專(zhuān)利名稱(chēng)：控制活性成分從劑型釋放的方法
控制活性成分從劑型釋放的方法本發(fā)明涉及控制或調(diào)節(jié)活性成分從包含活性成分的劑型釋放的方法。
背景技術(shù)：
已發(fā)現(xiàn)緩釋劑型在多種技術(shù)領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用，如個(gè)人護(hù)理或農(nóng)業(yè)應(yīng)用、水處理，且特別是藥物應(yīng)用。緩釋劑型被設(shè)計(jì)為經(jīng)延長(zhǎng)的時(shí)間釋放有限的量的化合物進(jìn)入水性環(huán)境。已知的緩釋藥物劑型包含釋放速率被聚合物基質(zhì)控制的藥物或維生素。緩釋藥物劑型是理想的，因?yàn)樗鼈兲峁┝嗽趩我粦?yīng)用中遞送長(zhǎng)期持續(xù)的劑量而不用過(guò)量用藥。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4，734，285公開(kāi)了活性組合物從固體片劑的釋放可通過(guò)使用細(xì)顆粒尺寸的羥丙基甲基纖維素醚組合物而延長(zhǎng)。羥丙基甲基纖維素醚的顆粒尺寸如此小，以至于至少90重量％的纖維素醚顆粒通過(guò)100目篩，且優(yōu)選至少97重量％的纖維素醚顆粒通過(guò)140目篩以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng) 時(shí)間的釋放特性。羥丙基甲基纖維素醚組合物的細(xì)顆粒尺寸可使用用于研磨羥丙基甲基纖維素醚組合物的球磨機(jī)實(shí)現(xiàn)。盡管當(dāng)將球磨的羥丙基甲基纖維素醚摻入藥物劑型時(shí)實(shí)現(xiàn)優(yōu)異的緩釋特性，但使用球磨機(jī)難以精確控制持續(xù)的藥物釋放性能。不滿(mǎn)足所需緩釋性能的羥丙基甲基纖維素醚批料必須再加工或用于其它目的。因此，需要尋找控制或調(diào)節(jié)活性成分從劑型釋放的另一方式。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面為控制或調(diào)節(jié)活性成分從包含活性成分和多糖衍生物的劑型釋放的方法，該方法包括以下步驟a)提供包含多糖衍生物和控制量的液體稀釋劑的組合物，該控制量基于多糖衍生物的干重，b)將該組合物進(jìn)行干磨操作以提供干磨的多糖衍生物，和c)將干磨的多糖衍生物和活性成分摻入劑型。本發(fā)明的另一方面為在包含多糖衍生物和液體稀釋劑的組合物中在干磨多糖衍生物的過(guò)程之前控制稀釋劑的用途，其用于控制或調(diào)節(jié)活性成分從包含活性成分和多糖衍生物的劑型的釋放，所述液體稀釋劑的范圍為0. 4至50重量份液體稀釋劑每重量份干多糖衍生物。包含多糖衍生物和液體稀釋劑的組合物中液體稀釋劑的量(基于多糖衍生物的干重)在下文稱(chēng)為"稀釋劑含量(liquid diluent load)"。出人意料的，已發(fā)現(xiàn)在干磨之前的多糖衍生物的稀釋劑含量和活性成分隨時(shí)間從包含活性成分和多糖衍生物的劑型釋放的百分比之間有相關(guān)性，典型為線(xiàn)性相關(guān)。出人意料的發(fā)現(xiàn)在干磨之前多糖衍生物較高的稀釋劑含量導(dǎo)致活性成分隨時(shí)間更快的釋放，反之亦然。該發(fā)現(xiàn)允許制備多糖衍生物且將它們摻入劑型以提供對(duì)于給定應(yīng)用活性成分隨時(shí)間的最佳釋放。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明使用的多糖衍生物，優(yōu)選纖維素衍生物，通?？扇芑蛑辽倏山赣谌軇?，優(yōu)選水。優(yōu)選的多糖衍生物為多糖醚和多糖酯，更優(yōu)選纖維素醚和酯，最優(yōu)選水溶性纖維素醚。它們可具有一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選以下類(lèi)型羥基乙基，羥丙基，羥基丁基，甲基，乙基，丙基，二羥丙基，羧基甲基，磺基乙基，疏水性長(zhǎng)鏈支鏈的和非支鏈的烷基，疏水性長(zhǎng)鏈支鏈的和非支鏈的烷基芳基或芳基烷基，陽(yáng)離子基團(tuán)，乙酸根(酯)，丙酸根(酯)，丁酸根(酯)，乳酸根(酯)，硝酸根(酯)或硫酸根(酯)，其中一些基團(tuán)，例如，羥基乙基，羥丙基，羥基丁基，二羥丙基和乳酸根(酯)，能夠形成接枝。根據(jù)本發(fā)明的多糖的取代基不限于這些基團(tuán)。典型的多糖衍生物為瓜爾膠衍生物，淀粉衍生物，甲殼質(zhì)或脫乙酰殼多糖衍生物，且優(yōu)選纖維素衍生物，但根據(jù)本發(fā)明的多糖衍生物不限于這些。該纖維素衍生物屬于工業(yè)上重要的多糖衍生物。它們的制備、性質(zhì)和應(yīng)用描述于，例如，Ullmann' s Encyclopedia of Industrial Chemistry,第五版，(1986), VolumeAS,461-488 頁(yè)，VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim 或"Methoden der organischenChemie"(有機(jī)化學(xué)方法)，第四版(1987), Volume E20, Makromolekulare Stoffe, Part Volume3,2048-2076 頁(yè)，Georg Thieme Verlag, Stuttgart。纖維素衍生物的實(shí)例為羥基乙基纖維素(HEC)，羥丙基纖維素(HPC)，乙基羥基乙基纖維素(EHEC)，羧基甲基羥基乙基纖維素(CMHEC)，羥丙基羥基乙基纖維素(HPHEC)，甲基纖維素(MC)，甲基羥丙基纖維素(MHPC)，甲基羥基乙基纖維素(MHEC)，羧基甲基纖維素(CMC)，琥珀酸羥丙基甲基乙酸纖維素(HPMCAS)，疏水改性的羥基乙基纖維素(hmHEC)，疏水改性的羥丙基纖維素(hmHPC)，疏水改性的乙基羥基乙基纖維素(hmEHEC)，疏水改性的羧基甲基羥基乙基纖維素(hmCMHEC)，疏水改性的羥丙基羥基乙基纖維素(hmHPHEC)，疏水改性的甲基纖維素(hmMC),疏水改性的甲基輕丙基纖維素(hmMHPC),疏水改性的甲基輕基乙基纖維素(hmMHEC)，疏水改性的羧基甲基甲基纖維素(hmCMMC)，磺基乙基纖維素(SEC)，羥基乙基磺基乙基纖維素(HESEC)，羥丙基磺基乙基纖維素(HPSEC)，甲基羥基乙基磺基乙基纖維素(MHESEC)，甲基羥丙基磺基乙基纖維素(MHPSEC)，羥基乙基羥丙基磺基乙基纖維素(HEHPSEC)，羧基甲基磺基乙基纖維素(CMSEC)，疏水改性的磺基乙基纖維素(hmSEC)，疏水改性的羥基乙基磺基乙基纖維素(hmHESEC)，疏水改性的羥丙基磺基乙基纖維素(hmHPSEC)或疏水改性的羥基乙基羥丙基磺基乙基纖維素(hmHEHPSEC)。特別優(yōu)選的纖維素衍生物為在水中具有熱絮凝點(diǎn)的纖維素醚，例如，甲基纖維素，甲基羥基乙基纖維素，甲基羥丙基纖維素和羥丙基纖維素。多糖衍生物，優(yōu)選多糖醚和多糖酯的制備是本領(lǐng)域已知的。通常該制備過(guò)程包括例如通過(guò)用堿金屬氫氧化物處理活化多糖，如纖維素，將由此處理的多糖與衍生化劑，如醚化劑或酯化劑反應(yīng)，且洗滌該多糖衍生物以去除副產(chǎn)物。洗滌步驟后該多糖衍生物通常具有的含水量為30至60%，典型為45至55%，基于濕多糖衍生物的總重量。盡管優(yōu)選的洗滌液可取決于多糖衍生物的具體類(lèi)型，優(yōu)選的洗滌液通常為水，異丙醇，丙酮，甲基乙基酮或鹽水。更優(yōu)選的洗滌液通常為水或鹽水。纖維素衍生物通常在20至120°C，優(yōu)選65至95°C的溫度洗滌。溶劑-濕潤(rùn)的，優(yōu)選水-濕潤(rùn)的濾餅在洗滌和從洗滌液分離多糖衍生物之后獲得。該濕的多糖衍生物通常以濕顆粒，濕塊和/或濕糊劑的形狀獲得。在本發(fā)明的方法的步驟a)中，提供一種組合物，其包含多糖衍生物和控制量的液體稀釋劑，該控制量基于多糖衍生物的干重。在干磨之前控制多糖衍生物的稀釋劑含量是必要的。優(yōu)選活性成分從劑型的釋放通過(guò)控制和調(diào)節(jié)在步驟a)中基于多糖衍生物的干重的液體稀釋劑的量而控制和調(diào)節(jié)。活性成分在給定時(shí)間從劑型的釋放可通過(guò)在步驟a)中第一量的液體稀釋劑(基于多糖衍生物的干重)調(diào)節(jié)為第一值，且活性成分在給定時(shí)間從劑型的釋放可通過(guò)在步驟a)中第二量的液體稀釋劑(基于多糖衍生物的干重)調(diào)節(jié)為第二值。在干磨之前，稀釋劑含量?jī)?yōu)選至少為0. 4重量份(如kg)的液體稀釋劑每重量份(如kg)固體多糖衍生物，更優(yōu)選至少1. 0重量份液體稀釋劑每重量份固體多糖衍生物，且最優(yōu)選至少1. 2重量份液體稀釋劑每重量份固體多糖衍生物。該稀釋劑含量?jī)?yōu)選為每重量份固體多糖衍生物至多50重量份液體稀釋劑，更優(yōu)選至多10重量份，最優(yōu)選至多4. 0重量份，且特別為每重量份固體多糖衍生物至多2. 5重量份液體稀釋劑。稀釋劑含量可通過(guò)測(cè)量液體稀釋劑的質(zhì)量流量和固體多糖的質(zhì)量流量而測(cè)定。兩種質(zhì)量流量通常以kg/小時(shí)測(cè)量。液體稀釋劑的質(zhì)量流量可使用商業(yè)的Coriolis質(zhì)量流量計(jì),例如Endress and Hauser,Weil am Rhein,Germany提供的。固體多糖的質(zhì)量流量可使用商業(yè)的失重補(bǔ)償給料器測(cè)定， 例如Brabender Technologie KG, Duisburg, Germany提供的，其測(cè)量每時(shí)間單位的kg固體質(zhì)量的量。該稀釋劑在23°C和大氣壓為液體。通常該多糖衍生物與溶解、部分溶解或浸透多糖衍生物的稀釋劑接觸。該多糖衍生物通常在0至75°C，優(yōu)選8至75°C，更優(yōu)選8至60°C，最優(yōu)選15至40°C的溫度與稀釋劑接觸。合適的稀釋劑通常為其分子具有極性基團(tuán)(其優(yōu)選包含雜原子氮、硫或氧)的稀釋劑。然而，也可使用烴和鹵代烴。優(yōu)選的稀釋劑為水，醇如甲醇，乙醇或異丙醇或酯如乙酸乙基酯和乙酸丁酯。特別優(yōu)選的稀釋劑為水。本文使用的術(shù)語(yǔ)"稀釋劑"也包括稀釋劑混合物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，在步驟a)中的包含多糖衍生物和控制量的液體稀釋劑的組合物通過(guò)將多糖衍生物從其在液體稀釋劑中的懸浮液分離而提供，使得保留控制量的液體稀釋劑。液體稀釋劑中顆粒的懸浮液可源自多糖衍生物的制備和洗滌，如上所述。從懸浮液分離多糖衍生物可以已知方式進(jìn)行，如離心分離。根據(jù)本發(fā)明另一方面，在步驟a)中的包含多糖衍生物和控制量的液體稀釋劑的組合物通過(guò)典型的在混合器中將干的多糖衍生物和控制量的液體稀釋劑(如水)混合而提供。該混合器優(yōu)選使得多糖衍生物完全和強(qiáng)烈混合和水合。有用的混合器為，例如，制粒機(jī)，捏合機(jī)，擠出機(jī)，壓力機(jī)，或滾壓機(jī)，其中多糖衍生物和液體的混合物通過(guò)施加剪切力和混合(如雙螺桿混合器)而勻化。同向旋轉(zhuǎn)以及反向旋轉(zhuǎn)的機(jī)器是合適的。具有兩個(gè)水平設(shè)置的攪拌器槳葉(其彼此深度嚙合且實(shí)施相互剝離作用)的所謂的分槽捏合機(jī)(如同雙螺桿混合器的情況)是特別合適的。合適的單軸、連續(xù)捏合機(jī)包括所謂的Reflector 混合器，其為模塊結(jié)構(gòu)的高性能混合器，由多部分、可加熱的和可冷卻的混合圓筒組成，和單側(cè)安裝的槳葉混合器(制造商Lipp, Germany)。同樣合適的為所謂的針帶式圓筒擠出機(jī)或Stiftconvert⑩擠出機(jī)(制造商Berstorff,Germany)。摻入外殼的針作為支座以防止捏合的材料與軸一起旋轉(zhuǎn)。以水平組件具有所謂的雙槳葉0攪拌器(制造商Fima,Germany)的捏和混合器是特別合適的。該槳葉以不同速度操作且它們的旋轉(zhuǎn)方向可逆轉(zhuǎn)。如果合適的流動(dòng)擋板安裝在容器壁以防止捏合的物質(zhì)與攪拌器軸一起旋，則具有垂直設(shè)置的攪拌軸的攪拌容器也是合適的轉(zhuǎn)，且以這種方式對(duì)捏合的材料賦予了強(qiáng)烈的混合作用(制造商=Bayer AG)。同樣合適的為具有行星式攪拌機(jī)和內(nèi)聯(lián)勻化器的雙壁混合容器。在本發(fā)明的方法的步驟b)中，步驟a)的組合物進(jìn)行干磨操作以提供干磨的多糖衍生物。步驟a)的組合物通常為濕顆粒、濕塊和/或濕糊劑形狀。優(yōu)選，步驟a)的組合物在旋轉(zhuǎn)干磨設(shè)備中進(jìn)行干磨操作。干磨設(shè)備的圓周速度優(yōu)選在35至140m/s,更優(yōu)選45至120m/s,最優(yōu)選55至115m/s的范圍內(nèi)控制且任選改變或調(diào)節(jié)。干磨通常在本領(lǐng)域描述為在一個(gè)過(guò)程步驟中使用一個(gè)單元操作同時(shí)干燥和研磨。干磨可在已知干磨設(shè)備中進(jìn)行，例如氣吹式?jīng)_擊研磨機(jī)，優(yōu)選通風(fēng)式?jīng)_擊研磨機(jī)，其中該多糖衍生物經(jīng)受沖擊和/或剪切應(yīng)力。合適的研磨機(jī)為，例如，錘磨機(jī)，篩型磨碎機(jī)，銷(xiāo)釘式研磨機(jī)，盤(pán)磨機(jī)，噴射磨碎機(jī)，或優(yōu)選分類(lèi)研磨機(jī)。干燥典型地通過(guò)熱氣和機(jī)械能的組合完成。熱空氣是最常用的，但也可使用熱氮?dú)?。熱氣和濕產(chǎn)品流通常通過(guò)單獨(dú)的入口進(jìn)入研磨機(jī)，通常熱氣從底部且濕產(chǎn)品經(jīng)由連接至研磨機(jī)的進(jìn)給螺桿系統(tǒng)從側(cè)門(mén)進(jìn)入?；蛘?，過(guò)熱的溶劑蒸汽，如過(guò)熱的水蒸汽，或水蒸汽/惰性氣體混合物或水蒸汽/空氣混合物可用作熱傳遞氣體和輸運(yùn)氣體，其更詳細(xì)描述于歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP0954536A1 (相當(dāng)于美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6，320，043)，EP-A1127895(相當(dāng)于 US6509461)和 EP1127910A1。在本發(fā)明方法的干磨步驟b)中，干磨后多糖衍生物的含水量通常減少為每重量份干的多糖衍生物0. 01至0. 25重量份，優(yōu)選0. 01至0.1重量份，更優(yōu)選0. 01至0. 05重量份液體稀釋劑的量?？刂苹蛘{(diào)節(jié)活性成分從包含活性成分和多糖衍生物的劑型釋放的優(yōu)選的方法包括以下步驟a)提供至少兩種組合物，優(yōu)選至少3種組合物，更優(yōu)選至少4種組合物，最優(yōu)選至少8種組合物，各包含多糖衍生物和不同的控制量的液體稀釋劑，該控制量基于多糖衍生物的干重，b)將各組合物進(jìn)行干磨操作以從各組合物提供干磨的多糖衍生物，和c)將各干磨的多糖衍生物和活性成分摻入單獨(dú)的劑型，
d)確定活性成分從劑型的釋放，典型的在具體的時(shí)間間隔，例如0. 5小時(shí)，I小時(shí)，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23 和 / 或 24 小時(shí)后進(jìn)行，e)建立i)活性成分從各劑型的釋放和ii)步驟a)的組合物中液體稀釋劑和多糖衍生物之間基于多糖衍生物干重的重量比之間的相關(guān)性，和f)使用該建立的相關(guān)性將步驟a)的組合物中液體稀釋劑的量適應(yīng)于活性成分從劑型的所需釋放。干磨后該多糖衍生物優(yōu)選具有的中值顆粒長(zhǎng)度為至少50微米，更優(yōu)選至少60微米，且最優(yōu)選至少70微米。該多糖衍生物優(yōu)選具有中值顆粒長(zhǎng)度為至多2000微米，更優(yōu)選至多600微米，且最優(yōu)選至多350微米。顆粒的長(zhǎng)度定義為在顆粒輪廓內(nèi)部顆粒的相對(duì)端之間的最長(zhǎng)直接距離，稱(chēng)為L(zhǎng)OP(顆粒長(zhǎng)度)。"直接"是指沒(méi)有環(huán)路或分支。LOP優(yōu)選通過(guò)高速圖像分析系統(tǒng)測(cè)量，其將顆粒尺寸和形狀分析結(jié)合。該具體的圖像分析方法描述于:ff. Witt, U. Kohler, J. List, Current Limits of Particle Size and Shape Analysiswith 高速 Image Analysis, PARTEC2007。LOP (50, 3)為中值長(zhǎng)度且如下定義所有顆粒尺寸分布，例如LOP可以數(shù)字(0)，長(zhǎng)度(1)，面積⑵或體積⑶分布而顯示和使用。優(yōu)選LOP的體積分布計(jì)算為累積分布Q3。顆粒長(zhǎng)度值L0P50，3中的體積分布通過(guò)逗點(diǎn)后的數(shù)字3指示。該指示50，反應(yīng)了中值，表示顆粒分布50%的長(zhǎng)度小于給定值(Pm)且50%更大。該50%L0P值通過(guò)圖像分析軟件計(jì)算。高速圖像分析系統(tǒng)可商購(gòu)自Sympatec GmbH, Clausthal Zellerfeld, Germany,為動(dòng)態(tài)圖像分析(DIA)系統(tǒng) QICPICTM。該系統(tǒng)分析顆粒的形狀且考慮了潛在的顆粒卷曲。相比其它方法，其提供了一種更精確的真實(shí)顆粒尺寸的測(cè)量。該動(dòng)態(tài)圖像分析(DIA)系統(tǒng)QICPICTM更詳細(xì)描述于Witt，W.，Kohler, u. , List, J. :Direct Imaging of very fast Particles Opens the Applicationof Powerful(dry)Dispersion for Size and Shape Characterization, PARTEC2004,Nuremberg, Germany。在本發(fā)明的方法的步驟c)中，將干磨的多糖衍生物和活性成分摻入劑型。該干磨的多糖衍生物可用作劑型的賦形劑，特別是作為緩釋劑型的賦形劑，其意味著其具有調(diào)節(jié)活性成分經(jīng)延長(zhǎng)的時(shí)間從劑型釋放的作用。術(shù)語(yǔ)“緩釋”在此與以下詞同義術(shù)語(yǔ)延長(zhǎng)的釋放；延伸的釋放；緩釋?zhuān)粌?chǔ)存釋放；延時(shí)釋放；控釋?zhuān)桓淖兊尼尫呕蜓娱L(zhǎng)的作用。"緩釋"為一種途徑，通過(guò)該途徑使活性化合物，如生物活性化合物，以設(shè)計(jì)為完成預(yù)期效果的·速率和持續(xù)時(shí)間得到。例如，口腔控制釋放藥物遞送系統(tǒng)為調(diào)節(jié)藥物釋放進(jìn)入胃腸道，從而控制該藥物的吸收率以實(shí)現(xiàn)所需的血漿分布的劑型。這些劑型設(shè)計(jì)為提供恒定或接近恒定的藥物血漿水平(具有減少的波動(dòng))，其通過(guò)經(jīng)延長(zhǎng)的時(shí)間緩慢、連續(xù)的釋放藥物。在本發(fā)明的緩釋劑型中，其通常耗費(fèi)0. 75至36小時(shí)，典型的4至30小時(shí)，且更典型的8至24小時(shí)以從劑型釋放活性成分。該多糖衍生物可用作劑型的賦形劑，特別是多種技術(shù)領(lǐng)域的緩釋劑型，例如個(gè)人護(hù)理、洗衣護(hù)理或農(nóng)業(yè)應(yīng)用、水處理，且特別是人或動(dòng)物健康護(hù)理應(yīng)用、最特別是藥物應(yīng)用，其中生物活性成分摻入劑型，特別是選自維生素，草藥和礦物補(bǔ)充劑和藥物物質(zhì)的活性成分。在將干磨的多糖衍生物摻入劑型之前，可進(jìn)行粒化步驟，優(yōu)選濕粒化步驟，其中干磨的多糖衍生物顆粒通過(guò)粘合液體聚集。許多濕?；椒ㄊ潜绢I(lǐng)域已知的且經(jīng)常通過(guò)施加在造粒的粉末床上的剪切力的大小分類(lèi)。例如，所謂的"低剪切?；?通常使用行星式拌和機(jī)完成，其中垂直混合槳葉以相對(duì)低的速度穿過(guò)粉末旋轉(zhuǎn)。稍微更大的(即，"中值")剪切力可在粒化設(shè)備中產(chǎn)生，其中粉末被限制在圓柱殼中且粉末在造粒液體的存在下通過(guò)帶式槳葉攪拌，該造粒液體可包含或可不包含粘合劑，。"高剪切粒化"通常在其中主要攪拌器或葉輪施加高剪切和壓縮力至粉末的設(shè)備中進(jìn)行，其通過(guò)"犁頭"型槳葉和其移動(dòng)的較高旋轉(zhuǎn)速率的組合施加；此外，該設(shè)備通常也具有較小的、獨(dú)立控制的、高速切刀的特征，該切刀設(shè)計(jì)為破裂?；^(guò)程中產(chǎn)生的大的塊。該切刀也有助于更完全地將?；后w摻入材料(隨著將其引入混合容器)，通常通過(guò)噴嘴。具體類(lèi)型的高剪切制粒機(jī)稱(chēng)為"Liklige制粒機(jī)"，其按照首個(gè)商業(yè)設(shè)備的名稱(chēng)。該L6dige制粒機(jī)配有特別設(shè)計(jì)的犁頭槳葉和高速
切刀。另一有用的濕?；椒榱骰擦；?，也稱(chēng)為流化床粒化。在該方法中將粘合液體噴霧至流化粉末床中或噴霧在其上。優(yōu)選該粘合液體通過(guò)壓縮空氣霧化，例如在的噴嘴中，然后將其噴霧至流化粉末床中或噴霧在其上。該粉末以已知的方式流化，例如通過(guò)垂直流過(guò)在加工容器的基底中的分配器板的氣體。在濕?；襟E中該粘合液體通常為水，有機(jī)溶劑或其混合物(其任選包含粘合劑或表面活性劑)。有用的有機(jī)液體為醇，優(yōu)選單官能團(tuán)醇，如乙醇；烯烴，鏈烷烴，鹵化烯烴，鹵化鏈烷烴，醚，酯或油，如石蠟油，動(dòng)物油或植物油。最優(yōu)選，該粘合液體為水。有用的粘合劑或表面活性劑是本領(lǐng)域已知的。如果存在的話(huà)，它們的量?jī)?yōu)選為0. 5至10%，更優(yōu)選I至5%，基于液體的重量。如果使用粘合劑，特別優(yōu)選使用相同類(lèi)型的多糖衍生物作為干磨的多糖衍生物。該劑型優(yōu)選包含10至60%，更優(yōu)選15至50%，最優(yōu)選25至40%的干磨的多糖衍生物，基于劑型的總重量。除了干磨的多糖衍生物，該劑型可包含一種或多種賦形劑和/或佐齊U。應(yīng)理解一種或多種類(lèi)型的干磨的多糖衍生物和一種或多種類(lèi)型的活性成分可與一種或多種任選佐劑混合以制備劑型。優(yōu)選該混合過(guò)程在約室溫進(jìn)行。很多種活性成分是有用的，取決于劑型預(yù)期的最終用途?；钚猿煞质潜绢I(lǐng)域已知的，且尤其包括，用于洗護(hù)應(yīng)用的清潔劑或表面活性劑；在農(nóng)業(yè)應(yīng)用中的制劑中的肥料、除草劑或殺蟲(chóng)劑，該制劑設(shè)計(jì)為經(jīng)延長(zhǎng)的時(shí)間釋放活性成分。很多種生物活性成分是有用的，如維生素，草藥和礦物補(bǔ)充劑和藥物。生物活性成分包括疏水性，親水性和兩親型化合物。該生物活性成分可用于治療適應(yīng)癥，例如作為實(shí)例而不限于，炎癥，痛風(fēng)，高膽固醇血癥，微生物感染，AIDS,結(jié)核病，真菌感染，變形蟲(chóng)感染，寄生蟲(chóng)感染，癌癥，器官排斥，糖尿病，心力 衰竭，關(guān)節(jié)炎，哮喘，疼痛，充血，泌尿道感染，陰道感染，癲癇相關(guān)的疾病，抑郁癥，精神病，驚厥，糖尿病，血液凝固，高血壓和節(jié)育?；钚猿煞值牧客ǔ橹辽?. 5%，優(yōu)選至少1%，更優(yōu)選至少5%，最優(yōu)選至少10%，基于劑型的總重量，且通常至多75%，優(yōu)選至多65%，更優(yōu)選至多55%，最優(yōu)選至多45%，基于劑型的總重量。活性成分通常為固體。有用的任選佐劑是本領(lǐng)域已知的且通常為固體，如一種或多種填料，顏料，著色齊IJ，香料，崩解劑，粘合劑，增塑劑，鹽，酸性和堿性PH改性劑，抗氧化劑和/或潤(rùn)滑劑。該佐劑的實(shí)例為阿拉伯膠，玉米淀粉，瓜爾膠，馬鈴薯淀粉，海藻酸，硬脂酸，硬脂酸鎂，乳糖，蔗糖，磷酸二鈣，微晶纖維素，糖，礦物質(zhì)，纖維素粉末或纖維素纖維。干磨的多糖衍生物與活性成分，且如果需要的話(huà)，與一種或多種任選佐劑的混合物可加工為劑型，優(yōu)選其可以已知方式壓制為片劑。干磨的多糖衍生物優(yōu)選形成劑型基質(zhì)的至少一部分。本發(fā)明通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步解釋?zhuān)洳挥脕?lái)限制本發(fā)明的范圍。除非另有所述，所有分?jǐn)?shù)和百分比基于重量。實(shí)施例1-18可商購(gòu)的連續(xù)混合器用于將水添加至干燥的METHOCEL K100M纖維素醚(CE)，其可購(gòu)自The Dow Chemical Company。該混合器夾套提供有-1. 3至3°C的流體,如表I所示。METHOCEL K100M纖維素醚具有的甲氧基取代度為19_24%且羥基丙氧基取代度為7-12%，粘度為100，OOOmPa. s (以2%水溶液在20°C測(cè)量)，且含水量為4. 6%，將其以表I所示的進(jìn)料速率連續(xù)進(jìn)料至混合器。將如表I所列的溫度為0至10°C的水以表I所示的速率連續(xù)添加至混合器，得到0. 950-8. 900kg水含量/kg固體纖維素醚，如表I所列。濕產(chǎn)品通過(guò)運(yùn)輸帶連續(xù)運(yùn)輸至磨機(jī)給料單元(Altenburger Maschinen Jaeckering GmbH,Hamm, Germany)。容器攪拌器的底部葉片將糊狀物壓進(jìn)安裝在容器底部的單一的螺旋鉆。該濕產(chǎn)品在第一至第二研磨階段受力通過(guò)穿孔板直接進(jìn)入U(xiǎn)ltrarotor II" S"沖擊研磨機(jī)(Altenburger Maschinen Jaeckering GmbH, Hamm, Germany)的一側(cè)。該研磨機(jī)裝配有7個(gè)研磨階段。底部3個(gè)研磨階段裝配有標(biāo)準(zhǔn)研磨棒。渦輪棒安裝在頂部4個(gè)研磨階段。具有12個(gè)槳葉的共旋指式篩輪安裝在第7個(gè)研磨階段的頂部。研磨機(jī)外殼的內(nèi)部具有標(biāo)準(zhǔn)Altenburger波紋狀固定研磨板。沖擊研磨機(jī)的轉(zhuǎn)子以114m/s的圓周速度操作。熱氣流，即氮?dú)庖?94-1435m3/h進(jìn)料至研磨機(jī)的底部進(jìn)氣口。旋流器用于從氮?dú)夥蛛x干燥的產(chǎn)物。該最終產(chǎn)物含水量小于3%重量。使用酮洛芬("Keto")劑型的控制的藥物釋放性能在3，6，12和20小時(shí)后測(cè)定。該酮洛芬制劑通過(guò)混合20份酮洛芬(USP)，49份微粒狀乳糖和15份METHOCEL KlOOM而制備，其在Turbula震擊混合器中經(jīng)受上述過(guò)程10分鐘。另外添加I份硬脂酸鎂，然后再混合I分鐘。將所配制的體系進(jìn)料至具有13/32FFBE工具的Manesty BETA壓片機(jī)且在50001bs(22. 5kN)壓力下壓制以制備400mg片劑。將片劑在測(cè)試前松馳24小時(shí)。將USPType II溶出裝置用于測(cè)定藥物釋放性能。槳攪拌速率設(shè)置為50RPM，且保持在37° C的溶 出介質(zhì)為0.05M磷酸鹽緩沖液，pH為5. 8。溶出的酮洛芬的檢測(cè)使用紫外線(xiàn)吸收光譜測(cè)定法在260nm的波長(zhǎng)實(shí)現(xiàn)。結(jié)果列于下表I。
權(quán)利要求
1.控制或調(diào)節(jié)活性成分從包含活性成分和多糖衍生物的劑型釋放的方法， 該方法包括以下步驟 a)提供包含多糖衍生物和控制量的液體稀釋劑的組合物，該控制量基于多糖衍生物的干重， b)將該組合物進(jìn)行干磨操作以提供干磨的多糖衍生物，和 c)將干磨的多糖衍生物和活性成分摻入劑型。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中活性成分從劑型的釋放通過(guò)控制和調(diào)節(jié)在步驟a)中基于多糖衍生物的干重的液體稀釋劑的量而控制和調(diào)節(jié)。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中活性成分在給定時(shí)間從劑型的釋放通過(guò)在步驟a)中第一量的液體稀釋劑調(diào)節(jié)為第一值，該第一量基于多糖衍生物的干重，且活性成分在給定時(shí)間從劑型的釋放通過(guò)在步驟a)中第二量的液體稀釋劑調(diào)節(jié)為第二值，該第二量基于多糖衍生物的干重。
4.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其包括以下步驟 a)提供至少兩種組合物，各包含多糖衍生物和不同的控制量的液體稀釋劑，該控制量基于多糖衍生物的干重， b)將各組合物進(jìn)行干磨操作以從各組合物提供干磨的多糖衍生物，和 c)將各干磨的多糖衍生物和活性成分摻入單獨(dú)的劑型， d)確定活性成分從劑型的釋放， e)建立i)活性成分從各劑型的釋放和ii)步驟a)的組合物中液體稀釋劑和多糖衍生物之間基于多糖衍生物干重的重量比之間的相關(guān)性，和 f)使用該建立的相關(guān)性調(diào)節(jié)步驟a)的組合物中液體稀釋劑的量使其適應(yīng)于活性成分從劑型的所需釋放。
5.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中該多糖衍生物為纖維素醚。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中該纖維素醚選自甲基纖維素，甲基羥基乙基纖維素，甲基羥丙基纖維素和羥丙基纖維素。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟a)中的包含多糖衍生物和控制量的液體稀釋劑的組合物通過(guò)將多糖衍生物從其在液體稀釋劑中的懸浮液分離而提供，使得保留控制量的液體稀釋劑。
8.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟a)中的包含多糖衍生物和控制量的液體稀釋劑的組合物通過(guò)將干的多糖衍生物和控制量的液體稀釋劑混合而提供，該控制量基于多糖衍生物的干重。
9.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中 控制液體稀釋劑的量使得在步驟a)中的組合物每重量份干的多糖衍生物包含O. 4至50重量份的液體稀釋劑，和 將組合物在步驟b)中進(jìn)行干磨操作以提供干磨的多糖衍生物，其中每重量份干的多糖衍生物包含O. 01至O. 25重量份的液體稀釋劑。
10.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟b)中該組合物在旋轉(zhuǎn)干磨設(shè)備中進(jìn)行干磨操作。
11.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中該干磨的多糖衍生物在其摻入劑型前經(jīng)受粒化步驟。
12.在包含多糖衍生物和液體稀釋劑的組合物中在干磨多糖衍生物的過(guò)程之前控制稀釋劑的用途，其用于控制或調(diào)節(jié)活性成分從包含活性成分和多糖衍生物的劑型的釋放，所述液體稀釋劑的范圍為O. 4至50重量份液體稀釋劑每重量份干多糖衍生物。
全文摘要
控制或調(diào)節(jié)活性成分從包含活性成分和多糖衍生物的劑型釋放的方法。該方法包括以下步驟a)提供包含多糖衍生物和控制量的液體稀釋劑的組合物，該控制量基于多糖衍生物的干重，b)將該組合物進(jìn)行干磨操作以提供干磨的多糖衍生物，和c)將干磨的多糖衍生物和活性成分摻入劑型。
文檔編號(hào)A61K9/14GK103025315SQ201180036904
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2011年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月28日
發(fā)明者Y·戈?duì)柪斩嗵? J·赫曼斯, N·格拉斯曼 申請(qǐng)人:陶氏環(huán)球技術(shù)有限責(zé)任公司