專利名稱：包含丁丙諾啡的可注射的可流動(dòng)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開涉及一種丁丙諾啡緩釋遞送體系，所述體系用于對通過丁丙諾啡化合物而得以改善的病況進(jìn)行治療。所述緩釋遞送體系包含:含有丁丙諾啡、其代謝產(chǎn)物或其前藥的可流動(dòng)組合物，和含有丁丙諾啡、其代謝產(chǎn)物或其前藥的植入物。
背景技術(shù)：
丁丙諾啡(也稱為(2S) -2- [ (-) - (5R, 6R, 7R, 14S) -9 α -環(huán)丙基甲基-4，5_ 環(huán)氧-6，14-橋亞乙基-3-羥基-6-甲氧基嗎啡烷-7-基]-3，3- 二甲基丁 -2-醇，以商品名SUBUTEX(TM)和SUB0X0NE(TM)出售，用于緩解阿片樣物質(zhì)成癮。式(I)顯示了丁丙諾啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1.一種可注射的可流動(dòng)組合物，所述可流動(dòng)組合物包含: (a)至少一種生物可降解的熱塑性聚合物，所述熱塑性聚合物至少基本不溶于體液； (b)生物相容的極性非質(zhì)子有機(jī)液體，所述有機(jī)液體包括酰胺、酯、碳酸酯、內(nèi)酰胺、醚、磺?；蚱淙魏谓M合；所述有機(jī)液體在水性介質(zhì)或體液中的溶解度在從不溶至以所有比例完全可溶的范圍內(nèi)；和 (c)I重量％ 30重量％的丁丙諾啡、其代謝產(chǎn)物或其前藥； 其中，所述組合物通過與水、體液或其他水性介質(zhì)接觸而原位轉(zhuǎn)化為固體植入物。
2.如權(quán)利要求1所述的可流動(dòng)組合物，其中，所述生物可降解的熱塑性聚合物是一種或多種羥基羧酸的聚酯，或者是一種或多種二醇與一種或多種二羧酸的組合的聚酯。
3.如權(quán)利要求2所述的可流動(dòng)組合物，其中，所述聚酯是聚丙交酯、聚乙交酯、聚己酸內(nèi)酯、聚原酸酯、其共聚物、其三元聚合物或其任何組合。
4.如權(quán)利要求3所述的可流動(dòng)組合物，其中，所述聚酯是具有羧基端基的50/50、55/45、60/40、65/35、70/30、75/25、80/20、85/15、90/10 或 95/5 聚(DL-丙交酯—co—乙交酯)，或是不具有羧基端基的 50/50、55/45、60/40、65/35、70/30、75/25、80/20、85/15、90/10或95/5聚(DL-丙交酯-co-乙交酯)。
5.如權(quán)利要求2 4中任一項(xiàng)所述的可流動(dòng)組合物，其中，所述生物可降解的熱塑性聚酯以所述可流動(dòng)組合物的約5重量％ 約95重量％的量存在，或以所述可流動(dòng)組合物的約15重量％ 約70重量％的量存在,或以所述可流動(dòng)組合物的約25重量％ 約50重量％的量存在。
6.如權(quán)利要求2 4中任一項(xiàng)所述的可流動(dòng)組合物，其中，所述可流動(dòng)組合物的所述生物可降解的熱塑性聚酯的重均分子量為約5，000道爾頓 約40，000道爾頓，或?yàn)榧s10，000道爾頓 約20，000道爾頓。
7.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的可流動(dòng)組合物，其中，所述生物相容的極性非質(zhì)子液體包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N, N- 二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、碳酸丙烯酯、己內(nèi)酰胺、三醋精、PEG或其任何組合。
8.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的可流動(dòng)組合物，其中，所述生物相容的極性非質(zhì)子液體以所述可流動(dòng)組合物的約10重量％ 90重量％的量存在,或以所述可流動(dòng)組合物的約30重量％ 70重量％的量存在。
9.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的可流動(dòng)組合物，其中，所述丁丙諾啡、其代謝產(chǎn)物或其前藥與所述生物可降解的熱塑性聚合物的重量比為0.01:1 2:1。
10.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的可流動(dòng)組合物，其中，所述丁丙諾啡、其代謝產(chǎn)物或其前藥為中性的游離堿形式。
11.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的可流動(dòng)組合物，所述可流動(dòng)組合物還包含選自由生物可降解的熱塑性聚合物、增塑劑和致孔劑組成的組的一種或多種賦形劑。
12.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的可流動(dòng)組合物，所述可流動(dòng)組合物的體積為約0.1Oml 約2.0ml,優(yōu)選為約0.20ml 約1.0ml。
13.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的可流動(dòng)組合物，所述可流動(dòng)組合物被配制為用于約每月施用一次，或約每三個(gè)月施用一次，或約每四個(gè)月施用一次，或約每六個(gè)月施用一次。
14.一種形成作為控釋植入物使用的可流動(dòng)組合物的方法，所述方法包括以任何順序混合以下(a)、(b)和(c)的步驟: (a)生物可降解的熱塑性聚合物，所述熱塑性聚合物至少基本不溶于水性介質(zhì)或體液； (b)生物相容的極性非質(zhì)子液體；和 (C) 丁丙諾啡、其代謝產(chǎn)物或其前藥，其中，使所述混合進(jìn)行足夠長的時(shí)間以有效地形成作為控釋植入物使用的所述可流動(dòng)組合物。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，將所述生物可降解的熱塑性聚合物和所述生物相容的極性非質(zhì)子液體混合在一起以形成混合物，再將所述混合物與所述丁丙諾啡、其代謝產(chǎn)物或其前藥混合以形成所述可流動(dòng)組合物。
16.一種生物可降解的植入物，所述生物可降解的植入物通過以下步驟在患者體內(nèi)原位形成: (a)將權(quán)利要求1所述的組合物注射到所述患者的體內(nèi)；和 (b)使所述生物相容的極性非質(zhì)子液體逸散從而產(chǎn)生生物可降解的固體植入物。
17.如權(quán)利要求16所述的生物可降解的植入物，其中，所述組合物包含:有效量的所述生物可降解的熱塑性聚合物；有效量的所述生物相容的極性非質(zhì)子液體；和有效量的所述丁丙諾啡、其代謝產(chǎn)物或其前藥；其中，當(dāng)所述固體植入物在所述患者體內(nèi)發(fā)生生物降解時(shí)，所述固體植入物隨時(shí)間推移而釋放有效量的所述丁丙諾啡、其代謝產(chǎn)物或其前藥。
18.一種在活的患者體內(nèi)原位形成生物可降解的植入物的方法，所述方法包括以下步驟: (a)將權(quán)利要求1所述的可流動(dòng)組合物注射到所述患者的體內(nèi)；和 (b)使所述生物相容的極性非質(zhì)子液體逸散從而產(chǎn)生生物可降解的固體植入物； 其中，當(dāng)所述植入物在所述患者體內(nèi)發(fā)生生物降解時(shí)，所述生物可降解的固體植入物通過擴(kuò)散、侵蝕或擴(kuò)散與侵蝕的結(jié)合而釋放有效量的所述丁丙諾啡、其代謝產(chǎn)物或其前藥。
19.一種試劑盒,所述試劑盒包含: (a)第一注射器，所述第一注射器包含含有生物相容的極性非質(zhì)子液體和至少基本不溶于體液的生物可降解的熱塑性聚合物的組合物；和 (b)第二注射器，所述第二注射器包含丁丙諾啡、其代謝產(chǎn)物或其前藥；其中，這些注射器能夠彼此直接連通。
20.一種試劑盒，所述試劑盒包含單一注射器，所述注射器包含一種組合物，所述組合物含有:至少基本不溶于體液的生物可降解的熱塑性聚合物，生物相容的極性非質(zhì)子液體，和丁丙諾啡、其代謝產(chǎn)物或其前藥。
21.一種治療患有醫(yī)學(xué)病況的患者的方法，所述方法包括:向所述患者組合施用有效量的丁丙諾啡、其代謝產(chǎn)物或其前藥與至少基本不溶于水的生物可降解的熱塑性聚合物和生物相容的極性非質(zhì)子有機(jī)液體，從而提供生物可降解的植入物。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述醫(yī)學(xué)病況包括疼痛緩解或阿片樣物質(zhì)依賴性或其組合。
23.如權(quán)利要求21或22所述的方法，其中，所述植入物遞送治療有效劑量的丁丙諾啡、其代謝產(chǎn)物或其前藥，每日約0.1 約10毫克(mg)或約I 約5毫克(mg)。
24.如權(quán)利要求21 23中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在施用所述植入物后約一天內(nèi)，所述劑量實(shí)現(xiàn)了治療有效水平的丁丙諾啡、其代謝產(chǎn)物或其前藥；并且其中，所述治療有效劑量的丁丙諾啡、其代謝產(chǎn)物或其前藥在施用所述植入物后被遞送至少約15天，或在施用所述植入物后被遞送至少約30天， 或在施用所述植入物后被遞送至少約45天，或在施用所述植入物后被遞送至少約60天。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能夠持續(xù)約14天至約3個(gè)月遞送丁丙諾啡、其代謝產(chǎn)物或其前藥的丁丙諾啡緩釋遞送體系。所述丁丙諾啡緩釋遞送體系包含用于緩釋丁丙諾啡、其代謝產(chǎn)物或其前藥的可流動(dòng)組合物和固體植入物。所述植入物從所述可流動(dòng)物組合物制得。所述丁丙諾啡緩釋遞送體系原位提供1個(gè)月和3個(gè)月的釋放曲線，其特征在于極高的生物利用度和最低的永久性組織損傷風(fēng)險(xiǎn)，而且通常沒有肌肉壞死的風(fēng)險(xiǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/22GK103079544SQ201180039223
公開日2013年5月1日 申請日期2011年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月8日
發(fā)明者R·L·諾頓, A·瓦特金斯, 周明興 申請人:Rb醫(yī)藥品有限公司