專利名稱：煙酸模擬物及其使用的方法
煙酸模擬物及其使用的方法相關(guān)申請(qǐng)
本申請(qǐng)要求2010年6月24日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/358，264的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其內(nèi)容在此引入作為參考。背景
高脂血癥和高膽固醇血癥是與增加其它疾病狀態(tài)(例如心臟病發(fā)作、動(dòng)脈粥樣硬化及其它有害疾病)的風(fēng)險(xiǎn)有非常確定關(guān)系的疾病狀態(tài)。有許多藥物可用于降低膽固醇和脂質(zhì)水平，包括吉非羅齊(gemfibrizol)、普羅布考和最近的“他汀類”(例如洛伐他汀)。煙酸(Niacin)(煙酸(nicotinic acid))(水溶性復(fù)合維生素B)可口服用于治療高脂血癥。已經(jīng)證明，煙酸可有效降低總血漿膽固醇(C)、低密度脂蛋白LDL-C和極低密度脂蛋白甘油三酯(VLDL -甘油三酯)，所有這些都與健康風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。同時(shí)，煙酸在患有I1、
II1、IV和V型高脂蛋白血癥的患者中可提高血清中高密度脂蛋白(HDL-C)(其被認(rèn)為是“健康的”脂蛋白)的水平。盡管煙酸改變脂質(zhì)特征(lipid profiles)的機(jī)制還沒有充分確定，但已經(jīng)證明，其作用機(jī)理包括:抑制游離脂肪酸從脂肪組織中釋放(參見Carlson，L.A.，F(xiàn)roberg,S.0.^PNye, E.R., Nicotinic acid in the rat.11.Acute effects of nicotinicacid on plasma, liver, heart, and muscle lipids, Acta Med Scand 180: 571—579，1966),和增加脂蛋白脂肪酶活性(參見Priego, J.G., Pina, Μ., Armijo, Μ., Sunkel,C.和Maroto, Μ.L., Action of etofibrate, clofibrate and nicotinic acid on themetabolism of lipids in normolipemic rats.Short term effects and method ofaction, Arch Farmacol Toxicol 5: 29-42，1979)。超過三千萬的美國人具有升高的血液LDL-C水平。HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)是治療具有升高的LDL-C水平的患者的最廣泛使用的一類藥物。然而，煙酸是美國心臟協(xié)會(huì)建議的唯一藥物，其除了降低LDL-C之夕卜，在心血管疾病的初期預(yù)防中還用于改善HDL。煙酸治療不僅僅作為單一治療是有成本有效的，它作為聯(lián)合治療也是有利的，因?yàn)樗裳a(bǔ)充其它類的降脂藥物的效果。然而，對(duì)于孤立的高膽固醇血癥，煙酸是第二或第三選擇，這是由于口服煙酸治療相關(guān)的副作用的高發(fā)生率。然而，當(dāng)期望降低LDL-C和甘油三酯兩者時(shí)，例如患有嚴(yán)重的混合型高脂血癥的患者，它作為單一治療具有治療優(yōu)勢(shì)。煙酸也可以與其它降低膽固醇劑例如“他汀類”聯(lián)合使用，以使降脂活性最大化。一項(xiàng)研究表明，煙酸/洛伐他汀聯(lián)合可高效地降低LDL-C、甘油三酯和脂蛋白a(Lp(a))，同時(shí)保持煙酸提高HDL-C 的效力(Kashyap, M.L., Evans R., Simmons, P.D., Kohler, R.M.^PMcGoven, Μ.Ε., New combination niacin/statin formulation shows pronouncedeffects on major lipoproteins and well tolerated, J Am Coll Card Supp1.A 35:326，2000)。煙酸已經(jīng)廣泛地用于降低血清膽固醇水平，因?yàn)樗徽J(rèn)為是有成本有效的療法。人類每天口服2-3g劑量的煙酸可平均降低總-C和LDL-C水平20 %至30 %，降低甘油三酯水平35%至55% JIWHDL-C 20 %至35 %，并且降低Lp (a)。煙酸也可降低冠狀動(dòng)脈疾病的總死亡率以及致死率(參見The Coronary Drug Project Research Group, JAMA231: 360-381, 1975 ;和 Canner, P.L., Berge, K.G., Wenger, N.K., Stamler,J., Friedman, L., Prineas, R.J.和 Friedewald, ff., Fifteen year mortalityin Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin, J Am CollCardiol 8: 1245-1255，1986.)，和它可幫助減緩或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展(參見Blankenhorn, D.H., Nessim, S.A., Johnson, R.L., Samnarco, Μ.Ε., Azen, S.P.和 Cashin-Hemphill, L., Beneficial effects of combined colestipo1-niacintherapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts, JAMA257: 3233-3240，1987 ；和 Cashin-Hemphill L.；Mack, ff.J., Pogoda, J.M.,Samnarco, M.E., Azen, S.P.和 Blankenhorn, D.H., Beneficial effects ofcolestipo1-niacin on coronary atherosclerosis.A 4-year follow-up, JAMA 264:3013-3017, 1990)。不幸的是，口服煙酸治療具有限制其應(yīng)用的副作用。盡管煙酸是維生素，但它必須以降低膽固醇的治療劑量使用。在這些劑量下，立即釋放和持續(xù)釋放的煙酸都可能有一些副作用。煙酸的最常見的副作用是潮紅，其是通常與發(fā)紅且有時(shí)與發(fā)癢相關(guān)的皮膚溫?zé)岣杏X。潮紅沒有危險(xiǎn)，但大部分患者發(fā)覺它很不舒服，其嚴(yán)重地限制了患者用煙酸治療的依從性。通過用環(huán)加氧酶抑制劑預(yù)處理，基本上可以減少煙酸誘導(dǎo)的潮紅，這表明此血管舒張是由前列腺素介導(dǎo)的機(jī)理所引起的(參見Carlson, L.A., nicotinic acid and inhibitionof fat mobilizing lipolysis.Present status, of effects on lipid metabolism,Adv Exp Med Biol 109: 225-23 8， 1978)。肝功能試驗(yàn)總是在攝取煙酸的患者中進(jìn)行監(jiān)測(cè)，這是由于血清轉(zhuǎn)氨酶水平的升高與煙酸治療有關(guān)，并且持續(xù)釋放的煙酸制劑與更嚴(yán)重的肝臟問題相關(guān)(參見McKenney，J.M., Proctor, J.D., Harris, S.,和 Chinchili, V.M., A comparison of theefficacy and toxic effects of sustained- vs immediate -release niacin inhypercholesteroIemic patients, JAMA 271: 672-777，1994 ；和 Stafford, R.S.,Blumenthal, D.和 Pasternak, R.C., Variations in cholesterol managementpractices of U.S.physicians, J Am Coll Cardiol 29: 139-146，1997)。口服煙酸治療的其它已知的副作用包括激活胃潰瘍、痛風(fēng)和糖尿病控制的惡化。因此，口服煙酸治療的安全性和有效性被需要仔細(xì)的臨床監(jiān)測(cè)和化合物的副作用特性所削弱。概述
本發(fā)明的一方面涉及6-(嗎啉代烷基)-取代的吡啶及其藥學(xué)上可接受的鹽，其對(duì)一定范圍的哺乳動(dòng)物的疾病有效。在一些實(shí)施方案中，所述吡啶或其鹽包含在生理學(xué)PH值下基本上是陰離子的官能團(tuán)。本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的又一方面涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；煙酸；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；選自下列的他汀類:阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀和辛伐他?。灰约八帉W(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；煙酸；選自下列的他汀類:阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀和辛伐他汀；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。可與本發(fā)明化合物共同給藥的其它治療劑在下面討論。煙酸(niacin或nicotinic acid)已確定了治療血脂異常的療效,但煙酸的臨床應(yīng)用受到了皮膚潮紅(公認(rèn)有關(guān)的不良反應(yīng))的限制。潮紅，估計(jì)其患病率高達(dá)25% 40%，已被列為煙酸治療中止的主要原因。大量的研究已確定，中等劑量的前列腺素抑制劑會(huì)減少煙酸給藥的皮膚潮紅反應(yīng)。減少潮紅的其他策略包括有規(guī)則的一致給藥、使用延長釋放制劑、患者教育、進(jìn)食或睡前給藥、和避免酒精、熱飲料、辛辣食物、和在接近給藥或給藥后熱水浴或淋浴。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物在給動(dòng)物特別是人類患者施用時(shí)可以降低潮紅的發(fā)生或嚴(yán)重程度。如，本發(fā)明的化合物在雄性C57BL/6小鼠潮紅模型中以劑量高達(dá)100 mg/kg施用，和甚至更優(yōu)選以劑量高達(dá)200、300、或甚至500 mg/kg施用時(shí)，按照激光多普勒血流儀測(cè)定，均不會(huì)引起潮紅。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物，其特征可在于，口服給藥時(shí)與等摩爾量的NIASPAN (煙酸緩釋片劑，Abbott Laboratories)相比，引起更少的潮紅。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物在口服給平均患者人群施用時(shí)，與等摩爾量的NIASPAN 相比，顯示減少了報(bào)告潮紅視覺模擬評(píng)分大于或等于5的口服患者數(shù)量。 本發(fā)明還涉及治療選自以下的疾病、病癥或疾病狀態(tài)的方法:高脂血癥、高膽固醇血癥、脂肪代謝障礙(lipodyStoophy)、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、和冠狀動(dòng)脈疾病，其包括給需要它的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或藥物組合物的步驟。本發(fā)明的另一方面涉及治療選自以下的疾病、病癥或疾病狀態(tài)的方法:代謝綜合征、肥胖、脂肪肝疾病、和糖尿病，其包括給需要它的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或藥物組合物的步驟。本發(fā)明的另一方面涉及提高血清高密度脂蛋白(HDL)水平的方法，其包括給需要它的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或藥物組合物的步驟。本發(fā)明的另一方面涉及降低血清低密度脂蛋白(LDL)水平或降低血清脂蛋白(a)水平的方法，其包括給需要它的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或藥物組合物的步驟。本發(fā)明的另一方面涉及增加血清脂聯(lián)素(adiponectin)總濃度的方法，包括給需要它的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或藥物組合物的步驟。本發(fā)明的另一方面涉及治療選自以下的疾病、病癥或疾病狀態(tài)的方法:充血性心力衰竭、心血管疾病、高血壓、冠心病、心絞痛、糙皮病、哈特納普綜合征(Hartnup’ssyndrome)、類癌綜合征、動(dòng)脈阻塞性疾病、甲狀腺功能減退、血管收縮、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默氏病、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥、血液疾病、癌癥、炎癥、呼吸系統(tǒng)疾病、和胃腸道疾病，其包括給需要它的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或藥物組合物的步驟。本發(fā)明的其它方面、實(shí)施方案、和優(yōu)點(diǎn)在下面詳細(xì)討論。附圖簡(jiǎn)述


圖1.AR1-001的液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)描記線，其從Shanghai SpeedChem(Shanghai, China)得到。在215nm處的紫外吸收用于確定純度。3.59分鐘處的峰面積代表98.9%的描記線總峰面積。圖2.AR1-001在本文所定義貯存條件下的相對(duì)穩(wěn)定性。計(jì)算了代表AR1-001的峰的總面積，然后歸一化到LC-MS描記線上所識(shí)別的所有峰的總面積。這表示為％總峰。上圖，粉末制劑；(■)標(biāo)準(zhǔn)條件:50 °C，非特定濕度。下圖，液體制劑；O室溫(rt) ；(■)4 V ；( A ) 20。。。圖3.匯集血漿的重疊FPLC描記線，所述匯集血漿來自正常食物飲食(實(shí)線)或高脂肪+高糖(HF/HS)飲食(點(diǎn)線)的倉鼠。圖4.匯集血漿的FPLC描記線，所述匯集血漿來自接受溶媒(實(shí)線)、1200 mg/kg(mpk)煙酸(點(diǎn)線)、或2240 mg/kg AR1-001 (虛線)的倉鼠。圖5.血脂參數(shù)以AR1-001劑量(以mmol/kg/d表示)函數(shù)的形式變化。AR1-001 (■和連接線)表示對(duì)HF/HS倉鼠中脂質(zhì)值的劑量依賴效應(yīng)。煙酸O顯示只就總膽固醇(TC)、高密度脂蛋 白(HDL)、和低密度脂蛋白(LDL)變化而論的顯著性。圖6和圖7.脂質(zhì)參數(shù)和AR1-001的血漿濃度之間的相關(guān)性。除HDL之外的每個(gè)脂質(zhì)參數(shù)與AR1-001的濃度達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的負(fù)相關(guān)，而HDL是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的正相關(guān)。繪制了線性相關(guān)線(實(shí)線)，以及相關(guān)線的95%置信區(qū)(虛線)。為每個(gè)數(shù)據(jù)集，給出了 Pearsonr相關(guān)系數(shù)，和括號(hào)中的95%的置信區(qū)間。P值是雙尾非配對(duì)t檢驗(yàn)的結(jié)果。圖8.(左圖)在給藥18天的HF/HS倉鼠中，AR1-001在肝臟和血漿濃度之間的相關(guān)性。每個(gè)組織中的值都由對(duì)數(shù)進(jìn)行了轉(zhuǎn)換，因此，軸都是無單位的。(右圖)在相同動(dòng)物中的脂肪和血漿濃度之間的相關(guān)性。脂肪濃度已由函數(shù)“對(duì)數(shù)+1”轉(zhuǎn)換，這使得-1和O之間的任何值成為正值。這樣做是為清楚起見，且沒有另外扭曲數(shù)據(jù)集的分布。圖9-11.AR1-001在HF/HS倉鼠中的肝臟濃度和不同的脂質(zhì)參數(shù)值之間的相關(guān)性；以及AR1-001在HF/HS倉鼠中的脂肪組織濃度和不同的脂質(zhì)參數(shù)值之間的相關(guān)性。所有的值是脂質(zhì)值的對(duì)數(shù)對(duì)組織濃度的對(duì)數(shù)。在相同的動(dòng)物中存在組織濃度和脂質(zhì)值之間的相關(guān)性。脂肪濃度已由函數(shù)“對(duì)數(shù)+1”轉(zhuǎn)換，這使得-1和O之間的任何值成為正值。這樣做是為清楚起見，且沒有另外扭曲數(shù)據(jù)集的分布。圖12A和B.口服施用溶媒、煙酸、或AR1-001 18天的高脂肪喂養(yǎng)倉鼠的肝功能試驗(yàn)參數(shù)。給出了相對(duì)于溶媒的變化百分?jǐn)?shù)。根據(jù)與溶媒比較的雙尾非配對(duì)t-檢驗(yàn)，報(bào)告了P值。圖12A，天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)。圖12B丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)。圖13.每日施用溶媒、煙酸、或AR1-001的18天研究的HF/HS倉鼠的血漿中測(cè)得的葡萄糖值。與溶媒組值比較，報(bào)告了變化百分?jǐn)?shù)。P值根據(jù)雙尾t-檢驗(yàn)確定。圖14.通過口服(PO)或腹膜內(nèi)(IP)單次施用AR1-001給藥的小鼠中AR1-001的血漿濃度。圖15A-15D.AR1-001的血漿濃度，其來自通過連續(xù)30天每天多次口服施用AR1-001給藥的小鼠。使用了四種不同的劑量。每只小鼠每天接受相同指示劑量的AR1-001達(dá)30天。圖16A和16B.AR1-001的Cniax和AUC參數(shù)總結(jié)，其來自野生型小鼠中30天的多次給藥研究。數(shù)值以帶標(biāo)準(zhǔn)誤差的平均值標(biāo)繪。在作為時(shí)間函數(shù)的任一參數(shù)中，沒有顯著的變化。O 996 mg/kg/d ； ( ) 1493 mg/kg/d ； ( ) 2240 mg/kg/d ； O 3360 mg/kg/d。
圖17.在高脂肪/高糖飲食的Golden Syrian倉鼠中在以5.9 mmol/kg單次施用AR1-001后，AR1-001的血漿濃度。圖 18.在禁食猴子中，在 (#) 96 mg/kg靜脈內(nèi)(IV)或 O 288 mg/kg (mpk) 口服(PO)單次施用 AR1-001 后，AR1-001的血漿濃度。為清楚起見，Y-軸為對(duì)數(shù)標(biāo)度。(插圖):相同的數(shù)據(jù)，其Y-軸為線性標(biāo)度。圖19.在給( )喂養(yǎng)猴子或O禁食猴子單次口服施用288 mg/kg后，AR1-001的血漿濃度。數(shù)值為平均值與標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖20.在給禁食猴子重復(fù)每天口服施用288 mg/kg后，AR1-001的血漿濃度。數(shù)值為帶標(biāo)準(zhǔn)誤差的平均值。( )第I天抽取的樣品。O第7天抽取的樣品。圖21.AR1-001不能使β -抑制蛋白對(duì)表達(dá)煙酸受體GPR109A的細(xì)胞的細(xì)胞膜進(jìn)行恢復(fù)。配體是指所示的煙酸或AR1-001。RLU，在化學(xué)發(fā)光法讀出的G蛋白偶聯(lián)受體活性中測(cè)量的相對(duì)光單位。圖22.甘油三酯降低對(duì)給予人類患者的AR1-001的單次口服劑量的劑量響應(yīng)。該百分?jǐn)?shù)變化是給藥后4小時(shí)甘油三酯的平均變化百分?jǐn)?shù)。圖23.在給人類患者單次口服施用指定量的AR1-001后，AR1-001隨時(shí)間的血清濃度。詳細(xì)說明
本發(fā)明的一方面涉及用于提高哺乳動(dòng)物血清HDL水平的煙酸類似物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與煙酸相比具有等于或大于提高HDL的能力，同時(shí)更少或沒有傾向誘導(dǎo)潮紅(其為以足夠提高血清HDL水平的劑量使用時(shí)，煙酸本身的不需要的副作用)。一些無潮紅的煙酸類似物描述在美國專利申請(qǐng)公開2009/0312355，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考。在一些實(shí)施方案中，本文所公開化合物的主要結(jié)構(gòu)特征看來包括在煙酸中羧基的對(duì)位放置雜環(huán)基烷基或雜芳烷基。定義
為方便起見，將說明書、實(shí)施例和所附權(quán)利要求中使用的某些術(shù)語收集在這里。本文所定義和所用的所有定義代替字典中的定義、引入作為參考的文件中的定義、和/或定義術(shù)語的普通含義。本文使用的冠詞“一個(gè)(a或an)”是指該冠詞的一個(gè)或多于一個(gè)(即至少一個(gè))
的語法對(duì)象。例如，“一種要素”指一種要素或多于一種要素。本文說明書和權(quán)利要求中所用的短語“和/或”，應(yīng)理解為是指如此結(jié)合的“任一或全部”要素，即在一些情況下連接存在和在其它情況下不連接存在的要素。用“和/或”列出的多個(gè)要素應(yīng)以同樣的方式解釋，即如此結(jié)合的“一或多個(gè)”要素。除了通過“和/或”條款明確指定的要素外， 其他的要素可任選地存在，不論相關(guān)或不相關(guān)于那些明確指定的要素。因此，作為一個(gè)非限制性的實(shí)例，提及“A和/或B”，在與開放性語言如“包括”結(jié)合使用時(shí)，可在一個(gè)實(shí)施方案中僅僅指A(任選包括除B以外的要素)；在另一個(gè)實(shí)施方案中僅僅指B (任選包括除A以外的要素)；在又一個(gè)實(shí)施方案中指A和B兩者(任選包括其它要素)等。本說明書和權(quán)利要求中所用的“或”應(yīng)理解為具有如上文所定義的“和/或”相同的含義。例如，在列表中分離項(xiàng)目時(shí)，“或”或“和/或”應(yīng)當(dāng)解釋為包含的，即，包含至少一個(gè)且還包括許多要素或要素列表中的多個(gè)，和任選地，另外未列出的項(xiàng)目。只有術(shù)語清楚地表明與此相反，如“只有一個(gè)”或“準(zhǔn)確一個(gè)”，或者在權(quán)利要求中使用時(shí)，“由...組成”是指準(zhǔn)確地包含眾多的要素或要素列表中的一個(gè)要素。一般來說，本文所用的術(shù)語“或”當(dāng)前面有排他性術(shù)語時(shí)應(yīng)僅解釋為表示排他的替代選擇(即，“一個(gè)或另一個(gè)，但不是兩者”)，例如“任一”、“一個(gè)”、“只有一個(gè)”、或“準(zhǔn)確一個(gè)”。在權(quán)利要求中使用時(shí)，“基本由...組成”應(yīng)具有專利法領(lǐng)域中所用的其普通含義。本說明書和權(quán)利要求中所用的短語“至少一個(gè)”，在提及一個(gè)或多個(gè)要素的列表時(shí)，應(yīng)理解是指至少一個(gè)要素，所述要素選自要素列表中的任何一個(gè)或多個(gè)要素，但不一定包括在要素列表中具體列出的各個(gè)和每一個(gè)中的至少一個(gè)，和不排除在要素列表中的任何組合要素。除了短語“至少一個(gè)”提及的要素列表中明確指定的要素外，此定義也允許要素可任選地存在，不論相關(guān)或無關(guān)于那些明確指定的要素。因此，作為一個(gè)非限制性的實(shí)例，“至少一個(gè)A和B”(或等同地，“至少一個(gè)A或B”，或等同地，“至少一個(gè)A和/或B”)可在一個(gè)實(shí)施方案中指至少一個(gè)任選地包括多于一個(gè)A，而沒有B存在(和任選包括除B以外的要素)；在另一個(gè)實(shí)施方案中指至少一個(gè)任選地包括多于一個(gè)B，而沒有A存在(和任選包括除A以外的要素)；在又一個(gè)實(shí)施方案中指至少一個(gè)任選地包括多于一個(gè)A，和指至少一個(gè)任選地包括多于一個(gè)B (和任選包括其它要素)等。還應(yīng)當(dāng)理解的是，除非清楚地表明與此相反，在本文中所要求保護(hù)的任何方法，包括一個(gè)以上的步驟或操作，該方法的步驟或操作的順序不一定限于其中敘述該方法的步驟或操作的順序。在權(quán)利要求中，以及在上面的說明書中，所有的過渡短語(transitionalphrases)，如“包含”、“包括”、“承載”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“含”等，應(yīng)理解為是開放式的，即是指包括但不限于。只有過渡短語“由...組成”和“基本由...組成”應(yīng)分別為封閉或半封閉的過渡短語，參見United States Patent Office Manual of PatentExamining Procedures (美國專利局的專利審查程序手冊(cè))，Section 2111.03。術(shù)語“共同施用”和“共同給藥”是指同時(shí)施用(同時(shí)施用兩種或更多種治療劑)和不同時(shí)間施用(在不同于施用另外一種或多種治療劑的時(shí)間施用一種或多種治療劑)，只要在某種程度上治療劑在患者中同時(shí)存在即可。術(shù)語“溶劑化物”是指特定化合物的藥學(xué)上可接受的形式，其具有一個(gè)或多個(gè)溶劑分子，并保留了這種化合物的生物學(xué)有效性。溶劑化物的實(shí)例包括與溶劑結(jié)合的本發(fā)明化合物，所述溶劑例如水(形成水合物)、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞砜、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺、或丙酮。還包括形成溶劑化物混合物，例如本發(fā)明化合物與兩種或多種溶劑結(jié)合。每個(gè)表達(dá)例如烷基、m、η等的定義，當(dāng)它在任何結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)多于一次時(shí)，其在相同結(jié)構(gòu)的其他位置中意圖獨(dú) 立于其定義。應(yīng)當(dāng)理解，“取代”或“被…取代的”包括隱含意義(implicit)，條件是這樣的取代是根據(jù)取代原子及取代基允許的化合價(jià)，且該取代形成穩(wěn)定的化合物，例如不能自發(fā)進(jìn)行轉(zhuǎn)變(如重排、環(huán)化、消除、或其他反應(yīng))的化合物。術(shù)語“取代的”也可以考慮包括有機(jī)化合物的所有許可的取代基。在廣泛的方面中，許可的取代基包括有機(jī)化合物的無環(huán)的和環(huán)狀的、支鏈的和直鏈的、碳環(huán)的和雜環(huán)的、芳族和非芳族的取代基。說明性的取代基包括，例如，下文描述的那些。對(duì)于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)化合物，許可的取代基可以為一個(gè)或多個(gè)，且為相同或不同的。對(duì)于本發(fā)明的目的，雜原子如氮可以具有氫取代基和/或本文所述有機(jī)化合物的任何許可的且滿足雜原子化合價(jià)的取代基。術(shù)語“低級(jí)”在附于以下列出的任何基團(tuán)時(shí)，表示該基團(tuán)包含少于7個(gè)碳(S卩6個(gè)碳或更少)。例如“低級(jí)烷基”是指含有1-6個(gè)碳的烷基，“低級(jí)烯基”是指含2-6個(gè)碳的烯基(alkyenyl)。本文所用的術(shù)語“不飽和”涉及具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵的化合物
和/或基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“脂肪族的”涉及化合物和/或基團(tuán)，其為直鏈或支鏈的，但不是環(huán)狀的(也稱為“非環(huán)狀的”或“開鏈”基團(tuán))。本文所用的術(shù)語“環(huán)狀”涉及化合物和/或基團(tuán)，其具有一個(gè)環(huán)、或兩個(gè)或多個(gè)環(huán)(例如螺、稠合的，橋連的)?！皢苇h(huán)”是指具有一個(gè)環(huán)的化合物和/或基團(tuán)；和“雙環(huán)”是指具有兩個(gè)環(huán)的化合物和/或基團(tuán)。術(shù)語“芳香族的”是指平面或多環(huán)的結(jié)構(gòu)，其特征在于環(huán)狀共軛分子部分包含4n+2個(gè)電子，其中η是整數(shù)的絕對(duì)值。含有稠合環(huán)、或結(jié)合環(huán)的芳香族分子也稱為雙環(huán)的芳香環(huán)。例如，在烴環(huán)結(jié)構(gòu)中含有雜原子的雙環(huán)的芳香環(huán)被稱為雙環(huán)的雜芳基環(huán)。本文所用的術(shù)語“烴”是指完全由氫和碳組成的有機(jī)化合物。對(duì)于本發(fā)明的目的，鑒定化學(xué)元素是根據(jù)元素周期表，CAS版本，Handbook ofChemistry and Physics,第 67 版，1986-87，內(nèi)封面。本文所用的術(shù)語“雜原子”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，是指碳或氫以外的任何元素的原子。說明性的雜原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。術(shù)語“烷基”是指脂肪族的或環(huán)狀的烴基，其包含I 20個(gè)、I 15，或I 10個(gè)碳原子。烷基的代表性實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-甲基環(huán)戊基、1-(1-乙基環(huán)丙基)乙基和1-環(huán)己基乙基。術(shù)語“環(huán)烷基”是烷基的子集，其指含有3 15個(gè)、3 10個(gè)、或3 7個(gè)碳原子的環(huán)狀烴基。環(huán)烷基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基和環(huán)丁基。本文所用的術(shù)語“烯基”是指直鏈或支鏈的烴基，其含有2至10個(gè)碳，并含有至少一個(gè)通過除去兩個(gè)氫形成的碳-碳雙鍵。烯基的代表性實(shí)例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2_甲基-2-丙稀基、3_ 丁稀基、4_戍稀基、5_己稀基、2_庚稀基、2_甲基-1-庚稀基、和3-癸烯基。

本文所用的術(shù)語“炔基”是指直鏈或支鏈的烴基，其含有2至10個(gè)碳原子，并含有至少一個(gè)碳-碳三鍵。炔基的代表性實(shí)例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3- 丁炔基、2-戍炔基、和1-丁炔基。術(shù)語“亞烷基”，是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且在本文所用時(shí)是指通過除去如上所定義的烷基的兩個(gè)氫原子而得到的二基。本文所用的術(shù)語“碳環(huán)基”是指單環(huán)或多環(huán)(例如雙環(huán)、三環(huán)等)的烴基，其含有3至12個(gè)碳原子，其是完全飽和的，或具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵，并為免生疑問，不飽和度不會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生芳香環(huán)體系(例如苯基)。碳環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括1-環(huán)丙基、1-環(huán)丁基、2-環(huán)戊基、1-環(huán)戊烯基、3-環(huán)己基、1-環(huán)己烯基和2-環(huán)戊烯基甲基。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)基”是指非芳香族環(huán)體系的基團(tuán)，包括但不限于單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)，其是完全飽和的，或可包含一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，為免生疑問，不飽和度不會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生芳香環(huán)體系，并具有3至12個(gè)原子，包括至少一個(gè)雜原子如氮、氧、或硫。為了舉例說明的目的，但不應(yīng)當(dāng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍，下面為雜環(huán)的實(shí)例:氮丙啶基(aziridinyl)、卩丫丙因基(azirinyl)、環(huán)氧乙燒基、硫雜丙環(huán)基、硫雜丙烯環(huán)基、雙環(huán)氧乙燒基、雙卩丫丙因基(diazirinyl)、氮雜環(huán)丁烯基(azetyl)、氧雜環(huán)丁燒基、氧雜環(huán)丁烯基(oxetyl)、硫雜環(huán)丁燒基(thietanyl)、硫雜環(huán)丁烯基(thietyl)、二氮雜環(huán)丁燒基、二氧雜環(huán)丁燒基(dioxetanyl)、二氧雜環(huán)丁烯基(dioxetenyl)、二硫雜環(huán)丁燒基(dithietanyl)、二硫雜環(huán)丁烯基(dithietyl)、呋喃基、二氧雜環(huán)戍燒基(dioxalanyl)、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、異噻唑基、異噁唑基、噻吩基(thiophenyl)、吡唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑、吲哚基、苯并三唑基、萘啶基、氮雜環(huán)庚三烯(azepines)、氮雜環(huán)丁燒基、嗎啉基、氧代哌唳基(oxopiperidinyl)、氧代批咯燒基(oxopyrrolidinyl)、哌嗪基、哌唳基、卩比咯燒基、奎寧環(huán)基(quinicludinyl)、硫代嗎啉基、四氫吡喃基和四氫呋喃基。本發(fā)明的雜環(huán)基被O、1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:燒基、稀基、塊基、齒素、齒代燒基、氣燒基、輕基、燒氧基、稀基氧基(alkyenyloxy)、塊基氧基、碳環(huán)基氧基、雜環(huán)基氧基、齒代燒氧基、氣燒基氧基、疏基、燒基硫基、齒代燒基硫基、氣燒基硫基、稀基硫基(alkyenylthio)、塊基硫基、橫酸、燒基橫酸基、齒代燒基橫酸基、氟烷基磺?；?、烯基磺酰基、炔基磺?；?、烷氧基磺酰基、齒代烷氧基磺?；?、氟烷氧基磺?；⑾┗趸酋；?、炔基氧基磺?；?sulfony)、氨基磺?；?、亞磺酸、烷基亞磺?；Ⅺu代烷基亞磺?；?、氟烷基亞磺?；⑾┗鶃喕酋；?、炔基亞磺?；?、烷氧基亞磺酰基、齒代烷氧基亞磺?；?、氟烷氧基亞磺酰基、烯基氧基亞磺?；?、炔基氧基亞磺?；?sulfiny)、氨基亞橫酸基、甲酸基、燒基擬基、齒代燒基擬基、氣燒基擬基、稀基擬基、塊基擬基、竣基、燒氧基擬基、齒代燒氧基擬基、氣燒氧基擬基、稀基氧基擬基、塊基氧基擬基、燒基擬基氧基、齒代烷基羰基氧基、氟烷基羰基氧基 、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基磺酰基氧基、齒代烷基磺?；趸?、氟烷基磺?；趸?、烯基磺?；趸?、炔基磺?；趸X代烷氧基磺?；趸⒎檠趸酋；趸⑾┗趸酋；趸?、炔基氧基磺酰基氧基、烷基亞磺?；趸?、鹵代烷基亞磺酰基氧基、氟烷基亞磺酰基氧基、烯基亞磺酰基氧基、炔基亞磺?；趸⑼檠趸鶃喕酋；趸?、齒代烷氧基亞磺?；趸?、氟烷氧基亞磺?；趸⑾┗趸鶃喕酋；趸⑷不趸鶃喕酋；趸被鶃喕酋；趸?、氨基、酰胺基、氨基磺?；?、氨基亞磺酰基、氰1基、硝基、置氣基、氧勝基、憐酸基、甲娃燒基、甲娃燒基氧基，且所述任一取代基通過亞烷基部分(例如亞甲基)結(jié)合到雜環(huán)基上。如本文所用的術(shù)語“芳基”是指苯基、萘基、菲基或蒽基。本發(fā)明的芳基可以任選地被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:燒基、稀基、塊基、齒素、齒代燒基、氣燒基、輕基、燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、碳環(huán)基氧基、雜環(huán)基氧基、齒代燒氧基、氣燒基氧基、疏基、燒基硫基、齒代燒基硫基、氣燒基硫基、稀基硫基、塊基硫基、橫酸、燒基橫酸基、齒代烷基磺?；?、氟烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺?；?、烷氧基磺酰基、齒代烷氧基磺?；?、氟烷氧基磺酰基、烯基氧基磺酰基、炔基氧基磺?；?、氨基磺?；?、亞磺酸、烷基亞磺?；?、鹵代烷基亞磺?；⒎榛鶃喕酋；?、烯基亞磺酰基、炔基亞磺?；?、烷氧基亞磺酰基、鹵代烷氧基亞磺?；?、氟烷氧基亞磺?；?、烯基氧基亞磺酰基、炔基氧基亞磺酰基(sulfiny)、氨基亞橫酸基、甲酸基、燒基擬基、齒代燒基擬基、氣燒基擬基、稀基擬基、塊基擬基、竣基、燒氧基擬基、齒代燒氧基擬基、氣燒氧基擬基、稀基氧基擬基、塊基氧基擬基、燒基擬基氧基、齒代燒基擬基氧基、氣燒基擬基氧基、稀基擬基氧基、塊基擬基氧基、燒基橫酸基氧基、齒代烷基磺?；趸?、氟烷基磺酰基氧基、烯基磺?；趸⑷不酋；趸X代烷氧基磺?；趸⒎檠趸酋；趸?、烯基氧基磺酰基氧基、炔基氧基磺酰基氧基、烷基亞磺酰基氧基、齒代烷基亞磺酰基氧基、氟烷基亞磺?；趸?、烯基亞磺?；趸?、炔基亞磺?；趸?、烷氧基亞磺酰基氧基、齒代烷氧基亞磺?；趸?、氟烷氧基亞磺?；趸⑾┗趸鶃喕酋；趸?、炔基氧基亞磺?；趸?、氨基亞磺?；趸?、氨基、酰胺基、氨基磺?；被鶃喕酋；⑶杌?、硝基、疊氮基、氧膦基、磷?；⒓坠柰榛?、甲硅烷基氧基，且所述任一取代基通過亞烷基部分(例如亞甲基)結(jié)合到雜環(huán)基上。術(shù)語“亞芳基”，是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且在本文所用時(shí)是指通過除去如上所定義的芳基環(huán)的兩個(gè)氫原子而得到的二基。本文所用的術(shù)語“芳基烷基”或“芳烷基”是指如本文所定義的芳基，其通過如本文所定義的烷基連接到母體分子部分。芳烷基代表性的實(shí)例包括但不限于芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、和2-萘-2-基乙基。

本文所用的術(shù)語“聯(lián)芳基”是指芳基取代的芳基、芳基取代的雜芳基、雜芳基-取代的芳基或雜芳基取代的雜芳基，其中芳基和雜芳基如本文所定義。代表性的實(shí)例包括4_(苯基)苯基和4-(4-甲氧基苯基)吡啶基。本文所用的術(shù)語“雜芳基”包括芳香族環(huán)體系的基團(tuán)，包括但不限于單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)，其具有3至12個(gè)原子，包括至少一個(gè)雜原子如氮、氧、或硫。為了舉例說明的目的，這不應(yīng)當(dāng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍:氨基苯并咪唑、苯并咪唑、氮雜吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、異二氫吲哚基、異噁唑基、異噻唑基、異喹啉基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四氫吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、硫代嗎啉基、三唑基或托烷基(tropanyl)。本發(fā)明的雜芳基被O、1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:燒基、烯基、塊基、齒素、齒代燒基、氣燒基、輕基、燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、碳環(huán)基氧基、雜環(huán)基氧基、齒代燒氧基、氣燒基氧基、疏基、燒基硫基、齒代燒基硫基、氣燒基硫基、稀基硫基、塊基硫基、磺酸、烷基磺酰基、齒代烷基磺?；?、氟烷基磺酰基、烯基磺?；?、炔基磺?；?、烷氧基磺酰基、齒代烷氧基磺?；⒎檠趸酋；?、烯基氧基磺?；⑷不趸酋；被酋；?、亞磺酸、烷基亞磺?；X代烷基亞磺?；⒎榛鶃喕酋；?、烯基亞磺?；?、炔基亞磺?；?、烷氧基亞磺酰基、齒代烷氧基亞磺?；?、氟烷氧基亞磺?；?、烯基氧基亞磺酰基、炔基氧基亞橫酸基(sulfiny)、氣基亞橫酸基、甲酸基、燒基擬基、齒代燒基擬基、氣燒基擬基、稀基擬基、塊基擬基、竣基、燒氧基擬基、齒代燒氧基擬基、氣燒氧基擬基、稀基氧基擬基、塊基氧基擬基、燒基擬基氧基、齒代燒基擬基氧基、氣燒基擬基氧基、稀基擬基氧基、塊基擬基氧基、烷基磺?；趸?、南代烷基磺?；趸⒎榛酋；趸?、烯基磺?；趸?、炔基磺酰基氧基、齒代烷氧基磺?；趸⒎檠趸酋；趸⑾┗趸酋；趸⑷不趸酋；趸?、烷基亞磺?；趸?、齒代烷基亞磺?；趸?、氟烷基亞磺酰基氧基、烯基亞磺?；趸?、炔基亞磺?；趸?、烷氧基亞磺?；趸?、南代烷氧基亞磺?；趸⒎檠趸鶃喕酋；趸⑾┗趸鶃喕酋；趸?、炔基氧基亞磺?；趸?、氨基亞磺酰基氧基、氨基、酰胺基、氨基磺?；?、氨基亞磺?；?、氰基、硝基、疊氮基、氧膦基、磷?；?、甲硅烷基、甲硅烷基氧基，且所述任一取代基通過亞烷基部分(例如亞甲基)結(jié)合到雜芳基上。術(shù)語“亞雜芳基”，是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且在本文所用時(shí)是指通過除去如上所定義的雜芳基環(huán)的兩個(gè)氫原子而得到的ニ基。本文所用的術(shù)語“雜芳基烷基”或“雜芳烷基”是指如本文所定義的雜芳基，通過如本文所定義的烷基連接到母體分子部分。雜芳基烷基的代表性的實(shí)例包括但不限于吡啶-3-基甲基和2-(噻吩-2-基)こ基。本文中所用的術(shù)語“稠合的雙環(huán)基”是指雙環(huán)環(huán)體系的基團(tuán)，其中兩個(gè)環(huán)是鄰位稠合的，且各個(gè)環(huán)包含包括兩個(gè)稠合原子的一共四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)或七個(gè)原子(即，碳和雜原子)，且各個(gè)環(huán)可以為完全飽和的，可以包含一個(gè)或多個(gè)不飽和単元，或者可以是完全不飽和的(例如，在一些情況下，芳香族)。為免生疑問，稠合雙環(huán)的不飽和度不會(huì)形成芳基或雜芳基部分。術(shù)語“鹵代”或“鹵素”是指-Cl、-Br、-1或-F。術(shù)語“鹵代烷基”是指如本文所定義的烷基，其中至少ー個(gè)氫被如本文所定義的鹵素代替。鹵代烷基的代表性實(shí)例包括但不限于氯甲基、2_氟こ基、三氟甲基、五氟こ基、和2-氯-3-氟戍基。術(shù)語“氟烷基”是指如本文所定義的烷基，其中ー些或所有的氫被氟替。本文所用的術(shù)語“鹵代亞烷基”是指通過除去如上所定義的鹵代烷基的兩個(gè)氫原子而得到的ニ基 。本文所用的術(shù)語“羥基”是指-OH基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“烷氧基”是指如本文所定義的烷基，其通過氧原子連接到母體分子部分。烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、こ氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戍氧基、和己氧基。術(shù)語“稀基氧基”、“塊基氧基”、“碳環(huán)基氧基”、和“雜環(huán)基氧基”也有類似的定義。本文所用的術(shù)語“鹵代烷氧基”是指如本文中定義的烷氧基，其中至少ー個(gè)氫被如本文所定義的鹵素代替。鹵代烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于氯甲氧基、2-氟こ氧基、三氟甲氧基、和五氟こ氧基。術(shù)語“氟烷基氧基”也有類似的定義。本文所用的術(shù)語“芳基氧基”是指如本文所定義的芳基，其通過氧連接到母體分子部分。本文所用的術(shù)語“雜芳基氧基”是指如本文中定義的雜芳基，其通過氧連接到母體分子部分。術(shù)語“雜芳基氧基”也有類似的定義。本文所用的術(shù)語“芳基烷氧基”或“芳基烷基氧基”是指如本文中定義的芳基烷基，其通過氧連接到母體分子部分。術(shù)語“雜芳基烷氧基”也有類似的定義。芳基氧基和雜芳基燒氧基的代表性實(shí)例包括但不限于2-氯苯基甲氧基、3-ニ氟甲基-苯基こ氧基、和2，3-ニ甲基批唳基甲氧基。本文所用的術(shù)語“巰基”或“硫基(thio) ”是指-SH基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“烷基硫基(alkylthio) ”是指如本文所定義的烷基，其通過硫連接到母體分子部分。燒基硫基的代表性實(shí)例包括但不限于甲基硫基、こ基硫基、叔丁基硫基、己基硫基。術(shù)語“齒代燒基硫基”、“氣燒基硫基”、“稀基硫基”、“塊基硫基”、“碳環(huán)基硫基”、和“雜環(huán)基硫基”也有類似的定義。本文所用的術(shù)語“芳基硫基”是指如本文所定義的芳基，其通過硫連接到母體分子部分。術(shù)語“雜芳基硫基”也有類似的定義。本文所用的術(shù)語“芳基烷基硫基”或“芳烷基硫基”是指如本文中定義的芳基烷基，其通過硫連接到母體分子部分。術(shù)語“雜芳基烷基硫基”也有類似的定義。 本文所用的術(shù)語“磺酰基”是指-S (=0) 2_基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“磺酸”是指-S (=0) 20H。本文所用的術(shù)語“烷基磺?；笔侵溉绫疚乃x的烷基，其通過如本文所定義的磺?；B接到母體分子部分。烷基磺?；拇硇詫?shí)例包括但不限于甲基磺?；亭郴酋；Ｐg(shù)語“齒代烷基磺?；?、“氟烷基磺?；?、“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“碳環(huán)基磺?；?、“雜環(huán)基磺酰基”、“芳基磺?；?、“芳烷基磺酰基”、“雜芳基磺?；焙汀半s芳烷基磺?；币灿蓄愃频亩x。本文所用的術(shù)語“烷氧基磺?；笔侵溉绫疚闹卸x的烷氧基，其通過如本文所定義的磺?；B接到母體分子部分。烷氧基磺酰基的代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基磺?；?、こ氧基磺?；捅趸酋；?。術(shù)語“齒代烷氧基磺酰基”、“氟烷氧基磺酰基”、“烯基氧基磺?；薄ⅰ叭不趸酋；薄ⅰ疤辑h(huán)基氧基磺?；?、“雜環(huán)基氧基磺?；薄ⅰ胺蓟趸酋；薄ⅰ胺纪榛趸酋；薄ⅰ半s芳基氧基磺?；焙汀半s芳烷基氧基磺?；币灿蓄愃频亩x。術(shù)語“三氟甲磺?；?triflyl)、甲苯磺酰基、甲磺?；?mesyl)和九氟丁磺?；?nonaflyl)”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，分別是指三氟甲磺?；?duì)甲苯磺?；?、甲磺?；⒑途欧』酋；Ｐg(shù)語“三氟甲磺酸酯(triflate)、甲苯磺酸酷、甲磺酸酯和九氟丁磺酸酯(nonaflate)”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，分別是指三氟甲磺酸酷、對(duì)甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟丁磺酸酯的官能團(tuán)以及包含所述基團(tuán)的分子。本文所用的術(shù)語“氨基磺?；笔侵溉绫疚闹卸x的氨基，其通過磺酰基連接到母體分子部分。本文所用的術(shù)語“亞磺?；笔侵?S (=0)-基團(tuán)。亞磺?；缟蠈?duì)磺?；亩x。本文所用的術(shù)語“亞磺酸”是指-S (=0) 0H。術(shù)語“氧基”是指_0-基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“羰基”是指-C (=0)-基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“硫代羰基”是指-C (=S)-基團(tuán)。 本文所用的術(shù)語“甲?；笔侵?C (=0) H基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“?；笔侵感问絖C(=0)R的任何基團(tuán)(group或radical),其中R是有機(jī)基團(tuán)。酰基的實(shí)例是こ?；?_C(=0)CH3)。本文所用的術(shù)語“烷基羰基” 是指如本文所定義的烷基基團(tuán)，其通過如本文中定義的羰基連接到母體分子部分。烷基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于こ?；?、1-氧代丙基、2，2-ニ甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基、和1-氧代戍基。術(shù)語“齒代燒基擬基”、“氟燒基羰基”、“烯基羰基”、“炔基羰基”、“碳環(huán)基羰基”、“雜環(huán)基羰基”、“芳基羰基”、“芳烷基羰基”、“雜芳基羰基”、和“雜芳烷基羰基”也有類似的定義。本文所用的術(shù)語“羧基”是指-CO2H基團(tuán)。如本文所用的“羧基基團(tuán)的等排體”是指其為羧基的電子等排的基團(tuán)。羧基基團(tuán)的等排體的實(shí)例包括四唑基、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)、3_異噁唑基、羥基異噁唑基、磺酸、亞磺酸、酰基磺酰胺、膦酸、次膦酸、こ內(nèi)酰脲、吡咯烷酮基(pyrrolidionyl)、硼酸、異輕月虧酸、?；璋泛?1 惡ニ唑酮基(oxadiazolonyl)。本文所用的術(shù)語“烷氧基羰基”是指如本文所定義的烷氧基基團(tuán)，其通過如本文中定義的羰基連接到母體分子部分。烷氧基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基羰基、こ氧基擬基、和叔_ 丁氧基擬基。術(shù)語“齒代燒氧基擬基”、“氣燒氧基擬基”、“稀基氧基擬基”、“塊基氧基擬基”、“碳環(huán)基氧基擬基”、“雜環(huán)基氧基擬基”、“芳基氧基擬基”、“芳燒基氧基擬基”、“雜芳基氧基羰基”、和“雜芳烷基氧基羰基”也有類似的定義。本文所用的術(shù)語“烷基羰基氧基”是指如本文所定義的烷基羰基，其通過氧原子連接到母體分子部分。烷基羰基氧基的代表性實(shí)例包括但不限于こ?；趸ⅳ郴驶趸?、和叔丁基擬基氧基。術(shù)語“齒代燒基擬基氧基”、“氣燒基擬基氧基”、“稀基擬基氧基”、“塊基擬基氧基”、“碳環(huán)基擬基氧基”、“雜環(huán)基擬基氧基”、“芳基擬基氧基”、“芳燒基擬基氧基”、“雜芳基羰基氧基”和“雜芳烷 基羰基氧基”也有類似的定義。本文所用的術(shù)語“烷基磺?；趸笔侵溉绫疚闹卸x的烷基磺酰基，其通過氧原子連接到母體分子部分。術(shù)語“鹵代烷基磺?；趸薄ⅰ胺榛酋；趸?、“烯基磺?；趸?、“炔基磺酰基氧基”、“碳環(huán)基磺酰基氧基”、“雜環(huán)基磺?；趸?、“芳基磺?；趸薄ⅰ胺纪榛酋；趸?、“雜芳基磺?；趸?、“雜芳烷基磺?；趸?、“齒代烷氧基磺?；趸薄ⅰ胺檠趸酋；趸?、“烯基氧基磺?；趸?、“炔基氧基磺?；趸?、“碳環(huán)基氧基磺酰基氧基”、“雜環(huán)基氧基磺酰基氧基”、“芳基氧基磺?；趸?、“芳烷基氧基磺?；趸?、“雜芳基氧基磺酰基氧基”、和“雜芳烷基氧基磺酰基氧基”也有類似的定義。本文所用的術(shù)語“氨基”或“胺”是指-NH2和其取代的衍生物，其中ー個(gè)或兩個(gè)氫獨(dú)立地被選自上述定義的以下取代基代替:燒基、齒代燒基、氣燒基、稀基、塊基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、芳燒基、雜芳基、雜芳燒基、燒基擬基、齒代燒基擬基、氣燒基擬基、稀基擬基、塊基擬基、碳環(huán)基擬基、雜環(huán)基擬基、芳基擬基、芳燒基擬基、雜芳基擬基、雜芳燒基擬基和橫?；蛠喕酋；换虍?dāng)兩個(gè)氫一起被亞烷基基團(tuán)代替(形成包含氮的環(huán))吋。代表性的實(shí)例包括但不限于甲基氨基、こ酰基氨基、和ニ甲基氨基。本文所用的術(shù)語“酰胺基”是指如本文所定義的氨基，其通過羰基連接到母體分子部分。本文所用的術(shù)語“氰基”指-C = N基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“硝基”是指-NO2基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“疊氮基”指-N3基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“氧膦基(phosphinyl) ”或“膦基(phosphino) ”包括-PH3和其取代的衍生物，其中ー個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫獨(dú)立地被選自以下的取代基代替:烷基、鹵代烷基、氟燒基、稀基、塊基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、芳燒基、雜芳基、雜芳燒基、燒氧基、齒代燒氧基、氣烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、碳環(huán)基氧基、雜環(huán)基氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳基氧基、雜芳烷基氧基、和氨基。本文所用的術(shù)語“磷?；笔侵?P(=0)0H2和其取代的衍生物，其中ー個(gè)或兩個(gè)羥基獨(dú)立地被選自以下的取代基代替:燒基、齒代燒基、氣燒基、稀基、塊基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基、南代烷氧基、氟烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、碳環(huán)基氧基、雜環(huán)基氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳基氧基、雜芳烷基氧基、和氨基。本文所用的術(shù)語“甲硅烷基”包括H3S1-和其取代的衍生物，其中ー個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氧獨(dú)立地被選自以下的取代基代替:燒基、齒代燒基、氣燒基、稀基、塊基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、和雜芳烷基。代表性的實(shí)例包括三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基ニ苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基ニ甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、和[2-(三甲基甲硅烷基)こ氧基]甲基(SEM)。本文所用的術(shù)語“甲硅烷基氧基”是指如本文所定義的甲硅烷基基團(tuán)，其通過氧原子連接到母體分子。縮寫Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分別表示甲基、こ基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺?；?、對(duì)甲苯磺?；图谆酋；?。本領(lǐng)域的有機(jī)化學(xué)普通技術(shù)人員使用的更廣泛的縮寫表出現(xiàn)在ゾOtfraaJr of Organicァ姆卷的第一期中；該列表一般以標(biāo)題為
List of Abbreviations 白勺表提イ共。本文所用的術(shù)語“治療”，為了提供預(yù)防或處理、和/或治療疾病狀態(tài)的目的，包括給受試者施用和/或應(yīng)用本文所述的ー種或多種化合物。本公開內(nèi)容中為此目的的“治療”可能但不必須提供治愈；更正確地，“治療”可為處理疾病狀態(tài)的形式。當(dāng)本文中所述的化合物用于治療不需要 的増殖細(xì)胞包括癌癥吋，“治療”包括部分或全部破壞不需要的增殖細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞只有最小的破壞性效應(yīng)。治療不需要的迅速増殖的細(xì)胞包括癌細(xì)胞的期望機(jī)制在細(xì)胞水平上是細(xì)胞凋亡。本文所用的術(shù)語“治療”因此不僅包括治愈，也包括減慢疾病(disease)、病癥(disorder)或疾病狀態(tài)(condition)的進(jìn)展和/或降低其嚴(yán)重性。在一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”可包括“預(yù)防”。本文所用的術(shù)語“預(yù)防”包括防止或減慢全體的臨床上明顯疾病進(jìn)展的發(fā)生，或者防止或減慢處于風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的疾病臨床前明顯階段的發(fā)生。這包括那些處于疾病發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)中的那些的預(yù)防性治療。術(shù)語供治療目的的“受試者”包括任何人或動(dòng)物受試者，其已經(jīng)診斷患有病癥發(fā)展、有病癥發(fā)展的癥狀、或處于病癥發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。供預(yù)防方法的受試者是任何人或動(dòng)物受試者。本文所用的術(shù)語“任選氘化的”是指如上所述的任何基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)氫已被氘替換。氘化的烷基實(shí)例包括-OT2H和-ra3。本文所用的術(shù)語“多元醇”是指具有多于ー個(gè)羥基的小分子和聚合物。本文所用的“碳水化合物”(或者，等同地，“糖”)是糖類(包括單糖、低聚糖和多糖)和/或從ー個(gè)或多個(gè)單糖衍生的分子(包括低聚物或聚合物)，例如，通過羰基的還原，通過ー個(gè)或多個(gè)末端基團(tuán)氧化為羧酸，通過ー個(gè)或多個(gè)羥基被氫原子、氨基、硫醇基或類似的雜原子基團(tuán)等替換。術(shù)語“碳水化合物”也包括這些化合物的衍生物。在一些情況下，碳水化合物可為戊糖(即具有5個(gè)碳)或己糖(即具有6個(gè)碳)；并在一些情況下，碳水化合物可為包含戊糖和/或己糖単位的低聚糖，例如，包括上述的那些。本文所用的“碳水化合物”和“糖”還包括糖模擬物和類糖部分(sugarlikemoieties)。糖模擬物是本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員眾所周知的，并包括在“ Essentials ofGlycobiology”(Varki, A.等人編輯，Cold Spring Harbor Laboratory Press.ColdSpring Harbor, N.Y.2002)中詳細(xì)描述的那些。例如，本發(fā)明考慮的糖模擬基團(tuán)包括環(huán)多醇，例如在三個(gè)或更多個(gè)環(huán)原子的每ー個(gè)上含有一個(gè)羥基基團(tuán)的環(huán)烷烴，如同IUPAC約定定義。在其它實(shí)施方案中，這樣的環(huán)多醇部分包括如鯊肌醇的肌醇。合適的類糖部分包括非環(huán)狀的糖基。這樣的基團(tuán)包括線性烷基醇(alkytols)和赤蘚糖醇，僅舉幾例。應(yīng)當(dāng)理解，糖基可以環(huán)狀或非環(huán)狀形式存在。因此，糖基團(tuán)的非環(huán)狀形式是本發(fā)明考慮的合適類糖部分。本文所用的術(shù)語“多元硫醇(polythiol) ”是指具有多于ー個(gè)硫醇的小分子和聚合物?；衔?br> 煙酸，也稱為煙堿酸，具有如下結(jié)構(gòu):
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)I表示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中η是O。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中η是I。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中η是2。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中η是3。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中η是1、2、或3;和R4獨(dú)立地選自:低級(jí)烷基、鹵素、硝基、氰基、磺酸、羥基、烷氧基、硫醇、烷基硫基、甲?；?、?；?、甲酰基氧基、酰基氧基、甲?；蚧?、?；蚧?、胺、烷基胺、甲?；?、?；泛汪然?br> 7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中η是I;和R4選自低級(jí)烷基、齒素、硝基、氰基、磺酸、羥基、烷氧基、硫醇、烷基硫基、甲?；Ⅴ；?、甲?；趸Ⅴ；趸?、甲?；蚧?、?；蚧?、胺、烷基胺、甲?；贰Ⅴ；泛汪然?。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中m為I。
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中m為2。
10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中m為3。
11.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物,其中m為4。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中R是烷基。
13.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中R是
14.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中R表示在生理?xiàng)l件下水解成羧基的脂肪族基團(tuán)。
15.自以下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
16.II的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽: 其中，對(duì)于每次出現(xiàn)獨(dú)立地， W是多元醇或多元硫醇； P是2-500，首尾數(shù)也包括在內(nèi)；
17.權(quán)利要求16的化合物，其中W是多元硫醇。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中W是多元醇。
19.權(quán)利要求16的化合物，其中所述多元醇是碳水化合物。
20.權(quán)利要求16的化合物，其中所述多元醇是麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇和異麥芽酮糖醇。
21.權(quán)利要求16的化合物，其中所述多元醇是山梨糖醇。
22.權(quán)利要求16的化合物，其中所述多元醇是肌醇。
23.權(quán)利要求16的化合物，其中所述多元醇是順-1，2，3，5-反-4，6-環(huán)己六醇。
24.權(quán)利要求16-23中任一項(xiàng)的化合物，其中P是2、3、4、5、或6。
25.合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自
26.權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有降低血清膽固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl，其在平均人類患者群中是不超過化合物的半數(shù)最大濃度的20%，所述化合物半數(shù)最大濃度將在平均患者群中引起皮膚血管舒張(潮紅)。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中降低血清膽固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl不超過化合物的半數(shù)最大濃度的1%，所述化合物半數(shù)最大濃度將在平均患者群中引起皮膚血管舒張(潮紅)。
28.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有降低血清膽固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl，其在平均人類患者群中是不超過化合物的濃度的20%，所述化合物的濃度將引起增加AST和ALT的肝酶功能，從而需要中止給藥。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中降低血清膽固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl不超過化合物的濃度的I%，所述化合物的濃度將引起增加AST和ALT的肝酶功能，從而需要中止給藥。
30.物組合物，其包括權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述藥物制劑具有降低血清膽固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl，其在平均人類患者群中是不超過藥物制劑的半數(shù)最大濃度的20%，所述藥物制劑的半數(shù)最大濃度將在平均患者群中引起皮膚血管舒張(潮紅)。
32.權(quán)利要求31的組合物，其中降低血清膽固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl不超過藥物制劑的半數(shù)最大濃度的1%，所述藥物制劑的半數(shù)最大濃度將在平均患者群中引起皮膚血管舒張(潮紅)。
33.權(quán)利要求30-32中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述藥物制劑具有降低血清膽固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl，其在平均人類患者群中是不超過藥物制劑的濃度的20%，所述藥物制劑的濃度會(huì)引起增加AST和ALT的肝酶功能，從而需要中止藥物組合物的給藥。
34.權(quán)利要求30-33中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物給所述患者施用后有效地降低血清脂質(zhì)，而不會(huì)引起限制治療的(i)肝毒性和(ii)尿酸水平或葡萄糖水平或兩者的升高，當(dāng)所述組合物被所述患者每天一次攝入時(shí)，所述(i)肝毒性和(ii)尿酸水平或葡萄糖水平或兩者的升高將需要患者中止這樣的治療。
35.權(quán)利要求30-34中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物配制為用于口服給藥；在口服給人施用時(shí)減少至少一種脂質(zhì)的血清或血漿水平，所述脂質(zhì)選自總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇、甘油三酯、和脂蛋白(a);和組合物口服給藥的特征在于，與煙酸等摩爾口服劑量給藥相比，具有減少的潮紅和減少的肝細(xì)胞損害。
36.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中所述化合物的峰濃度(Cniax)為煙酸等摩爾口服劑量的Cniax的40%或更少。
37.權(quán)利要求30-36中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述化合物的峰濃度與24小時(shí)曲線下面積的比(Cmax/AUCQ_24)為0.35 IT1或更少。
38.權(quán)利要求30-37中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中到達(dá)所述化合物峰濃度的時(shí)間(t_)是30分鐘至5小時(shí)。
39.權(quán)利要求30-38中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述化合物具有用于β-抑制蛋白-介導(dǎo)GPR109A功能的EC5tl，其至少大于煙酸的β -抑制蛋白-介導(dǎo)GPR109A功能的EC5tlIO倍。
40.權(quán)利要求30-39中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物在口服給人施用時(shí)，還增加高密度脂蛋白(HDL)膽固醇的血清或血漿水平。
41.權(quán)利要求30-40中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述`組合物在口服給人施用時(shí)，導(dǎo)致天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或兩者的血清水平基本上沒有增加。
42.權(quán)利要求30-41中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物在口服給人施用時(shí)，導(dǎo)致尿酸、葡萄糖、或兩者的血清水平基本上沒有增加。
43.權(quán)利要求30-42中任一項(xiàng)的藥物組合物，其與他汀類組合配制。
44.權(quán)利要求43的藥物組合物，其中所述他汀類選自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀和辛伐他汀。
45.權(quán)利要求30-42中任一項(xiàng)的藥物組合物，其與至少一種選自以下的其它治療劑組合配制:11 β HSD-1抑制劑、5ΗΤ轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、5HT2c激動(dòng)劑、5-LO或FLAP抑制劑、α -葡萄糖苷酶抑制劑、ABCAl增強(qiáng)劑、ACC抑制劑、?；o酶A:膽固醇O-酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、?；?雌激素、抗糖尿病劑、抗血脂異常劑、抗高血壓劑、抗氧化劑、Apo Al模擬物、Apo Al調(diào)節(jié)劑、Apo E模擬物、載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、食欲抑制劑、阿司匹林、β 3激動(dòng)劑、膽汁酸重吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、鈴蟾肽激動(dòng)劑、BRS3激動(dòng)劑、CB1拮抗劑/反向激動(dòng)劑、CCK-A激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)抑制齊U、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑、CNTF, CNTF激動(dòng)劑/調(diào)節(jié)劑、依澤替米貝與辛伐他汀和/或阿托伐他汀的組合、CSL-111、脫氫表雄酮、去脂的HDL、DGAT反義寡核苷酸、DGATl抑制劑、DGAT2抑制劑、二羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、多巴胺激動(dòng)劑、DP受體拮抗劑、依澤替米貝、FAS抑制劑、脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP)抑制劑、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FATP)抑制劑、潮紅抑制劑、FXR受體調(diào)節(jié)劑、甘丙肽受體拮抗劑、吉卡賓、胃促生長素拮抗劑、胃促生長素抗體、GLP-1激動(dòng)劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑/拮抗齊U、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、HDL模擬物、HMG CoA還原酶抑制劑化合物、HMG-CoA合成酶抑制齊U、激素敏感脂肪酶拮抗劑、人刺鼠相關(guān)蛋白質(zhì)(AGRP)、H3拮抗劑/反向激動(dòng)劑、無機(jī)膽固醇螯合劑、L-4f、拉帕司他、瘦素激動(dòng)劑/調(diào)節(jié)劑、瘦素、脂肪酶抑制劑、脂蛋白合成抑制劑、lorapoprant、低密度脂蛋白受體誘導(dǎo)劑或活化劑、Lp (a)降低劑、LXR受體激動(dòng)劑、Iyn激酶抑制劑、Mc3r激動(dòng)劑、Mc4r激動(dòng)劑、MCHlR拮抗劑、MCH2R激動(dòng)劑/拮抗劑、黑色素濃集激素拮抗劑、mGluR5拮抗劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、單胺再攝取抑制劑、天然水溶性纖維、NE轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、神經(jīng)介素U受體激動(dòng)劑、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、煙酸或煙酸受體激動(dòng)劑、煙酸、去甲腎上腺素能厭食劑、NPYl拮抗劑、NPY2激動(dòng)劑、NPY4激動(dòng)劑、NPY5拮抗劑、非甾體類抗炎藥(NSAID)劑、ω-3脂肪酸、阿片類拮抗劑、食欲素受體拮抗劑、PDE抑制劑、芬特明、磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、phytopharm化合物57、植物固醇和/或植物固醇的脂肪酸酯、血小板聚集抑制劑、PPAR- α激動(dòng)劑、PPAR- δ激動(dòng)劑、PPAR- δ部分激動(dòng)劑、PPAR- Y激動(dòng)劑、普羅布考、腎素血管緊張素抑制劑、逆-4F、SCD-1抑制劑、血清素再攝取抑制劑、SGLT2抑制齊U、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、留醇生物合成抑制劑、擬交感神經(jīng)激動(dòng)劑、甲狀腺激素β激動(dòng)劑、擬甲狀腺素劑、托吡酯、甘油三酯合成抑制劑、UCP-1活化劑、UCP-2活化劑、UCP-3活化劑、和尿皮素結(jié)合蛋白拮抗劑。
46.療選自 以下的疾病、病癥或疾病狀態(tài)的方法:高脂血癥、高膽固醇血癥、脂肪代謝障礙、或血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈疾病，其包括給需要它的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求30-45中任一項(xiàng)的藥物組合物的步驟。
47.療選自以下的疾病、病癥或疾病狀態(tài)的方法:代謝綜合征、肥胖、脂肪肝疾病、和糖尿病，其包括給需要它的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求30-45中任一項(xiàng)的藥物組合物的步驟。
48.高血清高密度脂蛋白(HDL)水平的方法，其包括給需要它的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求30-45中任一項(xiàng)的藥物組合物的步驟。
49.低血清低密度脂蛋白(LDL)水平或降低血清脂蛋白(a)水平的方法，其包括給需要它的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求30-45中任一項(xiàng)的藥物組合物的步驟。
50.療選自以下的疾病、病癥或疾病狀態(tài)的方法:充血性心力衰竭、心血管疾病、高血壓、冠心病、心絞痛、糙皮病、哈特納普綜合征、類癌綜合征、動(dòng)脈阻塞性疾病、甲狀腺功能減退、血管收縮、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默氏病、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥、血液疾病、癌癥、炎癥、呼吸系統(tǒng)疾病、胃腸道疾病，其包括給需要它的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求30-45中任一項(xiàng)的藥物組合物的步驟。
51.權(quán)利要求38-50中任一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包括共同施用治療有效量的他汀類。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述他汀類選自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀和辛伐他汀。
53.權(quán)利要求38-50中任一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包括共同施用治療有效量的至少一種選自以下的其它治療劑:11 β HSD-1抑制劑、5ΗΤ轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、5HT2c激動(dòng)劑、5-L0或FLAP抑制劑、α -葡萄糖苷酶抑制劑、ABCAl增強(qiáng)劑、ACC抑制劑、酰基輔酶A:膽固醇O-酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、?；?雌激素、抗糖尿病劑、抗血脂異常劑、抗高血壓劑、抗氧化劑、Apo Al模擬物、Apo Al調(diào)節(jié)劑、Apo E模擬物、載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、食欲抑制劑、阿司匹林、β 3激動(dòng)劑、膽汁酸重吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、鈴蟾肽激動(dòng)劑、BRS3激動(dòng)劑、CB1拮抗劑/反向激動(dòng)劑、CCK-A激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑、CNTF、CNTF激動(dòng)劑/調(diào)節(jié)劑、依澤替米貝與辛伐他汀和/或阿托伐他汀的組合、CSL-111、脫氫表雄酮、去脂的HDL、DGAT反義寡核苷酸、DGATl抑制劑、DGAT2抑制劑、二羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、多巴胺激動(dòng)劑、DP受體拮抗劑、依澤替米貝、FAS抑制劑、脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP)抑制劑、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FATP)抑制劑、潮紅抑制劑、FXR受體調(diào)節(jié)劑、甘丙肽受體拮抗劑、吉卡賓、胃促生長素拮抗齊IJ、胃促生長素抗體、GLP-1激動(dòng)劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑/拮抗劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、HDL模擬物、HMG CoA還原酶抑制劑化合物、HMG-CoA合成酶抑制劑、激素敏感脂肪酶拮抗劑、人刺鼠相關(guān)蛋白質(zhì)(AGRP)、H3拮抗劑/反向激動(dòng)劑、無機(jī)膽固醇螯合劑、L-4f、拉帕司他、瘦素激動(dòng)劑/調(diào)節(jié)劑、瘦素、脂肪酶抑制劑、脂蛋白合成抑制齊U、lorapoprant、低密度脂蛋白受體誘導(dǎo)劑或活化劑、Lp (a)降低劑、LXR受體激動(dòng)劑、Iyn激酶抑制劑、Mc3r激動(dòng)劑、Mc4r激動(dòng)劑、MCHlR拮抗劑、MCH2R激動(dòng)劑/拮抗劑、黑色素濃集激素拮抗劑、mGluR5拮抗劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、單胺再攝取抑制劑、天然水溶性纖維、NE轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、神經(jīng)介素U受體激動(dòng)劑、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、煙酸或煙酸受體激動(dòng)劑、煙堿酸、去甲腎上腺素能厭食劑、NPYl拮抗劑、NPY2激動(dòng)劑、NPY4激動(dòng)劑、NPY5拮抗劑、非留體類抗炎藥(NSAID)劑、ω-3脂肪酸、阿片類拮抗劑、食欲素受體拮抗劑、PDE抑制劑、芬特明、磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、phytopharm化合物57、植物固醇和/或植物固醇的脂肪酸酯、血小板聚集抑制劑、PPAR- α激動(dòng)劑、PPAR- δ激動(dòng)劑、PPAR- δ部分激動(dòng)劑、PPAR- Y激動(dòng)劑、普羅布考、腎素血管緊張素抑制劑、逆-4F、SCD-1抑制劑、血清素再攝取抑制劑、SGLT2抑制齊U、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、留醇生物合成抑制劑、擬交感神經(jīng)激動(dòng)劑、甲狀腺激素β激動(dòng)劑、擬甲狀腺素劑、托吡酯、甘油三酯合成抑制劑、UCP-1活化劑、UCP-2活化劑、UCP-3活化劑、和尿皮素結(jié)合蛋白拮抗劑。
54.權(quán)利要求53的方法，其中至少一種其它治療劑選自:HMGCoA還原酶抑制劑、阿司匹林、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、NSAID、貝特類、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)、無機(jī)膽固醇螯合劑、?；o酶A:膽固醇O-?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、CETP抑制劑、PPAR α激動(dòng)劑、PPAR Y激動(dòng)劑、膽汁酸重吸收抑制劑、甘油三酯合成抑制劑、脂蛋白受體活化劑、DGATl抑制劑、SCD-1抑制劑、脂肪酶抑制劑、DP受體拮抗劑、Apo Al調(diào)節(jié)劑、膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、二甲雙胍、煙酸受體調(diào)節(jié)劑和DPP-1V抑制劑。
55.權(quán)利要求53的方法，其中至少一種其它治療劑選自:HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、阿司匹林、NSAID、貝特類、DP受體拮抗劑、依澤替米貝或依澤替米貝與辛伐他汀和/或阿托伐他汀的組合。
56.權(quán)利要求53的方法，其中至少一種其它治療劑是選自以下的HMGCoA還原酶抑制劑:洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、西立伐他汀鈉、羅蘇伐他汀鈣和匹伐他汀。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述HMGCoA還原酶抑制劑是辛伐他汀或阿托伐他汀。
58.權(quán)利要求53的方法，其中至少一種其它治療劑是膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑。
59.權(quán)利要求53的方法，其中至少一種其它治療劑是依澤替米貝、阿司匹林、布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚、 或依澤替米貝與辛伐他汀和/或阿托伐他汀的組合。
全文摘要
本發(fā)明公開了6-(嗎啉代烷基)-取代的吡啶、及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物前體，它們對(duì)一定范圍的哺乳動(dòng)物的治療適應(yīng)癥有效。
文檔編號(hào)A61K31/535GK103096895SQ201180040873
公開日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月24日
發(fā)明者W·W·巴喬夫金, H·賴, D·奧康奈爾, W·吳, C·P·基里特賽 申請(qǐng)人:塔夫茨大學(xué)信托人, 阿里沙夫制藥公司