專利名稱：固有磁性的羥基磷灰石的制作方法
固有磁性的羥基磷灰石
本發(fā)明涉及固有磁性的羥基磷灰石及其在骨和骨軟骨重建中的用途，作為用于生物物質(zhì)和/或藥物的載體以及作為診斷中的造影劑的用途。
羥基磷灰石(HA)、Ca10(PO4)6(OH)2是骨組織的主要礦物成分。由于其對生物物質(zhì)的高生物相容性和天然親和性，羥基磷灰石常常用于骨和骨軟骨替代/再生應(yīng)用中以及作為用于蛋白質(zhì)、基因、干細胞、生長因子、活性物質(zhì)等的載體。
眾所周知，羥基磷灰石具有包含磷酸根離子、羥基離子和鈣離子的六方晶格，所述鈣離子具有六價或四價配位(6h和4f位置)。
還眾所周知的是，羥基磷灰石的結(jié)構(gòu)能夠適應(yīng)在磷酸根離子、羥基離子和鈣離子位置處的各種類型的離子替代，而在結(jié)構(gòu)中不發(fā)生任何崩潰。
換言之，羥基磷灰石是一種能夠在不會導(dǎo)致其相劣化的情況下?lián)诫s有不同類型離子的材料。
除了旨在增強其關(guān)于構(gòu)成骨組織的礦物相的仿生性質(zhì)而進行的羥基磷灰石摻雜以外，已經(jīng)利用能夠賦予磁性的離子進行多種替代，例如Fe、Co、Mn和La。
具體地，Mayer等人(Journal of Inorganic Biochemistryl992, 45，129-133)報告了使用Fe (NO3) 3作為試劑來合成摻雜有三價鐵離子的羥基磷灰石(Fe3+HA)。根據(jù)該作者， 三價鐵離子并未被納入到磷灰石晶格內(nèi)而是以FeOOH的形式存在于磷灰石自身中。
Wu 等人(Nanotechnology2007, 18, 165601-10)報告了使用 FeCl25KH2O 作為 Fe2+離子源來合成摻雜有亞鐵離子的羥基磷灰石(Fe2+HA)。然而，他們僅在羥基磷灰石伴隨有第二磁性相(磁鐵礦)形成的情況下獲得具有磁性的產(chǎn)物。
Ming Jang 等人(Review, Condensed Matter and Materials Physics, 2002，66，224107-224115)利用 Fe2+ 和 Fe3+ 離子摻雜羥基磷灰石，從 Ca(NO3)2 和 Fe(NO3)2溶液開始，逐滴添加到磷酸銨溶液中。該論文沒有提供關(guān)于羥基磷灰石的可能的固有磁化的任何啟示。
與用于骨或骨軟骨(osteocartilage)再生的支架使用相聯(lián)系的最相關(guān)的限制之一在于控制在支架植入部位處的細胞分化和血管生成過程的發(fā)展和速度的困難。
這些過程獲益于骨組織生長因子和血管生成因子向植入部位遷移的速度。
根據(jù)患者的需求并且對于延長的時段，控制特定因子朝向植入部位的遷移對于有利于假體的骨整合和骨組織的再生而言是特別重要的，并且由此對于患者的愈合而言是特別重要的。
因此，在該領(lǐng)域中，存在對用于生物物質(zhì)和藥物的載體和釋放系統(tǒng)的強烈感受到的需求，其能夠控制生長因子、血管生成因子或其他能促進和加速骨整合和骨再生的生物物質(zhì)的遷移。還感受到對如下藥物載體系統(tǒng)的需求，所述藥物載體系統(tǒng)能夠以精確和準(zhǔn)確的方式被引導(dǎo)以便以選擇性的方式且根據(jù)真實的合格定量要求而僅在受病理影響的部位直接釋放藥物。
在本領(lǐng)域中，還存在對用于骨和骨軟骨再生的假體的需求，所述假體同時是生物相容性的并且能夠通過位于患者身體外部的控制系統(tǒng)在特定植入位置進行體內(nèi)操縱和約束，從而消除目前對侵入性的固定系統(tǒng)的需要。
通過如所附權(quán)利要求書中概述的固有磁性羥基磷灰石以及用于獲得其的方法而解決了這種需求。
下面還參照附圖來闡釋本發(fā)明的詳細描述，其中
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圖1示出了用鐵離子替代的HA樣品的形態(tài)；
-圖2示出了在40°C下在Fe3+離子存在下合成的HA樣品(Fe/Ca比率=0.20)的 XRD分析；
-圖3示出了無摻雜HA和在不同溫度[D=25°C;E=40°C;F=60°C]下通過添加Fe2+ 離子合成的HA (Fe/Ca=0. 20)的RX衍射圖；以符號 標(biāo)記的峰對應(yīng)于磁鐵礦相(Fe3O4)；
-圖4示出了無摻雜HA和在40°C下通過添加Fe3+和Fe2+離子所產(chǎn)生的HA(Fe/ Ca=O. 20) (H)的 XRD 圖樣；
-圖5A和圖5B分別示出了樣品E(黑色箭頭表示磁鐵礦顆粒)和樣品H的低分辨率TEM圖像；共用的方塊包含放大的TEM圖像，該圖像示出了兩個樣品中納米空隙的存在；
-圖6展示了TEM顯微圖像的高分辨率細節(jié)，該顯微圖像示出了沿著HA的軸線 [2，O, I]觀察的樣品E或H的代表性顆粒；黑色箭頭指示由圖像(方塊)的傅立葉變換所獲得的HA晶格的c軸線的方向，而白色箭頭指向顆粒的非晶區(qū)域；
-圖7展示了一幅TEM圖像，該TEM圖像示出了在輻射損傷之后樣品E的顆粒；圖像的較暗區(qū)域?qū)?yīng)于富鐵的納米相；
-圖8示出了對于樣品E和H所獲得的磁化強度值與XRD圖樣之間的關(guān)系；
-圖9A和圖9B示出了在700°C下處理的材料的低分辨率TEM圖像A)樣品Et；B) 樣品Ht (箭頭指不富鐵相)；
-圖10示出了樣品H在IOOOe的外加磁場下的磁性ZFC-FC曲線；箭頭指示阻擋溫度(Tb);
-圖11示出了在300K下樣品H的磁性(magnetism)與所施加磁場的函數(shù)關(guān)系。
本發(fā)明涉及固有磁性的羥基磷灰石，其特征在于，通過施加340e的磁場所記錄的范圍為從O. 05至8emu/g、優(yōu)選地為O.1至5emu/g的磁化強度程度。
具體地，本發(fā)明的羥基磷灰石摻雜有Fe2+和Fe3+離子，所述Fe2+和Fe3+離子部分地替代晶格中的鈣。
羥基磷灰石晶格中的Fe3YFe2+比率范圍為從I至4，優(yōu)選地為從2至3. 5。本發(fā)明的羥基磷灰石是固有磁性的，即其實質(zhì)上由于Fe3+和Fe2+離子摻雜晶格而被賦予磁性能，所述Fe3+和Fe2+離子以一定量、在對等位置、以晶格中的氧化狀態(tài)/位置關(guān)系并且以特定的配位狀態(tài)替代(部分地)鈣以便產(chǎn)生磁性。
在不受任何理論約束，認為該磁性是由于很小的結(jié)構(gòu)疇在摻雜HA晶格中的存在所致，所述結(jié)構(gòu)疇類似于磁鐵礦的結(jié)構(gòu)并且能夠激活對超順磁性負責(zé)的機制。
對結(jié)構(gòu)模型的XRD分析和計算機模擬已經(jīng)表明了這兩種Fe物質(zhì)均位于鈣替代位置而非處于HA晶格中的間隙位置處的明顯指示。`
配位數(shù)為6的Ca (2)位置和配位數(shù)為4的Ca (I)位置以對等的關(guān)系被占據(jù)從而向粉末賦予磁化率(magnetic susceptibility)。
TEM研究、以及磁測量證實了 HA的新磁性相以及與磁鐵礦類似的納米簇的存在。該新相為畸變/無序的羥基磷灰石，具有Fe2+ (處于其名義的二價狀態(tài))和Fe3+ (偏離于其名義的三價狀態(tài))，在表面和整體水平上組織并且配位以在HA本身中產(chǎn)生磁性。
本發(fā)明的羥基磷灰石能夠包含低于約3體積％的第二磁性相(例如，磁鐵礦型第二相)的量。優(yōu)選地，第二磁性相的量為< 2體積％。
與本發(fā)明羥基磷灰石一起存在的低量第二相表明大多數(shù)鐵離子用于摻雜替代HA 晶格中的鈣，并且它們中的僅僅一小部分有助于形成具有磁性能的鐵氧化物(如磁鐵礦)。
由于第二磁性相例如磁鐵礦的低量，本發(fā)明的摻雜羥基磷灰石維持了無摻雜羥基磷灰石所特有的良好生物相容特性。實際上，第二磁性相的量越高，羥基磷灰石的生物相容性越低。
本發(fā)明的羥基磷灰石優(yōu)選具有范圍從1. 5至1. 9的(Fe+CaVP比率。該值接近無摻雜HA中的Ca/P的比例。范圍為從1. 5至1. 9的(Fe+Ca)/P比率表明使用鐵離子作為鈣的替代物進行摻雜沒有在材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)中引起大的改變，所述材料甚至在摻雜之后也保留無摻雜羥基磷灰石所特有的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征。
本發(fā)明的摻雜羥基磷灰石優(yōu)選地呈顆粒(或納米顆粒)的形式，所述顆粒具有如下尺寸5-10nm至20_30nm的寬度以及至多80_150nm的長度。該顆?？珊?_5nm的球形空隙。
用包含以下步驟的方法來合成本發(fā)明的固有磁性的羥基磷灰石
a)將包含F(xiàn)e (II)和Fe (III)離子的溶液添加到含有Ca (II)離子的懸浮液/ 溶液中；
b)將步驟a)的懸浮液加熱到15°C至80°C范圍內(nèi)的溫度；
c)將磷酸根離子的溶液添加到步驟a)的懸浮液/溶液中；
d)從母液中分離沉淀物。
優(yōu)選地，所述Fe (I I)離子和Fe (I I I)離子分別源于FeCl2和FeCl3。
優(yōu)選地，所述Ca (I I)離子源于氫氧化鈣、硝酸鈣、乙酸鈣、碳酸鈣和/或其它鈣鹽。
在1-3小時的時段內(nèi)，優(yōu)選地通過加熱和攪拌懸浮液，將磷酸根離子的溶液添加到含有鈣離子和鐵離子的懸浮液/溶液中。優(yōu)選地，磷酸根離子源于磷酸和/或其可溶性鹽。
所使用的鐵離子量為用以獲得范圍從5至30摩爾％、優(yōu)選10至20摩爾％的Fe/ Ca摩爾比。
在該步驟完成時，可將懸浮液維持在連續(xù)攪拌下持續(xù)1-2小時，且隨后在沒有攪拌或加熱的情況下使其靜置12-36小時。
由此獲得 沉淀物，將所述沉淀物從母液中分離，優(yōu)選地通過離心分離。分離的沉淀物隨后被分散在蒸餾水中且離心分離至少三次。優(yōu)選地，將沉淀物洗滌至少三次，冷凍干燥和過篩。
本發(fā)明的主題還涉及能夠利用上述合成方法獲得的固有磁性羥基磷灰石，優(yōu)選地呈固有磁性的納米顆粒形式。本發(fā)明的固有磁性羥基磷灰石是一種保持生物相容性與無摻雜羥基磷灰石的生物相容性完全相當(dāng)?shù)牟牧希⑶乙虼四軌驗椴煌康挠糜谂R床和/或診斷領(lǐng)域中。
具體地，能夠使用該固有磁性的羥基磷灰石作為用于生物因子或藥物的載體和釋放劑，作為診斷中的造影劑(contrast agent)，或者作為用于骨和骨軟骨再生的生物活性磁性替代物。
就其在診斷領(lǐng)域中的使用而言，本發(fā)明的固有磁性羥基磷灰石能夠用作造影劑， 例如磁共振成像(MRI)中的造影劑。在這種情形中，一旦磁性羥基磷灰石已經(jīng)適當(dāng)?shù)毓δ芑?例如，利用能夠?qū)⑵渥陨碓O(shè)置在身體的預(yù)定區(qū)域例如腫瘤中的特異性抗體)，就將其施用給患者，并且通過施加合適強度的外磁場，從而能夠定位顆粒并由此檢測是否存在任何病理學(xué)改變。
本發(fā)明的羥基磷灰石的另一用途是作為用于活性物質(zhì)(例如用于病理部位處的選擇性治療的抗腫瘤藥物和/或抗生素)的載體和釋放劑。在這種情形中，一旦施用，就能夠通過施加合適的磁場將磁性羥基磷灰石顆粒朝向病理部位引導(dǎo)，在此處它們將釋放它們所承載的活性成分。
以這種方式，產(chǎn)生用于承載藥物且以受控方式(就釋放的速度和選擇性而言)釋放藥物的系統(tǒng)。
對于腫瘤的治療，能夠使用本發(fā)明的磁性羥基磷灰石顆粒以便局部提高溫度(磁熱療或熱療)。在實際中，一旦施用給患者，就能夠通過施加磁場將所述羥基磷灰石顆粒(無任何活性物質(zhì))朝向腫瘤部位引導(dǎo)。一旦它們到達所述部位，就能夠通過施加合適的磁場提高溫度以便引起腫瘤細胞壞死。
本發(fā)明的羥基磷灰石顆粒的另一用途是作為用于生物制劑的載體和釋放系統(tǒng)，所述生物制劑特別為蛋白質(zhì)、基因、干細胞、生長因子和血管生成因子；能夠通過施加外磁場將所述系統(tǒng)朝向植入的磁性骨替代物(例如由相同的磁性羥基磷灰石制成)引導(dǎo)，或者朝向非磁性的植入支架引導(dǎo)。
以這種方式，通過在必要時根據(jù)個體患者的需求，在檢測到愈合過程困難的部位處增加生長因子和血管生成因子的量，可以影響所植入的骨和/或骨軟骨替代物的骨整合和組織再生的速度。增加這些因子的量能夠通過施加外部磁場來實現(xiàn)，所述外部磁場能夠?qū)⒈景l(fā)明的顆粒朝向其中據(jù)證實骨或骨軟骨再生特別困難的部位引導(dǎo)。
因此本發(fā)明的主題是具有上述理化特性的、承載有選自如下的生物物質(zhì)的固有磁性羥基磷灰石蛋白質(zhì)、基因、干細胞、生長因子、血管生成因子、和活性物質(zhì)或藥物。所述羥基磷灰石優(yōu)選地呈固有磁性的納米顆粒的形式。
所有上述用途均是基于能夠從遠端位置通過施加外部磁場控制載體和釋放系統(tǒng)的內(nèi)部分布的原理。固有磁性羥基磷灰石顆粒因此能夠定義為用于承載和釋放生物物質(zhì)和藥理物質(zhì)的納米器件。
本發(fā)明的羥基磷灰石的主要優(yōu)點在于其高的生物相容性，所述生物相容性與無摻雜羥基磷灰石的生物相容性相當(dāng)并且優(yōu)于由羥基磷灰石加次級磁性相構(gòu)成的系統(tǒng)的生物相容性。本發(fā)明的載體和釋放系統(tǒng)因此不需要(這不同于現(xiàn)有技術(shù)中已知的磁性載體和釋放系統(tǒng))旨在增強其生物相容性特性的任何其它修飾(例如，施加涂層)。
事實上，已知的 磁性顆粒具有受各種惰性材料(例如氧化硅)單層保護的磁芯。作為替代，也能夠使用有機物質(zhì)/生物物質(zhì)；這些能夠被吸附到磁性顆粒的表面上從而形成生物相容性涂層。
有機涂層/生物涂層的示例包括抗體和生物聚合物(例如膠原)、或致使磁性顆粒為生物相容性的有機分子單層。此外，待遞送的物質(zhì)必須通過在兩端具有反應(yīng)基的連接體連接到已知的磁性顆粒。
一個官能團用來將連接體連接到顆粒的表面，而第二官能團用來結(jié)合待承載的分子。
本發(fā)明的羥基磷灰石顆粒的優(yōu)點在于它們是固有磁性的以及固有生物相容性的， 而不需要施加另外的有機/無機材料層以增強該特性。此外，待承載的物質(zhì)能夠被直接加載到羥基磷灰石上而不需要采用連接體物質(zhì)。本發(fā)明的磁性羥基磷灰石的另一用途是用于有待用作骨或骨軟骨再生應(yīng)用中的骨或骨軟骨替代物的三維仿生構(gòu)造的制備。
這些磁性仿生支架能夠通過使用由外部施加的合適磁力而被限制在體內(nèi)給定位置。此外，能夠通過施加合適的外部磁場而原位地生物操縱此類支架，這使得能夠?qū)⒏鶕?jù)本發(fā)明的磁性羥基磷灰石的另外顆粒朝向磁性器件引導(dǎo)，所述顆粒加載有生長因子、血管生成因子、干細胞、藥物、或在任何情況下生物制劑，以便根據(jù)患者的合格定量要求和時間要求原位地釋放上述物質(zhì)。
因此，本發(fā)明的主題還涉及三維仿生器件，特別用于在骨或骨軟骨再生中，所述器件包含根據(jù)本發(fā)明的固有磁性的羥基磷灰石的顆粒，優(yōu)選為納米顆粒。
實驗部分
使用FeCl2和FeCl3作為Fe2+和Fe3+摻雜離子的源來制備磁性且仿生的羥基磷灰石(HA)粉末。對由前述鹽的三種不同合成方法進行比較；在實施例1-3中對它們進行詳細描述。
用以下方法來確定合成的Fe-HA粉末的化學(xué)組成、結(jié)構(gòu)和磁性能。
通過感應(yīng)稱合等離子體發(fā)射光譜法(ICP-OES ；Liberty200, Varian, Clayton South,澳大利亞)進行化學(xué)分析將20mg粉末溶解在2ml的HNO3中，并通過添加去離子水將溶液體積提高到100ml。
利用Fe2+離子與鄰菲咯啉(ortophenantroline)形成可在510nm處測定的絡(luò)合物的能力，借助UV-Vis分光光度分析確定Fe2+的量。
通過計算鐵的總 量(利用ICP確定)與Fe2+的量(利用UV-VIS確定)之間的差異來確定Fe3+的量。
利用掃描電子顯微鏡(SEM ；Stereoscan360, Leica, Cambridge, UK)進行粉末的形態(tài)評價。
使用背散射電子(BSE)測定來定性顯現(xiàn)粉末中的Fe分布。使用EDS (能量色散譜儀，Link Oxford)來半定量化學(xué)分析。
使用X-射線衍射分析(CuKa福射；Bigaku Geigerflex,日本東京)來確定存在的晶體相并且評估粉末的結(jié)晶程度。
使用透射電子顯微鏡(JEOL TEM3010-UHR,日本，300kV)來觀察該材料在納米水平上的特性。
使用YSZ01C/02C 磁化率計(Sartorius Mechatronics,意大利)在低場(340e)下測定粉末的磁性。
還使用超導(dǎo)量子干涉裝置(SQUID)磁力計(Quantic Design)進行磁性測量,所述磁力計能夠以H=5T (500000e)的最大施加磁場從1. 8K至350K進行操作。
在這種情形中，以H=IOOOe的施加磁場從5K至300K對幾毫克(20mg)粉末樣品進行測量，以便獲得M (磁性)_Τ (溫度)的曲線，而在Τ=300Κ下以2Τ至-2Τ (+/-200000e)的單一磁場周期測量M-H曲線(磁場強度)。
合成實施例1 (用于比較)
維持前述的一般合成過程，一種合成方法包括僅添加作為Fe3+離子源的FeCl3,隨后部分地還原為Fe2+離子以便獲得約等于3的Fe3YFe2+比率。
通過添加Fe3+離子、采用O. 20的初始Fe/Ca摩爾比、以及40°C的溫度所合成的粉末在HA晶格中顯示出顯著的畸變，正如通過XRD衍射分析所揭示的；然而，沒有被檢測到第二相(圖2)。
不經(jīng)受還原過程的合成粉末沒有顯示出如若鐵僅以其最高氧化態(tài)存在而預(yù)期的磁化跡象。
粉末隨后進行還原過程。在封閉的高壓釜(Parr，Alloy C276)中、使用在96%Ar 中的H2 (4%)作為還原性氣體在不同壓力下進行該還原過程。表I總結(jié)了用于Fe3+HA粉末的實驗高壓釜的還原條件。
表I
權(quán)利要求
1.一種在晶格中包含鈣離子和磷酸根離子的羥基磷灰石，其特征在于，其摻雜有Fe2+離子和Fe3+離子，所述Fe2+離子和Fe3+離子以I至4的定量比率Fe3+/Fe2+部分替代所述晶格中的所述鈣離子，其具有因羥基磷灰石的晶格中存在磁性納米疇而致的、通過施加340e的磁場所測定的O. 05至8emu/g的磁性，并且其含有低于約3體積％的第二磁性相的量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥基磷灰石，其中所述磁性為通過施加340e的磁場而記錄的O.1 至 5emu/g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的羥基磷灰石，其中所述比率Fe3YFe2+為2至3.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的羥基磷灰石，包含<2體積％的第二磁性相的量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的羥基磷灰石，具有1.5至1. 9的比率(Fe+Ca)/P。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的輕基磷灰石,其形式為具有5-10nm至20_30nm的寬度和長達80-150nm長度的納米顆粒，或者其形式為所述納米顆粒的聚集物/團粒。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的羥基磷灰石，其中所述納米顆粒包含2-5nm的球形空隙。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的羥基磷灰石，承載有選自下組中的生物物質(zhì)蛋白質(zhì)、基因、干細胞、生長因子和血管生成因子構(gòu)成的組中選取；或者承載有活性物質(zhì)或藥物。
9.仿生骨或骨軟骨替代物，其包含如權(quán)利要求1至8中任一項所述的羥基磷灰石。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的羥基磷灰石，或者根據(jù)權(quán)利要求9所述的仿生骨或骨軟骨替代物用于醫(yī)療或診斷的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的羥基磷灰石用作生物物質(zhì)或藥物的載體和釋放劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的羥基磷灰石用作診斷中的造影劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的仿生骨或骨軟骨替代物用于骨或骨軟骨再生。
14.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的羥基磷灰石的方法，包含以下步驟 a)將包含F(xiàn)e(I I)離子和Fe (III)離子的溶液添加到含有Ca (II)離子的懸浮液/溶液中； b)將磷酸根離子的溶液添加到步驟a)的懸浮液/溶液中； c)將步驟b)的懸浮液/溶液加熱到15°C至80°C的溫度，優(yōu)選25°C至60°C的溫度； d)將沉淀物與母液分離。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中以1-3小時的時段將所述磷酸根離子溶液添加到含有Ca (II)離子和鐵離子的懸浮液/溶液中，優(yōu)選地通過加熱且攪拌該懸浮液。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的方法，其中在添加磷酸根離子之后，通過進一步添加鐵離子溶液調(diào)節(jié)鐵離子相對于鈣離子的量以便獲得5-30、優(yōu)選10-20摩爾％的摩爾比率Fe/Ca。
17.根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項所述的方法，其中，所述Fe(II)和Fe (III)離子分別源于FeCl2和FeCl3。
18.根據(jù)權(quán)利要求14至17中任一項所述的方法，其中所述Ca(II)離子源于氫氧化鈣、硝酸鈣、乙酸鈣、碳酸鈣和/或其它鈣鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求14至18中任一項所述的方法，其中所述磷酸根離子源于磷酸和/或其溶解性鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及摻雜有Fe2+離子和Fe3+離子的羥基磷灰石，所述Fe2+離子和Fe3+離子部分地替代晶格中的鈣離子。所述羥基磷灰石特征在于，通過施加34Oe的磁場測量的0.05至8emu/g的固有磁性，這是由于在HA的晶格中存在磁性納米疇，考慮到存在小于約3體積%的有限量的第二磁性相。所述固有磁性羥基磷灰石能夠承載選自下列中的生物物質(zhì)蛋白質(zhì)、基因、干細胞、生長因子、血管生成因子、活性物質(zhì)和藥物，在外磁場的控制下，作為生物物質(zhì)或藥物的載體和釋放劑，作為診斷中的造影劑或者用于骨或骨軟骨再生。
文檔編號A61L27/12GK103038161SQ201180037098
公開日2013年4月10日 申請日期2011年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月29日
發(fā)明者A·坦皮埃里, E·蘭蒂, M·桑綴, D·普萊薩托, J·里瓦斯瑞, M·巴尼奧夫雷洛佩斯, M·馬爾卡奇 申請人:國家研究委員會, 法恩扎Fin-陶瓷股份公司