專(zhuān)利名稱(chēng)：處理支氣管收縮病癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及支氣管收縮病癥(broncho-constrictive conditions)的處理(控制)，如過(guò)敏性鼻炎、哮喘和慢性阻塞性肺病(C0PD)。通過(guò)給予包括A型五聚體型原花青素(pentameric type A procyanidin)、三聚體原花青素和四聚體原花青素的組合物,可選地連同藥物賦形劑，來(lái)處理(管理)所述支氣管收縮病癥。
背景技術(shù)：
兒茶素(兒茶酸)是多酚類(lèi)植物代謝物，其屬于黃酮類(lèi)家族。兒茶素的分子式和分子量為C15H14O6和290g/mol。兒茶素和表兒茶素是差向異構(gòu)體，其中(_)-表兒茶素和( + )_兒茶素是自然界中發(fā)現(xiàn)的最常見(jiàn)的光學(xué)異構(gòu)體。原花青素或縮合丹寧是黃酮類(lèi)低聚 物，其基本成分是( + )_兒茶素和(-)_表兒茶素。在植物王國(guó)中它們大量地存在于果實(shí)、樹(shù)皮、葉子和種子中，其中它們提供保護(hù)防止光、氧化和食肉動(dòng)物。在許多植物中發(fā)現(xiàn)原花青素，主要有蘋(píng)果、松樹(shù)皮、桂皮、荔枝果皮、花生、葡萄籽、可可、葡萄皮、越橘、蔓越橘、紅醋栗、緑茶和紅茶。基于連續(xù)單體單元之間的連接，原花青素被分類(lèi)為A、B或C型多酚。一般地，在原花青素的連續(xù)單體単元之間的連接在‘較高’単元的第四位置和‘較低’単元的第八位置之間，產(chǎn)生B型原花青素。可替換地，連接可發(fā)生在‘較高’単元的C4和較低單元的C6之間，產(chǎn)生C型原花青素。在許多植物來(lái)源中大量地發(fā)現(xiàn)B型和C型多酚。當(dāng)連續(xù)單體単元通過(guò)‘較高’単元的C2和C4之間的醚鍵連接并且氧氣在較低単元的C7位置和C6/C8位置(分別地)時(shí)，形成A型原花青素。支氣管收縮病癥以隨著咳嗽和哮喘顯著降低呼吸能力的癥狀為特征。該病癥對(duì)氣道或細(xì)支氣管產(chǎn)生不利影響，其在支氣管和肺泡之間攜帶空氣。細(xì)支氣管的炎癥和細(xì)支氣管外部的平滑肌肉的夾緊導(dǎo)致肺內(nèi)部或外部空氣通道減少。過(guò)敏性鼻炎是最常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病。它影響生活的質(zhì)量、生產(chǎn)カ并與共同病態(tài)病癥如哮喘相關(guān)。過(guò)敏性鼻炎的癥狀包括流鼻涕、鼻塞、阻塞和由接觸過(guò)敏源引發(fā)的瘙癢癥，如細(xì)菌、病毒、動(dòng)物寄生蟲(chóng)、灰塵、花粉、化學(xué)品、食物，藥物、煙霧等。哮喘是與氣道限制、粘液產(chǎn)生和過(guò)敏反應(yīng)類(lèi)似的慢性支氣管收縮病癥。慢性阻塞性肺病(COPD)是另ー種肺疾病，其特征是慢性支氣管炎，具有咳嗽多痰、喘息、呼吸短促、乏力、頻繁呼吸道感染等癥狀。對(duì)COPD不存在治愈。ー些用于治療COPD的藥物是用于打開(kāi)氣道的支氣管擴(kuò)張劑，例如異丙托銨、噻托溴銨，沙美特羅，或福莫特羅；和用于減少肺部炎癥的吸入性類(lèi)固醇。Bhaskaran等人(US2011/0039923A1)公開(kāi)了一種包括濃度范圍從約55%w/w至約99%w/w的五聚體原花青素類(lèi)黃酮、各自濃度范圍從約0. 5%w/w至約35%w/w的三聚體和四聚體的組合物。該文獻(xiàn)也公開(kāi)了ー種用于由植物源，即肉桂，荔枝，花生制備所述組合物的方法。此外，該文獻(xiàn)教導(dǎo)了所述的組合物用于治療和處理HIV感染、AIDS和流感病毒感染的應(yīng)用。然而，該文獻(xiàn)并未建議或教導(dǎo)所述組合物在治療、預(yù)防和處理支氣管收縮病癥中的應(yīng)用。W02007053641A2教導(dǎo)了 A型原花青素抑制C0X-2基因在細(xì)胞系中的轉(zhuǎn)錄。基于該細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)，推斷并推測(cè)在體內(nèi)環(huán)境中潛在的抗炎作用。然而，該文獻(xiàn)并未啟示或證實(shí)A型原花青素在治療、預(yù)防和處理支氣管收縮病癥，即過(guò)敏性鼻炎、哮喘和COPD中的作用。如該文獻(xiàn)討論的C0X-2酶合成的抑制沒(méi)有對(duì)白三烯的分泌的暗示。白三烯是參與支氣管或在支氣管收縮病癥即過(guò)敏性鼻炎，哮喘和COPD內(nèi)氣道炎癥的介質(zhì)。此外，C0X-2酶的抑制可在支氣管收縮病癥中具有負(fù)面影響，因?yàn)樗种魄傲邢偎谽2 (PGE2)的分泌。根據(jù)Simmons等人(2004)，PGE2在哮喘和其它肺病癥中具有支氣管保護(hù)作用。例如，阿司匹林引起的哮喘可以通過(guò)增加來(lái)自炎癥細(xì)胞的白三烯的釋放而引發(fā)，該炎癥細(xì)胞通過(guò)去除PGE2的抑制性影響產(chǎn)生，其中PGE2為C0X-2在氣道中的主要產(chǎn)物。此外，最近科學(xué)研究表明C0X-2的抑制具有明顯的不良心血管副作用，這導(dǎo)致撤回最暢銷(xiāo)的已批準(zhǔn)的C0X-2抑制劑藥物，如來(lái)自市場(chǎng)的萬(wàn)絡(luò)(Vioxx)。因此，W02007053641A2未啟示或教導(dǎo)本領(lǐng)域的技術(shù)人員研究A型 原花青素用于治療、預(yù)防和處理支氣管收縮病癥，即過(guò)敏性鼻炎、哮喘和C0PD。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明涉及一種處理(管理)支氣管收縮病癥的方法，所述方法包括將組合物給予需要其的受試者的行為，該組合物包括A型五聚體原花青素、三聚體原花青素和四聚體原花青素組成，可選地連同一種或多種藥物賦形劑。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及ー種處理支氣管收縮病癥的方法，所述方法包括將組合物給予需要其的受試者的行為，該組合物包括A型五聚體原花青素、三聚體原花青素和四聚體原花青素，可選地連同一種或多種藥物賦形劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述支氣管收縮病癥選自由過(guò)敏性鼻炎、哮喘和慢性阻塞性肺疾病或它們的任意組合組成的組。在本發(fā)明的另ー個(gè)實(shí)施方式中，所述A型五聚體原花青素的濃度范圍為從約55%w/w至約99%w/w,所述三聚體原花青素和四聚體原花青素各自濃度范圍為從約0. 5%w/w至約35%w/w ;并且所述藥物賦形劑的濃度范圍為從約0. 5%至約99. 9%。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中，所述A型五聚體原花青素的濃度范圍為從約80%w/w至約90%w/w,所述三聚體原花青素和四聚體原花青素各自的濃度范圍為從約0. 5%w/w 至約 20%w/w。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物賦形劑選自包括以下的組樹(shù)膠、造粒劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、甜味劑、添加劑、溶劑、助流劑、防粘劑、防靜電劑、表面活性劑、抗氧化劑、表面活性剤、粘度增強(qiáng)劑、植物纖維素物質(zhì)的染色劑、調(diào)味劑、涂層劑、增塑劑、防腐齊U、懸浮劑、乳化劑、抗靜電劑和滾圓劑(spheronization agents)或它們的任意組合。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物被配制成選自包括以下組中的劑型藥片、片劑、錠劑、水性或油性懸浮劑、軟膏、貼片、凝膠、洗剤、潔牙劑(牙粉)、膠囊、乳剤、乳霜、噴霧、滴劑、分散性粉末或顆粒、在硬或軟凝膠膠囊內(nèi)的乳液、糖漿劑、酏劑、鼻噴劑、吸入劑、噴霧劑、靜脈內(nèi)注射劑、靜脈內(nèi)溶液、肌內(nèi)注射劑、肌內(nèi)儲(chǔ)庫(kù)、皮下注射劑、經(jīng)皮注射劑、植物性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(phytoceuticals )、營(yíng)養(yǎng)制品和食品或它們的任意組合。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物以約lmg/kg至約100mg/kg受試者的體重的劑量范圍給予。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物以噴霧給藥，劑量范圍為從約I y g/kg至約25 u g/kg受試者體重。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中，所述受試者是哺乳動(dòng)物，包括但不限于人類(lèi)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方法中，所述術(shù)語(yǔ)處理(控制)或處理包括疾病病癥或失調(diào)或不良后果或副作用的預(yù)防和治療。所述術(shù)語(yǔ)也包括在疾病病癥或失調(diào)或不良后果或副作用中最佳狀態(tài)的維持和進(jìn)ー步發(fā)展的預(yù)防。本發(fā)明涉及ー種在需要其的受試者中處理支氣管收縮病癥的方法，其中所述方法包括給予藥物學(xué)上有效量的組合物的步驟，該組合物包括A型五聚體原花青素、三聚體和 四聚體原花青素，可選地連同藥物賦形劑。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中，五聚體原花青素類(lèi)黃酮的濃度范圍為從約80%w/w至約99%w/w,三聚體和四聚體原花青素類(lèi)黃酮各自濃度范圍為從約0. 5%w/w至約20%w/w。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中，所述賦形劑選自包括以下的組樹(shù)膠、造粒劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、甜味劑、添加劑、溶剤、助流劑、防粘劑、防靜電劑、表面活性剤、抗氧化劑、表面活性剤、粘度增強(qiáng)劑、植物纖維素物質(zhì)的染色劑、調(diào)味劑、涂層劑、增塑劑、防腐齊U、懸浮劑、乳化剤、抗靜電劑和滾圓劑或它們的任意組合。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物被配制成選自包括以下組的各種劑型藥片、片劑、錠劑、水性或油性懸浮劑、液體、軟膏、貼片、凝膠、洗剤、潔牙劑、膠囊、乳剤、乳霜、噴霧、滴劑、分散性粉末或顆粒、在硬或軟凝膠膠囊內(nèi)的乳液、糖漿劑、酏劑、鼻噴劑、吸入劑、噴霧劑、靜脈內(nèi)注射劑、靜脈內(nèi)注射液、肌內(nèi)注射劑、肌內(nèi)儲(chǔ)庫(kù)、皮下注射劑、經(jīng)皮注射劑、植物性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)制品和食品或它們的任意組合。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物用于支氣管收縮病癥的預(yù)防、治療和處理，如過(guò)敏性鼻炎、哮喘、和慢性阻塞性肺病(C0PD)。在本發(fā)明的另ー個(gè)實(shí)施方式中，實(shí)際上可以治療、處理或預(yù)防所述活性。在本發(fā)明的另ー個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物的單體單元選自ー組兒茶素，優(yōu)選兒茶酸或表兒茶酸。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中，將該組合物給予動(dòng)物和人類(lèi)。借助于以下實(shí)施例進(jìn)ー步詳盡闡述了本發(fā)明。然而，這些實(shí)施例不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例實(shí)施例1 :本發(fā)明組合物的藥代動(dòng)力學(xué)研究在健康大鼠中研究了本發(fā)明組合物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)以確定本發(fā)明的組合物的生物利用率。將約100mg/kg體重的單劑量的本發(fā)明組合物ロ服給予體重約150-200g的雄性Swiss Wistar大鼠。通過(guò)眼球后穿刺在0、5、15、30、60、90、120、150、180分鐘取出血液。在約IOOOOrpm下在約4°C下通過(guò)血液分離約20min獲得血漿。已開(kāi)發(fā)了下面描述的反相HPLC方法來(lái)檢測(cè)血漿中的本發(fā)明的組合物。柱150父4.6臟(-18反相511注射體積約20 ii I
UV檢測(cè)波長(zhǎng)約280nm流動(dòng)相65份0. 1%含水甲酸和35份こ腈等度流速lml/min本發(fā)明的組合物顯示了約4小時(shí)的血漿半衰期(Tiv2)和約109. 213u g/ml的最大血漿濃度(cmax)。實(shí)施例2 :本發(fā)明組合物的體內(nèi)肺抗原引起的致敏研究在致敏的豚鼠中測(cè)試了本組合物對(duì)抗原引起的支氣管縮窄的預(yù)防活性。用本組合物處理雄性Duncan Hartley來(lái)源的豚鼠(400±50g)，劑量為約100mg/kg受試者體重，ロ服·給予。在預(yù)處理ー小時(shí)后，所述豚鼠用卵清蛋白(0.5iig)腹腔內(nèi)注射致敏。在致敏前約10分鐘注入11引哚美辛(約10mg/kg)、美卩比拉敏(約2mg/kg)和心得安(約100mg/kg)的混合物以阻止支氣管阻塞的其它介質(zhì)。麻醉致敏動(dòng)物并人工通風(fēng)。在載體處理的動(dòng)物中，抗原挑戰(zhàn)導(dǎo)致氣管內(nèi)壓カ(ITP)増加，范圍為由完全氣管阻塞引發(fā)的最大可能支氣管收縮的約45%至約85%。用本組合物預(yù)處理的動(dòng)物表明顯著抑制了卵清蛋白引起的支氣管縮窄。表1:響應(yīng)于治療的氣管內(nèi)壓カ(ITP)的變化
權(quán)利要求
1.一種處理支氣管收縮病癥的方法，所述方法包括將組合物給予需要其的受試者，所述組合物包括A型五聚體原花青素、三聚體原花青素和四聚體原花青素，可選地連同一種或多種藥物賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述支氣管收縮病癥選自包括過(guò)敏性鼻炎、哮喘和慢性阻塞性肺病或它們的任意組合的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述A型五聚體原花青素的濃度范圍為從約 55%w/w至約99%w/w,所述三聚體原花青素和所述四聚體原花青素的濃度范圍各自為從約O.5%w/w至約35%w/w ;并且所述藥物賦形劑的濃度范圍為從約O. 5%至約99. 9%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述A型五聚體原花青素的濃度范圍為從約 80%w/w至約90%w/w,所述三聚體原花青素和所述四聚體原花青素的濃度范圍各自為從約O.5%w/w 至約 20%w/w。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥物賦形劑選自包括以下的組樹(shù)膠、造粒劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、甜味劑、添加劑、溶劑、助流劑、防粘劑、防靜電劑、表面活性劑、 抗氧化劑、表面活性劑、粘度增強(qiáng)劑、植物纖維素物質(zhì)染色劑、調(diào)味劑、涂層劑、增塑劑、防腐劑、懸浮劑、乳化劑、抗靜電劑和滾圓劑或它們的任意組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述組合物被配制成選自包括以下組中的劑型 藥片、片劑、錠劑、水性或油性懸浮劑、軟膏、貼片、凝膠、洗劑、潔牙劑、膠囊、乳劑、乳霜、噴霧、滴劑、分散性粉末或顆粒、在硬或軟凝膠膠囊內(nèi)的乳液、糖漿劑、酏劑、鼻噴劑、吸入劑、 噴霧劑、靜脈內(nèi)注射劑、靜脈內(nèi)溶液、肌內(nèi)注射劑、肌內(nèi)儲(chǔ)庫(kù)、皮下注射劑、經(jīng)皮注射劑、植物性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)制品和食品或它們的任意組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述組合物以約lmg/kg至約100mg/kg所述受試者的體重的劑量范圍給予。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述組合物以約Iμg/kg至約25μg/kg所述受試者的體重的劑量范圍作為噴霧給予。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述受試者是哺乳動(dòng)物，包括但不限于人類(lèi)。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括A型五聚體原花青素、三聚體原花青素和四聚體原花青素，可選地連同藥物賦形劑的組合物在處理支氣管收縮病癥如過(guò)敏性鼻炎、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/352GK103025382SQ201180036691
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2011年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月28日
發(fā)明者蘇尼爾·布哈斯卡拉恩, 莫漢·維什瓦拉曼 申請(qǐng)人:梧桐生物技術(shù)私人有限公司