專利名稱：使用ω-3脂肪酸作為腸胃外給藥治療的藥物媒介以減少藥物不良事件的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用制劑,可以,例如,含有足量的來(lái)自天然存在的海產(chǎn)品油(marineoils)的腸胃外ω-3脂肪酸，并且可以作為一種新的“治療的”的藥物載體，或媒介。這是相對(duì)于傳統(tǒng)的“制藥的”藥物載體，或媒介提出的新的應(yīng)用。此含海產(chǎn)品油的制劑可以是包含連接甘油三酸酯或酯分子的ω-3脂肪酸的乳狀液藥物媒介形式，作為乳狀液中除了水性成分之外的油性成分。乳狀液的這兩種成分，在一個(gè)合適的表面活性劑的協(xié)助下，可以以分離但可混溶的相存在，與一種或多種藥物同用(不伴隨含ω-3脂肪酸的海產(chǎn)品油腸胃外施用這些藥物時(shí)，通常會(huì)將造成對(duì)重要器官的附帶損害。新的含海產(chǎn)品油的配方可以作為水包油型含藥乳狀液通過(guò)靜脈給藥。ω-3脂肪酸(例如，二十碳五烯酸(ΕΡΑ)，二十二碳六烯酸(DHA)和/或二十二碳五烯酸(DPA))加入含所選藥物的配方，可以降低這些藥物靜脈給藥的至少一種不良事件。所述的至少一個(gè)的不良事件可能由藥物的毒性所致，并且可能表現(xiàn)為氧化應(yīng)激、炎癥、免疫刺激或一個(gè)或多個(gè)重要器官的局部缺血、或它們的綜合。相關(guān)技術(shù)
生物活性的ω-3、或η3，脂肪酸(n3_FAs)存在于天然存在的海產(chǎn)品油甘油三酯中，及被包含在作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的 各種商品中，以這些形式，例如，軟明膠膠囊劑、食品、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方、和腸胃外的水包油型營(yíng)養(yǎng)乳狀液。同時(shí)，半合成來(lái)源的n3-FAs也存在高度純化的形式，如液體填充膠囊劑中的ω-3脂肪酸乙酯，用于治療高甘油三酯血癥。海產(chǎn)品油的活性成分可以由三個(gè)主要的ω-3脂肪酸組成:S卩，二十碳五烯酸(ΕΡΑ)，二十二碳六烯酸(DHA)，以及少量的二十二碳五烯酸(DPA)。在重癥監(jiān)護(hù)環(huán)境，給以臨床營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充用的ω-3脂肪酸(ω-3脂肪酸為含魚油注射用脂肪乳狀液中存在的)，已被證明可降低死亡率、抗生素的使用和住院天數(shù)(參考文獻(xiàn)[8]和[17])。對(duì)于重病手術(shù)患者可觀察到這些總體有益效果，但這些有益效果的具體原因尚不清楚，如以下來(lái)自其中一個(gè)研究結(jié)論的摘錄指出:“鑒于缺乏大量關(guān)于危重疾病中診斷相關(guān)
的營(yíng)養(yǎng)單一底物干預(yù)的研究文獻(xiàn)，目前的數(shù)據(jù)可以用于提出假設(shè)......”(參考文獻(xiàn)[8])。
換句話說(shuō)，有證據(jù)支持，為重病患者供以n3-FAs可獲得總體的，非特定的臨床益處，然而，獲得這些益處的原因仍罕為人知。相比之下，在危重病患者中，補(bǔ)充魚油腸外營(yíng)養(yǎng)乳狀液沒(méi)有影響炎癥或結(jié)果(參考文獻(xiàn)[33])。最終，在近期關(guān)于含有魚油的腸外營(yíng)養(yǎng)乳狀液的作用的綜述中，它們?cè)谂R
床醫(yī)藥中的現(xiàn)狀總結(jié)陳述如下:“......由于研究甚少，并且那些可獲取的研究報(bào)告由
顯示出矛盾的結(jié)果，其對(duì)炎癥過(guò)程、免疫功能和臨床終點(diǎn)的影響是不明確的”(參考文獻(xiàn)[31])。由于患者人群的異質(zhì)性，以及疾病和治療的復(fù)雜性，n3-FAs在這方面的應(yīng)用是不明確的。此外，現(xiàn)有的魚油乳狀液和多種油類成分有顯著性的質(zhì)的差異(美國(guó)申請(qǐng)?zhí)朜0.12/382，196 ;國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朜0.PCT/US2010/000723)，這進(jìn)一步掩蓋潛在的臨床益處。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例是用于腸胃外給藥的包含至少一種ω-3脂肪酸和至少一種藥物的醫(yī)藥組合物。另一個(gè)實(shí)施例是用于腸胃外給藥的醫(yī)藥組合物，包含:
a)一種ω-3脂肪酸成分，選自ω-3脂肪酸甘油三酯和/或ω-3脂肪酸酯，例如ω-3脂肪酸乙酯，和
b)至少一種藥物。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物的腸胃外給藥方式是靜脈注射給藥。一種示例性實(shí)施例可為需要靜脈支持的重病患者的治療帶來(lái)某方面顯著的益處，所述的靜脈支持即藥物治療，其可能是一個(gè)決定臨床結(jié)果的重要貢獻(xiàn)因素。靜脈注射療法可以應(yīng)用于各種環(huán)境下(例如，醫(yī)院，日間護(hù)理，臨終關(guān)懷，護(hù)理之家，康復(fù)中心或家庭)，取決于患者、疾病和預(yù)后。與已知會(huì)導(dǎo)致重要器官損害的腸胃外給藥的藥物合用，特定的n3-FAs可作為治療藥物的媒介聯(lián)用，在藥物治療開始時(shí)，可以使n3-FAs快速融入血漿細(xì)胞膜。從經(jīng)典食物來(lái)源，n3-FAs可以取代n6-FAs，從而前者可以通過(guò)例如，改變產(chǎn)生的脂質(zhì)介體的產(chǎn)生，減少對(duì)這些重要器官的損傷，并且很可能改善臨床結(jié)果。根據(jù)一個(gè)示例性方面，提供了腸胃外給予組合物的方法，該方法包括，通過(guò)腸胃外給藥的方式為人提供一種組合物，該組合物包括至少一種ω- 3脂肪酸和至少一種藥物，其中至少一種ω- 3脂肪酸和至少一種藥物是同時(shí)給藥的。因此，根據(jù)醫(yī)藥組合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，該至少一種ω-3脂肪酸和至少一種藥物是同時(shí)給藥的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物也可以由藥物系統(tǒng)組成,其中組合物中的各個(gè)獨(dú)立組分是部分地或完全地彼此分離的。該藥物系統(tǒng)可以具有兩個(gè)或以上的隔室。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施例是，用于腸胃外給藥的藥物系統(tǒng)包括至少兩個(gè)隔室。a)第一個(gè)隔室包括一種ω-3-脂肪酸組分，選自ω_3_脂肪酸甘油三酯和ω-3-脂肪酸酯中的一種或多種，如ω-3脂肪酸乙酯；并且
b)第二個(gè)隔室包括至少一種藥物，
其中所述ω-3-脂肪酸組分和所述藥物同時(shí)給藥。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，在給予藥物系統(tǒng)的隔室中的組分之前，先進(jìn)行混合步驟，其中第一隔室的內(nèi)容物與第二隔室的內(nèi)容物相結(jié)合?？蛇x地，第一容器和第二容器種的內(nèi)容物可獨(dú)立地但同時(shí)的施用于患者。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例，第一隔室的內(nèi)容物是靜脈給藥的，在同一時(shí)間給予第二隔室的內(nèi)容物，優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥。優(yōu)選地，第一隔室包括作為水包油型乳狀液的ω-3-脂肪酸組分，而第二隔室包含溶解于液體中的藥物，優(yōu)選溶解于水。對(duì)于醫(yī)院，以及為了以防緊急情況，一種包括本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的不同成分的試劑盒是有利的。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施例是一種試劑盒，其包含: a)—個(gè)或以上的無(wú)菌容器，其包括ω-3-脂肪酸組分，選自ω-3-脂肪酸甘油三酯和ω-3-脂肪酸酯中的一種或多種，如ω-3脂肪酸乙酯；和b)一個(gè)或以上的無(wú)菌容器，其包括至少一種藥物。在為患者給藥前，本發(fā)明的試劑盒不同的無(wú)菌容器中的內(nèi)容物可先混合形成本發(fā)明的醫(yī)藥組合物。可選地，不同無(wú)菌容器中的內(nèi)容物可獨(dú)立地但同時(shí)地給予患者。根據(jù)一個(gè)示例性方面，組合物可以包含生物有效量的天然或合成來(lái)源的ω-3脂肪酸(即，η3-脂肪酸，或n3-FAs)。ω-3脂肪酸可以以充足的濃度存在，作為藥品，以與一種處方藥物(其副作用與其對(duì)重要器官的顯著性損害相關(guān)聯(lián))一起，提供治療性的益處。這種組合可以組成一個(gè)獨(dú)特的“治療藥物載體”，或稱“TDV”(美國(guó)申請(qǐng)?zhí)朜0.12/382, 196 ；國(guó)際申請(qǐng)?zhí)?N0.PCT/US2010/000723).根據(jù)另一示例性方面，一種含有至少一種處方藥物和含n3-FAs油的組合物，作為含油注射乳狀液，通過(guò)靜脈給藥途徑給藥。根據(jù)另一示例性方面，將濃縮的n3 - FAs與一種處方藥聯(lián)用于靜脈給藥，可以在保證高的生物利用度的同時(shí)，保證n3-FAs快速地合并到質(zhì)膜中，這是通過(guò)口服或腸內(nèi)給藥途徑所無(wú)法實(shí)現(xiàn)的，而所述處方藥當(dāng)以單獨(dú)注射配方施用時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致重要器官的附帶損害。根據(jù)另一示例性方面，至少一個(gè)對(duì)重要器官的藥物毒性的不良后果可以通過(guò)n3-FAs、ΕΡΑ, DHA和/或DPA的藥理作用減輕或消除，它們可減輕器官損傷(由顯著的氧化應(yīng)激、炎癥、免疫調(diào)節(jié)、和/或缺血影響一個(gè)或多個(gè)重要器官而引起的器官損傷)。根據(jù)另一示例性方 面，大量的生物活性n3-FAs (即EPA、DHA和/或DPA的總和)以I到300mg/kg的總濃度范圍，存在于腸胃外給藥制劑中，以減輕由組合物中的至少一種處方藥引起的對(duì)一個(gè)或多個(gè)重要器官的損害。根據(jù)另一示例性方面，配方中存在的生物活性的n3_FAs的類型和相對(duì)量，每種n3-FAs油組分(例如，EPA, DHA和DPA)相對(duì)所有n3_FAs油組分的給定的總濃度，可以在O到100%的范圍內(nèi)變化。根據(jù)另一示例性方面，有效的組合(EPA±DHA土DPA)和n3_FAs的劑量(lmg/kg至300mg/kg),與注射用制劑中每種處方藥的組合，可以是n3-FA+特定藥物，n3_FA+特定藥物類別，或應(yīng)用于相應(yīng)于特定結(jié)合劑量的n3-FA方案的廣泛的藥物中。根據(jù)另一示例性方面，根據(jù)藥物是油溶性的或水溶性的，處方藥可以分別地駐留在注射劑的油或水層當(dāng)中，即，乳狀液的“分散”(即，“內(nèi)部”)或“連續(xù)”(即，“外部”)相。相應(yīng)地，藥物位置的制藥結(jié)果的缺乏，即，其駐留在分散或連續(xù)相中，在本發(fā)明中是新穎的。也就是說(shuō)，在大多數(shù)傳統(tǒng)的基于藥物的注射乳狀液中，藥物通常是不溶于水的，因此它必然幾乎總是駐留在分散(油)相中。因此，這樣的乳狀液主要僅作為藥物載體，或制藥藥物媒介。相反地，在本發(fā)明中，含n3 -FA油“載體”本身可以作為治療性藥物媒介發(fā)揮積極的藥理作用，不論該藥物駐留在該乳狀液的油或水層中，例如，不管它是是位于乳狀液的內(nèi)部(分散)或外部(連續(xù))相。根據(jù)另一示例性方面，N3-FAs與一種特定的藥物組合，可突出目的藥物治療的藥理作用，獨(dú)立于N3-FAs在減輕由特定藥物引起的器官損害的作用。因此，藥物療法的治療反應(yīng)的改善可以改善臨床結(jié)果。發(fā)明詳述
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例是用于腸胃外給藥的醫(yī)藥組合物，包括至少一種ω-3脂肪酸和至少一種藥物。進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例是用于腸胃外給藥的醫(yī)藥組合物，包括:
a)一種ω-3脂肪酸成分，選自ω-3脂肪酸甘油三酯和/或ω-3脂肪酸酯中的一種或多種，例如ω-3脂肪酸乙酯，和
b)至少一種藥物。一個(gè)示例性實(shí)施例為，一種新的可注射的藥物劑量組合物，其包含:足夠濃度的油(例如，來(lái)自含長(zhǎng)鏈ω-3、或n-3，脂肪酸(n3_FAs)的魚油甘油三酯)；一種藥物，其具有與一個(gè)或多個(gè)重要器官的損害有關(guān)的不良反應(yīng)；以及用于靜脈注射的乳狀液的水組分。一種示例性的組合物包含特定的并濃縮的具生物活性的n3-FAs，用以滿足可能與醫(yī)藥相關(guān)的特定藥物條件(美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?2/382，196)。例如，具有生物活性的n3_FAs能夠提供醫(yī)源性腎病的安全治療，部分地，通過(guò)改變血栓素A2的血管收縮效應(yīng)，通過(guò)減少血流量(即，局部缺血)，通過(guò)改變血栓素A2的血管收縮效應(yīng)，調(diào)解藥物誘導(dǎo)的腎毒性(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)?PCT/US2010/000723)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“含油n3_FAs”可為諸如存在于海產(chǎn)品油中的甘油三酯成分；以及如乙基酯這類從甘油三酯至酯形式的n3-FAs的酯交換反應(yīng)中的衍生物或產(chǎn)品成分；然而，對(duì)于一種給定的藥物制劑，其可以是，例如，全天然的(例如，未經(jīng)處理的海產(chǎn)品油)或半合成得到的(例如，經(jīng)處理的海產(chǎn)品油)。n3-FAS可以提供充足兩的具生物活性的EPA，DHA和/或DPA，例如，連接著甘油三酯或乙基酯分子，以減輕或減少一種給定的處方藥對(duì)特定的重要器官系統(tǒng)造成的不利影響。歸因于這 些生物活性n3-FAs的有益的藥理作用包括，例如，減少由藥物相關(guān)損傷引起的氧化應(yīng)激、炎癥、免疫刺激和局部缺血(ischemia)。生物活性n3脂肪酸，包括EPA\DHA和/或DPA的提供，和對(duì)前列腺素代謝的下游效應(yīng)，以及從這些n3-FAs前體產(chǎn)生的重要的內(nèi)源性化學(xué)介質(zhì)(例如，解離素(resolvins)和保護(hù)素(protectins))，對(duì)許多疾病的病理生理效應(yīng)具有潛在的有益效果。本公開課將這些潛在的益處延伸至對(duì)身體重要器官具有不利影響的藥物的選定。例如，用富含n3-FAs(EPA、DHA和/或DPA)的飲食代替富含ω-6、或n6，脂肪酸(亞油酸和花生四烯酸)的飲食可以顯著改變類二十烷酸的形式(2系列前列腺素一3系列前列腺素；2系列凝血氧烷一3系列凝血氧烷；4系列白三烯一5系列白三烯)。例如，與由n3-FAS衍生的3系列前列腺素相比，由n6-FAs衍生的2系列前列腺素具有促炎性；與由n3_FAs得到的3系列凝血氧烷相比，由n6-FAs得到的2級(jí)凝血氧燒具有血管收縮/凝血性(pro-vasoconstrictive/coagulant);與由n3-FAs衍生的5系列白三烯相比，由n6_FAS衍生的4系列白三烯產(chǎn)生過(guò)度的免疫反應(yīng)。近期關(guān)于由n3脂肪酸生成的化學(xué)介質(zhì)(例如，解離素和保護(hù)素)的研究結(jié)果表明，其對(duì)炎癥過(guò)程的臨床好處超出最初的效果。此外，這些介質(zhì)可以積極參與減少氧化應(yīng)激程度的過(guò)程，并協(xié)助影響區(qū)內(nèi)碎片的清除，減少由多種組織損傷生理因素(例如，感染、外傷、手術(shù)等)引起的過(guò)度的全身性炎癥反應(yīng)進(jìn)而引起的周圍組織的附帶傷害。氧化應(yīng)激、炎癥、免疫反應(yīng)刺激和局部缺血可以是重要器官藥源性的藥理學(xué)原因的重要致病因素，而在藥物治療初始階段給以腸胃外n3-FAs可以顯著地這些藥物的不良反應(yīng)，以及減少或消除伴隨的發(fā)病率和可能的死亡率。在另一個(gè)示例性實(shí)施例中，含n3脂肪酸的治療藥物媒介可以與用于靜脈給藥的處方藥物聯(lián)合使用。優(yōu)選地，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物是水包油乳狀液的形式。表I在示例性組合物中提供了大范圍分布的示例性的油和水比率，與相應(yīng)的生物活性n3-FAs的攝入(來(lái)源于臨床應(yīng)用通常使用的50mL靜脈注射藥物)。例如，該組合物的油:水比例可以是從約0.1:99.9至20.0:80.0。油:水比例可取決于，例如，油相中n3_FA含量、所采用的具體的至少一種藥物和海產(chǎn)品油，以及具體的治療方法。根據(jù)另一示例性實(shí)施例，由于未直接進(jìn)入體循環(huán)的藥物的吸收和/或代謝的改變，相比其他的給藥途徑(例如，口服、局部、皮下、肌內(nèi)、栓劑等)，靜脈療法可以提升生物利用度(例如，約100%的給藥劑量)。因此，治療藥物媒介的靜脈內(nèi)給藥可以提高n3-FAs融入到質(zhì)膜的速率(例如，在注射后幾個(gè)小時(shí)內(nèi))，并大大加速n3脂肪酸有益影響的起效；而相比較的，口服、或腸內(nèi)給藥途徑，則通常需要在藥物治療可開始之前先經(jīng)過(guò)數(shù)天或數(shù)周的只使用n3-FAs的前處理。例如，在傳統(tǒng)的過(guò)程中，當(dāng)魚油在實(shí)驗(yàn)?zāi)I毒性動(dòng)物模型中被用作灌胃的媒介時(shí)，需要14天的預(yù)治療期以達(dá)到足夠的減輕腎損害的質(zhì)膜濃度(參考[9])。在傳統(tǒng)的過(guò)程中，在口服魚油膠囊作為治療方法的情況下，例如，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和心血管疾病的患者中，經(jīng)過(guò)數(shù)個(gè)月的補(bǔ)充劑服用之后，才出現(xiàn)臨床益效(參考文獻(xiàn)[31])。因此，當(dāng)含n3脂肪酸注射乳狀液作為治療藥物載體時(shí)，生物利用度，以及n3-FAs快速而成功地融入到血漿細(xì)胞膜，是實(shí)現(xiàn)緩解藥物不良事件的關(guān)鍵。另一個(gè)示例性實(shí)施例是針對(duì)靜脈處方的候選藥物，它們的使用可能附帶有對(duì)重要器官的顯著的負(fù)面作用(adverse effect)，包括涉及氧化應(yīng)激、炎癥、免疫刺激、和侵犯器官組織的缺血性損傷的毒理機(jī)制(參考文獻(xiàn)[10])。由于這類藥物的靜脈注射給藥，其引起的高生物利用度可提高這些藥物的潛在毒性。人體的重要器官包括大腦，心臟，肺，肝臟和腎臟。例如，大腦是已知的富含脂質(zhì)的環(huán)境，含有被在腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)周圍形成保護(hù)性護(hù)套的稱為髓磷脂的含脂組織保護(hù)的神經(jīng)細(xì)胞和纖維。損傷風(fēng)險(xiǎn)可由高度親脂性藥物引起，例如，抗心律失常藥、胺碘酮、甲狀腺激素的結(jié)構(gòu)類似物，它們可以在這些脂性組織中積蓄，破壞髓鞘并擾亂神經(jīng)傳導(dǎo)。這些神經(jīng)毒性作用可引起周圍神經(jīng)病變。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他藥物，如，例如，左旋多巴，在帕金森氏癥患者中使用，可以受益于n3-FAs。長(zhǎng)期 使用左旋多巴與花生四烯酸在大腦的高濃度存在相關(guān)的自主功能混亂(不自主運(yùn)動(dòng))有關(guān)。提供n3-FAs可以與n6-FAs、花生四烯酸競(jìng)爭(zhēng)，并且是人體代謝中重要脂肪酸的優(yōu)選底物。因此，減少n6脂肪酸的濃度對(duì)帕金森氏病患者來(lái)說(shuō)是有益的，目的是減少左旋多巴的不良反應(yīng)(參考文獻(xiàn)[II])。在另一個(gè)實(shí)施例中，抗癌藥阿霉素、蒽環(huán)類抗生素，可引發(fā)因氧化應(yīng)激和誘導(dǎo)心臟組織損傷的再活化氧簇而引起的急性或慢性心肺毒性。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，至少3個(gè)星期的富含n3-FA飲食的前治療被認(rèn)為可提高治療蒽環(huán)類抗腫瘤的治療指數(shù)(參考文獻(xiàn)[12])。在另一示例中，抗腫瘤藥物，博萊霉素，一種基本糖肽，可引起肺組織的氧化負(fù)擔(dān)，該肺組織中含有低水平的使藥物失活的酶，博萊霉素水解酶。增加肺組織的博萊霉素水平可以導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放，例如，腫瘤壞死因子，并還可導(dǎo)致與鐵和分子氧的相互作用，而這又會(huì)導(dǎo)致危險(xiǎn)的自由基產(chǎn)生。肺血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于胺碘酮中培養(yǎng)，使用n3-FAs的預(yù)處理可以保護(hù)其免受毒性(參考文獻(xiàn)[13])。在另一實(shí)施例中，抗驚厥藥，丙戊酸，帶支鏈的羧酸，可以誘發(fā)肝性脂肪變性，或稱“脂肪肝”，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟疾病。在壞死性炎癥性肝損傷的動(dòng)物模型中，n3-FAs前處理可減少氧化損傷，表現(xiàn)出保護(hù)作用(參考文獻(xiàn)[14])。另一個(gè)實(shí)施例涉及以n3-FAs、幾種主流的抗生素(如慶大霉素(參考文獻(xiàn)[15]))、和免疫抑制齊U (如環(huán)孢素A (參考文獻(xiàn)[16]))對(duì)動(dòng)物進(jìn)行預(yù)治療，結(jié)果顯示可減輕腎損害。其他可引起腎臟損害的候選藥物，例如，非留體類抗炎藥，包括酮咯酸和吲哚美辛，以及離子型造影劑，也可以通過(guò)在包含這些藥物或藥劑的靜脈乳狀液中，添加n3-FAs，從而獲得有益效果。在示例性實(shí)施例中，共同給藥代替特定n3_FAs預(yù)處理，在高濃度，并以足夠的劑量靜脈注射，使用，例如，含ω-3酸的海產(chǎn)品油作為治療藥物載體，可以大大改善目前對(duì)重要器官產(chǎn)生的不利反應(yīng)的胃腸外給藥藥物的安全性。藥物治療前用n3_FAs進(jìn)行預(yù)處理，通常不是需要藥物治療的重癥患者的合理選擇，對(duì)于他們來(lái)說(shuō)及時(shí)治療可能是至關(guān)重要的。因此，在這種情況下，通過(guò)口服或經(jīng)腸給藥供給n3-FAs通常不可行或不實(shí)用。當(dāng)這些藥物的治療指數(shù)狹窄時(shí)(例如，半數(shù)致死量:半數(shù)所需量的比率低)，這種優(yōu)勢(shì)是尤其重要的。藥物的治療指數(shù)是指產(chǎn)生的毒性作用所需劑量和產(chǎn)生治療反應(yīng)所需劑量之比，是藥物的效力和安 全性的一個(gè)相對(duì)指示。例如，當(dāng)至少一種藥物具有一個(gè)狹窄的治療指數(shù)時(shí)，此時(shí)有效劑量和毒性劑量之間顯示出顯著的重疊。一個(gè)治療指數(shù)狹窄的藥物的例子是氨基糖苷類，慶大霉素，一種殺滅需氧革蘭陰性細(xì)菌的廣譜腸外抗生素。血漿中的典型的治療范圍在4至IOpg /mL之間，但對(duì)腎臟的毒性會(huì)在血液谷濃度(下一個(gè)劑量之前的血藥濃度)高于2 pg /mL時(shí)發(fā)生。這種實(shí)例藥物具有狹窄的治療窗口，并且對(duì)腎臟的毒性與排泄受損和藥物累積有關(guān)。另一個(gè)治療指數(shù)狹窄的藥物例子是抗真菌抗生素兩性霉素B，它可具有高度的腎毒性，并且發(fā)生在治療劑量范圍之內(nèi)。具有窄治療指數(shù)藥物的其它例子包括環(huán)孢霉素、酮咯酸、順鉬、蒽環(huán)類抗癌藥物阿霉素。在多柔比星的情況中，> 550 mg/m2的累積劑量可與心肌病相關(guān)。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，使用n3-FAs作為治療藥物媒介與這些具狹窄治療指數(shù)藥物一起可以減輕重要器官的毒性反應(yīng)。表2列出與重要器官傷害有關(guān)的可能的藥物/藥物類別。其他藥物/藥物類別可被包含其中在，例如，與濃縮的n3-FAs共同給藥可突出主要藥物療效。根據(jù)一個(gè)醫(yī)藥組合物的優(yōu)選實(shí)施例，該至少一種藥物當(dāng)其不與至少一種ω-3脂肪酸(例如ω-3脂肪酸甘油三酯和/或ω-3脂肪酸酯，如ω-3脂肪酸乙酯)同時(shí)服用時(shí)，會(huì)損害重要器官。表2中的例子是非限制性的，而是廣泛范圍的可能的組合和排列的例子。例如，一種示例性實(shí)施例可以采用例如從約I至約300mg/kg劑量范圍，以及用于伴隨擬靜脈注射制劑藥物的n3-FAs組合物。表3中提供在上述劑量范圍內(nèi)體重在40和IOOkg之間的成年患者的劑量示例(n3-FAs的克數(shù))。表3中的項(xiàng)目可以被應(yīng)用到更低的體重情況下，如用于嬰兒和兒童患者，(當(dāng)可適用時(shí))。表3中的例子并非限制性的，而僅為范圍廣泛的可能的組合和排列的示例。根據(jù)一個(gè)示例性方面，n3-FAs的來(lái)源可以是天然存在的、半合成的、合成的，或它們的組合。例如，一個(gè)天然存在的n3-FAs來(lái)源可包括魚油甘油三酯。一種半合成派生來(lái)源的n3脂肪酸可以包括，例如，連結(jié)中性甘油三酯、乙醇基為乙基酯的n3-FAs，或它們的組合。n3-FAs的來(lái)源可以是天然存在的，如來(lái)自海產(chǎn)品油甘油三酯，但可能被進(jìn)而綜合富集。n3-FAs的來(lái)源可以是天然存在的和合成衍生產(chǎn)品的混合物。例如，可以使用的一種來(lái)源于魚油的油，其含n3_FAs濃度比存在于天然來(lái)源的更聞ο根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例醫(yī)藥組合物包含ω-3-脂肪酸甘油三酯和中鏈甘油三酯(MCT)。優(yōu)選地，所述的醫(yī)藥組合物用于腸胃外，更有選地為靜脈給藥，其包括占乳狀液中的油組分總量10-69 wt.-%的MCT的乳狀液，基于乳狀液中的油組分的總量。優(yōu)選地，中鏈甘油三酯(MCT)[甘油三酯是由甘油與中鏈脂肪酸酯化得到的];包含占MCT中酯化脂肪酸總數(shù)量50%以上的8和10個(gè)碳原子的飽和脂肪酸，更優(yōu)選為80%以上，特別優(yōu)選為至少95%。除此，MCT的脂肪酸組分的成分可包括(基于MCT的酯化脂肪酸的總數(shù)量):
己酸，優(yōu)選為最大2.0%和/或 辛酸，優(yōu)選50.0% -80.0%，和/或 癸酸，優(yōu)選20.0-50.0% ;和/或 月桂酸，優(yōu)選最聞3.0%,和/或 肉豆蘧酸，優(yōu)選最高1.0%。 該油可以選擇性地包括來(lái)自中鏈甘油三酯(MCTs)的中鏈脂肪酸，所述中鏈甘油三酯可以是飽和中鏈脂肪酸。該油可以選擇性地包括n6-FAs，例如，來(lái)自植物油。在一個(gè)實(shí)施例中，組合物(如一種乳狀液)可以是穩(wěn)定的，具有正常的代謝清除率，和/或患者的耐受性良好。例如，所述乳狀液可以 是水包油型(oil-1n-water，O / W)乳狀液。一種示例性油來(lái)自魚，富含多不飽和及生物活性的ω-3脂肪酸。該乳狀液的油組分可以包含魚油甘油三酸酯，例如，ω-3酸甘油三酯。該魚油甘油三酯，占于乳狀液中油組分總重量，可以以下比例存在:約31 %至約90 %，或約41 %至約90 %，或約45 %至約90 %，或大于50 %至約90 %，或約51 %至約90 %，或約55 %至約90 %，或約60 %至約90 %，或約70 %至約90 %，或約80 %至約90 %，或約40 %至約80 %，或約50 %至約70 %，或約60 %至約65%。例如，通過(guò)應(yīng)用示例性濃度范圍的魚油甘油三酸酯，傳遞至人體的酯化ω-3脂肪酸的量可提高。例如，申請(qǐng)人已確認(rèn)ω-3脂肪酸絕對(duì)攝入量的臨床意義，并已發(fā)現(xiàn)，可通過(guò)施用例如示例范圍的魚油甘油三酯來(lái)提升這種ω-3脂肪酸絕對(duì)攝入量。例如，申請(qǐng)人已確認(rèn)至少在某些應(yīng)用中，例如心血管健康方面的應(yīng)用，ω-3脂肪酸的絕對(duì)攝入量可以是比ω-3脂肪酸:ω-6脂肪酸比率更準(zhǔn)確反映整體效能的指標(biāo)。它們可以是20-22碳化合物，并可以包含3個(gè)或以上位于距長(zhǎng)鏈脂肪酸(LCFA)分子甲基端第三位的雙鍵。各種脂肪酸(FAs)的標(biāo)準(zhǔn)表示法包括:1)碳原子數(shù)，接著，2)雙鍵的數(shù)量，以及最后3)相對(duì)于甲基位置(在來(lái)自魚油的長(zhǎng)鏈脂肪酸的情況下或稱“η3”)的雙鍵的位置。尤其地，海產(chǎn)品油可以高度富集兩大n3-FAs，S卩，二十碳五烯酸或稱EPA (20:5n3)，和二十二碳六烯酸，或稱DHA (22:5 n3)。海產(chǎn)品油可以包含較少量的其他n3_FAs，如二十二碳五烯酸，或稱DPA (22:6 n3)。o/w型腸胃外脂質(zhì)乳狀液中的魚油組分能代表來(lái)自混合的高脂肪魚類家族的油，如以下品種:||(Engraulidae)(如鳳尾魚(anchovies)),錄(Carangidae)(如鯖魚(mackerel)),鯡科(Clupeidae)(如鯡魚(herring)),胡瓜魚科(Osmeridae)(如胡瓜魚(smelt)),鮭科(Salmonidae)(如鮭魚(salmon))和鯖科(Scombridge)(金槍魚(tuna))。歐洲藥典(EP)中有2個(gè)個(gè)論(即EP 1352，標(biāo)題“ ω-3甘油三酸酯”，以及，EP 1912，標(biāo)題“魚油，含有豐富的ω-3脂肪酸”)，涉及到可使用于腸胃外乳狀液的魚油(ΕΡ1352，EP1912，2008)。個(gè)論EP 1352與EP 1912顯著不同，EP 1352對(duì)生物活性n3_FAs的組成和要求遠(yuǎn)高于 EP 1912 (EP1352:EPA+ DHA>45%;總 n3-FAs>60%，vs.EP 1912:EPA:> 13%；DHA> 9%，總n3-FAs> 28%)。EP 1912中n3_FAs的水平與在自然界中發(fā)現(xiàn)的是一致的。相比之下，EP 1352中，n3-FA的濃度顯然更高，并且可以通過(guò)富集過(guò)程獲得，如分子蒸餾，由此去除了某些不需要的而原本存在的脂肪酸，例如，肉豆蘧酸、棕櫚酸和硬脂酸。因而，存在的所有FAs的濃度，尤其是n3-FAs，呈比例升高(參考[32])。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，魚油甘油三酯可以包含，占魚油甘油三酯的脂肪酸總重量至少60%的ω-3脂肪酸。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，魚油甘油三酯可以包括，占魚油甘油三酯的脂肪酸總重量至少45%的EPA+DHA總和。例如，本文所討論的脂肪酸和ω-3脂肪酸(如，舉例來(lái)說(shuō)，EPA和DHA)指在魚油甘油三酯中這類酸的組成部分，與EP 1352 —致。例如，上面討論的脂肪酸和ω-3脂肪酸(如，舉例來(lái)說(shuō)，EPA和DHA)，可以以它們的酯化形式存在于魚油甘油三酯中。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物包含一種ω-3-脂肪酸成分，其包括30%或以上的二十碳五烯酸，30%或以下二十二碳六烯酸，約40%或以下的二十二碳五烯酸的量，所述比例基于ω-3脂肪酸的總含量的重量計(jì)算。魚油甘油三酯可含有至少一種n6-FA，例如，多中η6的-FAs。所述至少一種n6_FA可以包括，例如，花生四烯酸或稱AA (20:4n6)，亞油酸或稱LA (18:2η6), α -亞麻酸或稱ALA (18:3η3)，或它們的組合。例如，所述至少一種n6_FA的總含量，可以是約0.1%至約1.0%，或約0.2%至約0.9%，或約0.3%至約0.8%，或約0.4%至約0.7%，或約0.5%至約0.6%，所述比例是基于所述乳狀液的油組分的重量計(jì)算。所述乳狀液油組分的一種示例性的第二成分，可以包括至少一種中鏈甘油三酯(MCT)，例如，多種MCT。例如，所述至少一種MCT可以是以約10%至約69%的比例存在，或約10%至約40%，或約10%至約30%，或約10%至約20%，或約10%至約15%，或約20%至約60%，或約30%至約50%，或約40%至約45%，所述比例是基于所述乳狀液油組分總重量計(jì)算。例如，通過(guò)采用示例性范圍的MCT，可提高傳遞至人體的酯化ω-3脂肪酸的量。例如，通過(guò)采用示例性的MCT范圍，通過(guò)采用相對(duì)較少量的MCT即能提高傳遞至人體的酯化ω -3脂肪酸的量，并實(shí)現(xiàn)乳狀液有益的代謝清除率和物理化學(xué)穩(wěn)定性特性。例如，所述至少一種MCT可以包括飽和的中鏈脂肪酸，例如，多種飽和中鏈脂肪酸。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，MCT是具有6至12個(gè)碳原子的脂肪酸甘油三酯。MCT可以來(lái)源于植物,如蔬菜,例如，多種植物。MCT可以包含辛酸(例如，占MCT重量的約50%至約80%的量)，一種8 -碳飽和脂肪酸(8:0)。MCT可以包含癸酸(例如，占MCT重量的約20%至約50%的量)，一種10 -碳飽和脂肪酸(10:0)。例如，中鏈甘油三酯可以包含辛酸和癸酸的甘油三酯，占中鏈甘油三酯重量的至少90%。在本發(fā)明中使用的MCT可以是，例如，符合EP個(gè)論0868，標(biāo)題“中鏈甘油三酯”(甘油三酯飽和媒介)(EP 0868，2008)規(guī)定的要求。ω-3脂肪酸的含量測(cè)定可按照歐洲藥典“魚油，含有豐富的ω-3脂肪酸”所述進(jìn)行。n3-FAs的成分可自來(lái)任意一種n3-FA，或它們的任意組合。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，該組合物可以含有EPA，DHA, DPA或它們的組合，例如，EPA、DHA和DPA的每一種。個(gè)人劑量，例如，二十碳五烯酸(EPA)的每日總劑量可以為0-300 mg/kg制劑(基于體重計(jì)算)，例如，50-250 mg/kg，例如，100-200 mg/kg。個(gè)人劑量，例如二十二碳六烯酸(DHA)每日總劑量，可以為0-300 mg/kg制劑 (基于體重計(jì)算)，例如，50-250mg/kg，例如，100-200mg/kg。個(gè)人劑量，例如，二十二碳五烯酸(DPA)的每日總劑量，可以為0-300 mg/kg制劑(基于體重計(jì)算)，例如，50-250 mg/kg，例如，100-200 mg/kg。例如，EPA、DHA和/或DPA可以以以下的量存在:其可有效減輕至少一種重要器官的損傷(否則，該器官會(huì)由至少一種藥物導(dǎo)致?lián)p傷)。優(yōu)選地，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，是按ω -3脂肪酸計(jì)以約I至約300mg/kg體重的劑量，用于每日腸胃外給藥治療的。n3-FAs的個(gè)人劑量可以是基于任意一種單一 n3_FAs，或它們的任意組合(例如含有EPA、DHA和DPA)。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，n3_FAs的個(gè)體每日總劑量可以是約I至約300 mg/kg (基于體重計(jì)算),例如，約100至200mg/kg。在另一個(gè)示例性實(shí)施例中，通過(guò)提供某些治療性藥物載體(含有所選的特定比例的n3-FAs)，活性n3-FAs可以多種組合的形式存在。在這方面，表4中提供了可作為治療藥物媒介的可能的n3-FA組合的例子。例如，EPA可以以約0%至約100%的量存在，例如，約30%至約100%，所述比例基于n3-FA總含量的重量計(jì)算。例如，DHA可以以約0%至約100 %的量存在，例如，約O %至約30 %，所述比例基于n3-FA總含量的重量計(jì)算。例如，DPA可以以約O %至約100 %的量存在，例如，約O %至約40 %，所述比例基于n3-FA總含量的重量計(jì)算。表4中的例子是非限制性的，僅為范圍廣泛的可能的組合和排列的示例。有可能在某些情況下，某種特定的處方藥在明確的治療劑量范圍內(nèi)，將受益于或要求以下情況:與之組合的n3-FAs調(diào)整或定制成特定的劑量和/或組合，以便最大限度地發(fā)揮n3-FAs的毒性減緩作用。在根據(jù)一個(gè)示范性實(shí)施例，一系列治療劑中的某些處方藥可以受益于n3-FAs的特定組合，或者有可能這樣的媒介可以應(yīng)用于范圍廣泛的藥物和藥物類別中。表5中提供了一種治療藥物媒介的實(shí)施例，其顯示了幾種小容量輸注，以及患者在24小時(shí)期間內(nèi)可接受到的n3-FAs的量。表5中的例子并非限制性的，而僅為范圍廣泛的可能的組合和排列的示例。藥物成分和劑量，例如，每日總劑量中的藥物濃度，可以取決于各種因素，如，例如，n3-FA制劑，藥物和治療 的具體情況。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，醫(yī)藥組合物包含約0.005 wt.-%至約1.5 wt.-%的量的藥物，所述量基于組合物的重量計(jì)。例如，所述至少一種藥物可以約0.005%至約1.5%的量存在，例如，約0.1%至約0.5%,所述量基于組合物的重量計(jì)。優(yōu)選地，醫(yī)藥組合物以約0.5至約50mg/kg體重的劑量，用于每日腸胃外給藥治療。藥物的劑量可為約0.5至約50mg/kg的量,例如，約10至約30mg/kg,所述量基于該組合物的重量計(jì)算。例如，該組合物的一劑的注射容量可以是成人約25至約100毫升/齊U，嬰兒約I至約10毫升/劑。在另一示例性實(shí)施例中，根據(jù)藥物的物理化學(xué)特性，所述處方藥物可以存在于注射用含n3脂肪酸的水包油型乳狀液的油性成分或水性成分中。例如，可以提供示例性的組合物和方法，使藥物完全存在于油性成分中、完全存在于水性成分中、或同時(shí)存在于油性成分和水性成分中。例如，這種方法可以是與當(dāng)前制藥工業(yè)中的應(yīng)用相對(duì)立的，例如，當(dāng)使用可注射的水包油型乳狀液作為藥物媒介時(shí)，可通過(guò)靜脈給藥途徑安全地給予不溶于水的藥物(Driscoll et al, 2009)。
例如，不溶于水的麻醉/鎮(zhèn)靜藥物異丙酚，存在于注射用水包油型乳狀液富含ω-6的油相中，是藥物配方設(shè)計(jì)師們?cè)谒幬锩浇閼?yīng)用上的一個(gè)傳統(tǒng)慣例。與此相反，在一個(gè)示例性實(shí)施例中，含ω-3脂肪酸的油可以起到一種新的治療成分的作用，而不僅僅作為藥物制劑成分(例如，僅載體)。因此，它的使用不局限于依賴于其固有的溶解度和在乳狀液某特定(例如，油或水)相的分配系數(shù)的一組特定藥物。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，含ω-3脂肪酸的油可以有雙重用途，例如，作為所選定的藥物的藥物和治療藥物媒介。作為另一示例性實(shí)施例，在一種給定的配方中的n3_FAs可以增強(qiáng)主處方藥的藥理作用，并改善藥物治療的反應(yīng)。這些效果可由補(bǔ)充主藥的目標(biāo)作用和n3-FAs改善和/或加速膜改變(例如，修復(fù)，敏化)的特性的附加藥理作用產(chǎn)生。在第一種情況下，例如，利尿劑的臨床作用，如“高效能髓袢利尿劑”，呋塞米，其藥理作用包括增強(qiáng)血管擴(kuò)張的前列腺素的合成以增加流向腎臟的血量，其作用能被n3-FAs的作用(形成較少血管收縮，血栓素A3系列)增強(qiáng)。這在體液超負(fù)荷和傳統(tǒng)利尿劑耐受的危重病人治療中有特別的臨床意義。在另一個(gè)例子中，n3-FAs可具有鎮(zhèn)痛性質(zhì)，可以補(bǔ)充用于疼痛治療的藥物的作用(參考文獻(xiàn))。在第二種情況下，例如，已提出n3-FAs可以通過(guò)增強(qiáng)抗癌藥物的細(xì)胞毒性及降低動(dòng)物和細(xì)胞培養(yǎng)模型中的氧化應(yīng)激來(lái)改善各種癌癥化療效應(yīng)(參考文獻(xiàn)[19]至[27])和人(參考文獻(xiàn)[28]至[30])。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，使用n3-FAs作為治療藥物媒介的一個(gè)額外的好處是可以通過(guò)突出主藥治療的效應(yīng)獲得臨床結(jié)果的改善。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，該醫(yī) 藥組合物包括:
a)—種ω-3-脂肪酸組分，選自ω-3-脂肪酸甘油三酯和/或ω_3_脂肪酸乙酯；
b)至少一種藥物；
所述組合物用于治療或預(yù)防所述藥物的毒副作用。另外，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可應(yīng)用于減輕藥物的毒性效應(yīng)。所述毒性效應(yīng)優(yōu)選自氧化應(yīng)激、炎癥、不良免疫反應(yīng)、局部缺血和重要器官的損害(如腎、腦、心、肝和肺；更優(yōu)選地所述藥物副作用選自至少一種重要器官的氧化應(yīng)激、炎癥、免疫刺激、局部缺血，和它們的組合。鑒于n3_FAs減少炎癥、氧化應(yīng)激、免疫調(diào)制和缺血性損傷等多種作用的復(fù)雜性，以及在藥物對(duì)重要器官傷害機(jī)制之下相關(guān)藥理作用的復(fù)雜性，本發(fā)明具有許多的獨(dú)特的示例面。n3-FAs與藥物(所述藥物與重要器官損害相關(guān))之間的特定相互作用，使得在通過(guò)靜脈供應(yīng)治療藥物載體的初始藥物治療階段即可獲得這些益處。即，在一個(gè)示例性實(shí)施例中，靜脈給藥的生物利用度幾乎是完全的，允許n3-FAs快速融入到血漿細(xì)胞膜，以發(fā)揮減輕所選藥物毒性作用的功效。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，通過(guò)連接甘油三酯或酯分子的半合成富集方法，提供高濃度的n3-FAs (濃度遠(yuǎn)高于天然海產(chǎn)品來(lái)源中發(fā)現(xiàn)的水平)，可以進(jìn)一步提高其融入漿細(xì)胞膜的效率。例如，于2009年3月11日申請(qǐng)的待批美國(guó)專利申請(qǐng)N0.12/382，196，和2010年3月11日申請(qǐng)的國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2010/000723物，其記載的內(nèi)容合并入本文作為參考，其所公開的組合物可應(yīng)用于本發(fā)明的組合物和方法。此示例的優(yōu)勢(shì)可以是特別有益的，這是因?yàn)楹芏嗟撵o脈給藥的藥物通過(guò)小容量的腸胃外方式，(例如，〈100 ml)在24小時(shí)中多劑量供給。因此，在某些情況下，當(dāng)使用全天然來(lái)源的魚油(其n3-FAs在總脂肪酸分布中平均約占30% )時(shí)，可以受益于，或說(shuō)需要，每天更高容量的脂質(zhì)乳狀液，這可能是無(wú)法被接納的(例如，誘導(dǎo)高甘油三酯血癥)。另外，使用這種相對(duì)低n3-FA濃度的天然魚油，可能無(wú)法在本發(fā)明中指明的治療藥物媒介的上限內(nèi)，(例如，最多300mg/kg)，來(lái)合理而安全地提供有效的n3-FA劑量。使用本發(fā)明示例的方面，可以消除其他給藥途徑(如口服或腸內(nèi))服藥時(shí)與n3-FAs預(yù)治療有關(guān)的問(wèn)題。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，該醫(yī)藥組合物是乳狀液，其中乳狀液包含油組分和水組分，所述油組分含有占油組分重量約60%至約90%的魚油甘油三酯；其中魚油甘油三酯含有占魚油甘油三酯的脂肪酸總重量至少60%的ω-3脂肪酸；其中魚油甘油三酯所含有的EPA和DHA的總量至少45%，所述量是基于魚油甘油三酯的脂肪酸的總重量計(jì)算；以及，至少一種中鏈脂肪酸甘油三酯，其中所述的至少一種中鏈脂肪酸甘油三酯的總量基于油組分的重量計(jì)算為約10%至約40%。在一個(gè)示例性方面，該方法中采用的組合物可以是一種乳狀液，包括:油組分和水組分，油組分含有:約60%至約90%的量的魚油甘油三酯(基于油組分重量計(jì));其中魚油甘油三酯包括至少60%的量的ω-3脂肪酸(基于魚油甘油三酯的脂肪酸的總重量計(jì)算)；其中魚油甘油三酯所含的EPA和DHA的總量至少45% (基于魚油甘油三酯的脂肪酸的總重量計(jì)算)；以及，至少一種中鏈脂肪酸甘油三酯，其中所述至少一種中鏈脂肪酸甘油三酯的總量基于油組分的重量計(jì)為約10%至約40%。根據(jù)另一示例性方面，該方法中應(yīng)用的組合物可以是一種乳狀液，包括:油組分和水組分，油組分含有:大于50%至約90%的魚油甘油三酯(基于乳狀液的油組分重量計(jì));其中魚油甘油三酯包括至少60%的量的ω-3脂肪酸(基于魚油甘油三酯的脂肪酸的總重量計(jì));其中魚油甘油三酯所含EPA和DHA的總量至少45% (基于魚油甘油三酯的脂肪酸的總重量計(jì))；以及，至少一種中鏈脂肪酸甘油三酯。根據(jù)另一示例性方面，該方法中應(yīng)用的組合物可以是一種乳狀液，包括:油組分和水組分，油組分含有:約31%至約90%的魚油甘油三酯(基于油組分重量計(jì))；其中魚油甘油三酯包括至少60%的 ω-3脂肪酸(基于魚油甘油三酯的脂肪酸的總重量計(jì))；其中魚油甘油三酯所含EPA和DHA的總量至少45% (基于魚油甘油三酯的脂肪酸的總重量計(jì))；以及，一種中鏈脂肪酸甘油三酯；其中乳狀液是水包油型乳狀液，乳狀液中的油組分的濃度為
0.5g/100ml至小于20g/100ml，或乳狀液中的油組分的濃度為大于20g/100ml至30 g/100ml ο在一個(gè)示例性實(shí)施例中，n3_FAs可以，例如，在藥物對(duì)重要器官毒性的情況下，通過(guò)調(diào)節(jié)組織損傷的通用機(jī)制，來(lái)發(fā)揮它們的有益效果。第四，通過(guò)減少的藥物對(duì)重要器官的潛在毒性，可以給予更高劑量的特定藥物以解決相關(guān)的臨床問(wèn)題，由此提高劑量依賴方式的特定給藥方案的臨床療效。第五，在特定的情況下，n3-FAs可以通過(guò)突出或補(bǔ)充藥物的藥理作用機(jī)制來(lái)提高它們的治療反應(yīng)。治療藥物媒介可以通過(guò)減少氧化應(yīng)激、減少炎癥、不良免疫反應(yīng)、減少缺血，或綜合這些作用，來(lái)發(fā)揮其減輕所選藥物毒性的效果。含n3脂肪酸治療媒介的組成，可以根據(jù)具體的藥物，藥物的具體劑量，相同治療類別的幾種藥物，和/或跨越幾個(gè)治療類別的幾種藥物來(lái)調(diào)整。除減輕藥物毒性之外,治療藥物媒介還可突顯的配方中藥物有益的藥理作用。治療藥物的媒介能夠突出配方中藥物的有益藥理作用，從而可以減少必要的藥量，進(jìn)一步減輕其毒性。治療藥物媒介可以通過(guò)它的修復(fù)性能改善藥物治療的治療反應(yīng)，從而改善臨床結(jié)果。治療藥物的媒介可作為，例如，水包油型的注射用乳狀液，用于藥物腸胃外給藥，以在藥物治療開始時(shí)發(fā)揮它的有益作用。添加到本申請(qǐng)的治療藥物媒介中的藥物，可以停留于乳狀液制劑任一 “分散”或“內(nèi)部”相中，或于“連續(xù)”或“外部”相中。在一個(gè)示例性實(shí)施例中所公開的通過(guò)腸胃外給予組合物的方法，其中至少一個(gè)ω-3脂肪酸和至少一種藥物是同時(shí)給藥的。例如，這樣的同時(shí)給藥，可以通過(guò)所述的至少一種ω-3脂肪酸和至少一種藥物存在于相同的乳狀液成分實(shí)現(xiàn)?？梢允褂萌魏魏线m的腸胃外給藥方法，包括，例如，靜脈內(nèi)給藥和/或動(dòng)脈內(nèi)給藥。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，在腸胃外給予組合物的步驟之前，該方法并不包括使用ω-3脂肪酸預(yù)處理的預(yù)處理過(guò)程。例如，示例性實(shí)施例中并沒(méi)有采納的預(yù)處理過(guò)程，是在給予所述組合物之前每日供以ω-3脂肪酸的預(yù)處理，例如，示例性實(shí)施例中并沒(méi)有采納的預(yù)處理過(guò)程，是在給予所述組合物之前每日供以ω-3脂肪酸的預(yù)處理，可以是在給予所述組合物前I天或以上供以ω-3脂肪酸，或者例如，給藥前3天或以上，或者例如，給藥前7天或以上，或者例如，給藥前14天或以上。例如，示例性實(shí)施例中并沒(méi)有采納的預(yù)處理過(guò)程，是在給予所述組合物之前每日供以ω-3脂肪酸的預(yù)處理，可以是在給予所述組合物前3至21天之前，或，例如，給予組合物的7到14天前。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以優(yōu)選進(jìn)一步包含醫(yī)藥上可接受的成分，尤其是可用于靜脈內(nèi)給藥的醫(yī)藥組合物的成分。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例，醫(yī)藥組合物包括一種或多種乳化齊U，優(yōu)選磷脂，尤其是蛋黃卵磷脂。 有利地，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物還包括甘油。 進(jìn)一步地，本發(fā)明的組合物可以包括油酸鈉和/或pH調(diào)節(jié)劑,如NaOH或HC1。進(jìn)一步地，所述醫(yī)藥組合物優(yōu)選包括一種或多種抗氧化劑，優(yōu)選α -生育酚。已發(fā)現(xiàn)的是，醫(yī)藥組合物中所含的藥物選自抗生素和非甾體抗炎藥(NSAIDs)時(shí)，可獲得優(yōu)異的效果，尤其是當(dāng)該藥物選自酮咯酸(ketorolac)、酮咯酸的藥用鹽、慶大霉素(gentamicin)及慶大霉素藥用 的鹽時(shí)。醫(yī)藥組合物的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例,是包含以下物質(zhì)的水包油型乳狀液:ω-3-脂肪酸甘油三酯，和中鏈甘油三酸酯，和選自酮咯酸、慶大霉素和它們的藥用鹽的藥物。該醫(yī)藥組合物尤其適用于減輕選自酮咯酸(ketorolac)、慶大霉素(gentamicin)和它們的藥用鹽的藥物的腎毒性。根據(jù)一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施例，該醫(yī)藥組合物包含至少一種藥物，所述藥物選自兩性霉素(amphotericin)、喹諾酮(quinolone),抗腫瘤齊[J (antineoplastic agent),胺碘酮(amiodarone),祥利尿劑(loop diuretic),硫唑嘌呤(azathioprine),環(huán)抱素(cyclosporine),他克莫司(tacrolimus), 口引哚美辛(indomethacin),酮咯酸(ketorolac)和它們的組合。鑒于ω-3脂肪酸成分優(yōu)異的減毒效果，尤其是在使用MCT的組合中，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以包含不同類別的藥物。當(dāng)所述的至少一種藥物是選自下藥物時(shí)，醫(yī)藥組合物可實(shí)現(xiàn)尤其好的效果，這些藥物包括:
a)抗生素，優(yōu)選選自氨基糖苷類(aminoglycosides),兩性霉素(amphotericin),氯霉素(chloramphenicol),麗康唑(ketoconazole),大環(huán)內(nèi)酷類(macrolides),喧諾麗類(quino1nes)和四環(huán)素類(tetracyclines),
b)抗腫瘤藥，優(yōu)選選自燒基化劑(alkylatingagents),抗代謝物(alkylatingagents),和抗有絲分裂劑鉬配位絡(luò)合物(antimitotics platinum coordinationcomplexes),
c)抗帕金森藥物,優(yōu)選選自左旋多巴(Ievodopa),普拉克索(pramipexole),羅匹尼羅(ropinirole),羅替戈汀(rotigotine),溴隱亭(bromocriptine),
d)心血管藥物，優(yōu)選選自腺苷(adenosine),胺碘酮(amiodarone),血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑(angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors)和氟卡尼(flecainide),
e)利尿劑，優(yōu)選選自袢利尿劑(loopdiuretics),保鉀利尿劑(potassium-sparingdiuretics)和噻嗪類利尿劑(thiazides),
f )免疫抑制劑，優(yōu)選選自硫唑嘌呤(Azathioprine),環(huán)孢霉素(Cyclosporine),霉酹酸(Mycophenolate)和他克莫司(Tacrolimus),
g)精神藥物，優(yōu)選選自氟哌唳醇(haloperidol),單胺氧化酶抑制劑(monoamineoxidase inhibitors),吩噻嗪類(phenothiazines), 5_ 輕色胺再攝取抑制劑(serotoninreuptake inhibitors)和噻噸類(thioxanthines),
h)非甾體類抗炎藥(NSAIDs),優(yōu)選選自對(duì)乙酰氨基酹(acetaminophen),阿司匹林(aspirin),布洛芬(ibuprofen),卩引哚美辛(indomethacin),酮咯酸(ketorolac);和
i)藥物a)至h)醫(yī)藥上可接受的鹽和衍生物。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例，該醫(yī)藥組合物包括一種非甾體抗炎藥(Non-Steroidal Ant1-1nflammatory Drug (NSAID)),所述藥選自包括對(duì)乙酸氨基酌.(acetaminophen)、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、卩引哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、和它們的藥用鹽和衍生物，用于疼痛、或腫脹、或發(fā)紅、或發(fā)熱、或炎癥的預(yù)防和治療，尤其是用于嚴(yán)重急性術(shù)后疼痛的治療或預(yù)防?？梢酝ㄟ^(guò)采用含有酮咯酸(ketorolac)或酮咯酸的藥用鹽，如酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine),用于治療或預(yù)防疼痛、或腫脹、或發(fā)紅、或發(fā)熱、或炎癥,從而獲得優(yōu)異的效果；特別是用于治療或預(yù)防嚴(yán)重急性術(shù)后疼痛。所述的醫(yī)藥組合物顯示出可減少腎毒性的改善效果，從而提供了可增加給藥藥量的機(jī)會(huì)。通過(guò)使用本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，與通常所使用的藥物劑量相比，基本上可提高藥物的給藥劑量。通常來(lái)說(shuō)，藥物劑量的計(jì)算是在藥物療效與藥物潛在的毒副作用之間的平衡。由于本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可減輕毒性，藥物劑量可以在保持低的毒性效應(yīng)的得到提高。因此，該藥物可以在較高的劑量給藥，更為有效。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以用于酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)的每日腸胃外給藥,劑量為:單劑量大于60毫克,優(yōu)選大于75毫克；以及多劑量大于120毫克/天，優(yōu)選大于150毫克/天。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例，醫(yī)藥組合物包括:對(duì)乙酰氨基酹(acetaminophen),用于在治療或預(yù)防疼痛和/或發(fā)熱。對(duì)乙酰氨基酚給予患者的劑量與一般給藥劑量相比可顯著增加。跟據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例，該醫(yī)藥組合物可以用于體重>50公斤的患者，通過(guò)每日腸胃外給藥進(jìn)行乙酰氨基酚治療，給藥劑量為，單一劑量大于1000 mg，優(yōu)選大于1250 mg ;以及多劑量大于4000 mg/day,優(yōu)選大于 5000 mg/day 特別優(yōu)選地，該醫(yī)藥組合物用于體重低于50公斤的患者的治療中，通過(guò)每日腸胃外給藥進(jìn)行乙酰氨基酹(acetaminophen)治療,給藥劑量為,單一劑量大于15 mg/kg體重，優(yōu)選大于18.75 mg/kg,以及多劑量大于75 mg/kg/day,優(yōu)選大于93.75 mg/kg/day。根據(jù)另一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物包括:吲哚美辛(indomethacin)或吲哚美辛的藥用鹽，更優(yōu)選地用于早產(chǎn)兒血流動(dòng)力學(xué)顯著動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(hemodynamically significant patent ductus arteriosus)的封閉治療，所述早產(chǎn)兒體重介于500 g和1750 g之間，尤其是當(dāng)一般的醫(yī)學(xué)治療無(wú)效時(shí)。特別為嬰兒治療推薦各方面平衡但有效的劑量方案。因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含吲哚美辛(indomethacin)或吲哚美辛的藥用鹽，用于治療體重介于500 g到1750 g的早產(chǎn)兒，以12-24小時(shí)的時(shí)間間隔，三次靜脈注射療程的腸胃外給藥，其中第一劑量大于0.2mg/kg，優(yōu)選大于0.25 mg / kg,總劑量高達(dá)大于0.4 mg/kg-0.7 mg/kg,優(yōu)選大于0.5 mg/kg-0.875mg/kgο抗生素特別是氨基糖苷類抗生素(amionoglycoside antibiotics)是尤其優(yōu)選的藥物。對(duì)高效抗生素，特別是有效對(duì)抗多抗藥性的細(xì)菌株的抗生素的需求量巨大。在現(xiàn)有技術(shù)中，由于其毒副作用，抗生素的給藥劑量和有效性是有限的。然而，由于本發(fā)明組合物具有減輕毒性的作用，可以給予更高的藥物劑量，因此，本發(fā)明優(yōu)選的含抗生素的醫(yī)藥組合物是更有效的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含一種氨基糖苷類抗生素，優(yōu)選用于治療和預(yù)防感染，所述抗生素選自丁胺卡那霉素(amikacin),慶大霉素(gentamicin),妥布霉素(tobramycin)和它們的藥用鹽。優(yōu)選地，醫(yī)藥組合物包含丁胺卡那霉素(amikacin)或丁胺卡那霉素的藥用鹽，如硫酸阿米卡星(amikacin sulfate),用于治療和預(yù)防感染,尤其是多藥耐藥的革蘭氏陰性菌的感染，例如綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa),不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter),腸桿菌屬(Enterobacter),粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratia marcescens)和斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii),或用于在非結(jié)核性分枝桿菌感染(non-tubercularmycobacterial infect ions)和結(jié)核(tuberculosis)的治療或預(yù)防。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，該醫(yī)藥組合物用于硫酸阿米卡星(amikacin sulfate)的腸胃外每日給藥治療,給藥劑量為高于15 mg/kg體重,優(yōu) 選大于20.25 mg/kg體重。根據(jù)另一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例，該醫(yī)藥組合物包括作為藥物的慶大霉素(gentamicin)或慶大霉素的藥用鹽,如硫酸慶大霉素(gentamicin sulfate),用于治療或預(yù)防感染，特別是全身和尿路感染、危及生命的感染、胸部感染、菌血癥、敗血癥、新生兒重度感染，更為尤其的是由大腸埃希氏菌(Escherichia coli),肺炎克雷伯菌(Klebsiellaspp.),變形桿菌(Proteus spp.),綠胺桿菌(Pseudomonas aeruginosa),葡萄球菌(Staphylococci),腸桿菌屬(Enterobacter spp.),枸橡酸桿菌屬(Citrobacter spp.)和普羅維登西亞屬(Providencia spp.)的感染。尤其地,該醫(yī)藥組合物用于硫酸慶大霉素(gentamicin sulfate)的每日腸胃外給藥治療，劑量為:大于160mg/kg體重，優(yōu)選大于224mg/kg體重的單劑量；以及大于5 mg/kg體重/天,優(yōu)選大于7 mg/kg體重/天的多劑量。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例，該醫(yī)藥組合物包含妥布霉素(Tobramycin)或妥布霉素的藥用鹽，優(yōu)選用于治療感染，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染，包括腦膜炎、敗血癥、新生兒敗血癥或腸道感染(包括腹膜炎或泌尿呼吸道感染，如腎盂腎炎、和膀胱炎或下呼吸道感染，包括肺炎、支氣管肺炎和急性支氣管炎、或皮膚、骨骼和軟組織感染，包括燒傷)。優(yōu)選地，醫(yī)藥組合物是用于妥布霉素(tobramycin)的每日腸胃外給藥治療，劑量為，單一劑量高于5mg/kg體重,優(yōu)選大于6.75mg/kg體重；以及多劑量大于20mg/kg體重/天,優(yōu)選大于27mg/kg體重/天。根據(jù)另一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例，醫(yī)藥組合物包括胺碘酮(amiodarone)或胺碘酮的藥用鹽，如鹽酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride),優(yōu)選用于治療或預(yù)防心律不齊或預(yù)激綜合征，尤其是快速型心律失常(tachyarrhythmias),所述心律失常選自結(jié)性心動(dòng)過(guò)速、室上性心動(dòng)過(guò)速、室性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)和心室顫動(dòng)。優(yōu)選地，醫(yī)藥組合物用于鹽酸胺碘酮(amiodarone)的每日腸胃外給藥治療,其劑量為,第一個(gè)24小時(shí)大于1000mg，優(yōu)選大于1250 mg ;以及24小時(shí)大于720 mg作為維持輸注，優(yōu)選24小時(shí)大于900 mg。根據(jù)一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施例，本發(fā)明的含有至少一種藥物的醫(yī)藥組合物，選自抗腫瘤藥，用于減少對(duì)重要器官的毒性。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，該醫(yī)藥組合物包括至少一種選自抗腫瘤藥的藥物，用于提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性。特別優(yōu)選的一種醫(yī)藥組合物中，該醫(yī)藥組合物包括至少一種選自抗腫瘤藥的藥物，用于在減少藥物毒性的同時(shí)，提高其對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性，優(yōu)選用于癌癥的治療。表1.各種不同的乳狀液混合物樣品(油:水或0:S比例)，以及50ml小劑量藥物混合物中相應(yīng)的n3-FA攝入量
權(quán)利要求
1.一種組合物的腸胃外給藥方法，所述方法包括將一種組合物通過(guò)腸胃外給藥的方式施用于人，所述組合物包括至少一種ω-3脂肪酸和至少一種藥物，其中所述至少一種ω-3脂肪酸及所述至少一種藥物是同時(shí)施用的。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的至少一種ω-3脂肪酸是從一種海產(chǎn)品油中獲得，其中，所述的至少一種ω-3脂肪酸是以一種自然產(chǎn)生的形式存在。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的至少一種ω-3脂肪酸是從一種海產(chǎn)品油中獲得，其中所述的至少一種ω-3脂肪酸是以非天然產(chǎn)生的形式存在。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的至少一種ω-3脂肪酸得到從一種海產(chǎn)品油中獲得，其中，所述的至少一種ω-3脂肪酸連接至中性甘油三酯、用以形成乙酯的乙醇、或它們的組合。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的至少一種ω-3脂肪酸包括二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，基于總ω-3脂肪酸的重量計(jì)算，所述二十碳五酸的含量為30%或以上，所述二十二碳六烯酸的含量為30%或以下，二十二碳五烯酸的含量為約40%或以下。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，基于ω-3脂肪酸含量的重量計(jì)，所述至少一種ω-3脂肪酸的每日總劑量約為I至約300 mg/kg。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物為含有油相和水相的乳狀液形式，其中，所述至少一種ω -3脂肪酸存在于油相中，所述至少一種藥物存在于在油和/或水相中。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在腸胃外施用所述組合物之前，所述方法并不包括用一種ω-3脂肪酸源對(duì)人體進(jìn)`行預(yù)治療的過(guò)程。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，當(dāng)所述藥物不與至少一種ω-3脂肪酸同時(shí)施用時(shí)，所述的至少一種藥物是一種損害重要器官的物質(zhì)。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的至少一種藥物選自:兩性霉素(amphotericin)、喹諾酮(quinolone),抗腫瘤劑(antineoplastic agent),胺碘酮(amiodarone),祥利尿劑(loop diuretic),硫唑嘌呤(azathioprine),環(huán)抱素(cyclosporine),他克莫司(tacrolimus),卩引哚美辛(indomethacin),酮咯酸(ketorolac),和它們的組合。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述至少一種ω-3脂肪酸以有效果的量存在，所述效果為減輕或消除至少一種藥物不良反應(yīng)，所述藥物不良反應(yīng)選自至少一種重要器官的氧化應(yīng)激、炎癥、免疫刺激、缺血，和它們的組合。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，基于組合物的重量計(jì)，所述至少一種藥物的量約為0.005%至約1.5%。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，基于組合物的重量計(jì)，所述的藥物的劑量約為0.5至約50 mg/kg ο
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述腸胃外給藥包括靜脈給藥。
16.用于腸胃外給藥的包括至少一種ω-3脂肪酸和至少一種藥物的醫(yī)藥組合物。
17.用于腸胃外給藥的醫(yī)藥組合物，包括:a)—種ω-3-脂肪酸成分，選自:ω-3-脂肪酸甘油三酯和/或ω-3-脂肪酸酯，例如ω-3脂肪酸乙酯；和 b)至少一種藥物。
18.如權(quán)利要求16或17所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述至少一種ω-3脂肪酸和至少一種藥物同時(shí)給藥。
19.如權(quán)利要求16到18中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，包括: a)—種ω-3-脂肪酸成分，選自:ω-3-脂肪酸的甘油三酯和/或ω-3-脂肪酸乙酯； b)至少一種藥物， 用于預(yù)防或治療所述藥物的毒副作用。
20.如權(quán)利要求16至18中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，在減輕所述藥物毒性效應(yīng)中的應(yīng)用，其中，所述毒性效應(yīng)優(yōu)選選自:重要器官的氧化應(yīng)激、炎癥、不良免疫反應(yīng)、缺血和損傷，所述器官例如腎、腦、心、肝和肺，更優(yōu)選地，所述藥物負(fù)面作用選自:至少一種重要器官的氧化應(yīng)激、炎癥、免疫刺激、局部缺血，和它們的組合。
21.如權(quán)利要求16至21中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述組合物是水包油型的乳狀液形式。
22.如權(quán)利要求16至21中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述組合物包含ω-3-脂肪酸甘油三酯和中鏈甘油三酯(MCT)。
23.如權(quán)利要求22所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，基于乳液中油成分的總量計(jì)，所述乳液中含10%至69% wt.-%的MCT。
24.如權(quán)利要求21至23中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述乳液包括油成分和水成分；所述油成分包括魚油甘油三酯，其含量基于油成分的重量計(jì)為約60%至90%;其中，所述魚油甘油三酯包括ω -3脂肪酸，其含量基于魚油甘油三酯中的脂肪酸的總重量計(jì)為至少60% ;其中所述魚油甘油三酯包含的EPA和DHA總量至少45%，所述量是基于魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量計(jì)；和，至少一種中鏈脂肪酸甘油三酯，其中所述至少一種中鏈脂肪酸甘油三酯的總量基于油成分的重量計(jì)為約10%至約40%。
25.如權(quán)利要求16至24中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，基于總ω-3-脂肪酸含量的重量計(jì)，所述ω-3-脂肪酸成分包括30%或以上的二十二碳六烯酸，30%或以下的二十碳五烯酸，和40%或以下的二十二碳五烯酸。
26.如權(quán)利要求16至25中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，用于每日腸胃外給藥治療，給藥劑量為約I至約300 mg/kg所述ω-3脂肪酸。
27.如權(quán)利要求16至26中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，當(dāng)所述藥物不與至少一種ω-3脂肪酸同時(shí)施用時(shí)，所述的至少一種藥物是一種損害重要器官的物質(zhì)。
28.如權(quán)利要求16至27中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述至少一種藥物的含量基于組合物的重量計(jì)為約0.005%至約1.5%。
29.如權(quán)利要求16到28中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，用于每日腸胃外給藥治療，給藥劑量為約I至約0.5至約50 mg/kg體重的所述藥物。
30.如權(quán)利要求16至29中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于包括一種水包油乳狀液，所述乳狀液包含ω -3-脂肪酸甘油三酸脂、中鏈甘油三酸脂和選自酮咯酸和慶大霉素的一種藥物。
31.如權(quán)利要求30所述的醫(yī)藥組合物，在減輕藥物腎毒性方面的應(yīng)用，所述藥物選自酮咯酸和慶大霉素。
32.如權(quán)利要求16至29中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述至少一種藥物選自:兩性霉素、喹諾酮類、抗腫瘤劑、胺碘酮、袢利尿劑、硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素、他克莫司、吲哚美辛、酮咯酸和它們的組合。
33.如權(quán)利要求16至29中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述至少一種藥物選自: a)抗生素，優(yōu)選選自氨基糖苷類、兩性霉素、氯霉素、酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類和四環(huán)素類， b)抗腫瘤藥，優(yōu)選選自烷基化劑，抗代謝物，和抗有絲分裂劑鉬配位絡(luò)合物， c)抗帕金森藥物，優(yōu)選選左旋多巴，普拉克索，羅匹尼羅，羅替戈汀，溴隱亭， d)心血管藥物，優(yōu)選選自腺苷，胺碘酮，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑和氟卡尼， e)利尿劑，優(yōu)選選自袢利尿劑，保鉀利尿劑和噻嗪類利尿劑， f)免疫抑制劑，優(yōu)選選自硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素、霉酚酸、和他克莫司， g)精神藥物，優(yōu)選選自選自氟哌啶醇、單胺氧化酶抑制劑、吩噻嗪類、5-羥色胺再攝取抑制劑和噻噸類， h)非留體類抗炎藥(NSAIDs)，優(yōu)選選自對(duì)乙酰氨基酚，阿司匹林，布洛芬，吲哚美辛，酮口各Ife ;和 i)藥物a)至h)醫(yī)藥上可接受的鹽`和衍生物。
34.如權(quán)利要求16至29中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述的藥物是一種非留體類抗炎藥物，選自對(duì)乙酰氨基酚，阿司匹林，布洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，以及藥學(xué)上可接受的鹽和或其衍生物，用于治療或預(yù)防疼痛或腫脹或發(fā)紅或發(fā)燒或炎癥，尤其是用于治療或預(yù)防嚴(yán)重的急性術(shù)后疼痛。
35.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述藥物是酮咯酸或藥物上可接受的酮咯酸鹽，如酮咯酸氨丁三醇，用于治療或預(yù)防疼痛或腫脹或發(fā)紅或炎癥，尤其是用于治療嚴(yán)重的急性術(shù)后疼痛。
36.如權(quán)利要求35所述的醫(yī)藥組合物，用于酮咯酸氨丁三醇的每日腸胃外給藥治療，給藥劑量為單劑量60 mg以上，優(yōu)選75 mg以上；以及多劑量120 mg/day以上，最好150mg/day 以上。
37.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述藥物為乙酰氨基酚，用于治療或預(yù)防疼痛和/或發(fā)燒。
38.如權(quán)利要求37所述的醫(yī)藥組合物，用于對(duì)體重>50公斤的患者進(jìn)行每日腸胃外的對(duì)乙酰氨基酚給藥治療，給藥劑量為單劑量1000 mg以上，優(yōu)選1250 mg以上；多劑量大于4000 mg/day,最好大于 5000 mg/day。
39.如權(quán)利要求37所述的醫(yī)藥組合物，用于對(duì)體重低于50公斤的患者進(jìn)行時(shí)每日腸胃外的對(duì)乙酰氨基酚給藥治療，給藥劑量為單劑量大于15mg/kg體重，優(yōu)選大于18.75 mg/kg ;多劑量大于 75 mg/kg /day，優(yōu)選大于 93.75 mg/kg /day。
40.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于所述的藥物為吲哚美辛或醫(yī)藥上可接受的11引哚美辛鹽，用于早產(chǎn)兒血流動(dòng)力學(xué)顯著動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(hemodynamicallysignificant patent ductus arteriosus)的封閉治療,所述早產(chǎn)兒體重介于500 g和1750g之間。
41.如權(quán)利要求40所述的醫(yī)藥組合物，用于對(duì)體重500g至1750 g的早產(chǎn)兒時(shí)進(jìn)行腸胃外給藥治療，所述給藥治療是以12-24小時(shí)間隔三次靜脈注入，第一劑量大于0.2mg/kg,優(yōu)選大于0.25 mg/kg ;以及總劑量大于0.4 mg/kg-0.7 mg/kg,優(yōu)選大于0.5 mg/kg-0.875 mg/kg。
42.如權(quán)利要求16至29中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述藥物為一種氨基糖苷類抗生素，選自丁胺卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素和它們醫(yī)藥上可接受的鹽，用于治療和預(yù)防感染。
43.如權(quán)利要求42所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于所述藥物是丁胺卡那霉素或醫(yī)藥上可接受的丁胺卡那霉素鹽，如硫酸阿米卡星，用于治療和預(yù)防感染，尤其是多耐藥性的革蘭氏陰性菌感染，或用于治療或預(yù)防非結(jié)核性分枝桿菌感染(non-tubercularmycobacterial infections)和結(jié)核(tuberculosis),所述革蘭氏陰性菌例如為綠胺假單胞菌(Pseudomo nas aeruginosa),不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter),腸桿菌屬(Enterobacter),粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratia marcescens)和斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii)。
44.如權(quán)利要求43所述的醫(yī)藥組合物，用于硫酸丁胺卡那霉素的每日腸胃外給藥治療，給藥劑量為大于15 mg/kg體重,優(yōu)選大于20.25 mg/kg體重。
45.如權(quán)利要求42所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述的藥物是慶大霉素或醫(yī)藥上可接受的慶大霉素鹽，例如硫酸慶大霉素，用于治療或預(yù)防感染，尤其是全身和尿路感染、危及生命的感染、胸部感染、菌血癥、敗血癥、新生兒重度感染，更為尤其的是由大腸埃希氏菌(Escherichia coli ),肺炎克雷伯菌(Klebsiella spp.),變形桿菌(Proteus spp.),綠胺桿菌(Pseudomonas aeruginosa),葡萄球菌(Staphylococci),腸桿菌屬(Enterobacterspp.),枸櫞酸桿菌屬(Citrobacter spp.)和普羅維登西亞屬(Providencia spp.)的感染。
46.如權(quán)利要求45所述的醫(yī)藥組合物，用于硫酸慶大霉素的每日給藥治療，給藥劑量為單劑量大于160mg/kg體重,優(yōu)選大于224mg/kg體重；多劑量為大于5 mg/kg體重/天，優(yōu)選大于7 mg/kg體重/天。
47.如權(quán)利要求42所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述藥物是妥布霉素或醫(yī)藥上可接受的妥布霉素鹽，用于治療感染，尤其是包括腦膜炎，敗血癥，新生兒敗血癥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；或胃腸道感染，包括腹膜炎；或尿路感染，如腎盂腎炎、膀胱炎；或下呼吸道感染，包括肺炎、支氣管肺炎和急性支氣管炎；或皮膚、骨骼和軟組織感染，包括燒傷。
48.如權(quán)利要求47所述的醫(yī)藥組合物，用于妥布霉素的每日胃腸外給藥治療，給藥劑量為單劑量大于5 mg/kg體重,優(yōu)選大于6.75 mg/kg體重；多劑量大于20 mg/kg體重/天，優(yōu)選大于27 mg/kg體重/天。
49.如權(quán)利要求16至29中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述藥物是胺碘酮或醫(yī)藥上可接受的胺碘酮鹽，如鹽酸胺碘酮，用于治療或預(yù)防心律不齊或預(yù)激綜合征，尤其是以下情況的快速性心律失常:結(jié)性心動(dòng)過(guò)速、室上性心動(dòng)過(guò)速、室性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)和心室顫動(dòng)。
50.如權(quán)利要求49所述的醫(yī)藥組合物，用于鹽酸胺碘酮的每日腸胃外給藥治療，治療劑量為第一個(gè)24小時(shí)大于1000 mg，優(yōu)選大于1250 mg ;以及24小時(shí)大于720 mg作為維持輸注，優(yōu)選24小時(shí)大于900 mg。
51.如權(quán)利要求16至29中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述至少一種藥物選自抗腫瘤劑，用于減少重要器官的毒性。
52.如權(quán)利要求16至29中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述至少一種藥物選自抗腫瘤劑，用于提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性。
53.如權(quán)利要求16至29中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述至少一種藥物選自抗腫瘤劑劑，用于減少藥物毒性的同時(shí)，提高其對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性，優(yōu)選用于治療癌癥。
54.—種試劑盒,包括: a)—個(gè)或多個(gè)容器，該容器包括一種ω-3-脂肪酸成分，選自ω-3脂肪酸甘油三脂和ω-3脂肪酸酯，例如ω-3脂肪酸乙酯； b)一個(gè)或更多的容器，包括至少一種藥物。
55.用于腸胃外給藥的醫(yī)藥系統(tǒng)，包括至少兩個(gè)隔室: a)第一個(gè)隔室包括一種ω-3-脂肪酸組分，選自ω-3-脂肪酸甘油三酯和ω_3_脂肪酸酯，如ω-3脂肪酸乙酯；并且 b)第二個(gè)隔室包括至少一種藥物， 其中，所述ω-3-脂肪酸成分與所述`藥物同時(shí)給藥。
全文摘要
一種組合物的腸胃外給藥方法，所述方法包括將一種組合物通過(guò)腸胃外給藥的方式施用于人，所述組合物包括至少一種ω-3脂肪酸和至少一種藥物，其中所述至少一種ω-3脂肪酸來(lái)源及所述至少一種藥物是同時(shí)施用的。
文檔編號(hào)A61K47/12GK103200965SQ201180043486
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2011年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月10日
發(fā)明者大衛(wèi)F·德里斯科爾 申請(qǐng)人:穩(wěn)定解決方案有限責(zé)任公司