專利名稱：不含防腐劑的比馬前列素和噻嗎洛爾溶液的制作方法
不含防腐劑的比馬前列素和噻嗎洛爾溶液發(fā)明人SukhonLikitlersuang^Ajay Parashar、Chetan P. Pujara 以及 WilliamF. Kelly相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求在2010年7月29日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列No. 61/368，685的權(quán)益,此專利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域本申請(qǐng)是針對(duì)不含防腐劑的比馬前列素和噻嗎洛爾制劑。
背景技術(shù)：
比馬前列素是一種前列酰胺，是具有強(qiáng)有力的降眼壓活性的前列腺素F2a (PGF2a)的合成類似物。比馬前列素通過增加經(jīng)過小梁網(wǎng)和葡萄膜鞏膜途徑的房水流出而降低青光眼或高眼壓癥患者的眼內(nèi)壓(IOP)。噻嗎洛爾是一種非選擇性P腎上腺素能受體阻斷劑，并且通過阻斷睫狀體上皮上的P受體而減少房水的產(chǎn)生來起作用。已經(jīng)顯示含防腐劑的滴眼劑的使用與眼表疾病的發(fā)展和惡化有牽連。開角型青光眼和高眼壓癥的管理需要使用含有防腐劑的滴眼劑進(jìn)行長(zhǎng)期治療。眼表疾病的癥狀和體征，如眼表破壞(breakdown)、刺激、燒灼感、異物感、干燥、淚液不足等在大比例的開角型青光眼和高眼壓癥患者中是普遍的。與使用苯扎氯銨進(jìn)行保存的滴眼劑相比，不含防腐劑的滴眼劑引起患者的顯著較少的眼部刺激癥狀和體征，如疼痛或不適、異物感、刺痛或燒灼感，以及眼干感。經(jīng)歷對(duì)苯扎氯銨的超敏反應(yīng)的患者不能使用含有苯扎氯銨的商用比馬前列素產(chǎn)品，即使所述產(chǎn)品僅用0. 005% w/v的苯扎氯銨進(jìn)行保存。苯扎氯銨還可以被軟性隱形眼鏡吸收，因此建議配戴軟性隱形眼鏡的患者在施用之前先卸下眼鏡，并且在將它們重新放入之前等待至少15分鐘。發(fā)明概沭本發(fā)明是針對(duì)不含苯扎氯銨或任何其它防腐劑的比馬前列素和噻嗎洛爾溶液，所述溶液從安全性和耐受性觀點(diǎn)來看將是優(yōu)越的，同時(shí)維持和/或改進(jìn)其降低IOP的功效，并且可供對(duì)苯扎氯銨超敏的患者使用，并且方便于佩戴軟性隱形眼鏡的患者。不含防腐劑的比馬前列素和噻嗎洛爾眼用溶液是一種透明至微黃色的、等滲、無菌溶液。所述藥物產(chǎn)品含有比馬前列素和噻嗎洛爾作為活性成分。非活性成分是張度劑和緩沖劑，以及凈化水?？梢园ê线m的緩沖劑(如磷酸氫二鈉七水合物和檸檬酸一水合物)以及合適的張度劑(如氯化鈉)。所述溶液是水性溶液，其PH值范圍在約7至約8之內(nèi)，并且優(yōu)選為約7. 3?？梢园ê线m的緩沖劑，如磷酸氫二鈉七水合物、檸檬酸一水合物。優(yōu)選地，所述張度劑如氯化鈉將以提供至少約200m0sm/kg、優(yōu)選約280至約370m0sm/kg的最終滲透值的量來采用。本發(fā)明總體上是根據(jù)美國(guó)專利申請(qǐng)序列No. 10/153，043的教義而做出的，此專利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文。本發(fā)明的一些實(shí)施方案包括以下各項(xiàng)
I) 一種用于降低人類患者的眼內(nèi)壓的不含防腐劑的比馬前列素和噻嗎洛爾組合物，其包括以下制劑約0. 03%w/v的比馬前列素；約0.5%的噻嗎洛爾；約0. 268% w/v ^磷酸氫二鈉七水合物；約0. 014%的檸檬酸一水合物；約0. 68%的氯化鈉、水、鹽酸、氫氧化鈉，并且其pH值為約7. 3。2)如段落I所述的用于降低人類患者的眼內(nèi)壓的不含防腐劑的比馬前列素和噻嗎洛爾溶液，其包括以下制劑0. 03% w/v的比馬前列素；0. 5%的噻嗎洛爾；約0. 268% w/V的磷酸氫二鈉七水合物；0. 014%的檸檬酸一水合物；約0. 68%的氯化鈉、鹽酸、水、氫氧化鈉，并且其pH值為約7.3。3)如段落I至2所述的不含防腐劑的比馬前列素和噻嗎洛爾溶液，其中所述噻嗎洛爾是0. 68% w/v的馬來酸噻嗎洛爾。4) 一種如表I中所述的組合物。5)如段落I至4所述的比馬前列素和噻嗎洛爾溶液，其中所述溶液對(duì)治療青光眼
有用。 6)如段落I至4所述的比馬前列素和噻嗎洛爾組合物，其中所述組合物是溶液，其中所述溶液以單位劑量試劑盒形式被包含。7)如段落I至6中任一項(xiàng)所述的比馬前列素和噻嗎洛爾組合物，其中所述組合物每天施加于每只眼一次。8)如段落I至6中任一項(xiàng)所述的比馬前列素和噻嗎洛爾組合物，其中所述組合物每天施加于每只眼兩次。9)如段落I至4所述的比馬前列素和噻嗎洛爾組合物，其中所述組合物與使用苯扎氯銨或另一種防腐劑進(jìn)行保存的比馬前列素和噻嗎洛爾相比，在患者眼部具有較大的比馬前列素和噻嗎洛爾生物利用率，同時(shí)副作用較少。10)如段落I所述的組合物，其中所述組合物可以是溶液、乳液、分散液、混懸液、反相乳液以及微乳液。11)如段落I所述的組合物，其中所述組合物被包含在單位劑量瓶中。12)如段落I所述的組合物，其中所述組合物被包含在多劑量瓶中，所述瓶具有抗防腐劑特性，如嵌入在其配藥尖端的金屬離子。13)如段落12所述的組合物，其中所述金屬離子是銀離子。發(fā)明詳沭本發(fā)明的不含防腐劑的比馬前列素和噻嗎洛爾眼用制劑顯示在表I中。表1:根據(jù)本發(fā)明的不含防腐劑的比馬前列素和噻嗎洛爾眼用溶液的實(shí)例
權(quán)利要求
1.一種用于降低患者的眼內(nèi)壓的不含防腐劑的比馬前列素和噻嗎洛爾組合物，其包括以下制劑約0. 03% w/v的比馬前列素；約0. 5%的噻嗎洛爾；約0. 268% w/v的磷酸氫二鈉七水合物；約0. 014%的檸檬酸一水合物；約0. 68%的氯化鈉；水，并且其pH值為約7. 3。
2.如權(quán)利要求1所述的用于降低患者的眼內(nèi)壓的不含防腐劑的比馬前列素和噻嗎洛爾組合物，其包括以下制劑0. 03% w/v的比馬前列素；0. 5%的噻嗎洛爾；約0. 268% w/v的磷酸氫二鈉七水合物；0. 014%的檸檬酸一水合物；約0. 68%的氯化鈉；水，并且其pH值為約7. 3。
3.如權(quán)利要求2所述的不含防腐劑的比馬前列素和噻嗎洛爾溶液，其中所述噻嗎洛爾是0. 68% w/v的馬來酸噻嗎洛爾。
4.一種如表I中所述的組合物。
5.如權(quán)利要求1所述的比馬前列素和噻嗎洛爾組合物，其中所述組合物是溶液并且對(duì)治療青光眼有用。
6.如權(quán)利要求1所述的比馬前列素和噻嗎洛爾組合物，其中所述組合物以單位劑量試劑盒的形式被包含。
7.如權(quán)利要求1所述的比馬前列素和噻嗎洛爾組合物，其中所述組合物每天施加于每只眼一次。
8.如權(quán)利要求1所述的比馬前列素和噻嗎洛爾組合物，其中所述組合物每天施加于每只眼兩次。
9.如權(quán)利要求1所述的比馬前列素和噻嗎洛爾組合物，其中所述組合物與使用苯扎氯銨進(jìn)行保存的比馬前列素和噻嗎洛爾相比，在患者眼部具有較高的比馬前列素和噻嗎洛爾生物利用率，同時(shí)副作用較少。
10.如權(quán)利要求1所述的比馬前列素和噻嗎洛爾組合物，其中所述組合物是包含在單位劑量瓶中的溶液。
全文摘要
本發(fā)明是針對(duì)用于降低眼內(nèi)壓和治療青光眼的不含防腐劑的比馬前列素和噻嗎洛爾溶液。
文檔編號(hào)A61K9/00GK103068364SQ201180040407
公開日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2011年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月29日
發(fā)明者S·利基勒桑, A·P·帕拉沙, C·P·普賈瑞, W·F·凱利 申請(qǐng)人:阿勒根公司