專利名稱：維生素d的14-差向異構(gòu)-類似物的制劑的制作方法
維生素D的14-差向異構(gòu)-類似物的制劑本發(fā)明涉及維生素D的14-差向異構(gòu)-類似物的改進制劑。維生素D連同維生素A、E和K屬于脂溶性維生素的組。兩種主要的天然形式的維生素D:維生素D2 (也稱為麥角鈣化醇)和維生素D3 (也稱為膽鈣化醇)像其所有化學衍生物一祥可溶于脂質(zhì)而不溶于水。維生素D、其代謝物和類似物對鈣和磷酸鹽代謝具有強效作用并因此可用于預(yù)防和治療維生素D缺乏癥，例如佝僂病及血漿和骨鹽體內(nèi)平衡的其他病癥例如骨質(zhì)疏松癥和骨軟化癥。此外，維生素D受體和維生素D活性還在許多其他組織和細胞中被證實，其中還已知它們參與細胞増殖和分化。因為維生素D受體在包括單核細胞、巨噬細胞以及T淋巴細胞和B淋巴細胞的多種白細胞中表達，所以維生素D還影響免疫系統(tǒng)。
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維生素D化合物作為活性藥物成分的藥物制劑表現(xiàn)出大的多祥性:自從1940年以來，麥角鈣化醇可以以用于ロ服施用的在こ醇中的溶液或用于注射的在花生油中的溶液獲得；自從1964年以來，膽鈣化醇以用于ロ服和可注射施用的在中鏈甘油三酯(MCT)中的溶液形式銷售；在1974年，引入了在丙ニ醇溶液中的骨化ニ醇(25-羥基-膽鈣化醇)的液滴制劑；在1979年，阿法骨化醇(alfacalcidol) (1-羥基-膽鈣化醇)作為填充有芝麻油中的溶液的軟膠囊劑被批準用于ロ服施用；在1982年，骨化三醇(I，25-ニ羥基-膽鈣化醇)以填充有MCT中的溶液的軟膠囊劑被投放市場；在1989年，膽鈣化醇的新型制劑作為聚氧こ烯化甘油酷、丙ニ醇、甘油、Cremophor EL和磷酸鹽緩沖液的復雜混合物中的飲用溶液變得可用；在同一年，麥角鈣化醇的新型制劑也以聚氧こ烯化甘油酯和糖基化甘油酯的復雜混合物被銷售；在2000年，膽鈣化醇在橄欖油中的新型簡單溶液作為飲用溶液被引入；已被批準用于ロ服藥物用途的兩種最近創(chuàng)新性維生素D化合物，即1999年批準的度骨化醇(doxercalciferol)和2005年批準的帕立骨化醇(paricalcitol)都被配制為軟膠囊劑中MCT中的溶液；最后，艾洛骨化醇(elocalcitol)以包含MCT的軟膠囊劑形式最近已被開發(fā)到IIb期臨床試驗(US7, 332，482)。比較了膽鈣化醇當以包含花生油或MCT (Miglyol 812 )的相同的軟膠囊劑中的溶液形式被給予人志愿者時的吸收；在禁食階段，來自花生油膠囊的膽鈣化醇的生物利用率比來自MCT膠囊的膽I丐化醇的生物利用率高約兩倍(Holumberg等人，1990, Biopharm.Drug Disp.，11,807-8015)。當通過標準進餐給予時，未觀察到差異。以作為參考制劑的在丙ニ醇中的溶液或在兩種類型的脂質(zhì):MCT或長鏈甘油三酯(LCT)中的溶液研究了膽鈣化醇衍生物西奧骨化醇(seocalcitol)在大鼠中的生物利用率(Grove等人，2005，J.Pharm.Sc1.，8，1830-1838)。證明了西奧骨化醇的生物利用率在兩種脂質(zhì)制劑中比丙ニ醇中的參考溶液中增加兩倍；未觀察到基于LCT或MCT的制劑之間的差異。已綜述了在基于脂質(zhì)的制劑中的親脂性化合物的ロ服遞送的優(yōu)化(Porter等人，Nature Rev.Drug Discovery, 2007,6, 231-248)。列出了在脂滴消化成囊泡、混合膠團和簡單膠團的過程中，MCT和LCT在涉及親脂性藥物生物利用率的效率的不同機制之間的差異，例如藥物增溶、胃腸運動性的減弱、淋巴對肝門靜脈運輸、膽汁鹽和內(nèi)源性磷脂的分泌、或片狀對立方液晶相的動力學。脂質(zhì)藥物吸收的復雜性有時導致結(jié)合了起多種不同作用的多種組分例如溶劑、表面活性剤、共溶劑、助表面活性劑及類似物的復雜制劑。已用西奧骨化醇測試了該復雜體系，與MCT或LCT中的簡單溶液相比在生物利用率方面沒有任何改進(Grove等人，2006，Eur.J.Pharma.Sc1.，28, 233-242)。概括地說，“提供最佳藥學性質(zhì)和生物藥學性質(zhì)的特定制劑組分的選擇是藥物特異性的且將取決于藥物的劑量和所涉及的化合物的物理化學性質(zhì)”(Porter等人，同上，2007，第239頁，框3)。雖然這解釋了各種維生素D化合物的各種ロ服制劑，但是軟膠囊劑呈現(xiàn)為最受歡迎的草本制劑形式且MCT呈現(xiàn)為最常用的賦形劑。另ー方面，維生素D的這些所謂的非血鈣作用促使考慮維生素D衍生物用于各種治療施用例如免疫系統(tǒng)、激素分泌、細胞分化或細胞増殖的病癥的可能用途。特別地，這些化合物在特征為増加的細胞増殖的病癥，例如銀屑病和/或癌癥的治療中可能是有用的。特別地，已知稱為骨化三醇的維生素D3活性代謝物1，25(0H)2-維生素D3體外抑制各種來源的許多癌細胞系的増殖且還體內(nèi)減緩各種腫瘤異種移植物的發(fā)展。已經(jīng)報告了在抗增殖和血鈣作用之間表現(xiàn)出清楚的無關(guān)聯(lián)性的大量骨化三醇類似物。特別地，EP0707566B1公開了許多骨化三醇類似物例如14-差向異構(gòu)-類似物。在骨化三醇的這些14-差向異構(gòu)-類似物之中的是具有下式的伊奈骨化醇(inecalcitol):
權(quán)利要求
1.一種維生素D的14-差向異構(gòu)-類似物的ロ服制劑，其特征是比維生素D的所述14-差向異構(gòu)-類似物的中鏈甘油三酯(MCT)制劑改進的吸收概況。
2.一種維生素D的14-差向異構(gòu)-類似物的ロ服制劑，用于比中鏈甘油三酯中的制劑改進所述14-差向異構(gòu)-類似物的吸收。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的ロ服制劑，其中所述ロ服制劑的特征是比MCT中的相應(yīng)制劑高的峰濃度(Cmax)和任選的比MCT中的相應(yīng)制劑高的總吸收(AUCV24h)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的ロ服制劑，其中所述制劑是軟膠囊劑，所述軟膠囊劑包含: -維生素D的至少ー種14-差向異構(gòu)-類似物， -至少ー種長鏈甘油三酯(LCT)，以及 -一種或多種任選的藥學上可接受的賦形劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的ロ服制劑，其中LCT的濃度(重量)被包括在1%和qsp之間。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的ロ服制劑，其中維生素D的所述14-差向異構(gòu)-類似物是伊奈骨化醇。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的ロ服制劑，其中所述14-差向異構(gòu)-類似物的濃度被包括在0.001% (重量)和50% (重量)之間。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的ロ服制劑，為單位劑量。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的ロ服制劑，包含0.5至20mg的維生素D的所述14-差向異構(gòu)_類似物。
10.根據(jù)權(quán)利要求4至9中任一項所述的ロ服制劑，其中所述LCT選自植物油。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的ロ服制劑，其中所述植物油選自花生油、橄欖油、葵花油、低芥酸菜子、棉籽、玉米、亞麻籽、棕櫚、油菜籽、芝麻、大豆及其主要成分:被硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、二十烷酸、二十碳烯酸、山崳酸、芥酸、二十四烷酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、十七烷酸或十七烷油酸或十五烷酸及其衍生物完全酯化的甘油。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的ロ服制劑，為軟膠囊劑的形式，所述軟膠囊劑包含藥物活性成分在單獨的LCT或與其他賦形劑、乳化劑或抗氧化劑及類似物混合的LCT中的溶液或乳液。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的ロ服制劑，用于預(yù)防和/或治療佝僂病、骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥、銀屑病、自身免疫病例如多發(fā)性硬化或I型糖尿病、甲狀旁腺功能亢進、良性前列腺增生、任何類型的癌癥或任何維生素D相關(guān)聯(lián)的疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供了維生素D的14-差向異構(gòu)-類似物例如伊奈骨化醇的新型制劑，該制劑提供了改進的吸收概況。
文檔編號A61K9/20GK103096876SQ201180043276
公開日2013年5月8日 申請日期2011年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月15日
發(fā)明者R·德朗索納 申請人:海布里詹尼克斯股份公司