專利名稱：用于治療或預(yù)防皮膚病的化合物的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療人類皮膚病，特別是紅斑痤瘡和眼紅斑痤瘡的化合物的組
口 O
背景技術(shù)：
紅斑痤瘡是一種常見的與血管舒張有關(guān)的慢性、進(jìn)行性炎性皮炎。其主要影響臉部的中間部分且其特征在于臉部的發(fā)紅或熱潮紅、面部紅斑、丘疹、膿包、毛細(xì)管擴(kuò)張和有時(shí)的眼部病變，稱為眼紅斑痤瘡。在嚴(yán)重情況下，特別是在男性中，鼻子的軟組織腫脹并產(chǎn)生稱為肥大性酒渣鼻的球狀腫脹。紅斑痤瘡?fù)ǔ０l(fā)生在25至70歲，并且其在具有白嫩皮膚的人群中更加常見。盡管該疾病通常在男性中更加嚴(yán)重，但是其更特別是影響女性。紅斑痤瘡是慢性的且在加重和緩解周期中持續(xù)數(shù)年。很少了解紅斑痤瘡的發(fā)病機(jī)理。其可能涉及許多因素，但這些因素不是一定誘導(dǎo)該疾病。這些因素為，例如，心理學(xué)因素、腸胃疾病、環(huán)境因素(暴露于陽(yáng)光、溫度、潮濕)、情緒因素(壓力)、與飲食相關(guān)的因素(醇、調(diào)味料)、激素因素、血管因素、或甚至是幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)感染。常規(guī)地，使用抗生素例如四環(huán)素、紅霉素、或克林霉素，以及使用維生素A、水楊酸、抗真菌劑、留體類或甲硝唑(一種抗菌劑)或在嚴(yán)重型中使用異維甲酸，或使用抗感染劑例如過(guò)氧化苯甲酰，經(jīng)口或外部治療紅斑痤瘡。 還已知用伊佛霉素治療紅斑痤瘡，其靶向于患者皮膚中存在的毛囊蠕形螨(Demodex folIiculorum)寄生蟲(US5952372)。壬二酸(或1，7-庚烷二羧酸)的抗痘和角質(zhì)層分離的性質(zhì)是本領(lǐng)域已知的。壬二酸對(duì)于痤瘡丙酸桿菌(P.acnes)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis)具有抗菌活性。其抑制角化細(xì)胞增殖，降低皮脂腺分泌物中游離脂肪酸的水平，并且還具有抗炎活性。專利申請(qǐng)W02004/022046描述了通過(guò)外部應(yīng)用基于壬二酸和甲硝唑的組合物治療紅斑痤瘡的方法。還已知用α I或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑治療紅斑痤瘡(US2006/0171974A1、US2005/0165079A1、US2005/0020600A1)。這些治療具有令患者討厭的副作用，例如刺激或不耐受現(xiàn)象。另外，沒有一種現(xiàn)存的治療能夠有效治療和/或預(yù)防與紅斑瘦瘡相關(guān)的所有癥狀。考慮到以上內(nèi)容，因此需要開發(fā)紅斑痤瘡的更有效的治療，其不具有現(xiàn)有技術(shù)中觀察到的副作用。特別需要開發(fā)一種組合物，其賦予活性成分更強(qiáng)的耐受性且同時(shí)降低活性成分的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
溴莫尼定，就其本身而言，被用于眼科以降低患有開角青光眼或高眼壓(眼內(nèi)部壓力升高)的個(gè)體中的眼內(nèi)壓。令人驚訝地，本申請(qǐng)人觀察到壬二酸與α I或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物的組合允許紅斑痤瘡的更有效的治療而不管該組合的應(yīng)用持續(xù)時(shí)間均具有較少的副作用。特別地，這樣的組合能夠?qū)嵸|(zhì)上降低治療的持續(xù)時(shí)間并且能夠獲得紅斑痤瘡癥狀的更大的減少。該組合還能夠緩解用α I或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑治療的最后通常所觀察到的反彈效應(yīng)。本發(fā)明的主題為選自壬二酸及其鹽的化合物與α I或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物的組合，其用作治療和/或預(yù)防皮膚病特別是紅斑痤瘡和眼紅斑痤瘡的藥物。本發(fā)明的主題還為選自壬二酸及其鹽的化合物與α I或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物的組合在制備旨在預(yù)防和/或治療皮膚病特別是紅斑痤瘡和眼紅斑痤瘡的藥物中的用途。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物旨在治療面部紅斑痤瘡。本發(fā)明的主題還為藥學(xué)的，特別是皮膚病學(xué)的組合物，其包含在生理學(xué)可接受的介質(zhì)中的，至少一種選自壬二酸及其鹽的化合物和至少一種α 或α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物，所述組合物旨在治療和/或預(yù)防皮膚病特別是紅斑痤瘡和眼紅斑痤瘡。本發(fā)明的主題優(yōu)選為藥學(xué)的，特別是皮膚病學(xué)的組合物，其至少包含在生理學(xué)可接受的介質(zhì)中的溴莫尼定和壬二酸。術(shù)語(yǔ)“皮膚病學(xué)的組合物”意思是指被應(yīng)用于皮膚的藥物組合物。術(shù)語(yǔ)“生理學(xué)可接受的介質(zhì)”意思是指能夠與皮膚、黏膜和/或皮膚附屬器相容的介質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“皮膚病”意思是指皮膚的和眼睛的疾病。以非限定性的實(shí)例的方式，可以提及痤瘡、皮脂溢、面部紅斑痤瘡、眼紅斑痤瘡、牛皮癬和過(guò)敏性皮炎。皮膚病更特別地為面部紅斑痤瘡或眼紅斑痤瘡。本發(fā)明的主題還為這樣的組合物在制備旨在預(yù)防和/或治療皮膚病特別是紅斑痤瘡和眼紅斑痤瘡的藥物中的用途。本發(fā)明的主題還為試劑盒形式的產(chǎn)品，其包含:(a)第一組合物，其含有選自壬二酸及其鹽的化合物，和(b)不同于第一組合物的第二組合物，其含有α I或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物，其作為組合產(chǎn)品用作治療和/或預(yù)防皮膚病特別是紅斑痤瘡和眼紅斑痤瘡的藥物，其中所述第一和第二組合物可以被同時(shí)地、分別地或相隔一段時(shí)間應(yīng)用。本發(fā)明的主題還為試劑盒 形式的產(chǎn)品作為組合產(chǎn)品在制備旨在預(yù)防和/或治療皮膚病特別是紅斑痤瘡和眼紅斑痤瘡的藥物中的用途，其中所述試劑盒形式的產(chǎn)品包含:(a)含有壬二酸的第一組合物，和(b)與第一組合物不同的第二組合物，其含有α I或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物，其中所述第一和第二組合物可以被同時(shí)地、分別地或相隔一段時(shí)間應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的壬二酸可以被原樣使用，或以與藥學(xué)上可接受的堿形成的鹽的形式使用。根據(jù)本發(fā)明，所述α I腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物有利地選自重酒石酸間羥胺、米多君、甲氧胺、甲苯叔丁胺、苯腎上腺素、羥甲唑啉、四氫唑啉、萘甲唑啉或賽洛唑啉、或其鹽。更特別地，如上所限定的α I腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物為鹽酸鹽或酒石酸氫鹽的形式。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述α I腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物是羥甲唑啉。根據(jù)本發(fā)明，所述α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物有利地選自阿可樂定、溴莫尼定、可樂定、米氮平、右旋米托嘧啶、乙酸胍那芐、利達(dá)脒、洛非西定、甲基多巴、利美尼定、他利克索、塞美尼定·、替扎尼定、托洛尼定或其鹽。更特別地，如上所限定的α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物為酒石酸鹽的形式。更特別地，所述α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物可以為溴莫尼定或其酒
石酸鹽。根據(jù)本發(fā)明的組合更特別地包含壬二酸和α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合包含溴莫尼定和壬二酸。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合包含羥甲唑啉和甲硝唑。在本發(fā)明的上下文中，選自壬二酸及其鹽的化合物與α I或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物的組合是指所述組合的化合物可以或者在相同的組合物中存在，或者彼此分別在分開的組合物中存在，其形成例如試劑盒形式的產(chǎn)品。換言之，這些化合物旨在作為單一治療的部分，即經(jīng)過(guò)常規(guī)治療周期，或者是同時(shí)地，任選地被包含在一個(gè)相同組合物中，或者是在不同的時(shí)間，被施用于患者。此外，其可以通過(guò)相同的或不同的施用方法和/或被包含在相同的或不同的組合物中被施用。以上提及的分別存在于分開的組合物中的化合物的組合，特別是在試劑盒形式的產(chǎn)品的情況中，使得能夠限制壬二酸與α I或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物發(fā)生相互作用。這也使得能夠盡可能限制壬二酸與通常包含在單一組合物中的眾多的賦形劑(特別是包含在含有α I或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物的組合物中的賦形劑)發(fā)生相互作用。因此，根據(jù)本發(fā)明的同時(shí)或相繼應(yīng)用的組合物是根據(jù)遞送的活性化合物的量而非常耐受的、精確的并且對(duì)于應(yīng)用也是實(shí)用的。它們還為患者提供舒適和水合作用。在以上提及的分別存在于分開的組合物中的化合物的組合的情況中，特別是在試劑盒形式的產(chǎn)品的情況中，可以首先將所述壬二酸應(yīng)用于患者的皮膚，然后可以應(yīng)用α I或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物,或者反之亦然。在根據(jù)本發(fā)明的組合物中，所述壬二酸以相對(duì)于包含其的組合物的總重量的0.01至40重量％的濃度存在，優(yōu)選為I至20重量％。當(dāng)組合物含有數(shù)種這些化合物時(shí)，它們的總濃度被包含在以上提及的量中。在根據(jù)本發(fā)明的組合物中，所述α I或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物以相對(duì)于組合物的總重量的0.0l至20重量％的濃度存在，優(yōu)選為相對(duì)于組合物的總重量的0.02至10重量％，特別優(yōu)選為相對(duì)于組合物的總重量的0.05至5重量％。當(dāng)組合物含有數(shù)種這些化合物時(shí)，它們的總濃度被包含在以上提及的量中。特別優(yōu)選地，所述組合包含以相對(duì)于含有其的組合物的總重量的I至20重量％的濃度存在的選自壬二酸及其鹽的化合物，和以相對(duì)于組合物的總重量的0.01至5重量％的濃度存在的αI或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物。更特別地，所述根據(jù)本發(fā)明的組合物含有壬二酸和α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含溴莫尼定和壬二酸。特別地，根據(jù)本發(fā)明的組合和含有該組合的化合物的組合物旨在外部應(yīng)用于皮膚和/或旨在眼部應(yīng)用于眼。本發(fā)明組合物還包含藥學(xué)上或化妝品上可接受的載體，即，適合于與人類細(xì)胞接觸的載體(無(wú)毒、無(wú)刺激、無(wú)過(guò)度過(guò)敏性反應(yīng)等)，并且所述載體以合理的有利/風(fēng)險(xiǎn)比例分配。本發(fā)明的組合物還可以包含至少一種其它能夠增加治療效果的治療劑。本發(fā)明的組合物還可以包含任何藥學(xué)或皮膚病學(xué)領(lǐng)域通常使用的添加劑，其與存在的壬二酸和/或α I或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物相容。特別提及的是掩蔽劑、抗氧劑、遮光劑、防腐劑，例如DL- α -生育酚、填充劑、電解質(zhì)、濕潤(rùn)劑、著色劑、常規(guī)無(wú)機(jī)或有機(jī)堿或酸、芳香劑、精油、化妝品活性劑、保濕劑、維生素、必需脂肪酸、鞘脂類、人工鞣劑化合物例如DHA、舒緩和保護(hù)皮膚的試劑，例如尿囊素、預(yù)滲透劑(propenetrating agent)、膠凝劑或其混合物。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)留心選擇這個(gè)或這些任選的額外的化合物和/或其量，其方式為根據(jù)本發(fā)明的化合物的有利性質(zhì)不被或基本上不被破壞?？梢越?jīng)外部的、腸內(nèi)或口服的、非腸道的或眼部的進(jìn)行施用。在這些施用途徑中，特別優(yōu)選外部途徑和眼部途徑。本發(fā)明的組合物可以是任何通常用于外部應(yīng)用的蓋倫制劑形式，特別是以下形式:溶液、洗液、凝膠、牛奶類型的液體或半液體一致性的乳劑(通過(guò)將脂肪相分散在水相(0/W)或反之亦然(W/0)得到乳劑)、或者霜或軟膏類型的柔性的、半液體或固體一致性的懸浮劑或乳劑、以及微乳、微囊、微?；螂x子和/或非離子型的泡狀分散體。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物為霜?jiǎng)⑷芤夯蚰z。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含如下描述的在以下頁(yè)面中的至少一種成分或數(shù)種成分的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含至少一種膠凝劑。對(duì)于膠凝劑的實(shí)例，優(yōu)選可以提及:卡波姆，例如Noveon 出售的 Carbopol 980 NF> Carbopol ETD2020、Carbopol974PNF、Carbopol Ultrez^O ii:
纖維素衍生物，例如由Dow以Meihouej 1.4Μ:.商品名出售的羥丙基甲基纖維素或者由IMCD以Natrosol 250ΗΗΧ 商品名出售的羥乙基纖維素；
多糖，例如由IMCD以Satiaxane UCX911 商品名出售的或者由Keico以Xantural 180 商品名出售的黃原膠，由IMCD以N-Hance HP 40 商品名出售的瓜爾膠；聚丙烯酰胺，例如由S印pic以Sepigel 305商品名出售的聚丙烯酰胺/C13-14異鏈烷烴/月桂醇聚醚-7，由s印Pic以Simulgd θοορηα商品名出售的混合丙烯酰胺，丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(AMPS)共聚物分散體40%/異十六烷固體，或者由IMCD以Viscarin GP209或Gelearin PC379商品名出售的角叉菜膠例如λ或t角叉菜膠，或其混合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述膠凝劑是Carbopol 974P NF、Carbopol 980、或Simulgel 600PHA。所述膠凝劑可以單獨(dú)或兩種或多種組合使用。優(yōu)選地基于組合物的總重量含有膠凝劑的量為0.1至30重量％，特別地為0.1至10重量％，更優(yōu)選為0.2至5重量％(以下可能被簡(jiǎn)稱為％)。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含表面活性劑-乳化劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述表面活性劑-乳化劑為非離子型表面活性劑-乳化劑。在這些化合物中，以實(shí)例的方式可以提及的是由Croda以Arkcel 165Flakes
商品名出售的甘油硬脂酸酯和PEG 100硬脂酸酯、以Tefose 1500商品名出售的PEG-6和PEG32硬脂酸酯、以Glucaniaied'" SSE20商品名出售的PEG20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、以Βπ」721 商品名出售的P0E(21)硬脂醇醚、以Eumulgin B2 商品名出售的鯨蠟 硬脂醇聚醚-20、以Glueate SS商品名出售的甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、以Span 60商品名出售的山梨醇酐單硬脂酸酯，或者由Mitsubishi Kagaku Foods Corporation以分別Surfhope C1216、Serfliope.ci8i1、Surfliope C1205、Surfliope C1803 商品名出售
的蔗糖酯，例如蔗糖月桂酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二月桂酸酯和蔗糖三硬脂酸酯。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述表面活性劑-乳化劑為Tefose 1500。根據(jù)本發(fā)明的組合物有利地含有相對(duì)于組合物的總重量的高達(dá)15重量％的合適的表面活性劑-乳化劑，優(yōu)選2至15重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以含有分散劑:在這些化合物中，以實(shí)例的方式可以提及的是由Phospholipid GmbH以Tweene
80商品名出售的聚山梨醇酯80、以Phospholiponii6 90G商品名出售的磷脂酰膽堿，由Phospholipid GmbH 以 Phospholipon 80 商品名出售的磷脂。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述分散劑為聚山梨醇酯80、磷脂酰膽堿。有利地，根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含相對(duì)于組合物的總重量的5至15重量％的合適的分散劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以含有油相。優(yōu)選地，所述油相可以含有一種或多種油。在這些化合物中，以實(shí)例的方式可以提及的是植物油例如杏仁油；動(dòng)物油例如鯊?fù)椋缓铣捎屠缬蒀roda以Crodamol IPP商品名出售的棕櫚酸異丙酯、由Croda以Crodamol IPM商品名出售的豆蔻酸異丙酯、由Univar以Miglyol 812N 商品名出售的辛酸/癸酸甘油三酸酯；硅油例如以Q7-9120 Silicone fliud 商品名出售的二甲硅油、以ST-Cyclomethicone 5NF 商品名出售的環(huán)甲娃油;礦物油例如由Esso以Priiaol 352、Marcol 152商品名出售的石蠟油。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述油是Miglyol 812N。根據(jù)本發(fā)明的組合物的油可以相對(duì)于組合物總重量的2至10重量％的含量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物的油相還可以包含蠟、脂肪酸或脂肪醇或其混合物，其總范圍為相對(duì)于組合物總重量的2至15重量％。在這些化合物中，以實(shí)例的方式可以提及的是硬脂酸，由Cognis以Speziol
C18商品名出售的鯨蠟醇，由Cognis以Speziol C16商品名出售的硬脂醇，由Cognis以
Speziol C16-18商品名出售的十八十六醇，由Gattefosse以Compi'itol 888商品名出
售的甘油二山崳酸酯(和)山崳酸甲酯(和)山崳酸甘油酯或以Geleol 商品名出售的甘油硬脂酸酯。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所 述組合物可以包含Speziol C18或Speziol C16-18。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含至少一種總范圍為相對(duì)于組合物的總重量50至80重量％的溶劑。在這些化合物中，以實(shí)例的方式可以提及的是凈化水；二醇類例如丙二醇、二丙二醇、丙二醇二壬酸酯、丙二醇單月桂酸酯(Iauroglycol);以Transcutol HP商品名出售的二乙二醇單乙酯;醇類例如乙醇、異丙醇、丁醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物可以包含凈化水、丙二醇或TranscutolHP。所述溶劑可以單獨(dú)或兩種或多種組合使用。在一個(gè)可選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含一些總范圍為相對(duì)于組合物的總重量的10至25重量％的添加劑:-防腐劑:尼泊金甲酯(以Nipagin M商品名出售)、尼泊金丙酯(以Nipasol M
商品名出售)、山梨酸、苯氧乙醇、苯扎氯銨、葡萄糖酸內(nèi)酯、山梨酸鉀、芐醇；-抗氧劑:丁羥基甲苯(BHT)、丁羥基苯甲醚(ΒΗΑ)、α-生育酚、抗環(huán)血酸；-潤(rùn)膚劑:甘油、山梨醇、聚乙二醇(以LutTOl E400商品名出售)、氨基酸；-維生素:維生素B3(煙酰胺)；-pH調(diào)節(jié)劑:氫氧化鈉、三乙醇胺；-螯合劑:二乙烯三胺五乙酸(DPTA)、以Ti丨丨 ρ1θ[ III商品名出售的乙二胺四乙酸(EDTA)；-帶電荷物(Charges):以1...丨川丨Hire White LC987商品名出售的二氧化鈦。優(yōu)選以基于組合物的總重量的0.01至15重量％的量包含這些添加劑的每一個(gè)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含:至少一種表面活性劑-乳化劑，至少一種溶劑，
至少一種膠凝劑，和至少一種分散劑。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含:至少一種溶劑，至少一種膠凝劑，至少一種分散劑，和至少一種添加劑。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含:至少一種表面活性劑-乳化劑，至少一種溶劑，至少一種膠凝劑，至少一種油相，至少一種分散劑，和至少一種添加劑。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)在以說(shuō)明而非任何性質(zhì)限制的方式，給出根據(jù)本發(fā)明的組合物的各種制劑。實(shí)施例1:滇莫尼定0.20%/壬二酸15%溶液
權(quán)利要求
1.選自壬二酸及其鹽的化合物與αI或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物的組合，其用作治療和/或預(yù)防皮膚病的藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合，其用作治療和/或預(yù)防紅斑痤瘡的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合，其用作治療和/或預(yù)防眼紅斑痤瘡的藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合，其特征在于其包含壬二酸和α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的組合，其特征在于所述αI腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物選自間羥胺、米多君、甲氧胺、甲苯叔丁胺、苯腎上腺素、羥甲唑啉、四氫唑啉、萘甲唑啉或賽洛唑啉、或其鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的組合，其特征在于所述α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物選自阿可樂定、溴莫尼定、可樂定、右旋米托嘧啶、乙酸胍那芐、利達(dá)脒、洛非西定、甲基多巴、利美尼定、他利克索、塞美尼定、替扎尼定、托洛尼定或其鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的組合，其特征在于所述選自壬二酸及其鹽的化合物和αI或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物存在于相同的組合物中。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的組合，其特征在于所述選自壬二酸及其鹽的化合物和αI或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物彼此分別存在于分開的組合物中。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合，其特征在于所述選自壬二酸及其鹽的化合物以相對(duì)于包含其的組合物的總重量的0.0l至40重量％的濃度存在，且所述α 或CI2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物以相對(duì)于組合物的總重量的0.01至20重量％的濃度存在。
10.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的組合物在制備旨在治療和/或預(yù)防皮膚病的藥物中的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于所述藥物旨在治療和/或預(yù)防紅斑痤瘡。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于所述藥物旨在治療和/或預(yù)防眼紅斑痤瘡。
13.試劑盒形式的產(chǎn)品，其包含: a)第一組合物，其含有選自壬二酸及其鹽的化合物，和 b)不同于第一組合物的第二組合物，其含有αI或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物， 其作為組合產(chǎn)品用作治療和/或預(yù)防皮膚病的藥物，其中所述第一和第二組合物可以被同時(shí)地、分別地或相隔 一段時(shí)間應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的產(chǎn)品，其作為組合產(chǎn)品用作治療和/或預(yù)防紅斑痤瘡的藥物。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的產(chǎn)品，其作為組合產(chǎn)品用作治療和/或預(yù)防眼紅斑痤瘡的藥物。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的產(chǎn)品在制備旨在治療和/或預(yù)防皮膚病的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的產(chǎn)品在制備旨在治療和/或預(yù)防紅斑痤瘡的藥物中的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的產(chǎn)品在制備旨在治療和/或預(yù)防眼紅斑痤瘡的藥物中的用途。
19.藥物組合物，特別是皮膚病學(xué)組合物，其包含在生理學(xué)可接受的介質(zhì)中的至少一種選自壬二酸及其鹽的化合物和至少一種αI或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其特征在于其至少包含在生理學(xué)可接受的介質(zhì)中的壬二酸和包含在生理學(xué)可接受的介質(zhì)中的至少一種α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其特征在于所述αI腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物選自間羥胺、米多君、甲氧胺、甲苯叔丁胺、苯腎上腺素、羥甲唑啉、四氫唑啉、萘甲唑啉或賽洛唑啉、或其鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其特征在于所述α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物選自阿可樂定、溴莫尼定、可樂定、右旋米托嘧啶、乙酸胍那芐、利達(dá)脒、洛非西定、甲基多巴、利美尼定、他利克索、塞美尼定、替扎尼定、托洛尼定或其鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求20、21或22所述的組合物，其特征在于所述α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物為溴莫尼定或其鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求20至23任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于所述選自壬二酸及其鹽的化合物表示相對(duì)于組合物的總重量的I至20重量％。
25.根據(jù)權(quán)利要求20至24任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于所述αI或α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物的濃度為相對(duì)于組合物的總重量的0.01至20重量％，優(yōu)選為相對(duì)于組合物的總重量的0.02至10重量％。
26.根據(jù)權(quán)利要求20至25任一項(xiàng)`所述的組合物，其特征在于其用于外部應(yīng)用。
27.根據(jù)權(quán)利要求20至25任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于其用于眼部應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療皮膚病特別是紅斑痤瘡和眼紅斑痤瘡的化合物的組合。其為選自壬二酸及其鹽的化合物與α1或α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物的組合。本發(fā)明還涉及試劑盒形式的產(chǎn)品，所述試劑盒包含(a)含有選自壬二酸及其鹽的化合物的第一組合物，和(b)與第一組合物不同的第二組合物，其包含α1或α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑家族的化合物，其作為組合產(chǎn)品被用作治療和/或預(yù)防皮膚病特別是紅斑痤瘡和眼紅斑痤瘡的藥物，其中所述第一和第二組合物可以被同時(shí)地、分別地或相隔一段時(shí)間應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P17/00GK103140217SQ201180043999
公開日2013年6月5日 申請(qǐng)日期2011年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月6日
發(fā)明者J-P·沙皮伊, E·艾特 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司