專利名稱：一種用于預防或治療神經(jīng)退行性腦功能紊亂的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于預防或治療神經(jīng)退行性腦功能紊亂疾病，包括帕金森氏癥，阿爾茨海默癥(老年癡呆癥)，中風，葛雷克氏癥，皮克氏癥，克雅氏癥，亨廷頓氏癥，進行性核上性麻痹，脊髓小腦變性，小腦萎縮，多發(fā)性硬化癥，創(chuàng)傷后應激障礙和健忘的藥物組合物。
背景技術(shù)：
眾所周知，損傷導致的細胞死亡和神經(jīng)細胞的損失(“神經(jīng)元”)是導致帕金森氏癥，阿爾茨海默癥，癡呆，中風等為代表的神經(jīng)退行性功能障礙疾病的最終原因。例如，在帕金森氏癥中，中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元選擇性丟失引起基底核參與運動功能組織的機能障礙，導致不斷顫抖，僵硬，慢振蕩，姿勢不穩(wěn)等(Nimi et al.,Clinical and physiologicalcharacteristics of autonomic failure with Parkinson’s disease.Clin AutonomRes9 (1999)，139-144;Dawson et al., Molecular pathways of neurodegeneration inParkinson，s disease.Science (2003)，819-822)?；钚匝醣徽J為是使神經(jīng)退行性腦功能紊亂疾病相關(guān)的神經(jīng)元凋亡的主要原因。這種活性氧是具有很強氧化活性的氧，在生命體呼吸過程中獲得并用于氧化的過程，形成于不同的代謝過程中，在體內(nèi)攻擊生物組織和破壞細胞。這些活性氧可能導致DNA，細胞形成蛋白和活細胞中的脂質(zhì)發(fā)生不可逆的損害(Valko et al., Free radicals andantioxidants in normal physiological functions and human disease.1nt J BiochemCell Biol.39 (2007)，44-84)。尤其是，當活性氧在腦細胞中大量產(chǎn)生，發(fā)生氧化應激反應，導致細胞中線粒體結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，從而導致大腦神經(jīng)功能紊亂如帕金森氏癥，阿爾茨海默氏癥等(Knott et al., Mitochondrial fragmentation in neurodegeneration.NatRev Neurosc1., 9(2008), 505-18)。另外，對于 包括帕金森氏癥在內(nèi)的神經(jīng)退行性腦功能紊亂疾病，很多研究結(jié)果表明，谷氨酸具有作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和異常聚集蛋白的作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，谷氨酸在生理活動中起到重要作用，但是，當它過度分泌時，可能導致神經(jīng)元的損傷，因此可能是特定疾病，即神經(jīng)退行性腦功能紊亂包括帕金森綜合癥的原因之一(Samuel et al., Localization ofN-methyl-D-aspartate receptors in the rat striatum:effects of specific lesionson the[3H]3-(2-carboxypiperazin_4-yl)propyl-l-phosphonic acid binding.J Neurocheml990;54:1926—1933;Weihmuller et al., Elevated NMDA receptors in Parkinsonianstriatum.Neuroreportl992; 3:997-980)。此外，可以觀察到異常的蛋白聚集是神經(jīng)退行性腦功能紊亂疾病的特征。例如，在帕金森氏癥患者中，可以發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白是形成帕金森氏癥的致病因素的重要組成部分，即，路易體(Spillantini et al., Alpha-synucleinin Lewy bodies.Nature388 (1997)，839-840)。上述蛋白可能本身具有毒性或者在形成活性氧的過程中間接表達毒性，從而導致細胞死亡(“細胞凋亡”)。目前，用于治療帕金森氏癥的方法還有待開發(fā)，多巴胺前體，L-多巴和多巴胺受體啟動子被簡單的認為具有改善癥狀的功能。然而，這些治療藥物不能阻止多巴胺能神經(jīng)元的不斷流失，因此，治療效果可能在5至6年內(nèi)急劇惡化。此外，由于包括運動功能障礙在內(nèi)的副作用的增加和被稱為“開關(guān)現(xiàn)象”的左旋多巴問題在疾病晚期的急劇增加，因此，將導致患者在癥狀發(fā)作后的10至15年內(nèi)死亡(Vautier S, Milane A, FernandezC，Buyse M，Chacun H，F(xiàn)arinotti R， Interactions between antiparkinsoniandrugs and ABCBI/P-glycoprotein at the blood-brain barrier in a rat brainendothelial cell model.Neurosci Lett.442 (2008), 19-23;Molecular mechanisms of6-hydroxydopamine-1nduced cytotoxicity in PC12cells:1nvolvement of hydrogenperoxide-dependent and-1ndependent action.Free Radical Biology&Medicine42(2007)，675-685)。與此同時，眾所周知帕金森氏癥通常包括以運動功能障礙為代表的癥狀。此外，也觀察到不同程度的認知功能損傷，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，感官神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和老年癡呆癥狀(Morris et al., Planning and spatial working memory in Parkinson’sdisease.J Neurol Neurosurg Psychiatry, (1988)757-66;Robbins et al.,Cognitivedeficits in progressive supranuclear palsy, Parkinsonis disease, and multiplesystem atrophy in tests sensitive to frontal lobe dysfunction.J NeurolNeurosurg Psychiatry, (1994) 79-88)。自從帕金森氏癥被認定為是一種包含運動功能障礙的疾病以來，這些認知功能損傷通常被忽略或者低估。然而，現(xiàn)在患有漸進性帕金森氏癥患者所表達出來的認知功能障礙或者老年癡呆癥狀卻被認為是在帕金森氏癥中出現(xiàn)的明顯異常(Emre, Dementia associated with Parkinson’s disease.Lancet Neurol., (2003)229-37;Emre, Dementia in Parkinson's disease:cause and treatment.Curr Opin Neurol., (2004) 399-404)。事實上，已知的大約20%至40%的帕金森氏癥患者同時患有老年癡呆，其老年癡呆癥的發(fā)生率高達健康人群中發(fā)病率的6倍(Mortimeret al., Relationship of motor symptoms to intellectual deficits in Parkinson’sdisease.Neurology, (1982) 133-7;Emre, Dementia associated with Parkinson’sdisease.Lancet Neurol., (2003)229-37)。然而，根據(jù)傳統(tǒng)的研究所報道的，通過采用左旋多巴(L-多巴)以改善伴隨帕金森氏癥的老年癡呆患者的認知功能的方法尚未大規(guī)模的使用。已經(jīng)部分證明情緒的改善和積極活動、以及多巴胺能神經(jīng)傳遞和處理記憶的信息過程中的有益影響是很有用的。然而，眾所周知，其主要目的，即延遲認知功能退化并沒有實現(xiàn)(Pillon et al., Cognitivedeficits and dementia in Parkinson’s disease.2ed.Amsterdam;ElsevierScience;2001)。因此，現(xiàn)在迫切需要的是在正確的帕金森氏癥的分子病理學機制的基礎上，開發(fā)一種針對神經(jīng)保護治療的藥物，它能夠預防或者延緩疾病的發(fā)展并且能夠改善各種程度的神經(jīng)退行性腦功能紊亂以及帕金森氏癥的老年癡呆癥狀。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題
通過對預防或治療例如帕金森氏癥的神經(jīng)退行性腦功能紊亂疾病的反復和深入的研究，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以結(jié)構(gòu)式I為代表的化合物具有很強的去除活性氧的作用，神經(jīng)元保護作用，運動功能障礙的改善作用以及增強退化的記憶力的作用，因此，本發(fā)明在上述發(fā)現(xiàn)的基礎上完成。本發(fā)明的目的在于提供一種藥學組合物，用于預防或治療神經(jīng)退行性腦功能紊亂疾病，包括帕金森氏癥，阿爾茲海默癥，或與帕金森氏癥具有相同病理機制的葛雷克氏癥，皮克氏癥，克雅氏癥，亨廷頓氏癥，進行性核上性麻痹，脊髓小腦退化癥，小腦萎縮，多發(fā)性硬化，由于神經(jīng)元缺失出現(xiàn)的老年性癡呆，中風，創(chuàng)傷后應激障礙和健忘。技術(shù)方案為了實現(xiàn)上述目標，本發(fā)明提供了一種用于預防和治療神經(jīng)退行性腦功能紊亂的藥物組合物，包含由下面結(jié)構(gòu)式I所示的化合物:[結(jié)構(gòu)式I]
權(quán)利要求
1.一種用于預防或治療神經(jīng)退行性腦功能紊亂的藥物組合物，其包含下面結(jié)構(gòu)式I所示的化合物: [結(jié)構(gòu)式I]
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中結(jié)構(gòu)式I所表示的化合物選自由對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸丙酯，對羥基苯甲酸丁酯，對羥基苯甲酸異丙酯和對羥基苯甲酸異丁酯所組成的群組中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的藥物組合物，其中結(jié)構(gòu)式I所表示的化合物是對羥基苯甲酸甲酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中結(jié)構(gòu)I所表示的化合物是通過苯酚和二氧化碳在高溫高壓條件下反應的產(chǎn)物再與醇酯化制備得到的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中結(jié)構(gòu)式I所表示的化合物是從角質(zhì)山羊雜草(Epimedium Koreanum Nakai)提取物和藍莓(Vaccinium corymbosum)提取物中分離獲得。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中的神經(jīng)退行性腦功能紊亂疾病選自由帕金森氏癥，阿爾茨海默癥(老年癡呆癥)，中風，葛雷克氏癥，皮克氏癥，克雅氏癥，亨廷頓氏癥，進行性核上性麻痹，脊髓小腦變性，小腦萎縮，多發(fā)性硬化癥，創(chuàng)傷后應激障礙和健忘組成的群組。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中組合物可被配制成顆粒劑，粉末劑，糖漿劑，溶液劑，懸浮劑，片劑，膠囊劑，錠劑，丸劑，注射劑或栓劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于預防或治療神經(jīng)退行性腦功能紊亂的藥物組合物，更具體地說，是涉及用于預防或治療神經(jīng)退行性腦功能疾病，如帕金森氏癥，阿爾茨海默癥(老年癡呆癥)，中風，葛雷克氏癥，皮克氏癥，克雅氏癥，亨廷頓氏癥，進行性核上性麻痹，脊髓小腦變性，小腦萎縮，多發(fā)性硬化癥，創(chuàng)傷后應激障礙和健忘的藥物組合物，其中，該組合物包含對羥基苯甲酸酯類化合物作為活性成分，其具有抗氧化作用清除活性氧、抑制細胞凋亡、改善受損的運動功能和增強退化的記憶力的效果。
文檔編號A61K31/235GK103079556SQ201180042607
公開日2013年5月1日 申請日期2011年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月3日
發(fā)明者徐維憲, 蘇希茹特·科佩勒, 盧秀真 申請人:布瑞恩州比亞有限公司, 徐維憲