專利名稱：抗位移微電極、微電極束、和微電極陣列的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療微電極、涉及微電極束、且涉及微電極和/或微電極束的陣列。本發(fā)明的微電極、微電極束、和微電極和/或微電極束的陣列意在插入諸如腦部、脊髓、內(nèi)分泌器官、肌肉、和結(jié)締組織之類的軟組織中。醫(yī)療微電極、微電極束、和微電極和/或微電極束的陣列被設(shè)計(jì)為抵抗組織中的位移。
背景技術(shù)：
可長(zhǎng)期植入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的微電極具有廣泛的應(yīng)用范圍。原則上，可通過這樣的電極記錄或刺激所有的腦核組織，并監(jiān)測(cè)它們的功能。特別重要的是在腦核刺激中使用多通道設(shè)計(jì)。在這樣的設(shè)計(jì)中，電極組或甚至獨(dú)立的電極可被分立地尋址。這允許用戶選擇其刺激相比沒有選擇性的刺激產(chǎn)生經(jīng)改進(jìn)的醫(yī)療效果的那些電極。腦或脊髓的刺激在腦核變性或受損的情況下特別有價(jià)值。在特定情況下，還有用于能組合受控的電刺激和局部化的基因轉(zhuǎn)移。多通道設(shè)計(jì)還可允許用戶有效地測(cè)量在系統(tǒng)性或局部性藥物監(jiān)管或基因轉(zhuǎn)移之后在多個(gè)神經(jīng)元和其他細(xì)胞上的效果。特別令人感興趣的是同時(shí)測(cè)量多個(gè)候選藥物在神經(jīng)元功能上的效果。如果用于控制局部地或系統(tǒng)地給藥或諸如腦核的電刺激之類的其他治療方法，通過所植入的電極監(jiān)測(cè)腦部活動(dòng)也是有用的。還可使用多通道電極，在由來自電極的記錄已檢測(cè)到異常脈沖活動(dòng)后，用于組織中的損傷特定和局限性部位。為了記錄并刺激腦部結(jié)構(gòu)，已經(jīng)研發(fā)了各種形式的植入性電極(US6，253，110B1, US5, 957，958，US4, 573，481，US7, 146，221B2, US5, 741，319，US4, 920，979，US5, 215，008，US5,031，621，US6, 993，392B2, US6, 032，062，US4, 852，573，US3, 995，560，US7, 041，492，US6, 421，566B1, US4, 379，462，US5, 417，719，US3, 822，708，US5, 501，703，US7, 099，718B1, US3, 724，467;US2007/0197892Al)o對(duì)于電極植入物的功能，重要的是在植入物和測(cè)量的實(shí)體上的記錄/刺激部位之間具有固定的空間關(guān)系 。在日常生活中，身體表現(xiàn)出顯著的移動(dòng)，因此組織也是。移動(dòng)是由例如呼吸、心跳、腸內(nèi)活動(dòng)、諸如相對(duì)于身體旋轉(zhuǎn)頭部之類的骨骼活動(dòng)所引起的。移動(dòng)也可由身體上的外力引起。組織和電極之間的相對(duì)移動(dòng)可因此致使諸如傳遞質(zhì)之類的諸如電或化學(xué)信號(hào)之類的所記錄的生理學(xué)信號(hào)中的變化。例如，動(dòng)作電位對(duì)應(yīng)于在神經(jīng)元薄膜上IOOmV數(shù)量級(jí)的電壓變化。隨著與細(xì)胞之間的距離，這個(gè)電位變化快速消逝。因此，電極相對(duì)所測(cè)量細(xì)胞的移動(dòng)可導(dǎo)致在所測(cè)得的動(dòng)作電位的幅值上的顯著變化。類似地，當(dāng)電極被用于電刺激時(shí)，電極相對(duì)于組織的位置的變化可導(dǎo)致所刺激的神經(jīng)元的變化。因此，在醫(yī)療電極上的部位(在此進(jìn)行組織中的記錄或刺激)盡可能如實(shí)地可跟隨被嵌入醫(yī)療電極的組織的移動(dòng)，是非常重要的。除了削弱所記錄的信號(hào)或刺激的效果，植入物和組織之間的移動(dòng)可引起對(duì)于組織的損傷，其繼而可觸發(fā)組織反應(yīng)和植入物的功能的丟失。電極和組織之間的機(jī)械穩(wěn)定性對(duì)于細(xì)胞內(nèi)記錄是非常重要的，因?yàn)殡姌O相對(duì)于細(xì)胞的移動(dòng)可易于損傷薄膜并使得細(xì)胞外液體泄漏進(jìn)入細(xì)胞以及反之。如今，還沒有已知電極植入物被設(shè)計(jì)為或適于在自由移動(dòng)的動(dòng)物或人體中在諸如數(shù)天、數(shù)周、或數(shù)月的較長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)在很多神經(jīng)元中同時(shí)進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)記錄。
現(xiàn)有技術(shù)中(W02007/040442)已知有靈活的且藉此克服與組織和電極間移動(dòng)相關(guān)的一些問題的超薄電極。通過將這樣的電極嵌入在可溶性硬矩陣中，可能將它們植入軟組織內(nèi)，而不需要諸如注射器之類的任何額外支承。這樣的超薄電極應(yīng)由不被組織降解或輕易氧化的材料制成，這導(dǎo)致高電阻和由此引起的降低的信號(hào)噪聲比。合適的導(dǎo)體的示例是諸如金和鉬之類的貴金屬。一般而言，鉬和銥的合金被用作用于刺激的植入物的材料。為了在神經(jīng)系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)與細(xì)胞的物理穩(wěn)定的接觸，電極被錨定在組織中接近所測(cè)量或刺激的組織也是重要的。在現(xiàn)有技術(shù)(W02007/040442;W02008/091197;W02009/075625)中已知具有導(dǎo)電倒鉤的電極和配備有孔洞(通過該孔洞組織可生長(zhǎng)且藉此牢固地附連至電極)的電極片。然而，植入物可導(dǎo)致慢性炎癥甚至感染且可能必須被移除。在其中電極從諸如倒鉤或特定地允許組織在其中生長(zhǎng)的電極本體中的孔洞之類的現(xiàn)有技術(shù)已知的組織錨定設(shè)備被退出時(shí)，可導(dǎo)致對(duì)于組織的擴(kuò)大的損傷。因此，期望的是解決如何在軟組織中錨定醫(yī)療電極，使得該醫(yī)療電極物理地穩(wěn)定在組織中且還可在減少的組織損傷的情況下從組織中退出的問題。發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于提供一微電極，其被穩(wěn)定化在被植入的組織中抵抗位移。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供包括這樣的電極(多個(gè))的微電極束。本發(fā)明的又一個(gè)目的在于提供包括這樣的電極(多個(gè))的微電極陣列和微電極束陣列。根據(jù)下文的本發(fā)明的概述、附圖中說明的多個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式和所附權(quán)利要求書，將明顯看出本發(fā)明的其它目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是基于這樣的觀察，為了最佳地抵抗在其被植入的軟組織內(nèi)的位移，微電極應(yīng)該近似該組織的特定重量。通過這樣的近似，電極“浮動(dòng)”在組織中，且可被稱為浮動(dòng)微電極。當(dāng)組織被加速或減速時(shí)，電極的浮動(dòng)性質(zhì)使其跟隨著周圍組織的位移。因此根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定化是抵抗組織內(nèi)位移的穩(wěn)定化，而不是通過機(jī)械錨定裝置(諸如倒鉤、尖刺等)抵抗從組織中被退出的穩(wěn)定化。當(dāng)然，向本發(fā)明附加地提供抵抗從組織中被退出的這樣的裝置是可行的。根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定化對(duì)于被植入脆弱的非纖維性軟組織(諸如腦部、脊柱管、和骨髓的組織)內(nèi)的電極是特別有用的。本發(fā)明的微電極意在記錄在組織中(特別是神經(jīng)組織中)引起的電信號(hào)，但還可被用于組織的電刺激。因此，根據(jù)本發(fā)明所公開的是抵抗軟組織中的由于慣性的位移的醫(yī)療微電極。該電極包括導(dǎo)電的管狀引導(dǎo)部，包括導(dǎo)電聚合物或由金屬和/或?qū)щ娋酆衔飿?gòu)成。管狀引導(dǎo)部具有外部面和內(nèi)部面。該管狀引導(dǎo)部的外部面可以是多孔的但并不是允許外部體液穿透進(jìn)入內(nèi)腔的形式。因此，該小孔不穿透外部面或是在期望的深度處被密封(例如通過在管狀引導(dǎo)部的內(nèi)腔表面中施加聚合物涂層)。該管狀引導(dǎo)部具有前或遠(yuǎn)端、后或近端、以及設(shè)置于前端和后端之間的密封的腔體。管狀引導(dǎo)部的腔體是空的或包括一個(gè)或多個(gè)空隙以及部分地或全部地填充有填充物的一個(gè)或多個(gè)部分。在20° C時(shí)該填充物的密度優(yōu)選為0.8或更少、特定地為0.6或更少。有利地該填充物包括多孔材料(特定地是具有封閉的小孔的多孔材料)或由其構(gòu)成。優(yōu)選的是，填充物由聚合物構(gòu)成或包括聚合物，特定地由具有封閉小孔的聚合物構(gòu)成。該聚合物優(yōu)選是柔軟的，特定地是彈性地柔軟的?？蛇x地，該電極包括線狀引導(dǎo)部或由其構(gòu)成。該線狀引導(dǎo)部可以是多孔的或無孔的。在其中引導(dǎo)部是線狀引導(dǎo)部的實(shí)施例中，引導(dǎo)部上的絕緣可以是包括密封小孔(即，不吸收體液的小孔)的多孔聚合物材料。可選地，在線狀引導(dǎo)部上的薄的、無孔的絕緣層上設(shè)置有包括密封小孔的多孔聚合物材料。多孔絕緣材料的體積被選擇來補(bǔ)償金屬線狀引導(dǎo)部的高密度。在20° C的溫度時(shí)的電極的密度優(yōu)選為0.80到1.15、更優(yōu)選是0.90到1.07、甚至更優(yōu)選是從0.95到1.03，最優(yōu)選為0.99±0.02。任選地，電極的外部面的一部分是電絕緣的。圓柱形或橢圓形橫截面的引導(dǎo)部是優(yōu)選的，但是具有其他種橫截面(諸如三角形、正方形或六角形)的引導(dǎo)部并不被排除在本發(fā)明之外。在本申請(qǐng)中，長(zhǎng)方形引導(dǎo)部，具有5或更大的長(zhǎng)徑比，特定是10或更大、最優(yōu)選是20或更大。優(yōu)選的引導(dǎo)部直徑是從I μ m到200 μ m。該引導(dǎo)部?jī)?yōu)選地是由選自金、銀、鉬、和銅、或包括這些金屬中的一個(gè)或多個(gè)的合金的金屬制成?？蛇x地，該引導(dǎo)部是以諸如碳納米管之類的碳的導(dǎo)電改性體或?qū)щ娋酆衔镏瞥傻?。該引?dǎo)部還可包括這些材料的組合。

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面，該電極全部或部分地被嵌入在可溶解于或可降解于體液中的矩陣中。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方面，電極包括電子放大裝置和/或微處理器裝置，要求在于電極和電子放大裝置和/或微處理器裝置的組合在20° C時(shí)具有0.80到1.15的密度，特定地是從0.90到1.07、更特定地從0.95到1.03、更甚至0.99±0.02。優(yōu)選的是，電子放大裝置/微處理器裝置被放置在電極的后端或接近后端處?？蛇x的是提供與被植入組織的電極分立的電子放大和/或微處理器裝置。電極和被置于距離電極一段距離處的電子放大和/或微處理器裝置之間的電通信是由絕緣電導(dǎo)體提供的，諸如由一端安裝在電極的后端或接近后端處且另一端安裝在電子放大/微處理器裝置的超薄絕緣導(dǎo)線提供；導(dǎo)線的優(yōu)選厚度為50μπι或更小。優(yōu)選的是，導(dǎo)體具有與電極密度相同的密度，即，約I的密度，特定是從0.9到1.1?？赏ㄟ^向?qū)Ь€類型的電導(dǎo)體提供密度〈I的浮性構(gòu)件(諸如，如，海綿狀聚合物絕緣涂層)來控制導(dǎo)線類型的電導(dǎo)體的密度。還優(yōu)選的是，對(duì)于與電極分立的電子放大/微處理器裝置而言，具有與電極密度相同的密度，即，約I的密度，特定是從0.9到1.1。電極的電子放大/微處理器裝置可由例如電源(諸如植入在組織內(nèi)或在組織外部的電池)供電；電源和電極的電子放大/微處理器裝置之間的電連接是由上述類型的電導(dǎo)體提供的(通過向其提供浮性構(gòu)件使其變得浮性)。與電極分立的微處理器裝置被優(yōu)選地設(shè)置在人或動(dòng)物的軟組織中，但還可置于人或動(dòng)物之外。該放大/微處理器裝置可包括諸如電池之類的電能量源，或可由電引導(dǎo)部連接至外部電源。該放大/微處理器裝置還可包括用于發(fā)送輻射至位于患者或動(dòng)物外部的控制單元和/或從該控制單元接收輻射的裝置。本發(fā)明的電極能與置于人或動(dòng)物的組織內(nèi)距離電極一段距離處或置于人或動(dòng)物外部的微處理器裝置電通信。該微處理器裝置可包括電能源，諸如LiH電池。該微處理器還可包括用于發(fā)送輻射至置于患者或動(dòng)物外部的控制單元和/或從該控制單元接收輻射的裝置。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方面，該電極可包括置于電極前端處或靠近電極前端、優(yōu)選地與該電極成整體的錨定裝置。由于本發(fā)明的電極并不易于被該電極所嵌入的組織的突然位移導(dǎo)致錯(cuò)位，相比密度基本大于I的傳統(tǒng)微電極，較少?gòu)?qiáng)調(diào)在組織內(nèi)錨定電極的需要。粗糙的電極表面或其粗糙的部分，諸如粗糙的電極尖端，可足以用于錨定。根據(jù)又一個(gè)優(yōu)選方面，該電極可以是多孔的、導(dǎo)電的材料或包括這樣的材料。優(yōu)選的多孔、導(dǎo)電的材料是燒結(jié)的金屬粉末，特定地是鈦、鋁、以及它們的合金。其他多孔、導(dǎo)電材料包括碳納米管和/或球殼狀碳分子和/或石墨薄層下至石墨單分子層或由其構(gòu)成。在電極的表面處開口的這樣的材料的小孔可由，例如諸如聚亞安酯或聚酰亞胺涂層之類的電絕緣材料所密封，或在電極的非電絕緣部分(多個(gè))處，通過諸如通過金或其他貴金屬的電解沉積的層之類的導(dǎo)電材料所密封。可選地，該電極可包括多孔、非導(dǎo)電材料。優(yōu)選的多孔、非導(dǎo)電材料包括多孔有機(jī)聚合物(諸如多孔聚亞胺酯)、和多孔陶瓷材料(諸如燒結(jié)的氧化鋁)，在該多孔非導(dǎo)電材料上通過例如離子濺射沉積包括金屬或金屬合金或由其構(gòu)成的導(dǎo)電層。本發(fā)明的電極的多孔導(dǎo)電或非導(dǎo)電材料的小孔可開口或封閉。如果開口，通過用例如通過離子濺射或其他合適的技術(shù)沉積在其上的非導(dǎo)電漆或薄金屬層密封，它們被保護(hù)免于液體狀體液的侵入。為 了為整個(gè)電極提供本發(fā)明的在20° C時(shí)從0.80到1.15、特定從0.90到1.07、更特定從0.95到1.03、甚至0.99±0.02的優(yōu)選密度，電極的多孔導(dǎo)電或非導(dǎo)電材料的多孔性被選取為完全或至少基本部分地補(bǔ)償體電極材料的>1的密度。為了實(shí)現(xiàn)優(yōu)選密度，本發(fā)明的多孔電極材料可有利地與具有密封腔體和/或包括附連至電極表面的浮性構(gòu)件的電極相組合。根據(jù)本發(fā)明，還公開了包括本發(fā)明的兩個(gè)或更多個(gè)電極的電極束。該電極束包括非永久性成束裝置，優(yōu)選地采取可溶解于或可降解于體液中的材料的形式，其中兩個(gè)或更多個(gè)電極以基本平行的配置被包圍。因此，本發(fā)明的電極可被包括于這樣的電極束中。優(yōu)選的是該電極束在20° C具有從0.80到1.15的密度，特定從0.90到1.07、更特定從0.95到 1.03、且甚至 0.99±0.02。根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選方面，公開了電極引導(dǎo)部，包括多個(gè)導(dǎo)電層，其間間隔有非導(dǎo)電低密度聚合物材料層；可通過電旋涂，例如金納米線與低密度聚合物纖維平行回旋或圍繞低密度聚合物纖維回旋來制成這樣的引導(dǎo)部。通過激光輻射或任何其他合適的熱源來熔合引導(dǎo)部的端部，在導(dǎo)電層之間建立電接觸從而使得它們構(gòu)成單個(gè)電極引導(dǎo)部。本發(fā)明的電極可進(jìn)一步包括現(xiàn)有技術(shù)微電極中已知的有用的特征。根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步公開了包括本發(fā)明的兩個(gè)或更多個(gè)電極和/或電極束的電極陣列。根據(jù)本發(fā)明的有利方面，該電極陣列部分或全部地被包圍在可溶解于或可降解于體液中的材料中。優(yōu)選的是該電極陣列在20° C具有從0.80到1.15的密度，特定從0.90到
1.07、更特定從0.95到1.03、且甚至0.99±0.02。因此，本發(fā)明的電極可被包括于這樣的電極陣列中。本發(fā)明的采用意在一旦電極植入后則被溶解或降解的材料的電極的實(shí)施例，允許微小且柔性的微電極以及包含該微電極的束或陣列被插入組織內(nèi)而不會(huì)將它們的整體性置于風(fēng)險(xiǎn)中。當(dāng)考慮確定本發(fā)明的電極的密度時(shí)，電極嵌入材料被忽略。根據(jù)另一個(gè)重要的方面，本發(fā)明教示，除了整個(gè)電極被設(shè)計(jì)為使得其密度接近軟組織(即，約1.0)外，重要的是設(shè)計(jì)電極使得盡可能均勻地在整個(gè)電極上分布高密度構(gòu)件和低密度構(gòu)件。最為經(jīng)常地，本發(fā)明的電極可以是長(zhǎng)方形的；因此在長(zhǎng)方形電極配置中，有利的是沿電極補(bǔ)償密度分離。這種類型的補(bǔ)償避免了由于重力(諸如例如具有在組織中流動(dòng)狀態(tài)中指向下的相對(duì)高密度的前端部分和在相同狀態(tài)中指向上的相對(duì)較低密度的后面部分(或者反之)的本發(fā)明的電極的重力)的影響在組織中該電極的部分的偏好取向。高密度的構(gòu)件包括金屬電極引導(dǎo)部、微信號(hào)放大器或在其后端附連至該電極引導(dǎo)部的其他電子裝置等；低密度的構(gòu)件包括置于電極引導(dǎo)部上或電極引導(dǎo)部中的空隙內(nèi)的浮性構(gòu)件。至為重要的還有材料的選擇，特別是電極引導(dǎo)部的包括金屬的復(fù)合物的金屬材料。因此，優(yōu)選的是本發(fā)明的電極是密度均衡的。“密度均衡”被理解為不僅電極的高密度部分由低密度部分所均衡以獲得整體上具有期望密度的電極，而且在均衡的需要下，密度的均衡被局部化至電極的各部分。均衡本發(fā)明的電極的手段是具有同一密度的相同形狀的電極的重心(Cg)和重心(cg，)之間的距離。在具有間隔距離L的前端和后端的本發(fā)明的均衡的電極中，重心Cg和Cg，之間的距離I小于距離L的25%，優(yōu)選地小于15%，更優(yōu)選小于10%。根據(jù)本發(fā)明，還公開了包括本發(fā)明的一個(gè)或更多個(gè)電極的電極束和電極陣列。電極束包括由可以是永久性或暫時(shí)性的成束裝置成束的本發(fā)明的兩個(gè)或更多個(gè)電極?！坝谰眯浴焙汀皶簳r(shí)性”是指一旦植入，該電極束的狀態(tài)。永久性成束裝置是被設(shè)計(jì)為在電極在組織內(nèi)使用的時(shí)間段內(nèi)保持電極束的整體性的裝置，而暫時(shí)性裝置是被設(shè)計(jì)為在電極束插入組織的過程中而不是在電極在組織內(nèi)使用的時(shí)間段內(nèi)保持這樣的整體性的裝置。永久性成束裝置包括，例如，包圍住在尾端并行地靠近地設(shè)置的本發(fā)明的兩個(gè)或更多個(gè)電極的扎線或套子，這扎線或套子不會(huì)輕易地被體液溶解或降解。暫時(shí)性成束裝置包括，例如，在設(shè)置為在其尾端靠近的電極的至少尾部連接的膠狀物，該膠狀物可溶解于體液內(nèi)。為了易于植入，本發(fā)明的電極束和電極陣列可部分地或全部由可溶解于或可降解于體液中的材料包圍住。這種類型的包圍還可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的暫時(shí)性電極成束裝置的功能。部分包圍至少部分地包圍住電極束或電極束陣列的電極的前部。現(xiàn)在將參看圖中示出的多個(gè)優(yōu)選實(shí)施例來更為詳細(xì)地描述本發(fā)明。圖中的附圖1-11并不是按比例的而僅意在清楚地示出本發(fā)明的基本特征。


圖1示出在軸向(A-A)截面中的本發(fā)明的電極的第一實(shí)施例；圖1-8在同一視圖中，示出圖1的實(shí)施例的變形；圖9示出在軸向(B-B)截面中的本發(fā)明的電極的第二實(shí)施例；圖10在同一視圖中，示出圖9的實(shí)施例的變形；圖11示出圖10的電極嵌在可溶解的矩陣體中；圖12a_12f 示出徑向截面中本發(fā)明的電極引導(dǎo)部的示例。
具體實(shí)施例方式圖1中示出的醫(yī)療微電極I的第一實(shí)施例包括銀和20%的銅合金的導(dǎo)電的管狀引導(dǎo)部2。在其前端3，該引導(dǎo)部2被封閉且具有尖銳點(diǎn)11。在其后端4，引導(dǎo)部2的腔體5由在后端4處置于腔體5中的聚乙烯插頭6所密封。薄的絕緣(未示出)金屬線9通過焊料10在引導(dǎo)部2的后端4處被導(dǎo)電地附連至引導(dǎo)部2的外表面。線9將電極I連接至包括微處理器裝置的電極控制單元(未示出)。在圖2中所示的圖1的微電極的第一變形101中，聚乙烯插頭6被置于腔體105內(nèi)、位于距鋁合金的引導(dǎo)部102后端104和點(diǎn)111 一段距離處，從而將腔體105以約2:1的比例被分為從插頭延伸向前端103的密封部分和從插頭104延伸向后端104的開口部分。腔體105的開口部分充入壓縮的葡萄糖粉末107。一旦電極101插入軟組織內(nèi)，液體狀體液接觸粉末107并緩慢地溶解。用可溶于液體狀液體的材料填充腔體105的開口部分避免了填充有空氣的袋留存于腔體105的開口部分中。在圖3中所示的圖1的微電極的第二變形201中，從封閉的前端203延伸至開口的后端204的金/銀合金的帶有點(diǎn)211的電極引導(dǎo)部202的整個(gè)腔體被填充有具有封閉小孔的聚氨酯泡沫體208。在圖4中所示的圖1的微電極的第三變形301，區(qū)別于圖3的變形之處在于僅腔體305的后端304部分被填充有聚氨酯泡沫體308。腔體305的前端部分藉此被密封且留有空隙。同樣，電極引導(dǎo)部302在其前端303成尖角311且在其后端304開口。圖4中所示的第四微電極變形401不同于圖1的微電極之處在于引導(dǎo)部402的前端403具有較鈍的尖端411。在前端404，腔體405由聚乙烯插栓406所封閉。焊接至引導(dǎo)部402的外表面的較薄的絕緣(未示出)線409在電極和電極控制單元(未示出)之間提供電通信。圖6中所示的圖1的微電極的第五變形501不同于圖2的微電極之處在于，其尖端511被提供有用于一旦被插入軟組織時(shí)固定該電極免于被意外退出的倒鉤形式的錨定裝置512。參考標(biāo)號(hào) 502、503、504、506、507 標(biāo)識(shí)了對(duì)應(yīng)于圖 2 中標(biāo)記為 202、203、204、206、207的構(gòu)件。圖7中所示的圖1的微電極的第六變形601包括了在其前端603通過成尖角的尖端611封閉且在其后端604開口的管狀鉬合金引導(dǎo)部602。該腔體填充有聚合物泡沫體。在其后端，引導(dǎo)部602被提供有信號(hào)放大器613，絕緣的超薄線609從該信號(hào)放大器613中延伸出來。該線609提供信號(hào)放大器613和電極控制單元(未示出)之間的電連接。除了其成尖角的前端603尖端外，引導(dǎo)部602和信號(hào)放大器613由導(dǎo)電漆615封裝。圖8中所示的圖1的微電極的第七變形701包括除了前端603的成尖角的尖端711外旋轉(zhuǎn)對(duì)稱的管狀引導(dǎo)部702。腔體702部分地被填充有聚合物泡沫體，從而從引導(dǎo)部702的后端704向前端703延伸的第一泡沫體部分708和從前端703向后端704延伸的第二泡沫體部分708’劃界了引導(dǎo)部腔體的空隙的中間部分705。圖9中示出的醫(yī)療微電極的第二實(shí)施例801包括具有前端803和后端804的鈦的固態(tài)電極引導(dǎo)部802，前端803被提供有成尖角的尖端811。除了在其尖端811外，引導(dǎo)部802由具有封閉小孔的聚合物泡沫體制成的浮性層814封閉，該浮性層鄰接引導(dǎo)部802并緊緊地結(jié)合至其。浮性層814具有基本上與引導(dǎo)部802上的套一樣的形式。在引導(dǎo)部802的后端，設(shè)置有電信號(hào)放大器813，其由薄漆層815所密封。該放大器813通過絕緣的超薄金屬線809與電極控制單元 (未示出)電通信。圖10中示出了本發(fā)明的醫(yī)療微電極的第二實(shí)施例的變形901。浮性層包括間隔開的兩個(gè)部分914、914’，第一部分914置于靠近鎢的電極引導(dǎo)部902的前端903處，且第二部分914’置于靠近鎢的電極引導(dǎo)部902的后端904。在部分914、914’之間延伸的引導(dǎo)部902的表面由漆915來絕緣。因此，僅旋轉(zhuǎn)對(duì)稱的尖端911是不絕緣的。在其后端，電極901具有焊接至其的超薄電絕緣線909，提供與內(nèi)部或外部有形地設(shè)置于距離電極901—端距離處的電極控制單元(未示出)的電通信。圖11示出圖10的電極被結(jié)合至碳水化合物矩陣920的本體內(nèi)，通過該矩陣，在不危害其物理整體性的情況下，微電極901可被插入軟組織。一旦插入，矩陣本體902可由液體狀體液所溶解，從而建立電極與組織的物理接觸。矩陣本體920是旋轉(zhuǎn)對(duì)稱的且被如此設(shè)置圍繞電極901以使其旋轉(zhuǎn)軸與電極901的旋轉(zhuǎn)軸重合。在其前端，矩陣本體902具有成尖角的尖〗而921。 本發(fā)明的電極的尺寸設(shè)置以如下多個(gè)實(shí)例示出使得電極的密度接近1.0的本發(fā)明的電極的徑向尺寸選擇。電極的外徑被設(shè)置為100 μ m。通過將電極層的厚度乘以期望的大小因子，獲得更厚或更薄的電極的徑向尺寸。在示例中，其中電極尖端的軸向長(zhǎng)度被假設(shè)為相對(duì)于電極弓丨導(dǎo)部的全部長(zhǎng)度而言可被忽略。示例 I管狀銀引導(dǎo)部，圖12a ;dAg=10.4。內(nèi)(腔體)徑:95 μ m。密度(計(jì)算出的):1.01。示例2管狀金引導(dǎo)部，圖12b ;dAu=19.3。內(nèi)(腔體)徑:97.3 μ m。密度(計(jì)算出的):1.03。示例3管狀雙層引導(dǎo)部，圖12c。外層金，dAu=19.3，內(nèi)層鈦，dTi=4.5。內(nèi)(腔體)徑:92μπι;鈦層厚度:7μπι;金層厚度:1μπι。密度(計(jì)算出的):0.986。示例 4管狀雙層引導(dǎo)部，圖12d。外層金，dAu=19.3，內(nèi)層鈦，dTi=4.5。內(nèi)(腔體)徑:92μπι;鈦層厚度:7.5μπι;金層厚度:0.5μπι。腔體填充聚氨酯泡沫體，dPUF=0.20。密度(計(jì)算出的):0.963。示例5覆蓋有具有封閉小孔的聚氨酯泡沫體的金線引導(dǎo)部，圖12e。dAu=19.3; dPUF=0.24。金線的直徑:40 μ m。密度(計(jì)算出的):1.00。示例6覆蓋有具有封閉小孔的聚氨酯泡沫體的管狀鈦引導(dǎo)部，圖12f。dTi=4.5; dPUF=0.20。鈦引導(dǎo)部的外徑:70_;內(nèi)(腔體)徑:53μπι。密度(計(jì)算出的):1.04。示例7使用直徑約60μπι的聚苯乙烯珠通過US7，393，446B2的電鑄方法制造多孔鎳引導(dǎo)部。該引導(dǎo)部的外徑:500 μ m。可制造具有約1.1的密度的引導(dǎo)部作為通過改變電鑄的持續(xù)時(shí)間而制造的一系列引導(dǎo)部中的一個(gè)。一旦形成具有開口小孔的細(xì)胞狀金屬結(jié)構(gòu)，通過浸透丙酮，聚苯乙烯矩陣被移除。該圓柱形多孔鎳引導(dǎo)部充分被丙醇漂清、干燥，然后電鍍金至約10μ的涂層厚度從而仍保持這些小孔是開口的。該引導(dǎo)部充分地由水、然后用丙醇漂清、然后干燥。引導(dǎo)部的一端用乙炔燈小心地加熱從而使其收縮形成較鈍的尖端薄的絕緣銅線通過焊接附連至該引導(dǎo)部的另一端。除了收縮的尖端部分外，電極引導(dǎo)部被浸入聚亞胺酯的溶液(THF中Tecoflex 溶液等級(jí)SG-85A、LubrizoI公司Corporation、克利夫蘭、俄亥俄)(20%，w/w))中來封閉這些小孔并使得電極引導(dǎo)部的主要部分絕緣。用于本發(fā)明的其他浸涂材料，諸如Thoraion ,包括包含由聚四亞甲基氧化物制成的較軟的部分和由4.4’-二苯基甲烷二異氰酸鹽和乙二胺(8 5-215、了110^仏(3公司、普萊森頓、加利福尼亞州)制成的較硬部分的聚醚氨酯尿素。本發(fā)明的電極的制造本發(fā)明的管狀電極可由相應(yīng)的金屬微管制成?？赏ㄟ^，例如，對(duì)于諸如鋁或鐵之類次昂貴的貴金屬電鍍像銀、金、鉬、等還有銅的貴金屬、接著由像鹽酸之類的非氧化性強(qiáng)酸來溶解該次昂貴的貴金屬來獲得貴金屬的微管。微管的前端可通過對(duì)于原始管的較短部分加熱到略低于其熔點(diǎn)，然后在這個(gè)溫度將其端部向相反方向拉伸、接著將溫度提升至熔點(diǎn)從而被精細(xì)地拉出的部分塌縮。然后管被拉開，且獲得兩個(gè)成尖角的、尖銳的或圓形(取決于材料和加工條件)的微管，該微管可被切割為期望的長(zhǎng)度?？蛇x地，可通過焊接，任選地在焊接前平坦化端部部分，來在微管一端封閉微管。前端被封閉的微管的后端可通過，例如，被推入開口端達(dá)期望距離的略微圓錐的聚乙烯或聚丙烯插頭，來密封。通過注入在諸如丙烷或丁烷之類的高度揮發(fā)性溶劑中的預(yù)聚合物溶液或懸浮液、接著通過對(duì)于被填充的微管的緩和加熱，來完成對(duì)于微管的腔體填充聚合物泡沫體。顆粒狀的固體填充物可被倒入腔體中并且如果必要的話通過合適尺寸的活塞在那里被壓縮。適用于本發(fā)明的導(dǎo)電聚合物包括聚亞乙基二氧噻吩、聚苯胺、聚乙炔、和聚吡咯?？赏ㄟ^例如將線狀電極設(shè)置在包括被填充有上述預(yù)聚合物溶液或懸浮液的容器的封閉的間格中，將線狀電極浸在該溶液或懸浮液中、將它們從溶液或懸浮液中取出、關(guān)閉該容器、接納空氣、特別是濕潤(rùn)的空氣到該間格中、將這樣覆蓋的電極存儲(chǔ)在濕潤(rùn)的環(huán)境中直到聚合物完全固化，來用聚合物泡沫體覆蓋線狀電極。在線上具有封閉的小孔的聚合物層的厚度可通過控制容器中聚合物溶液或懸浮液的黏度和/或溶液或懸浮液的溫度和/或溶劑的類型來控制。 可通過向電極的期望部分應(yīng)用電絕緣漆來獲得超薄絕緣層。可選地或附加地，例如，可使用帕利靈-C的絕緣涂層。包括多孔金屬結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的電極可，例如，由US7，393，446B2中描述的方法來制造。本發(fā)明的電極可以W02007/040442A1中描述的基本相同的方式被成束或堆疊。本發(fā)明的實(shí)施例的電極還可被結(jié)合至像W02008/091197A1中描述的陣列中。用于將本發(fā)明的電極和本發(fā)明的電極束或電極束的陣列結(jié)合到可溶解于體液中的剛性矩陣本體的合適步驟在W02009/075625A1中被公開。將本發(fā)明的微電極嵌入可溶解矩陣的方法用于嵌入本發(fā)明的微電極的方法包括提供固定裝置、將電極和任選的要嵌入的附加構(gòu)件(諸如光學(xué)纖維、收縮性構(gòu)件等)以期望的配置固定在該固定裝置中、施加套覆蓋在如此被固定的電極和附件上除了其近端耦合部分、在電極上施加第一矩陣材料的溶液或懸浮液從而使得覆蓋電極的要被嵌入的部分、允許矩陣溶液或懸浮液的溶劑或分散劑分別蒸發(fā)或硬化、移除該套、且從固定裝置上釋放該電極。為了將電極嵌入在兩個(gè)矩陣材料中從而形成相應(yīng)的矩陣間格(各自封閉電極的一部分)，如上所述由固定裝置固定的電極的合適的部分被涂覆有第一矩陣材料的溶液或懸浮液，其溶劑/分散劑隨后被蒸發(fā)，然后用第二矩陣材料的溶液或懸浮液涂覆電極的剩余將被涂覆的部分、隨后蒸發(fā)第二矩陣材料的溶液/懸浮液、并從固定裝置上釋放該電極。在本方法中，電極優(yōu)選地被置于低濕潤(rùn)性的平滑材料(諸如多氟碳?xì)浠衔锞酆衔锘蚬柘鹉z)的套中并被固定在其中。為了幫助溶劑蒸發(fā)，套的材料有利地是多孔的、特定是微多孔的。在施加并干燥矩陣材料(多個(gè))之后，電極從套中被取出。如何期望的活，可將藥物或藥物組合結(jié)合至該矩陣中。將本發(fā)明的電極嵌入到兩個(gè)矩陣材料中形成不同的矩陣間格的可選方法，包括，將整個(gè)電極嵌入第一矩陣材料中、溶解第一矩陣材料的一部分，優(yōu)選是從遠(yuǎn)端延伸的遠(yuǎn)端部分、通過例如依靠施加在未被嵌入的遠(yuǎn)端部分上的套用第二矩陣材料覆蓋電極的未被嵌入的遠(yuǎn)端部分、用第二矩陣材料的溶液或懸浮液填充該套、蒸發(fā)溶劑以干燥/硬化該第二矩陣材料、并移除該套。通過使用單個(gè)涂覆技術(shù)或涂覆技術(shù)的組合來涂覆本發(fā)明的電極，諸如通過浸涂、旋涂、包括擠出、壓模、和注模的熔化工藝、或不同技術(shù)的組合。在逐步工序的代表性示例中，電極首先用溶于合適的溶劑中的合適的可吸收聚合物或聚合物的混合(特定地是膠原質(zhì)、凝膠、聚乙烯醇、和淀粉)浸涂。還可使用其他聚合物。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式來控制聚合物層的厚度。然后，該涂層經(jīng)受干燥步驟。浸涂和干燥步驟可被進(jìn)行一次或可被重復(fù)，這取決于所需要的最終涂層的厚度。在下個(gè)步驟中，該聚合物被裝填藥物。該電極被淹沒在包含藥物的溶液中。所使用的溶劑應(yīng)該是其中聚合物膨脹(swell)且藥物溶解的一種溶劑。在合適的接觸時(shí)間后，諸如從小于一秒到5分鐘或更長(zhǎng)，電極從溶液中被移除且通過溶劑的蒸發(fā)(可能在減少的壓力下)來干燥該矩陣。

在一鍋法工序(one-pot procedure)中，為了期望的涂層厚度和,任選地,期望的藥物裝填，電極被淹沒在最佳濃度的聚合物與所選藥物的溶液中。然后，可能在減少的壓力下，電極從溶液中被移除且溶劑被蒸發(fā)?？蛇x地，通過旋涂來生成涂層，其中在合適的溶劑中任選地包含藥物或藥物組合的聚合物溶液被噴灑在電極本體上。通過噴灑和干燥(蒸發(fā))周期的次數(shù)以及溶液中聚合物和藥物的量，可控制涂層的厚度。本發(fā)明還包括的是，部分被水解的溶于水的聚合物(諸如聚乙烯醇、聚丙烯酸和聚丙烯酸的衍生物，如，聚(異丙基丙烯酰胺))制成的水凝膠涂層。溫度增加使得這些水凝膠收縮，藉此排出被結(jié)合在涂層中的藥物或藥物組合?？蛇x地，溫度敏感的水凝膠是聚(丙烯酰胺)和聚(丙烯酸)的互穿水凝膠網(wǎng)絡(luò)，且溫度增加使得水凝膠膨脹，藉此容許藥物散出凝膠之外。本發(fā)明還包括了使用聚合物或聚合物混合用于電觸發(fā)的釋放，諸如聚乙烯醇/殼聚糖。以上述為單個(gè)電極所描述的基本相同的方式，可將本發(fā)明的電極束和電極和電極束陣列嵌入在矩陣中。用途本發(fā)明還涉及使用嵌入矩陣的電極、嵌入矩陣的電極束、或嵌入矩陣的電極束的陣列在通過對(duì)氧化還原反應(yīng)和損傷組織的測(cè)量來進(jìn)行長(zhǎng)期神經(jīng)刺激以及對(duì)神經(jīng)元電活動(dòng)和神經(jīng)遞質(zhì)濃度進(jìn)行多通道記錄中的應(yīng)用，其目的是科學(xué)、醫(yī)療以及動(dòng)物護(hù)理。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面，本發(fā)明的微電極束、微電極或微電極束的陣列被用于患者或動(dòng)物用于:記錄來自在腦部和/或脊髓損壞之后剩余的神經(jīng)的信號(hào)；刺激神經(jīng)元來補(bǔ)償丟失的功能；通過刺激止痛腦干中心來緩解疼痛；提供減輕或減少帕金森綜合征中的顫抖或其它運(yùn)動(dòng)癥狀；通過在基底神經(jīng)元或關(guān)聯(lián)核子內(nèi)的刺激來減輕或減少舞蹈癥和其他非隨意運(yùn)動(dòng)；在阿爾茨海默疾病或其它變性疾病的情況下通過刺激膽堿能和/或單胺能核來提高記憶力；通過刺激腦邊緣中心或其它腦區(qū)域來控制情緒、攻擊行為、焦慮、恐懼、感動(dòng)、過度性行為、陽(yáng)萎、進(jìn)食干擾；通過刺激大腦皮質(zhì)中的剩余連接或減少的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)通道來提供中風(fēng)或腦/脊髓受損之后的患者康復(fù)；在脊髓受損之后通過刺激脊髓中的相關(guān)部分來提供對(duì)諸如膀胱和腸清空之類的脊髓功能的控制的重新建立；通過刺激抑制脊椎遞減的中心或合適的小腦區(qū)域來提供對(duì)于痙攣的控制；通過對(duì)于脊髓和腦部中相關(guān)核子的刺激來提供體覺、聽覺、視覺、嗅覺感覺的重新建立。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方面，本發(fā)明的微電極束、微電極或微電極束的陣列被用于患者或動(dòng)物用于組合的監(jiān)測(cè)和刺激，特定地用于:通過耦合至用于傳遞癲癇藥物或電刺激的被植入癲癇原性病變的電極來監(jiān)測(cè)癲癇發(fā)作；通過記錄中央運(yùn)動(dòng)命令、接著通過刺激運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的距離損傷較遠(yuǎn)的執(zhí)行部分，來補(bǔ)償運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)中丟失的連接；記錄血糖濃度來控制激素釋放。根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選方面，本發(fā)明的微電極束、和微電極或微電極束的陣列被用于患者或動(dòng)物，通過使足夠幅值的電流流過所述電極、電極束、或電極束陣列，用于局部損傷的組織、特別是腫瘤或異常活躍或致癲癇的的神經(jīng)組織。在生物醫(yī)學(xué)研究中，使用本發(fā)明的微電極、微電極束、和微電極或微電極束的陣列可用于研究腦部和脊髓的正常和病態(tài)功能，特別是在較長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)。在具有神經(jīng)假體設(shè)備的患者中，本發(fā)明的微電極、微電極束、和微電極或微電極束的陣列可被用于在神經(jīng)和所述設(shè)備之間形成接口。在患者或動(dòng)物中，本發(fā)明的微電極、微電極束、和微電極或微電極束的陣列可被用于控制內(nèi)分泌或外分泌器官的功能，諸 如控制激素分泌。在患者或動(dòng)物中，本發(fā)明的微電極、微電極束、和微電極或微電極束的陣列可被用于控制一個(gè)或多個(gè)骨骼肌或心肌的功能。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)療微電極，用于植入人或動(dòng)物的軟組織內(nèi)，能抵抗在所述組織內(nèi)的由于慣性的位移，所述電極具有前端、后端、和在20° C時(shí)從0.80到1.15的密度，所述密度特定地從0.90到1.07、更特定地從0.95到1.06，所述微電極包括如下中的任意: 導(dǎo)電的管狀引導(dǎo)部，包括金屬和/或?qū)щ娋酆衔锘蛴善錁?gòu)成，所述引導(dǎo)部具有外表面和被密封的腔體； 導(dǎo)電的線狀引導(dǎo)部，包括金屬和/或?qū)щ娋酆衔锘蛴善錁?gòu)成，所述引導(dǎo)部具有表面和附連至所述表面的密度小于1.0的浮性構(gòu)件； 其中所述外表面或所述表面的部分分別是電絕緣的。
2.如權(quán)利要求1所述的電極，其特征在于，所述密度是0.99±0.02。
3.如權(quán)利要求1所述的電極，其特征在于，所述腔體是空隙。
4.如權(quán)利要求1所述的電極，其特征在于，所述腔體包括被填充有填充物的一個(gè)或多個(gè)部分，和任選地一個(gè)多個(gè)空隙部分。
5.如權(quán)利要求4所述的電極，其特征在于，所述填充物的密度為0.8或更小、特定地是0.6或更小。
6.如權(quán)利要求4所述的電極，其特征在于，所述填充物包括多孔材料。
7.如權(quán)利要求4所述的電極，其特征在于，所述填充物包括聚合物。
8.如權(quán)利要求7 所述的電極，其特征在于，所述聚合物是柔軟的、特定是彈性地柔軟的。
9.如權(quán)利要求7所述的電極，其特征在于，所述聚合物包括被封閉的小孔。
10.如權(quán)利要求9所述的電極，其特征在于，所述聚合物在20°C時(shí)的密度小于0.8，優(yōu)選地小于0.6。
11.如權(quán)利要求1所述的電極，其特征在于，所述浮性構(gòu)件包括:包含被封閉的小孔的聚合物。
12.如權(quán)利要求11所述的電極，其特征在于，所述聚合物在20°C時(shí)的密度小于0.8，優(yōu)選地小于0.6。
13.如權(quán)利要求11所述的電極，其特征在于，所述聚合物是柔軟的、特定是彈性地柔軟的。
14.被全部或部分地嵌入在可溶解于或可降解于體液中的矩陣內(nèi)的如權(quán)利要求1所述的電極。
15.如權(quán)利要求1所述的電極，包括電子放大裝置和/或微處理器裝置，限制是電極和電子放大裝置和/或微處理器裝置的組合在20° C時(shí)具有0.80到1.15的密度，特定地是從0.90到1.07、更特定地從0.95到L 03。
16.如權(quán)利要求15所述的電極，其特征在于，所述密度是0.99±0.02。
17.如權(quán)利要求15所述的電極，其特征在于，所述電子放大和/或微處理器裝置被置于所述后端或靠近所述后端處。
18.如權(quán)利要求1所述的電極，在所述電極的后端或在所述后端附近附連至超薄絕緣線，用于與被置于距離所述絕緣線一端距離處的電子放大/微處理器裝置進(jìn)行電通信。
19.如權(quán)利要求18所述的電極，其特征在于，所述超薄絕緣線與所述電極線是成整體的。
20.如權(quán)利要求15所述的電極，其特征在于，所述電子放大/微處理器裝置被置于所述人或動(dòng)物的軟組織內(nèi)。
21.如權(quán)利要求15所述的電極，其特征在于，所述電子放大/微處理器裝置包括電能量源。
22.如權(quán)利要求15所述的電極，其特征在于，所述電子放大/微處理器裝置包括用于發(fā)送輻射至置于所述患者或動(dòng)物外部的控制單元和/或從所述控制單元接收輻射的裝置。
23.如權(quán)利要求1所述的電極，包括置于所述電極前端或靠近所述電極前端的錨定裝置。
24.一種電極束，包括如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的兩個(gè)或更多個(gè)電極。
25.被全部或部分地封在可溶解于或可降解于體液中的材料內(nèi)的如權(quán)利要求24所述的電極束。
26.—種電極陣列,包括如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的兩個(gè)或更多個(gè)電極。一種電極陣列，包括如權(quán)利要求24或25所述的兩個(gè)或更多個(gè)電極束。
27.被部分或全部地封在可溶解于或可降解于體液中的材料內(nèi)的如權(quán)利要求26所述的電極陣列。
28.被部分或全部地封在可溶解于或可降解于體液中的材料內(nèi)的如權(quán)利要求27所述的電極陣列。
29.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的電極、如權(quán)利要求24-25中任一項(xiàng)所述的電極束、或如權(quán)利要求26-29中任一項(xiàng)所述的電極陣列，包括被密封的多孔材料。
全文摘要
醫(yī)療微電極具有前端、后端、和在20°C時(shí)從0.80到1.15的密度。該電極包括如下中的任意導(dǎo)電的管狀引導(dǎo)部，包括金屬和/或?qū)щ娋酆衔锘蛴善錁?gòu)成，該引導(dǎo)部具有外表面和被密封的腔體；導(dǎo)電的線狀引導(dǎo)部，包括金屬和/或?qū)щ娋酆衔锘蛴善錁?gòu)成，該引導(dǎo)部具有表面和附連至該表面的密度小于1.0的浮性構(gòu)件。
文檔編號(hào)A61N1/05GK103153392SQ201180041157
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2011年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月25日
發(fā)明者J·舒恩伯格, G·林德, C·赫斯特, L-A·克萊門茨 申請(qǐng)人:神經(jīng)毫微股份公司