專利名稱：Wdr5與其結(jié)合配偶體的相互作用的抑制及治療方法
WDR5與其結(jié)合配偶體的相互作用的抑制及治療方法
相關(guān)申請的交叉參考 該申請要求2010年6月16日遞交的美國臨時專利申請第61/355449號的權(quán)益，其通過引用以其全部結(jié)合到本文中。發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及WDR5 (WD重復域5)和其與WDR5的Arg結(jié)合位點相互作用的結(jié)合配偶體之間相互作用的肽擬似物抑制劑。更具體地講，本發(fā)明涉及阻斷MLL (混合譜系白血病)結(jié)合于WDR5的肽擬似物化合物。本發(fā)明涉及由WDR5與其結(jié)合配偶體相互作用產(chǎn)生的活性調(diào)節(jié)，包括但不限于導致H3-K4甲基化和由這些復合體靶向的基因表達的H3-K4 (組蛋白3賴氨酸4)甲基化復合體的活性。本發(fā)明也涉及與WDR5和它的的結(jié)合配偶體(包括但不限于MLL)之間相互作用有關(guān)的疾病和病癥的治療。
發(fā)明背景 組蛋白在DNA組織進入染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和遺傳信息檢索方面是重要的。對組蛋白的特異性修飾調(diào)節(jié)基因活性，導致表達或者靜默(1，2)。在已被檢測的真核細胞的常染色質(zhì)的修飾當中，組蛋白3-賴氨酸4 (H3-K4)三甲基化被認為是轉(zhuǎn)錄活躍的基因的標志(3)。確信三甲基化的H3-K4為一轉(zhuǎn)錄所需要的另外因子 募集的識別位點(4，5)。在各種癌癥中已觀察到H3-K4甲基化酶的異常(6，7)，它們當中最突出的實例是混合譜系白血病(MLL) (8)，其也被稱為 MLLl、ALL-1、HRX 和 HTRXl。
MLL在多蛋白復合體中為酶促活性的并且作為全基因和特異性基因調(diào)節(jié)子起作用(9，10)。MLL的最熟知的靶標為同源異型框(Hox)基因例這些基因?qū)σ活愒谂咛グl(fā)育期間調(diào)節(jié)器官形成以及成人體內(nèi)合適的造血作用的同源異型域轉(zhuǎn)錄因子編碼(11-13)。某些基因的表達水平增加，伴隨MLL畸變，例如基因融合和擴增，常常在急性白血病例如急性淋巴細胞白血病(ALL)和急性髓細胞性白血病(AML)中被觀察到(14-16)。把過度表達7和的細胞注射給予裸鼠，在4-5周內(nèi)導致良好生長的血管化腫瘤(vascularized tumors) (17)。異常/Zojt基因表達也在實體腫瘤例如前列腺癌和原發(fā)性結(jié)腸直腸腫瘤中被觀察到(18，19)。因此MLL對幾種類型的白血病和實體腫瘤為一種有前途的治療祀標。
翻譯后，MLL立即經(jīng)蛋白水解裂解得到180-kDa C-末端(MLLIg)和320_kDa N-末端片段(MLLIn) (20)。這些被一同裝配在含有幾種其它蛋白的多亞單位復合體中，包括WD重復域5 (WDR5)。缺乏小的或者同源異型樣(Ash2L)，和成視網(wǎng)膜細胞瘤結(jié)合蛋白5 (RbBP5)，其每一個為所有已知的使人H3-K4甲基化的復合體的共有組件。
MLL與在體外能使H3-K4 二甲基化的WDR5、RbBP5和Ash2L形成催化活性的核心復合體。盡管單獨的MLL可最小部分地使H3-K4單甲基化，核心復合體的所有其它成員需要二甲基化，包括WDR5，后者在MLL與核心復合體的其余部分之間形成橋。在WDR5不存在下，MLL不能與RbBP5和Ash2L締合(associate)，并且體外不能使H3-K4 二甲基化(21，22)。已知敲除WDR5導致293細胞內(nèi)的H3-K4三甲基化的水平和Hox_a9及Hox_c8基因的表達明顯下降(23)。因此阻斷WDR5-MLL相互作用為一種抑制MLL活性的有效策略。
最近已經(jīng)顯示MLL經(jīng)含有精氨酸(Arg)(殘基3765)的序列結(jié)合于WDR5 (24，25)，這與通過H3的N-末端在其與WDR5的相互作用中使用的類似(26-29)。WDR5具有含中心腔的正則構(gòu)象(canonical conformation),并且H3和MLL肽兩者使用Arg殘基通過精氨酸結(jié)合位點與其腔穴相互作用。盡管晶體結(jié)構(gòu)顯示H3和MLL肽在該精氨酸結(jié)合位點上對WDR5具有極相似的結(jié)合模式，MLL肽對WDR5比對H3肽具有更高的親和力(30)。MLL衍化的12-殘基WIN (WDR5相互作用基序)肽(殘基3762-3773)(表I)已經(jīng)顯示體外使MLL與復合體的其余部分分離(21)。因此WIN肽代表用于設(shè)計阻斷MLL與WDR5相互作用的抑制劑的起點。
表1.WIN肽的序列和H3的肽N-末端。H3中的殘基1_10和MLLl中的3762-3773被顯示。以下指定的編號比較這兩種肽中的殘基。
權(quán)利要求
1.一種治療其中抑制MLL1-WDR5相互作用提供益處的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予有需要的個體治療有效量的肽擬似物化合物，所述肽擬似物化合物具有式I的結(jié)構(gòu):
2.權(quán)利要求1的方法，其中R1為H、(V4烷基、C3_5環(huán)烷基、-NH(C^烷基)、芳基或-CH2芳基。
3.權(quán)利要求1 的方法，其中 R1 為 CH3-、-CH(CH3)2、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、_(CH2)3CH3'環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、苯基、芐基或-NH(CH3)。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R2和V獨立地為H、Ch烷基、-(CH2)1^2SH,C3_6環(huán)烷基、-CH2-雜芳基、-CH2芳基或-Ch亞烷基0H，或者R2和R2’與它們連接的碳一起形成C4-C6螺環(huán)接結(jié)構(gòu)。
5.權(quán)利要求1 的方法，其中 R2 和 V獨立地為 H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3) 3、_ (CH2) 2CH3、_C(CH3) 2、-CH2SH, -CH2CH (CH3) 2、環(huán)戊基、環(huán)己基、_
6.權(quán)利要求1的方法，其中R3為H。
7.權(quán)利要求1 的方法，其中 R4 為 H、-(CH2)n-FH-C(=NJ)NKK’、芳基-FH-C(=NJ)NKK’、
8.權(quán)利要求1的方法，其中R4為
9.權(quán)利要求1 的方法，其中 R
10.權(quán)利要求1的方法，其中R5和R5’獨立地為不存在、H、CV4烷基、-(CH2) ^SH、-(CH2) hOH、C3_6 環(huán)烷基、-CH2 芳基、-CH(OH) CH3、-(CH2) ^3CO2H、任選地鹵代取代的芳基，或者R5和R5’與它們連接的碳一起形成C3-C6螺環(huán)接部分。
11.權(quán)利要求1的方法，其中R5和V獨立地為不存在、h、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-cH2SH, -CH2OH, -CH2CH(CH3)
12.權(quán)利要求1的方法，其中&為-C(=0)N(M)(Q)，其中M和Q獨立地為H、Cb烷基、芳基、-(CH2) η芳基、任選地鹵代取代的-CH (芳基)2、-CH(CH3)芳基或C3_6環(huán)烷基。
13.權(quán)利要求1的方法，其中R6為-C(=0)N(M) (Q)，其中M和Q獨立地為
14.權(quán)利要求1的方法，其中肽擬似物化合物選自IA-1J、2A-2G、3A _3J、4A_4K、5A-5G、6A-6G、7A-7F、8A、8B、9A- 9 J、IOA-1 ON、11 A-1 IN、12A 及其任何混合物。
15.權(quán)利要求1的方法，所述方法進一步包括給予治療有效量的用于治療疾病或病癥的第二種治療劑。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述肽擬似物化合物和第二種治療劑同時或分開給予。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病或病癥為癌癥。
18.權(quán)利要求17的方法，所述方法進一步包括給予治療有效量的一種或多種化學治療劑、放射和免疫療法。
19.權(quán)利要求17的方法，其中癌癥為血細胞惡性腫瘤。
20.權(quán)利要求17的方法，其中所述血細胞惡性腫瘤選自淋巴系造血系統(tǒng)腫瘤、白血病、急性成淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、組織細胞性淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；髓系造血系統(tǒng)腫瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征、骨髓性白血病、早幼粒細胞性白血病、血細胞惡性腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、急性非淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、毛細胞白血病、滲出性淋巴瘤、胸腺淋巴瘤、肺癌、小細胞癌、血源性癌癥、急性B細胞型淋巴細胞性白血病、急性T細胞型淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、急性早幼粒細胞性白血病、急性成單核細胞性白血病、急性成紅白血細胞白血病、急性成巨核細胞白血病、急性粒-單核細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病、急性未分化性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。
21.權(quán)利要求17的方法，其中所述癌癥為實體腫瘤癌癥。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述實體腫瘤癌癥為纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì)細胞瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、間膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、皮膚癌、黑色素瘤、成神經(jīng)細胞瘤和成視網(wǎng)膜細胞瘤。
23.一種組合物，其包含:(a)具有式I結(jié)構(gòu)的肽擬似物化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，(b)用于治療其中抑制MLL1-WDR5相互作用提供益處的疾病或病癥的任選的第二種治療劑；和(c)賦形劑和/或藥學上可接受的載體。
24.權(quán)利要求23的組合物，所述組合物進一步包含第二種治療劑。
25.權(quán)利要求23的組合物，其中所述第二種治療劑包括用于治療癌癥的化學治療劑。
全文摘要
本文公開抑制MLL1與WDR5之間相互作用的肽擬似物。本文也公開抑制MLL1活性的方法和治療癌癥的方法。
文檔編號A61K38/08GK103189067SQ201180039871
公開日2013年7月3日 申請日期2011年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月16日
發(fā)明者S.王, H.卡拉塔斯, Y.竇, E.湯森, D.伯納德 申請人:密執(zhí)安大學評議會