專利名稱：復(fù)合顆?；钚晕锛捌渲圃旆椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及復(fù)合顆?；钚晕锖椭圃煸搹?fù)合顆粒的方法。更具體地，本發(fā)明涉及這樣的復(fù)合顆粒活性物，其適用于口腔以最起碼通過與磷酸鹽離子相互作用和將鈣和磷酸鹽源遞送到消費者的牙齒而有助于牙齒的再礦化和增白。該顆粒因此適用于口腔中所用的組合物中。這樣的顆?？梢岳缬糜谘栏嗷蚰z組合物、漱口液以及口香糖組合物中。此外，本發(fā)明的復(fù)合顆?；钚晕锇谝唤M分芯(其適于即刻改善口腔護理特性)和第二組分涂層(其適于與磷酸鹽離子相互作用產(chǎn)生鈣和磷酸鹽原位反應(yīng)產(chǎn)物，該反應(yīng)產(chǎn)物令人驚訝地非常好地附著到牙齒上來提供即刻的和長期的益處。
背景技術(shù)：
我們消費的許多產(chǎn)品對于我們的牙齒和口腔具有不利的影響。酸性飲品和糖果例如會通過侵蝕包覆和保護牙齒的釉質(zhì)而導(dǎo)致牙齒腐蝕。在牙釉質(zhì)上這樣的侵蝕往往和不期望地會導(dǎo)致牙齒的過敏癥。此外，我們消耗的食物和飲料如番茄醬、漿果、甜菜、蘇打水或汽水、咖啡和茶會玷污牙齒，并由此導(dǎo)致微笑不燦爛。番茄基產(chǎn)品和某些藥物也會導(dǎo)致牙齒看起來發(fā)黃或甚至變成褐色。當(dāng)然，不健康的牙齒會導(dǎo)致難聞的氣味和有害細菌在口腔內(nèi)的生長。
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已經(jīng)開發(fā)了解決牙齒變壞和/或增白的產(chǎn)品。這樣的產(chǎn)品經(jīng)常包含過氧化物、磨料或二者來清潔和增白牙齒。這些類型的產(chǎn)品經(jīng)常是不期望的，因為它們不會產(chǎn)生牙齒的再礦化，并且過度使用時會導(dǎo)致?lián)p害牙齒和齒齦。已經(jīng)開發(fā)了含鈣源的產(chǎn)品來嘗試增強牙齒的特性。但是這樣的產(chǎn)品不會主動粘附到牙齒上，并由此在被用清洗水沖洗出口腔之前，僅僅與牙齒接觸短暫的時間。人們越來越感興趣的是開發(fā)為牙齒提供了即刻和長期益處的產(chǎn)品。此外，越來越感興趣的是開發(fā)復(fù)合顆粒活性物，當(dāng)其從多種形式如牙膏或凝膠組合物、漱口液以及口香糖組合物提供時，能夠有益于牙齒。本發(fā)明因此涉及復(fù)合顆?；钚晕铮溥m于將鈣和磷酸鹽源遞送到牙齒足夠長的時間，來確保優(yōu)異的增白結(jié)果。本發(fā)明還涉及制造其的方法。本發(fā)明的復(fù)合顆粒活性物包含第一組分芯(用于即刻改善口腔護理特性)和第二組分涂層(其適于與磷酸鹽離子相互作用產(chǎn)生鈣和磷酸鹽原位反應(yīng)產(chǎn)物，該反應(yīng)產(chǎn)物令人驚訝地非常好地附著到牙齒上來同時提供即刻和長期的益處。附加信息
已經(jīng)公開了制造口腔護理產(chǎn)物的努力。在W02008/068149A1和W02008/068248A1中描
述了具有鈣和磷酸鹽的口腔護理產(chǎn)物。還公開了制造口腔護理產(chǎn)物的其他努力。在US專利4083955,5605675和621432IBI中，描述了用于再礦化牙釉質(zhì)的方法和組合物。還公開了制造口腔護理產(chǎn)物的其他努力。在US專利N0.6365132B1和5735942中，描述了用于牙齒上的組合物。在US專利申請2002/0064504A1和2009/026429IAl中，公開了制造口腔護理組合
物另外的努力。前者描述了牙齒抗過敏癥組合物，后者描述了用于使用具有生物活性玻璃的牙粉來防止或減少菌斑和/或齒齦炎的組合物和方法。上述附加信息都沒有描述本文所述的包含芯和涂層的復(fù)合顆粒活性物。此外，這些附加信息都沒有描述本文所述的制造這樣的顆粒的方法。

發(fā)明內(nèi)容
在第一方面，本發(fā)明涉及一種復(fù)合顆?；钚晕?，其包含:
(a)用于改善口腔護理特性的第一組分芯；和
(b)第二組分涂層，其與磷酸鹽離子相互作用產(chǎn)生磷酸鈣原位反應(yīng)產(chǎn)物，該反應(yīng)產(chǎn)物附著到牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)或二者上并且是形成羥磷灰石的前體。在第二方面，本發(fā)明涉及制造本發(fā)明第一方面的復(fù)合顆?；钚晕锏姆椒?。本發(fā)明的所有其他方面將通過考慮下面的詳細說明和實施例而更易于變得顯而易見。作為此處使用的，可溶和不溶指的是物質(zhì)源(source)(例如鈣)在水中的溶解度。可溶表示物質(zhì)源在室溫下溶解在水中來產(chǎn)生濃度至少0.lmol/L的溶液。不溶表示物質(zhì)源在室溫下溶解在水中來產(chǎn)生濃度小于0.0Olmol/L的溶液。因此微溶定義為表示物質(zhì)源在室溫下溶解在水中來產(chǎn)生濃度大于0.001mol/L和小于0.lmol/L的溶液?？谇蛔o理組合物表示這樣的組合物，其適用于口腔中和用于獸醫(yī)和/或人應(yīng)用，但是特別適用于人口腔使用。有益于牙齒表示最起碼增白、再礦化或脫敏牙齒或減少口腔內(nèi)的細菌，這里細菌的減少可以是使用抗菌劑的結(jié)果，牙齒的脫敏是復(fù)合顆?；钚晕锱c口腔和/或口腔護理組合物中的磷酸鹽離子相互作用的結(jié)果，并且附著到牙齒上來例如在牙本質(zhì)小管上產(chǎn)生新的羥磷灰石形成。在該復(fù)合顆?；钚晕锊皇抢硐氲那蛐蔚那闆r下，直徑表示可測量的最長距離。作為此處使用的，再礦化表示在牙齒上原位產(chǎn)生羥磷灰石來降低牙齒變壞的可能性和通過這樣的新的羥磷灰石的產(chǎn) 生來增白從而改善牙齒外觀。這樣的再礦化也導(dǎo)致了牙齒的增白，其全都可以是復(fù)合顆粒活性物附著到牙齒上和/或在牙齒上形成無定形磷酸鈣的結(jié)果。單相組合物表示在分配或打開包裝和使用之前，其中具有鈣和磷酸鹽源二者中的一個相的組合物。作為此處使用的，無水表示基本上沒有水(例如沒有水到小于5重量％的水、優(yōu)選小于I重量％的水)。雙相產(chǎn)物表示在分別的組合物中具有所需的和互補的鈣和磷酸鹽羥磷灰石前體，并且存儲在分別的隔間中。作為此處使用的，組合物包括例如糊料、粉末、凝膠、液體(如漱口液)、噴劑、泡沫、香膏(balm)、負載在含片(mouthstrip)或口腔貼片上的組合物、咀嚼片(或藥錠)、錠劑、乳霜、飲料或口香糖條。但是優(yōu)選該組合物是糊料如牙膏或用于牙齒的凝膠。作為此處使用的，載體表示組合物中不同于復(fù)合顆?；钚晕锖土姿猁}源的組分，據(jù)此該載體適于遞送其中存在的活性物和任何磷酸鹽源。作為此處使用的，第一組分芯表示包括被涂覆的那部分復(fù)合顆粒活性物，據(jù)此該芯可以包含顆?；蝾w粒聚集體如TiO2聚集體。芯還表示包括經(jīng)由物理機理為牙齒提供即刻(例如在組合物的三(3)次使用內(nèi)，但是優(yōu)選在使用的I秒-5分鐘內(nèi))增白益處的組分。長期益處表示包括將持續(xù)至少數(shù)周，但是優(yōu)選至少四(4)個月的益處。通常，芯意味著能夠改善牙齒特性的組分。作為此處使用的，第二組分涂層表示在至少一部分的第一組分芯上形成外涂層或包層的涂層。不受限于理論，作為此處使用的，粘附可以包括作為該復(fù)合顆?；钚晕锏耐繉又械拟}和磷酸鹽離子相互作用的結(jié)果而產(chǎn)生的有效的沉積和/或結(jié)合或“粘貼”到牙齒。涂層還表示包括這樣的組分，其通過生物或化學(xué)機理如形成羥磷灰石，而隨著時間的過去為牙齒提供的益處。復(fù)合顆?；钚晕镆虼吮硎驹谑褂煤竽軌驗檠例X提供即刻的和長期的益處二者的顆粒。原位反應(yīng)產(chǎn)物表示在口腔中產(chǎn)生的包含鈣和磷酸鹽的產(chǎn)物。除非另有明確的指示，此處所定義的所有范圍都表示包括了包含在其內(nèi)的所有的范圍。作為此處使用的，“包含”表示包括了“基本由…組成”和“由…組成”，并且應(yīng)該理解為不排除還包括其他的組分。


在申請文件的結(jié)尾部分具體指出和明確要求保護了被認為是本發(fā)明的主題。但是，本發(fā)明可以通過參考下面的說明和結(jié)合附圖而最好地理解，在其中:
圖1(A和B)顯示了在一次處理之后復(fù)合顆?；钚晕镌谘烙再|(zhì)上的粘附。圖2(A和B)顯示了在十四次處理之后復(fù)合顆?；钚晕镌谘烙再|(zhì)上的粘附。圖3顯示了在一次處理之后復(fù)合顆?；钚晕镌谘辣举|(zhì)上的粘附。圖4顯示了在十四次處理之后復(fù)合顆?；钚晕镌谘辣举|(zhì)上的粘附。圖(A和B)顯示了沉積在牙齒表面上的常規(guī)二氧化硅與復(fù)合顆?；钚晕铮?br> 圖6(a_d)顯示了未涂覆 的和涂覆的二氧化鈦顆粒的透射電子顯微鏡圖象；和 圖7顯示了在2周和4周處理之后，與基線相比，消費者牙齒增白研究的結(jié)果。
具體實施方式
對于能夠用于本發(fā)明的復(fù)合顆?；钚晕锏奈ㄒ幌拗剖瞧溥m用于口腔中。典型地，該復(fù)合顆?；钚晕锏男景m于物理地即刻改善牙齒特性，特別是增白牙齒的材料。這樣的材料典型地具有1.2-3，優(yōu)選1.3-2.8，最優(yōu)選1.5-2.8的折射率，包括其中包含的所有范圍。適于物理改善牙齒的這樣的芯材料的示例性，但是非限定性的例子包括二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋅、云母(包括包覆的云母如市售的氧化鐵包覆的云母)、碳酸鈣、硫酸鋇或其混合物。該復(fù)合顆粒活性物的芯通常構(gòu)成該復(fù)合顆?；钚晕锏?-98重量％，優(yōu)選6-65重量％，最優(yōu)選10-55重量％，基于該復(fù)合顆?；钚晕锏目傊亓浚⑶野ㄆ渲兴乃蟹秶?。在一種特別優(yōu)選的實施方案中，該芯是至少50重量％的二氧化鈦或氧化鋅，最優(yōu)選60-100重量％的二氧化鈦或氧化鋅，基于該第一組分芯的總重量。適于附著到牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)或二者上的涂層通常包含金屬元素例如鈣，和任選地，其他金屬，如鉀、鈉、鋁、鎂及其混合物。在一種優(yōu)選的實施方案中，其適于為牙齒提供生物或化學(xué)改善，其是長期的和短期的二者(例如導(dǎo)致增白和羥磷灰石形成)。優(yōu)選采用的涂層包含至少50重量％的元素鈣，最優(yōu)選至少65重量％的元素鈣，基于涂層中金屬的總重量。在一種特別優(yōu)選的實施方案中，涂層中的金屬元素是80-100重量％的元素鈣，基于第二組分涂層中金屬的總重量，并且包括其中所包含的所有范圍。在另外一種特別優(yōu)選的實施方案中，芯和涂層在水中是微溶的或不溶的，但是最優(yōu)選在水中是不溶的。通常，芯的至少5%的外表面涂覆有涂層，優(yōu)選至少50%的芯涂覆有涂層。在一種最優(yōu)選的實施方案中，該第一組分芯的70-100%的外表面積涂覆有該第二組分涂層。該復(fù)合顆?；钚晕锏闹睆酵荌Onm-小于50微米,優(yōu)選75nm_小于10微米。在一種特別優(yōu)選的實施方案中，該復(fù)合顆粒活性物的直徑是500nm-5微米，包括其中所含的所有范圍。在又一種特別優(yōu)選的實施方案中，該復(fù)合顆?；钚晕镏睆降闹辽?0%、優(yōu)選至少60%、最優(yōu)選75-99.5%是由芯構(gòu)成的，包括其中所含的所有范圍。適于負載本發(fā)明的復(fù)合顆?；钚晕锏目谇蛔o理組合物通常包含0.25-40%、優(yōu)選
0.5-20%、最優(yōu)選0.5-15%重量的復(fù)合顆?；钚晕?，基于口腔護理組合物的總重量，并且包括其中所含的所有范圍。在一種特別優(yōu)選的實施方案中，該組合物包含所有金屬(例如鈣離子)含量小于40%、優(yōu)選小于30%、最優(yōu)選1-25%重量的金屬兀素,基于組合物的總重量，并且包括其中所含的所有范圍。在又一種特別優(yōu)選的實施方案中，復(fù)合顆?；钚晕锟梢耘c另外的金屬源(如鈣源)一起加入到組合物中。這樣的另外的金屬源可以與用于涂覆該復(fù)合顆?；钚晕锏男镜哪切┫嗤?例如硅酸鈣或氧化鈣)。當(dāng)加入時，該另外的金屬源通常構(gòu)成口腔護理組合物總重量的0.1-35%、優(yōu)選1-25%、最優(yōu)選10-20%重量，并且包括其中所含的所有范圍。在一種特別期望的實施方案中，該第二組分涂層可以包含例如磷酸鈣，葡糖酸鈣，氧化鈣，乳酸鈣，碳酸鈣，氫氧化鈣，硫酸鈣，羧甲基纖維素鈣，藻酸鈣，檸檬酸的鈣鹽，硅酸鈣，其混合物等。在另外一種期望的實施方案中，涂層中的鈣源將包含硅酸鈣。當(dāng)制造本發(fā)明的復(fù)合顆?；钚晕飼r，這些化合物還適于作為用于鈣源的試劑而包括在內(nèi)。代替鈣的鈉、鎂、鋁和鉀的類似鹽可以例如用作試劑來在顆粒制造過程中提供該第二組分涂層的陰離子部分。
·
在又一種優(yōu)選的實施方案中，該涂層可以包含鈣源，其是不溶性硅酸鈣，作為復(fù)合材料氧化鈣-二氧化硅(CaO-SiO2)而存在，如在共同擁有的申請，國際專利申請2008/015117 和 2008/068248 中所述。當(dāng)硅酸鈣復(fù)合材料被用作涂層時，鈣與硅之比(Ca:Si)可以是1:10_3:1。該Ca:Si比優(yōu)選是1:5-2:1、更優(yōu)選1:3-2:1、最優(yōu)選大約1:2_2:1。該硅酸鈣可以包含硅酸單鈣、硅酸二鈣或硅三酸鈣，由此鈣與硅之比(Ca:Si)應(yīng)當(dāng)理解為是原子比。本發(fā)明所用的、在復(fù)合顆粒活性物上產(chǎn)生第二組分涂層的優(yōu)選的鈣源可以處于結(jié)晶態(tài)或無定形態(tài)。在一種往往優(yōu)選的實施方案中，用于涂層的鈣源處于介孔態(tài)，即，該源是孔徑為Inm-1微米的材料。介孔硅酸鈣(MCS)往往是優(yōu)選的。能夠用于本發(fā)明的第二組分涂層中的MCS可以如下來制造:將鈣鹽(例如氯化鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣)、二氧化硅前體(如硅酸鹽，例如硅酸鈉、硅酸鉀、正硅酸四乙酯或硅酸四乙酯)和結(jié)構(gòu)導(dǎo)向劑相組合，來產(chǎn)生適于煅燒的固體。能夠?qū)嵤﹣碇圃爝m用于本發(fā)明的MCS的方法在前述共同擁有的申請公開W02008/015117中有更詳細的說明。在一種經(jīng)常期望的實施方案中，涂層可以由CaO-SiO2形成。在又一種經(jīng)常優(yōu)選的實施方案中，包含本發(fā)明的復(fù)合顆?；钚晕锏目谇蛔o理組合物進一步包含磷酸鹽源。對能夠用于本發(fā)明的磷酸鹽源的限制僅到其可用于適用于口腔的組合物中的程度。適用于本發(fā)明，并且與所述的復(fù)合顆粒活性物一起加入的磷酸鹽源類型的示例性例子包括磷酸單鈉，磷酸二氫鈉，磷酸氫二鈉，焦磷酸鈉，焦磷酸四鈉，三聚磷酸鈉，六偏磷酸鈉，磷酸二氫鉀，磷酸三鈉，磷酸三鉀，其混合物等。該磷酸鹽源優(yōu)選是水溶性的。當(dāng)使用時，該磷酸鹽源通常構(gòu)成口腔護理組合物的0.5-22%、優(yōu)選2-18%、最優(yōu)選4-16%重量，基于該口腔護理組合物的總重量，并且包括其中所含的所有范圍。在一種優(yōu)選的實施方案中，所用的磷酸鹽源是能產(chǎn)生pH為5.5-8、優(yōu)選6-7.5、最優(yōu)選大約中性的口腔護理組合物(如果是雙相產(chǎn)物，則為組合的組合物)的磷酸鹽源。在一種最優(yōu)選的實施方案中，所用的磷酸鹽源是磷酸三鈉和磷酸二氫單鈉，并且磷酸三鈉和磷酸二氫單鈉的重量比是1:4-4:1，優(yōu)選1:3-3:1，最優(yōu)選I '2-2:1，包括其中所含的所有比例。用于有益于牙齒，并且包含本發(fā)明的復(fù)合顆?；钚晕锏目谇蛔o理組合物可以包含本領(lǐng)域常用的任選成分。這些成分包括:
抗菌劑，例如三氯生，洗必太(chlorhexidine),銅_、鋅-和錫鹽(例如朽1檬酸鋅、硫酸鋅、甘氨酸鋅、檸檬酸鋅鈉和焦磷酸錫)，血根堿提取物，滅滴靈(metronidazole)，季銨化合物(例如十六烷基吡啶鈉)，雙胍(例如洗必太二葡糖酸鹽、?？颂驵?hexetidine)、奧替泥唳(octenidine)、阿來西定(alexidine)),和齒代雙酹化合物(例如2，2’亞甲基雙-(4-氯-6-溴酚))；
消炎劑，例如布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、阿司匹林、卩引哚美辛(indomethacin)等；
防齲齒劑，例如三偏磷酸鈉和干酪素；
噬菌區(qū)緩沖劑，例如脲、乳酸鈣、甘油磷酸鈣和聚丙烯酸鍶；
維生素，例如維生素A、C和E ;
植物提取物；
脫敏劑，例如檸檬酸鉀、氯化鉀、酒石酸鉀、碳酸氫鉀、草酸鉀和硝酸鉀；
抗結(jié)石劑，例如堿金屬焦磷酸鹽，包含次磷酸鹽的聚合物，有機膦酸鹽和膦檸檬酸
鹽等;
生物分子，例如細菌素、抗體、酶等；
香料，例如薄荷油和荷蘭薄荷油；
蛋白質(zhì)材料，例如膠原質(zhì)；
防腐劑；
遮光劑；
著色劑，如FD&C藍色、黃色和/或紅色染料/著色劑；
PH調(diào)節(jié)劑；
甜味劑；
表面活性劑，例如陰離子、非離子、陽離子和兩性離子或兩性表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉、十二燒基苯磺酸鈉)；
微粒磨料，例如磨料二氧化硅，氧化鋁，碳酸鈣，硅酸鋯，聚甲基丙烯酸甲酯，磷酸二鈣，焦磷酸鈣，羥磷灰石，三偏磷酸鹽，不溶性六偏磷酸鹽以及聚集的微粒磨料；
氟化物源，如氟化鈉，氟化錫，單氟磷酸鈉，氟化鋅銨，氟化錫銨，氟化鈣，氟化鈷銨或其混合物；
還可以包括能夠增強活性成分如抗菌劑的遞送的聚合物。這樣的聚合物的例子是聚乙烯基甲醚與馬來酸酐的共聚物和其他類似的增強遞送的聚合物，例如DE-A03942643中所述的那些；
用于緩沖口腔護理組合物的PH和離子強度的緩沖劑和鹽；和
可包括的其他任選的成分是，例如漂白劑(如過氧化物化合物，例如過氧化二磷酸鉀)，泡騰體系(例如碳酸氫鈉/檸檬酸體系)，變色體系等。這些成分通常合起來構(gòu)成包含本發(fā)明的復(fù)合顆粒活性物的口腔護理組合物的小于20重量％，優(yōu)選是該口腔護理組合物的0.0-15重量％，最優(yōu)選0.01-12重量％，包括其中所含的所有范圍。增稠劑也可以用于本發(fā)明中，限制僅在于其能夠與本發(fā)明的復(fù)合顆?；钚晕镆黄鸺尤氲竭m用于口腔的組合物中。能夠用于本發(fā)明的增稠劑類型的示例性的例子包括羧甲基纖維素鈉，羥乙基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，黃蓍膠，阿拉伯樹膠，刺梧桐樹膠，藻酸鈉，角叉菜膠，瓜爾膠，黃原膠，愛爾蘭苔蘚(Irishmoss)，淀粉，改性淀粉，二氧化硅基增稠劑(包括二氧化娃氣凝膠)，娃酸鎂招(即，Veegum), Carbomers (交聯(lián)的丙烯酸酯)及其混合物。典型地，羧甲基纖維素鈉和/或Carbomer是優(yōu)選的。當(dāng)使用Carbomer時,期望的是分子量為至少700000的那些，并且優(yōu)選期望的是分子量是至少1200000的那些，最優(yōu)選分子量為至少大約2500000的那些。在此還可以使用Carbomer的混合物。在一種特別優(yōu)選的實施方案中，Carbomer是Carbopol 980。它被描述為一種高分子量和交聯(lián)的聚丙烯酸，且通過CAS號9063-87-0來識別。其市售自Lubrizol AdvancedMaterial,Inc。在另外一種特別優(yōu)選的實施方案中，所用的羧甲基纖維素鈉(SCMC)是SCMC9H。它被描述為具有鍵合到吡喃葡萄糖主鏈單體的羥基上的羧甲基的纖維素衍生物的鈉鹽，且通過CAS號9004-32-4來識別。其市售自供應(yīng)商如Alfa Chem。增稠劑通常構(gòu)成口腔護理組合物的0.01-約10%、優(yōu)選0.1_8%、最優(yōu)選1.5-6%重量，基于該口腔護理組合物的總重量，包括其中所含的所有范圍。能夠用于本發(fā)明的合適的載體是例如甘油，山梨糖醇，丙二醇，二丙二醇，雙甘油，三醋精，礦物油，聚乙二醇(優(yōu)選PEG-400)，烷烴二醇(如丁二醇和己二醇)，乙醇，戊二醇或其混合物。載體在任何情況下應(yīng)當(dāng)基本上不含水，并且如果期望的是包含磷酸鹽作為添加劑和復(fù)合顆?；钚晕锏膯蜗喈a(chǎn)品，則優(yōu)選是無水的。該載體可以例如以固體形式使用，但是在單相產(chǎn)品中甘油往往是優(yōu)選的載體或潤濕劑。載體用于將單相組合物補足到100%，其含量可以是單相口腔護理組合物的10-90重量％。優(yōu)選載體構(gòu)成單相口腔護理組合物的25-80%、最優(yōu)選45-70%重量，基于單相口腔護理組合物的總重量，并且包括其中所含的所有范圍。在期望的是具有磷酸鹽源的含水口腔護理產(chǎn)物的情況下，推薦雙相口腔護理組合物，以防磷酸鹽和復(fù)合顆?；钚晕锏牡诙M分涂層之間的相互作用(在使用前)。當(dāng)期望的是雙相口腔護理組合物時，水可以充當(dāng)載體(與此處所述的增稠劑和/或另外的載體一起)，并且構(gòu)成雙相產(chǎn)物的每個組合物的補足量，其中第一組合物將包含復(fù)合顆?；钚晕铮偷诙M合物將包含所加入的磷酸鹽源。在雙相產(chǎn)物中，該第一和第二組合物應(yīng)當(dāng)直到消費者將其分配到他或她的口腔中時才彼此接觸。當(dāng)使用雙相口腔護理組合物時，此處所述的重量百分比 描述的是第一和第二組合物組合之后的口腔護理組合物的特征。每個組合物(在期望雙組合物產(chǎn)物的情況下)可以依次或同時，但是優(yōu)選同時進行遞送。在一種優(yōu)選的實施方案中,雙相口腔護理組合物中的每個組合物包含小于35重量％的水、最優(yōu)選15-25重量％的水，基于每個組合物的總重量，并且包括其中所含的所有范圍。
可將雙相口腔護理組合物中的一個或優(yōu)選兩個組合物施用到牙齒上，并且牙齒的處理包括所述組合物的混合。無論單相還是雙相，所述組合物優(yōu)選在使用后留在牙齒上。在這樣的施用之后，本發(fā)明的口腔護理組合物應(yīng)當(dāng)?shù)湫偷卦谘例X上停留5s-10小時和更典型地35S-30分鐘。該施用可以每日進行。如果使用雙相組合物，則其可以從雙隔間管的獨立的隔間中施用或從容納在單個容器(其通常是管)中的產(chǎn)品的獨立的相中施用。在某些實施方案中，特別是包括凝膠組合物的那些中，遞送的手段可以任選地涉及帶子，特別是膠帶條，在使該膠帶條與牙齒接觸之前，可以將本發(fā)明的組合物施用到其上。當(dāng)使用這樣的遞送手段時，該組合物可以保持與牙齒表面密切接觸，這促進了高濃度的復(fù)合顆粒活性物和磷酸鹽接近牙齒的表面。當(dāng)凝膠是期望的時，其典型地包含聚合物基質(zhì)，并且更典型地是水凝膠。不包括所存在的任何的水，該聚合物基質(zhì)通常以包含它的組合物的1-25重量％存在。用于制備水凝膠的單體可以選自例如乙烯醇和丙烯酸鹽，特別是丙烯酸鈉。也可以使用包含大量親水基團的其他單體。經(jīng)常優(yōu)選的水凝膠包括多糖、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸或其混合物。合適的多糖可以是存儲型多糖，例如淀粉或肝糖，或結(jié)構(gòu)型多糖，例如纖維素或幾丁質(zhì)。 能夠使用的示例性多糖包括具有選自以下的一種或多種的糖單元的那些:異麥芽糖，葡萄糖，果糖，半乳糖，木糖，甘露糖，山梨糖，樹膠醛糖，鼠李糖，海藻糖，麥芽糖，蔗糖，乳糖，麥芽糖，芯糖，來蘇糖，阿洛糖，阿卓糖，古洛糖，艾杜糖，塔羅糖，海藻糖，黑曲霉糖(nigerose),曲二糖和乳果糖(lactulose)。經(jīng)常優(yōu)選的水凝膠包含選自以下的至少一種多糖:羅望子膠，瓜爾膠，洋槐籽樹膠，塔拉膠(Tara)，胡蘆巴，蘆薈，芡歐鼠尾草，亞麻子，洋車前子的籽，溫柏籽，黃原膠，結(jié)冷膠(gellan),維纟侖膠(welan),鼠李膠(rhamsan),右旋糖苷,卡德蘭(curdlan),支鏈淀粉，硬葡聚糖(scleroglucan),裂裥菌素(schizophyllan),幾丁質(zhì),輕燒基纖維素，阿拉伯樹膠酸，脫支化阿拉伯樹膠酸，阿拉伯糖基木聚糖，半乳糖體，果膠半乳糖體，半乳甘露聚糖，葡甘露聚糖，苔蘚，甘露聚糖，獲茶聚糖，鼠李糖半乳糖醒酸聚糖(rhamnogalacturonan),阿拉伯樹膠，瓊脂，藻酸鹽，角叉菜膠，殼聚糖，棒狀體(clavan)，透明質(zhì)酸，肝磷脂，菊粉，纖維糊精，纖維素和纖維素衍生物。特別優(yōu)選的水凝膠可以包含多糖，如選自以下的那些:藻酸鈉，藻酸羥丙酯，角叉菜膠，阿拉伯樹膠，瓜爾膠，刺梧桐樹膠，殼聚糖和果膠。包含本發(fā)明的復(fù)合顆粒活性物的組合物(無論是單相還是雙相)是通過制造口腔護理組合物的常規(guī)方法來制備的。這樣的方法包括在中等剪力和大氣壓力下混合所述成分。該組合物期望地是用于口腔的，并且優(yōu)選的是能夠用牙刷刷到牙齒上的形式的。出乎意料地，本發(fā)明的口腔護理組合物產(chǎn)生了牙齒的優(yōu)異的再礦化(即，形成新的羥磷灰石)和牙齒增白(其可以是即刻的，并且通過該復(fù)合顆?；钚晕锏男緛硖峁?，這是復(fù)合顆?；钚晕锔街窖烙再|(zhì)和/或牙本質(zhì)上的結(jié)果。此外，在使用本發(fā)明的組合物之后，牙齒出乎意料地變得不太過敏和更有光澤，這同樣是復(fù)合顆?；钚晕锔街窖烙再|(zhì)和/或牙本質(zhì)上的直接結(jié)果。本發(fā)明的復(fù)合顆?；钚晕锟梢酝ㄟ^產(chǎn)生包含芯材料和溶劑(例如低分子量酮類，如丙酮，低分子量醇類，如c3_6鏈烷醇，水或其混合物)的漿料來制備，該漿料包含3-60%、優(yōu)選5-30%、最優(yōu)選5-20%重量的芯材料，基于漿料的總重量。水通常是優(yōu)選的溶劑。應(yīng)當(dāng)將該芯材料(如氧化鈦或云母)漿料在25-95°C、優(yōu)選55-95°C、最優(yōu)選70-90°C加熱，包括其所含的所有范圍。在加熱的同時，則應(yīng)當(dāng)將用于涂層陰離子部分的前體(如硅酸鈉或二氧化硅)加入到該加熱的漿料中，來提供在芯材料上的涂層。該陰離子部分(即，陰離子前體部分)在漿料內(nèi)的固化應(yīng)當(dāng)在堿性pH(優(yōu)選8.5-pHll、最優(yōu)選9-ρΗΙΟ.5)下持續(xù)0.5小時-3小時、優(yōu)選0.5小時-1小時。進一步但是優(yōu)選地,當(dāng)該芯材料在酸性條件(即，優(yōu)選3-pH5)下不溶于漿料時，可以在這樣的酸性條件下實現(xiàn)漿料的固化，持續(xù)額外的0.5-2小時。在涂層的陰離子部分固化之后，應(yīng)當(dāng)將適于施用陽離子(如鈣離子)的化學(xué)金屬材料加入到所形成的固化的芯漿料中。所形成的具有陽離子的混合物應(yīng)當(dāng)在PH9-13和用于固化芯的溫度范圍內(nèi)固化0.5小時-24小時、優(yōu)選0.5小時-2小時。在一種通常優(yōu)選的步驟中，為了在漿料中原位產(chǎn)生涂覆材料，可以進一步加入陰離子前體試劑，如藻酸鈉和/或硫酸鈉。漿料PH可以用常規(guī)的成分如NaOH或HCL來調(diào)整。成分的混合可以用常規(guī)混合設(shè)備來實現(xiàn)。但是通常，經(jīng)常優(yōu)選的是具有紊流區(qū)的管道式反應(yīng)器。常規(guī)的催化劑或結(jié)構(gòu)導(dǎo)向劑可以用于產(chǎn)生復(fù)合顆粒。這些試劑在它們使用時通常構(gòu)成漿料的0.01-3重量％。一種經(jīng)常優(yōu)選的試劑是十六基三烷基鹵化銨，如十六基三甲基溴化銨等。在一種特別優(yōu)選的實施方案中，將二氧化硅用于芯材料中和用于制造涂層的溶劑漿料中。所形成的顆?？梢酝ㄟ^常規(guī)技術(shù)來清潔，其包括過濾和/或離心分離以及隨后的干燥。期望的本發(fā)明的復(fù)合顆?？梢酝ㄟ^干燥這樣的所形成的顆粒來回收，這里干燥可以通過加熱來加速，并且當(dāng)加熱到650C -1000°C的溫度時，通常需要大約10分鐘到兩(2)小時。 當(dāng)本發(fā)明的口腔護理組合物是牙膏或凝膠時，其典型的粘度是大約50000-180000厘泊、優(yōu)選60000-170000厘泊、最優(yōu)選65000-165000厘泊，在室溫用Brookfield粘度計N0.4轉(zhuǎn)子來測量。在牙膏或凝膠形式中，所述組合物可以包裝在常規(guī)的塑料層合體、金屬管或單隔間分配器中。其可以通過任何物理裝置例如牙刷、指套施用到牙齒表面上，或通過施涂器直接施用到過敏區(qū)域。固體劑型類型包括藥錠、錠劑、口香糖、片劑、含片(mouthstrip)、香膏(balm)等。它們可以容納在適合消費者使用的常規(guī)包裝中。提供了以下實施例來幫助理解本發(fā)明。這些實施例不是提供來限制權(quán)利要求的范圍的。實施例1
通過將下面的成分在中等剪力、大氣壓力和環(huán)境溫度條件下混合，制造了一種有益于牙齒并且與本發(fā)明一致(即，包含復(fù)合顆粒活性物)的雙相水基口腔護理組合物是。所制造的組合物適于用牙刷來使用，并且在大致相等地組合時不是砂礫狀的，且在施用到牙刷上時產(chǎn)生了優(yōu)異的條。所組合的組合物具有消費者可接受的味道特性，其產(chǎn)生了本發(fā)明的口腔護理組合物。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)合顆?；钚晕铮浒? a)用于改善口腔護理特性的第一組分芯；和 b)第二組分涂層，其與磷酸鹽離子相互作用產(chǎn)生磷酸鈣原位反應(yīng)產(chǎn)物，該反應(yīng)產(chǎn)物附著到牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)或二者上并且是形成羥磷灰石的前體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的復(fù)合顆粒活性物，其中該第一組分芯包含二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋅、云母、碳酸鈣、硫酸鋇或其混合物，和該第二組分涂層包含元素鈣，和任選地，鉀、鈉、鋁、鎂或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的復(fù)合顆粒活性物，其中至少5%的該第一組分芯涂覆有該第二組分涂層。
4.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的復(fù)合顆粒活性物，其中該復(fù)合顆粒活性物的直徑小于50微米。
5.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的復(fù)合顆粒活性物，其中該復(fù)合顆?；钚晕锏男緲?gòu)成該復(fù)合顆?；钚晕锏?-98重量％。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5任一項的復(fù)合顆?；钚晕?，其中該第一組分芯包含至少50重量％的二氧化鈦，和該第二組分涂層包含至少50重量％的鈣元素。
7.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的復(fù)合顆?；钚晕?，其中該第二組分涂層包含磷酸鈣、葡糖酸鈣、氧化鈣、乳酸鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、藻酸鈣、檸檬酸的鈣鹽、硅酸鈣或其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的復(fù)合顆粒活性物，其中該第二組分涂層包含硅酸鈣，其是CaSi03、CaO-SiO2或其混合物。
9.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的復(fù)合顆?；钚晕?，其中該第二組分涂層與磷酸鹽離子相互作用，并附著到牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)或二者上。
10.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的復(fù)合顆?；钚晕铮渲性搹?fù)合顆?；钚晕锇琁Onm到小于10微米的直徑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的復(fù)合顆?；钚晕?，其中該復(fù)合顆粒活性物的至少40%的直徑是由芯構(gòu)成的。
12.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的復(fù)合顆?；钚晕?，其中至少70-100%的該第一組分芯涂覆有該第二組分涂層。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的復(fù)合顆?；钚晕铮渲性摰诙M分涂層包含氧化鈣-二氧化硅。
14.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的復(fù)合顆?；钚晕铮渲性摰诙M分涂層包含鈣:二氧化硅為1:10到3:1的硅酸鈣。
15.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的復(fù)合顆?；钚晕铮渲性摰诙M分涂層包含介孔硅酸鈣。
16.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的復(fù)合顆粒活性物，其中該復(fù)合顆?；钚晕锟梢载撦d在牙膏、牙齒凝膠、片劑、口香糖、乳霜、飲料、錠劑、含片或貼片中。
17.—種制造權(quán)利要求1的復(fù)合顆?；钚晕锏姆椒?，其包含步驟: a)將芯材料和溶劑混合來產(chǎn)生芯漿料； b)將該芯漿料加熱到250C-95°C持續(xù)0.5-3小時； c)加入適于原位產(chǎn)生涂覆材料的試劑來產(chǎn)生芯和涂覆材料漿料；和d)干燥該芯和涂覆材料漿料來回收復(fù)合顆粒活性物， 其中如果該芯材料在酸性條件下是不溶的，則將該芯漿料首先在堿性條件下和接著在酸性條件下加熱。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中該芯材料包括二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋅、云母、碳酸鈣、硫酸鋇或其混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的方法，其中該適于原位產(chǎn)生涂覆材料的試劑包括二氧化硅、硅酸鈉、硅酸鉀、藻酸鈉、硫酸鈉、正硅酸四乙酯或其混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求17或18的方法，其中該適于原位產(chǎn)生涂覆材料的試劑包括硅酸鈣、磷酸鈣、葡糖酸鈣、氧化鈣、氯化鉀、乳酸鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、氯化鈣、氯化鎂、氯化鋁、藻酸鈣 、檸檬酸的鈣鹽、其混合物等。
全文摘要
描述了適用于口腔護理組合物的復(fù)合顆粒活性物。該復(fù)合顆?；钚晕锞哂泻撕屯繉樱璐嗽撏繉优c磷酸鹽離子相互作用，產(chǎn)生鈣和磷酸鹽反應(yīng)產(chǎn)物，其適于附著到牙釉質(zhì)和/或牙本質(zhì)上以改善牙齒的特性。
文檔編號A61K8/29GK103079645SQ201180043399
公開日2013年5月1日 申請日期2011年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月10日
發(fā)明者鄧艷, 丁觀軍, 李小科 申請人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司