專利名稱：制備截短側(cè)耳素的工藝的制作方法
制備截短側(cè)耳素的工藝本發(fā)明涉及結(jié)晶的14-0- {[ (4-氨基-2-羥基-環(huán)己基)硫烷基]乙?；鶀-木替靈(mutilin)，制備它的新工藝以及它的結(jié)晶鹽類。截短側(cè)耳素(pleuromutilin),即下式的化合物，
權(quán)利要求
1.結(jié)晶形式的單一立體異構(gòu)體形式的式I化合物的制備工藝，
2.權(quán)利要求1中所定義的式I化合物，該化合物為結(jié)晶形式的單一立體異構(gòu)體形式。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，該化合物是晶形I的14-0-{[ (IR，2R，4R) -4-氨基_2_輕基_環(huán)己基硫燒基]乙酸基}-木替靈。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物，該化合物是晶形2的正丁醇溶劑化物形式的14-0- {[ (IR, 2R, 4R) ~4~氛基_2_輕基_環(huán)己基硫燒基]乙酸基} ~木替靈。
5.權(quán)利要求1中所定義的式I化合物，該化合物為結(jié)晶鹽形式的單一立體異構(gòu)體形式。
6.如權(quán)利要求5所述的結(jié)晶鹽，該結(jié)晶鹽是醋酸鹽、乳酸鹽、或馬來酸氫鹽。
7.如權(quán)利要求5或6任一項(xiàng)所述的化合物，該化合物選自:晶形A的14-0-{[ (IR, 2R, 4R) ~4~氨基_2_輕基-環(huán)己基硫燒基]乙?；鶀-木替靈醋酸鹽， 晶形B的14-0-{[ (IR, 2R, 4R) ~4~氨基_2_輕基-環(huán)己基硫燒基]乙酰基}-木替靈醋酸鹽， 晶形I的14-0-{[(lR,2R,4R)_4-氨基_2_輕基-環(huán)己基硫燒基]乙?；鶀-木替靈L-乳酸鹽，以及 晶形I的14-0-{[(IR，2R，4R)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫烷基]乙酰基}_木替靈馬來酸氫鹽。
8.如權(quán)利要求1或2所述的工藝，其中式IIa化合物、或者式IIa化合物與式IIb化合物的混合物通過如下方式得到: 分別使式IIIa化合物，
9.如權(quán)利要求8所述的工藝，其中式IIIa化合物、或者式IIIa化合物與式IIIb化合物的混合物通過如下方式得到: 分別使式IVa化合物，
10.
11.權(quán)利要求1中所定義的式IIa化合物，用作權(quán)利要求1中所定義的式I化合物的制備工藝中的中間體，并且為單一立體異構(gòu)體的形式。
12.藥物組合物，包含結(jié)晶的14-0-{[((1121 ，410-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基)硫烷基]乙?；鶀-木替靈，或者包含任選結(jié)晶的14-0- {[ ((IR，2R，4R) ~4~氨基-2-羥基-環(huán)己基)硫烷基]乙酰基}_木替靈的醋酸鹽、乳酸鹽或馬來酸氫鹽作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
13.權(quán)利要求8中所定義的式IIIa化合物，用作權(quán)利要求1中所定義的式IIa化合物的制備工藝中的中間體，并且為單一立體異構(gòu)體的形式。
14.如權(quán)利要求1所述的式IIa化合物，其中R如權(quán)利要求1中所定義。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中式IIa化合物中的R是叔丁氧羰基或三氟乙?；?br> 16.如權(quán)利要求8所述的式IIIa化合物，其中R如權(quán)利要求8中所定義。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中式IIIa化合物中的R是叔丁氧羰基或三氟乙酰基。
全文摘要
結(jié)晶形式的單一立體異構(gòu)體形式的式I化合物的制備工藝，包括使式Ⅱa化合物或者式Ⅱa化合物與式Ⅱb化合物的混合物中的胺基團(tuán)脫保護(hù)，以及從反應(yīng)混合物中分離出式I化合物；結(jié)晶形式的式I化合物及其鹽；包含這種鹽的藥物組合物；式I化合物制備工藝中的中間體以及中間體的制備工藝。
文檔編號(hào)A61P17/00GK103080083SQ201180036554
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2011年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月26日
發(fā)明者R.里德爾, W.海爾邁耶, L.斯彭斯 申請(qǐng)人:納布里瓦治療股份公司