至19中任一項所述的方法，其中所述劑型包含硫酸亞鐵或其水合物。
21.一種藥物組合物，其包含(a)鐵化合物和(b)遞送劑。
22.如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中所述遞送劑選自N-(10-[2-羥基苯甲酰基]氨基)癸酸、N-(8-[2-羥基-5-氯苯甲?；鵠-氨基)辛酸、4-[ (2-羥基-4-氯-苯甲?；?_氨基]丁酸、8-(2-羥基苯氧基)辛基二乙醇胺、8-(N-2-羥基-4-甲氧基苯甲?；?_氨基辛酸、3-甲苯氧基丁酸以及其藥學上的鹽。
23.如權(quán)利要求21和22中任一項所述的藥物組合物，其中所述遞送劑是N-(8-[2-羥基-5-氯苯甲?；鵠-氨基)辛酸，或其藥學上的鹽。
24.如權(quán)利要求21和22中任一項所述的藥物組合物，其中所述遞送劑是3-甲苯氧基丁酸，或其藥學上的鹽。
25.如權(quán)利要求21和22中任一項所述的藥物組合物，其中所述遞送劑是N-(10-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)癸酸，或其藥學上的鹽。
26.如權(quán)利要求21和22中任一項所述的藥物組合物，其中所述遞送劑是4-[(2-羥基-4-氯-苯甲?；?-氨基]丁酸，或其藥學上的鹽。
27.如權(quán)利要求21和22中任一項所述的藥物組合物，其中所述遞送劑是8-(2-羥基苯氧基)辛基二乙醇胺，或其藥學上的鹽。
28.如權(quán)利要求21和22中任一項所述的藥物組合物，其中所述遞送劑是8-(N-2-羥基-4-甲氧基苯甲?；?-氨基辛酸，或其藥學上的鹽。
29.如權(quán)利要求21至28中任一項所述的藥物組合物，其是呈片劑形式。
30.如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中所述遞送劑是N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸的單鈉鹽。
31.如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中所述遞送劑是N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸的二鈉鹽。
32.如權(quán)利要求21至31中任一項所述的藥物組合物，其中所述組合物包含硫酸亞鐵或其水合物。
33.如權(quán)利要求21至32中任一項所述的藥物組合物，其中在所述藥物組合物中，按重量計小于約5%的所述遞送劑是呈鐵鹽形式。
34.如權(quán)利要求21至33中任一項所述的藥物組合物，其中在所述藥物組合物中，按重量計小于約1%的所述遞送劑是呈鐵鹽形式。
35.一種藥物組合物,所述藥物組合物包含(a)鐵化合物以及(b)遞送劑,其中所述組合物在25°C和60%的相對濕度下貯存3個月之后形成按重量計小于約5%的所述遞送劑的鐵鹽(基于初始藥物組合物中所述鐵化合物和所述遞送劑的總重量)。
36.如權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中所述遞送劑選自N-(10-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)癸酸、N-(8-[2-羥基-5-氯苯甲?；鵠-氨基)辛酸、4-[ (2-羥基-4-氯-苯甲?；?_氨基]丁酸、8-(2-羥基苯氧基)辛基二乙醇胺、8-(N-2-羥基-4-甲氧基苯甲?；?_氨基辛酸、3-甲苯氧基丁酸以及其藥學上的鹽。
37.如權(quán)利要求35和36中任一項所述的藥物組合物，其中所述遞送劑是N-(8-[2-羥基-5-氯苯甲?；鵠-氨基)辛酸，或其藥學上的鹽。
38.如權(quán)利要求35和36中任一項所述的藥物組合物，其中所述遞送劑是3-甲苯氧基丁酸，或其藥學上的鹽。
39.如權(quán)利要求35和36中任一項所述的藥物組合物，其中所述遞送劑是N-(10-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)癸酸，或其藥學上的鹽。
40.如權(quán)利要求35和36中任一項所述的藥物組合物，其中所述遞送劑是4-[(2-羥基-4-氯-苯甲?；?-氨基]丁酸，或其藥學上的鹽。
41.如權(quán)利要求35和36中任一項所述的藥物組合物，其中所述遞送劑是8-(2-羥基苯氧基)辛基二乙醇胺，或其藥學上的鹽。
42.如權(quán)利要求35和36中任一項所述的藥物組合物，其中所述遞送劑是8-(N-2-羥基-4-甲氧基苯甲?；?-氨基辛酸，或其藥學上的鹽。
43.如權(quán)利要求35至42中任一項所述的藥物組合物，其中所述組合物在25°C和60%的相對濕度下貯存3個月之后形成按重量計小于約1%的所述遞送劑的鐵鹽(基于所述初始藥物組合物中所述鐵化合物和所述遞送劑的總重量)。
全文摘要
本發(fā)明描述了使鐵水平正?；?、處理缺鐵以及與其相關(guān)的病癥如貧血的方法。還描述了對所述處理有效的藥物組合物。
文檔編號A61K33/26GK103025327SQ201180036159
公開日2013年4月3日 申請日期2011年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月9日
發(fā)明者G·M·瑞雷, P·拉斯, M·諾文斯基 申請人:艾米斯菲爾技術(shù)公司